Laboratorium-monitoring van antistollingsmedicatie VAKB symposium - 7 juni 2005
Els Bailleul O.L.V.Ziekenhuis Aalst
Inleiding • Rationale voor monitoring van medicatie: aanpassen dosering i.f.v. – efficiëntie – veiligheid
• Rationale voor monitoring van antistollingsmedicatie hangt af van – type drug – context van gebruik
Inleiding o.a. • Individuele dosis-aanpassing bv. VKA, UFH
• Bevestiging van aanpassing dosis vóór electieve of semi-urgente chirurgie bv. VKA
• Identificatie van slechte responders bv. op bloedplaatjesfunctie-remmers
• Drug accumulatie bv. nierlijden
• Screening majeure nevenwerkingen bv. bloeding door cytopenie
Overzicht gangbare antistollingsmedicatie • Vitamine K antagonisten • Heparine en andere polysacchariden • Directe trombine inhibitoren • Bloedplaatjesfunctie remmers
Vitamine K antagonisten • > 50 jaar in gebruik • Westerse wereld: 1 % van bevolking • Indicaties : – primaire of secundaire preventie van VTE (o.a. bij hartkleppen, VKF, …) – preventie van MI, CVA
Vitamine K antagonisten: werking • inhibitie γ-carboxylatie van N-terminaal glutaminezuur van FII, FVII, FIX, FX, proteine C en S
Ansell, J. et al. Chest 2004;126:204S-233S
Vitamine K antagonisten
VKA preparaten Product
Generische naam
Marcoumar® Phenprocoumon
Tablet dosis
T1/2
3 mg
140-160 h
Marevan®
Warfarin sodium
5 mg
20-60 h
Sintrom®
Acenocoumarol
4 mg/1mg
8-11 h
Rationale voor monitoring VKA
Rationale voor monitoring VKA • Nauw therapeutisch venster
Rationale voor monitoring VKA • Nauw therapeutisch venster • Respons: individueel variabel - genetisch - resistentie - verminderde afbraak - GI absorptie, binding aan albumine, leverfunctie, leeftijd,...
Rationale voor monitoring VKA • Nauw therapeutisch venster • Respons: individueel variabel • Interferentie – Dieet : vitamine K inname (groenten, supplementen), alcohol – Potentialiserende of inhiberende medicatie
Rationale voor monitoring VKA • • • •
Nauw therapeutisch venster Respons: individueel variabel Interferentie Misverstanden
⇒ Monitoring en strict management nodig
Monitoring VKA • PT – Sec – % – Ratio → INR
Monitoring VKA – ‘50 : +/- 15-25 % PT – ’77 : WHO : IRP ⇒ ISI voor elk reagens • adhv serie van stabiel geanticoaguleerden (60) en normalen (20) • met manuele tilttechniek
⇒(PT sec patiënt/normaal gemiddelde PT sec) ISI = INR
Vitamine K antagonisten • Consensus : – – – –
gevoelig PT reagens met lage ISI (<1.7) Therapeutische range : INR 2-3 LA (?) en mechanische klep : INR 3-4 Bloedingsrisico stijgt wanneer INR > 5
Opmerkingen – Respons op FVII van verschillende tromboplastines = variabel ⇒ • slechte interlabo precisie in begin van therapie • schommelingen met preparaat met korte t1/2 – PT INR niet bruikbaar indien basis PT verlengd bv. LA, factor-deficiëntie ⇒ • monitoring FX of FII levels of chromogene test voor FX • Thrombotest®
Thrombotest® • Tromboplastine van runderhersenen – + geadsorbeerd runderplasma: vit K afhankelijke factoren verwijderd – + FV – + fibrinogeen Geen omrekening van de PT!
• Gevoelig voor – FII, FVII, FX – PIVKA’s – heparine
Standardisatie PT INR CV van INR in interlabo QC ↑ WIV 02/2004 (241 labo’s) Mediaan
range
CV (%)
1.10 3.80
1.0 - 1.21 2.80 – 4.30
5.6 18.5
Standardisatie PT INR 1.
Precisie van ISI = ? : 1. 2. 3.
vergelijking tussen IRP en tromboplastines met manuele methode ISI ook instrument afhankelijk ISI calibratie met plasma’s in 3,2 % (0,109M) Na citraat
2.
Bepalen normale waarde : bij elke lotverandering van tromboplastine noodzakelijk
3.
Preanalytisch 1. 2. 3.
vulling citraatstalen transport stalen 3.2% vs. 3.8% citraat
Lokaal ISI calibreren • WHO: voor meeste labo’s niet haalbaar • ISTH/SSC: gecertifieerde plasma’s – Lokale ISI calibratie (modificatie van WHO-methode) – directe INR calibratie – QC
Van Den Besselaar AMHP et al. Guidelines on preparation, certification, and use of certified plasmas for ISI calibration an INR determination. 2004 Thromb haemost (2): 1946-1953
Frequentie van monitoring – in opstartfase: na 3-4d → 2x/week → tot stabiel – frequentie monitoring (1w - max. 12w) (BMJ 2003; 326: 153-156) • afhankelijk van – individuele factoren – gebruikte preparaat Phenprocoumon vs. Acenocoumarol: (Thromb Haemost. 2003; 90:260-6) – 15 % minder controles nodig – 50% t.o.v. 43 % TTR
Onderbreking VKA – invasieve ingrepen veilig vanaf INR <1.7 – procedure • • • •
ofwel 2-7d. vóór ingreep VKA stoppen ofwel 2-3d. stoppen + toediening vitamine K p.o. LMWH tot 5-tal dagen na herstarten VKA tijdstip VKA herstarten i.f.v. bloedingsrisico
warfarin patients - average time in INR range 100%
TTR
90%
SPORTIF III, ACC 2003
80%
Matchar D et al. Am J Med 2002
66%
70%
56%
60% 50% 40% 24%
30% 17%
20% 10%
3%
12% 11%
7%
2% 2%
1% 1%
4,1-5,0
>5,0
0% <1,5
1,5-1,9
2,0-3,0
3,1-4,0
Pogingen tot verbetering – Antistollingsklinieken – POCT – Software voor dosis-aanpassing (DAWN AC; PARMA IL) – ISMAA(P): • www.ismaa-int.org • België: www.vibast.be
Optimale duur OAT bij VTE: rol voor D-dimeren? 369 patiënten na 1e episode VTE - 21 m. follow-up
Palareti G. et al. Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped.Thromb Haemost. 2002; 87: 7-12
Monitoring VKA = goede boekhouding
www.bsth.be
Heparine en familie • • • •
Heparine (UFH) LMWH Heparan/dermatansulfaat: Danaparoid (Orgaran®) Synthetische oligosacchariden – Fondaparinux (Arixtra®) – Idraparinux
UFH en LMWH
UFH • > 90 jaar geleden ontdekt • indicaties: – preventie en therapie VTE – therapie acute coronaire incidenten – artificiële trombogene oppervlakken bv. dialyse, hart-longmachines
Rationale voor monitoring UFH • 1/3 bindt aan AT • bindt aan plasmaproteines, endotheel, macrofagen • heparine clearance: – via endotheel en macrofagen – renaal
⇒ intensiteit en duur van effect disproportioneel met dosis ⇒ rationale voor monitoring !
Monitoring UFH • aPTT • ACT • anti-FXa activiteit
aPTT • Goedkoop, simpel, relatief snel, geautomatiseerd • Dosis-effect = exponentieel
• aPTT meten 6h na bolus → verschillende x/d tot stabiel → 1x/d • Niet bruikbaar indien basis aPTT verlengd Bv. LA, factor-deficiëntie • heparine-resistentie ∼ FVIII ↑, AT ↓
aPTT • 1970s: 1.5-2.5 x gemiddelde normale waarde • MAAR: geen standardisatie ! : ⇒ therapeutische range te bepalen in ieder labo voor iedere reagens/toestel combinatie • adhv vergelijking aPTT met anti-FXa activiteit – 0.3-0.7 IU/mL anti-FXa activiteit voor R/ VTE – ?-0.6 IU/mL anti-FXa activiteit voor coronaire indicaties
J. Hirsch et al. Heparin and Low-molecular-Weight Heparin Seventh ACCP Conference on Antithrombotic an thrombolytic Therapy. CHEST 2004; 126:188S-203S
Verschillende reagens/toestel combinaties Therapeutische range klassieke heparine : - Actin FSL op Sysmex CA1500 : 60-80 sec (aPTT ratio 2-3) - Synthasil op Sysmex CA6000 : 110-160 sec (aPTT ratio 3.5-5)
aPTT (sec)
Verdunningsreeks heparine : anti-FXa activiteit vs. aPTT verlenging 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
aPTT CA1500 Actin FSL aPTTCA6000 SynthasIL
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
anti-FXa activiteit (U/mL)
0,9
1
1,1
Verschillende lotnummers Heparin Sensitivity / BCS 180,0 160,0 140,0
Actin FSL 527372
aPTT (s)
120,0
Actin FSL 527379
100,0 80,0
Actin FSL 527383
60,0
Actin FSL (impr.) 230503A
40,0 20,0 0,0 0
0,1
0,2
0,3
0,4
[Heparin] (u/ml)
0,5
0,6
0,7
Opmerkingen • Haalbaar voor ieder labo? • Anti-FIIa ? • Pre-analytische variabelen kritisch ! – NaCitraat-plasma : binnen 2h gecentrifugeerd cfr. PF4
LMWH • 1980s • Indicaties : – Therapie en preventie VTE – Therapie acute coronaire incidenten
• Meerderheid patiënten : geen monitoring – Weinig aspecifieke binding: voorspelbaar antistollings-effect – (zeldz.) studies : geen voordeel bij monitoring – Aanpassing dosis adhv trombotisch risico en lichaamsgewicht
LMWH • Problemen bij : – Accumulatie : creatinine clearance < 30mL/min – geen lineaire relatie tussen totaal lichaamsgewicht en intravasculair volume: • bv. >120kg, <50 kg, kinderen, zwangerschap,...
• ⇒ anti-FXa activiteit meten – 4h na LMWH toediening • profylactische range : 0.2-0.4 U/mL anti-FXa activiteit • therapeutische range : 0.5-1 U/mL anti-FXa activiteit
– accumulatie: vlak vóór volgende LMWH toediening: • ≤ 0.3 U/mL anti-FXa activiteit
Anti-FXa activiteit • chromogene assay • LMWHs: – anti-FIIa activiteit? – Timing en target range dezelfde voor • toediening 1x/d en 2x/d ? • alle LMWH’s?
• Standardisatie calibratie: – bron voor LMWH/UFH/polysaccharides gecalibreerd tegen internationale standaard
LMWH
Tinzaparine Dalteparine Enoxaparine Nadroparine Innohep® Fragmin® Clexane® Fraxiparine® Fraxodi® a-FXa/a-FIIa 1.9
2.1
2.7
3.2
Danaparoid (Orgaran®) • Mengsel van heparan, dermatan en chondroitine sulfaat • Anti-FXa act./anti-FIIa act. = 28/1 • Indicaties: – Preventie VTE na OP – HIT
• Monitoring: – Niet bij preventie – Wel indien nierlijden (na 3-4 d. anti-FXa act.≤ 0.4 U/mL) – Therapeutisch : 0.5-0.8 U/mL anti-FXa activiteit
Fondaparinux (Arixtra®) • Synthetisch pentasaccharide • Selectief, indirect, AT-afhankelijke, FXa-inhibitor • Indicatie : – Preventie VTE na orthopedische chirurgie
• Geen monitoring – Lage individuele variabiliteit – CAVE renale functie : • evaluatie voor START • Indien nierlijden : alternatieve behandeling
Preventie HIT II • • • •
UFH LMWH (lagere incidentie) Danaparoid (zeldzaam) Fondaparinux :
Kruisreactie Ab’s
– Geen symptomatische HIT – zelfde incidentie Ab’s als LMWH
⇒ Bp telling op alternerende dagen in 1e 3 weken voor alle heparines en polysaccharides
Samenvatting monitoring heparines • aPTT /ACT – UFH therapeutische dosis
• Anti-FXa activiteit – Bij accumulatie/extreem lichaamsgewicht LMWH – ”heparine-resistentie” – Danaparoid : bij nierlijden en therapeutische dosis
• Nierfunctie – LMWH – Danaparoid – Fondaparinux
• bp-telling: 1e 3 weken op alternerende dagen
Directe trombine (FIIa) inhibitoren
Directe trombine inhibitoren • rHirudine : in Europa goedgekeurd voor : – Preventie in orthopedische chirurgie (desirudin, Revasc®) – HIT (lepirudin, Refludan®) • Monitoring met aPTT – Screening accumulatie bij nierinsufficiëntie – Dosis aanpassing in cardiale chirugie (?)
Limitatie aPTT • Groot verschil in respons afhankelijk van – Reagens – Methode • aPTT bruikbaar bij preventieve dosis (0,15-0,30 µg/mL) • aPTT minder bruikbaar bij therapeutische dosis (1 µg/mL)
⇒ aPTT faalt om overdosis te detecteren
Directe trombine inhibitoren aPTT in sec
Verdunningsreeks hirudine : hirudine concentratie vs. verlening aPTT 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
SynthasIL CA6000 Actin FSL CA1500
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
hirudine concentratie (µg/mL)
Profylactische range (0.15-0.3 µg/mL) : Actin FSL CA1500 : 39-44 sec Synthasil CA6000 : 44-51 sec Therapeutische range (± 1µg/mL)/aPTT ratio 1.5-2.5 Actin FSL CA1500 : 40-70 sec Synthasil CA6000 : 45-75 sec
clotting time ratio
Effect of Hirudin on Clotting times 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
PT TT aPTT ECT
ent
Hirudin concentration (ug/ml) tre atm
pre ve
nti on
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5
CABG
Arnout, KULeuven 2001
ECT – selectief meten van trombine-inhibitie – minder gevoelig voor lage hirudine levels – ECT verlengd door: • Laag fibrinogeen (<1.5 g/L) • FII < 50% (o.a. VKA)
Bloedplaatjesfunctieremmers
• • • •
Aspirine Clopidogrel (Plavix®) Ticlopidine (Ticlid®) IV GpIIbIIIa antagonisten (Abciximab, eptifibatide, tirofiban)
Bloedplaatjesfunctie-remmers Tests • Globale plaatjesfunctie tests – Bloedingstijd – Platelet Function Analyser (PFA100®) = in vitro bloedingstijd
• Specifieke test van de target – optische bloedplaatjesaggregatie
Bloedingstijd • ~ alle bloedplaatjesfunctie-remmers • • • • • •
Invasief Operator-afhankelijk Slecht reproduceerbaar Niet gevoelig genoeg voor aspirine Sterk verlengd bij potente nieuwe inhibitoren klinische relevantie?
PFA-100® Test Principle PFA-100® - 40 mbar Epinephrine or ADP
aperture 150µm
Membrane collagen
vWF erythrocyte platelet
FLOW capillary 200µm
To: Poujol, Nurden, Paponneau, et al.
PFA-100® • Aspirine : verlengt CT van C/EPI (niet C/ADP) • Niet gevoelig voor Ticlopidine en Clopidogrel • GPIIbIIIa antagonisten (in overdosis) : verlengen CT sterk • klinische relevantie?
optische bloedplaatjes aggregatie
normaal
Aspirine- en clopidogrel-effect
Optische bloedplaatjesaggregatie • Relatief specifiek (afh. van gebruikte agonist) • standardisatie ? afhankelijk van: – bp-agonist – Type aggregometer – Instellingen
• • • •
Afhankelijk van bp-aantal Arbeidsintensief Uitrusting duur Klinische relevantie?
Bloedplaatjesfunctie-remmers Preventie van neveneffecten – Bloeding : • Vóór chirurgische ingreep: 5 dagen stoppen!!! – Cytopenie : • Monitoring celtelling bij thienopyridines en GPIIbIIIa antagonisten – Ticlopidine : 2 % : neutropenie, trombocytopenie, aplastische anemie, TTP – GPIIbIIIa antagonisten : <2% ernstige trombopenie in eerste 24h, geassocieerd met bloeding
• Frequent pseudotrombopenie !
Samengevat • Labo-monitoring voor : – VKA – UFH – Hirudine/LMWH/Nieuwe drugs: specifieke situaties
• Probleem : standardisatie!
Ideale antistollingsmedicatie • • • • •
Voorspelbaar effect breed therapeutisch bereik: beperkt bloedingsrisico oraal en parenteraal toedienbaar effect snel omkeerbaar goedkoop ⇒ geen
monitoring noodzakelijk!
