Kroměříž

TRITON Praha / Kroměříž

farmakologie2.indd 1

02/11/2011 13:35:18


02/11/2011 13:35:22

Jiří Slíva Martin Votava

Farmakologie


02/11/2011 13:35:22


02/11/2011 13:35:22


02/11/2011 13:35:22

Vyloučení odpovědnosti vydavatele Autoři i vydavatel věnovali maximální možnou pozornost tomu, aby informace zde uváděné odpovídaly aktuálnímu stavu znalostí v době přípravy díla k vydání. I když tyto informace byly pečlivě kontrolovány, nelze s naprostou jistotou zaručit jejich úplnou bezchybnost. Z těchto důvodů se vylučují jakékoli nároky na úhradu ať již přímých, či nepřímých škod. Tato kniha ani žádná její část nesmí být kopírována, rozmnožována ani jinak šířena bez písemného souhlasu vydavatele.

Autoři: MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Farmakologický ústav 2. LF UK, Praha Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha MUDr. Martin Votava, Ph.D. Farmakologický ústav 2. LF UK, Praha Recenzent: prof. MUDr. František Perlík, DrSc. Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN

Podpořeno z VZ: MSM 0021620816

© Jiří Slíva, Martin Votava, 2011 © Stanislav Juhaňák – Triton, 2011 Cover © Renata Brtnická, 2011 Vydal Stanislav Juhaňák – Triton, Vykáňská 5, 100 00 Praha 10, www.tridistri.cz ISBN 978-80-7387-500-8


02/11/2011 13:35:23

Obsah

Předmluva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

I. OBECNÁ FARMAKOLOGIE 1 Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2 Farmakodynamika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 3 Farmakogenetika a farmakogenomika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 4 Farmakoekonomika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 5 Klinické hodnocení léčiv, registrace léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 6 Lékové interakce a nežádoucí účinky léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 7 Zvláštnosti farmakoterapie u těhotných . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 8 Zvláštnosti farmakoterapie při kojení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 9 Specifika farmakoterapie v dětském věku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 10 Specifika farmakoterapie ve stáří . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

II. SPECIÁLNÍ FARMAKOLOGIE 11 Vegetativní nervový systém – sympatikus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 12 Vegetativní nervový systém – parasympatikus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 13 Antihypertenziva – léčiva ovlivňující systém renin-angiotenzin-aldosteron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79


02/11/2011 13:35:23

14 Blokátory vápníkových kanálů a ostatní antihypertenziva . . . . . . . . 86 15 Léčba akutní a chronické ischemické choroby srdeční a ostatní vazodilatancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 16 Digitalisové alkaloidy a ostatní inotropika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 17 Antiarytmika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 18 Protidestičková léčiva a venofarmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 19 Léčiva ovlivňující koagulaci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 20 Antianemika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 21 Hypolipidemika a antiobezitika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 22 Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 23 Léčba alergických stavů, antihistaminika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 24 Léčiva používaná u astma bronchiale a CHOPN . . . . . . . . . . . . . . . 135 25 Antitusika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 26 Expektorancia, mukolytika a plicní surfaktanty a léčiva využívaná u cystické fibrózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 27 Léčiva ovlivňující GIT I: poruchy acidity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 28 Léčiva ovlivňující GIT II: obstipancia, laxativa, spasmolytika a deflatulencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154 29 Léčiva ovlivňující GIT III: prokinetika, hepatoprotektiva, látky ovlivňující žluč a žlučové cesty, látky užívané u střevních zánětů, probiotika a prebiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 30 Antiemetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 31 Stomatologika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 32 Neopioidní analgetika a nesteroidní antiflogistika, antimigrenika a léčiva využívaná u dny a jiných onemocnění kloubů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 33 Opioidní analgetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 34 Periferní a centrální myorelaxancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190


02/11/2011 13:35:23

35 Celková anestetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 36 Lokální anestetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 37 Antiparkinsonika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 38 Kognitiva a nootropika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214 39 Antiepileptika a léčiva u ostatních neurologických onemocnění . . . 220 40 Antidepresiva a „stabilizátory nálady“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230 41 Anxiolytika a hypnotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 42 Antipsychotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248 43 Lékové závislosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 44 Léčba intoxikací . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 45 Cytostatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268 46 Látky ovlivňující imunitní systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 47 Pasivní a aktivní imunizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284 48 Antibakteriální léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 49 Antimykotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302 50 Antivirotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 51 Antituberkulotika a antileprotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 52 Antiparazitika a antimalarika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 53 Prolaktin, hormony zadního laloku hypofýzy a hypothalamu . . . . 314 54 Léčiva používaná v porodnictví a urologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318 55 Pohlavní hormony, hormonální substituční léčba a hormonální kontraceptiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328 56 Léčiva ovlivňující štítnou žlázu a příštitná tělíska . . . . . . . . . . . . . . . 343 57 Léčiva ovlivňující kostní metabolismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348 58 Hormony kůry nadledvin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354 59 Hormony ovlivňující růst . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362


02/11/2011 13:35:23

60 Hormony pankreatu a antidiabetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365 61 Infuzní roztoky a parenterální výživa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375 62 Homeopatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377 63 Léčiva využívaná v oftalmologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379 64 Kontrastní látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381

Rejstřík účinných látek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383


02/11/2011 13:35:23

Předmluva

Farmakologie je dynamicky velmi rychle se rozvíjející obor, ve kterém se úzce prolínají poznatky z fyziologie, biochemie či molekulární biologie, a současně obor reflektující klinické aspekty daného onemocnění. Třebaže množství registrovaných léčiv se každým rokem zvyšuje, je třeba si uvědomit i složitou cestu, kterou musí potenciálně účinná nově objevená léčivá látka urazit, než začne být hodnocena v klinických studiích, a dostane se tak až k nemocnému. Ani poté však její životní cyklus nekončí. I po uvedení do běžné klinické praxe je neustále sledována její bezpečnost a v případě objevení jiné látky s lepším účinnostně bezpečnostním profilem je jí zcela nahrazena. Vskutku není mnoho léčivých látek, které jsou běžně užívány po dobu několika desetiletí. Počátek 21. století lze vnímat jako nebývalý rozmach praktického využití poznatků molekulární biologie. Raketový nástup biologických léčiv znamenal velký přínos v léčbě celé škály onemocnění napříč nejrůznějšími medicínskými obory. Armamentarium léčiv užívaných lékaři s odstupem několika málo let po jejich ukončení studia na vysoké škole se tak výrazně mění a mnohdy je jen velmi složité se v dané oblasti rychle zorientovat. Snahou tohoto textu je tomu alespoň částečně napomoci a poskytnout čtenáři zjednodušený, avšak ucelený pohled na aktuální farmakologii. Naše velké díky patří panu prof. MUDr. Františkovi Perlíkovi, DrSc., za jeho vstřícné a podnětné komentáře a za cenné připomínky ze strany mediků MUC. Ivy Formanové a MUC. Jiřího Bonaventury. Pevně věříme, že každému zájemci o farmakologii bude tato publikace vycházející v rámci edice Lékařské repetitorium k užitku, byť primárně je určena pro studenty lékařských oborů. Za případné komentáře a náměty předem děkujeme. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D., a MUDr. Martin Votava, Ph.D.

11


02/11/2011 13:35:23


02/11/2011 13:35:23

Úvod

Farmakologie je velmi dynamicky se rozvíjející obor, který se zabývá interakcí chemické látky (léčiva) s živým organismem, přičemž jednotlivé látky mohou být využity k preventivním, diagnostickým či terapeutickým účelům. V rámci této nauky o léčivu se rozlišuje několik podoborů, které na interakci léčivé látky a našeho těla nahlížejí z různých pohledů. Tato učebnice se zaměřuje především na popis farmakodynamiky a farmakokinetiky, které jsou na obecné rovině rozebrány hned v úvodních kapitolách. Velmi zjednodušeně lze říci, že farmakokinetika sleduje chování léčiva v organismu („co dělá organismus s léčivem“), zatímco farmakodynamika se zabývá účinky, které léčivo vyvolá („co dělá léčivo s organismem“) – Obrázek 1.

farmakodynamika ORGANISMUS

LÉČIVO farmakokinetika

Obrázek 1 Vztah mezi léčivem a lidským organismem

Z dalších disciplín zmiňme farmakoekonomiku (hodnotí nákladovou efektivitu léčebného postupu), farmakoepidemiologii (hodnotí spotřebu a užívání léčiv), farmakogenetiku (hodnotí účinek léčiva ve vztahu ke genetické výbavě organismu) a farmakovigilanci (sleduje bezpečnost užívaných léčiv). Obecné definice, proces registrace, dohled a zacházení s léčivy upravuje zákon č. 378/2007 Sb. Pojem léčivo je souborné označení pro léčivou látku (živočišného, rostlinného, mikrobiálního, nerostného či syntetického původu) a léčivý přípravek. 13


02/11/2011 13:35:23

Farmakologie

Léčivé přípravky lze rozdělit na hromadně vyráběné (HVLP, též speciality – vyráběny v originálních či generických farmaceutických společnostech) a individuálně připravované (IPLP, též magistraliter – připravovány v lékárnách). HVLP mohou být volně prodejné (tzv. OTC – over the counter) nebo vázané na lékařský předpis (tzv. Rx přípravky) s platností 14 dní na běžné přípravky, 5 dnů na antimikrobiální přípravky a 1 den, byl-li vystaven lékařskou službou první pomoci (LSPP) či rychlou zdravotnickou pomocí (RZP). Každý léčivý přípravek je charakterizován svým obchodním názvem, přičemž více přípravků může obsahovat tutéž účinnou látku (tzv. generický název). V naprosté většině léčivých přípravků jsou obsaženy i látky pomocné (tzv. excipienty, které doplňují účinek a vlastnosti hlavní účinné látky, upravují chuť, barvu, zápach, rozpad či jsou nezbytné pro danou lékovou formu, např. jako pojiva, pufry apod.). Výrobní série HVLP je označována jako šarže přípravku.

14


02/11/2011 13:35:23

I. OBECNÁ FARMAKOLOGIE


02/11/2011 13:35:23


02/11/2011 13:35:23

1 Farmakokinetika

Farmakokinetika se zabývá osudem léčiva a jeho metabolitů v organismu, který je charakterizován absorpcí, distribucí, metabolismem a eliminací. Farmakokinetických principů a výpočtů se využívá k určení vztahu mezi farmakokinetickými procesy a vlastním farmakologickým či toxickým účinkem léčiva, k výpočtu dávky podaného léčiva a dávkovacích intervalů u zdravých jedinců či u jedinců s renální nebo hepatální insuficiencí, nebo k odhalení potenciálních farmakokinetických interakcí. Absorpce Absorpce je děj, který popisuje vstřebávání léčiva do organismu (nejčastěji systémové cirkulace) z místa jeho aplikace. Jednou z nejdůležitějších veličin, které ji charakterizují, je biologická dostupnost (F). Biologická dostupnost definuje množství léčiva vyjádřené v procentech, v němž dosáhne systémové cirkulace, a tudíž i často místa svého účinku. K nejdůležitějším parametrům charakterizujícím absorpci se řadí maximální plazmatická koncentrace, která se označuje jako cmax, a doba, za kterou je jí dosaženo, se označuje jako tmax. Množství vstřebané látky v čase udává tzv. plocha pod křivkou, AUC (area under the curve). Její vyšší hodnota značí dosažení vyšších koncentrací, delší setrvání v plazmě anebo obojí. Může být stanovena v jednotlivých časových intervalech (AUCt) po podání anebo jako celková (AUC∞), kdy je všechno léčivo vyloučeno z organismu. Její jednotkou jsou g.s/l, nejčastěji se udává v mg.h/l. Biologická dostupnost se vypočítá jako poměr plochy pod křivkou např. po perorálním podání ve srovnání s plochou pod křivkou po intravenózním podání léčiva, u kterého se teoreticky dosahuje 100% biologické dostupnosti. Absorpce může být ovlivněna řadou faktorů. Rozhodující je zejména aplikační cesta, která se dělí na enterální (perorální, sublinguální, rektální) a parenterální (transepiteliální/transdermální, inhalační či injekční). Dále 17


02/11/2011 13:35:23

Farmakologie

o absorpci rozhoduje léková forma (pevná, polotuhá, tekutá či plynná), množství účinné látky, prokrvení, velikost resorpční plochy a samozřejmě i základní fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva. Významná je ionizace molekul – zatímco ionizované formy jsou výrazně polárnější a hůře pronikají skrze biologické membrány, formy neionizované jsou lipofilnější a pronikají mnohem snadněji. To vysvětluje, proč se např. slabé kyseliny (např. kyselina acetylsalicylová či ibuprofen) vstřebávají již v žaludku – díky nízkému pH jsou mnohem méně disociovány, než by byly v tenkém střevě. Perorální podání je nejčastější, nejbezpečnější a nejpohodlnější cestou podávání léčiva. Nehodí se však pro všechny účinné látky, některé se nevstřebávají či se rozkládají v gastrointestinálním traktu. V případě perorálního podání se léčivo dostává do portálního oběhu a následně do jater, kde zpravidla bývá ihned metabolizováno. Hovoříme o tzv. efektu prvního průchodu játry (first pass effect). Tento je vysoký např. u glycerol-trinitrátu (nutnost sublinguálního podání), opioidů a řady dalších látek. Absorpce je ovlivněna i věkem. U seniorů je třeba brát v úvahu mnohdy nižší kyselost žaludeční šťávy (tj. vyšší pH), pokles resorpční plochy, zhoršené prokrvení splanchniku (např. při ateroskleróze) nebo sníženou motilitu. Obdobně i u nejmenších dětí je pH žaludku vyšší než u dospělých. Peristaltika je zpočátku nepravidelná, posléze vyšší než v dospělosti. Perorálně se podávají většinou pevné lékové formy (tablety, kapsle) a roztoky, při potřebě kontinuálního uvolňování jsou k dispozici retardované lékové formy, ze kterých se účinná látka uvolňuje až 1 den, či enterosolventní lékové formy, kdy se účinná látka uvolní až v duodenu a není negativně ovlivněna kyselým pH žaludku. Při sublinguálním podání se účinná látka vstřebává již v dutině ústní a obchází se tak portální oběh. Velice rychle je tak dosaženo jejího účinku. Nejčastěji je tohoto využíváno při podávání nitroglycerinu u symptomatické anginy. Rektální podání se může používat např. u nespolupracujících pacientů či u pacientů v bezvědomí. Často se volí u dětí. Při rektálním podání je menší efekt prvního průchodu játry, avšak absorpce je více variabilní. Parenterální podání léčiv zahrnuje podání intravenózní, intramuskulární, subkutánní, inhalační či transdermální. Výhodou intravenózního je přesnost podané dávky a rychlost nástupu účinku. Při intramuskulárních injekcích dále záleží na místě, kam je injekce podána, a na prokrvení dané oblasti. Intramuskulárně se mohou podávat i depotní suspenze, z nichž se 18


02/11/2011 13:35:23

Farmakokinetika

účinná látka uvolňuje až několik týdnů. Transdermálně se formou náplastí podávají některá léčiva (např. analgetika, hormonální antikoncepce), která postupně přecházejí do systémového oběhu a není nutno je opakovaně perorálně podávat. Dalším způsobem podávání je podávání lokální, kdy se látka může aplikovat ve formě mastí či gelů (např. antimykotika, analgetika) či ve formě inhalační (např. antiastmatika). Výhodou je cílený účinek s omezením systémových účinků, nevýhodou je pak omezená účinnost např. u analgetik. Distribuce Jakmile se léčivo dostane do organismu, počíná jeho distribuce, kterou popisuje veličina distribuční objem, Vd. Jedná se o poměr podané dávky a v plazmě naměřené koncentrace léčiva. Jednotkou je l, případně l/kg. Jedná se o fiktivní objem celkové tělesné tekutiny nutný k tomu, aby účinná látka byla v celém těle ve stejné koncentraci, jaká byla naměřena v krevní plazmě. Velké hodnoty distribučního objemu (mnohonásobně převyšující objem těla) tak svědčí pro distribuci látky do intracelulárního prostoru a malé (jednotky litrů) naopak pro setrvání v krevním řečišti a extracelulárním prostoru. V distribuci léčiva sehrává důležitou roli hematoencefalická bariéra (HEB) – schází pouze v oblasti area postrema a eminentia mediana, u gravidních žen placenta. Distribuce léčiva rovněž závisí na složení našeho těla. Organismus seniora má ve srovnání s mladým jedincem nepochybně nižší celkové množství vody (u novorozence 70–75 %, u nedonošence 80–85 % a u seniora 50–60 %) a obvykle více tukové tkáně na úkor svaloviny. Snižuje se proto distribuční objem u látek hydrofilních (digoxin, aminoglykosidy aj.) a naopak se zvyšuje u látek lipofilních (benzodiazepiny, lipofilní beta-blokátory aj.), s čímž souvisí i delší setrvání léčiva v organismu se všemi konsekvencemi. Dalšími faktory ovlivňujícími distribuci jsou permeabilita kapilár, lokální rozdíly v pH, průtok krve tkáněmi, rozpustnost ve vodě či v tucích a propustnost specifických tkáňových bariér. Každé podané léčivo je z větší či menší části vázáno na bílkoviny plazmy, nejčastěji albumin. Vazba na plazmatické bílkoviny je tak dalším důležitým faktorem, který hraje roli při distribuci léčiva v organismu a lékových interakcích. Hypoalbuminemie tak vede ke zvýšení volné frakce léčiva, a tedy 19


02/11/2011 13:35:23

Farmakologie

i k více vyjádřeným účinkům (např. hypoglykemie u perorálních antidiabetik). Vysoká vazba léčiva na plazmatické bílkoviny obvykle zpomaluje a omezuje prostup léčiva extravazálně, oddaluje rychlost nástupu účinku a zmenšuje celkový účinek léčiva nebo zmenšuje i rychlost eliminace v ledvinách. Příkladem léčiva s vysokou vazbou na plazmatické bílkoviny je warfarin či diazepam. Biotransformace Třebaže některá léčiva v našem organismu nejsou metabolizována vůbec, a vylučují se tak v nezměněné podobě (např. pregabalin), většina z nich je metabolizována. Biotransformací se obvykle zvyšuje polarita, čímž se sníží míra distribuce a omezí se proces reabsorpce v ledvinách. Některé látky jsou do organismu vpravovány ve farmakologicky neúčinné podobě a aktivují se až v místě svého účinku. Tento proces označujeme jako bioaktivaci a látky jako tzv. proléčiva (prodrugs) – např. inhibitory protonové pumpy, inhibitory ACE, prednison, ciklesonid aj. Opačným procesem je bioinaktivace neboli detoxikace. Ačkoliv většina léčiv je metabolizována v játrech, biotransformace může rovněž probíhat v krevní plazmě, plicích či střevní stěně. Z chemického hlediska rozlišujeme I. a II. fázi biotransformace. V I. fázi jde nejčastěji o oxidaci, redukci či hydrolýzu na úrovni cytochromu P450 (lokalizován v endoplazmatickém retikulu), přičemž obvykle vzniká chemicky reaktivnější produkt; ve II. fázi probíhá konjugace – nejčastěji s kyselinou glukuronovou, sírovou či octovou, čímž se zvýší rozpustnost ve vodě a látka se snáze vyloučí močí. Cytochrom P450 má řadu izoforem, které jsou odpovědné za metabolismus velké části podaných látek (nejvýznamnější je izoforma 3A4, další izoformy jsou 1A2, 2A6, 2C9, 2D6 a 2E1). Důležité je vědět, že tyto enzymatické struktury mohou být na straně jedné stimulovány (indukovány) a na straně druhé naopak inhibovány. K nejvýznamnějším induktorům je řazen rifampicin, karbamazepin, fenytoin, barbituráty či etanol. Z inhibitorů zmiňme grapefruitový džus, některá antidepresiva ze skupiny SSRI (fluoxetin, paroxetin či fluvoxamin), verapamil, amiodaron, cimetidin nebo azolová antimykotika. Tyto souvislosti je třeba znát, chceme-li se vyvarovat nežádoucím lékovým interakcím. Biotranformace může být dále ovlivněna genetickou výbavou jedince, přičemž mohou existovat velmi významné interindividuální rozdíly při me20


02/11/2011 13:35:23

Farmakokinetika

tabolismu jednotlivých účinných látek, mohou existovat tzv. rychlí či pomalí metabolizátoři určité látky. Dalším faktorem je věk – jsou značné rozdíly v metabolismu novorozenců a kojenců a zhoršování funkcí jater ve stáří. Metabolismus může pochopitelně ovlivnit probíhající nemoc jater, výživa, pohlaví, těhotenství, tělesná konstituce či ovlivnění funkce jater látkami přijímanými z prostředí. Exkrece Léčiva jsou z těla vylučována ve formě mateřské molekuly (např. furosemid, digoxin aj.) nebo v podobě svých metabolitů. Nejdůležitějším eliminačním orgánem jsou ledviny následované zažívacím traktem a plícemi. Látka však může být dále vylučována ostatními tělními tekutinami (pot, mateřské mléko, slzy apod.). Snadněji jsou vylučovány polární sloučeniny (určitou výjimkou jsou látky vylučované plícemi). V ledvinách dochází k vylučování prakticky třemi způsoby: glomerulární filtrace, aktivní tubulární sekrece (např. penicilin, furosemid, morfin, indometacin aj.) a pasivní difuze skrze tubulární výstelku (digoxin, aminoglykosidy aj.). Intenzita glomerulární filtrace závisí na velikosti molekuly, na stavu glomerulů (vyšší může být např. u diabetické nefropatie) a přirozeně i na míře, se kterou je podaná látka vázána na albumin plazmy (vyšší vazba = nižší glomerulární filtrace). U seniorů je fyziologicky průtok krve ledvinami nižší a snižuje se tak i glomerulární filtrace, a to aniž by docházelo k jakkoliv významnému hromadění dusíkatých látek v organismu; klesá i tubulární sekrece. Je proto třeba zvýšené obezřetnosti při aplikaci látek, které jsou ledvinami primárně vylučovány (riziko nežádoucích účinků). Vylučování látek z organismu se řídí kinetikou 0. nebo 1. řádu. Kinetika 0. řádu (nelineární či saturační kinetika) znamená, že léčivo je z organismu vylučováno za stejnou časovou jednotku vždy ve stejném množství v důsledku saturace eliminačních mechanismů (tj. pokles koncentrace v čase je lineární) – týká se např. fenytoinu, salicylátu či etanolu (u dospělého muže se etanol vylučuje rychlostí 1 g/10 kg/h). Kinetika 1. řádu (lineární kinetika) znamená, že za stejnou časovou jednotku se z organismu vyloučí stejné procento látky aktuálně přítomné v organismu (tj. pokles koncentrace v čase je exponenciální) – týká se většiny léčiv podaných v terapeuticky účinných dávkách. Z hlediska predikce 21


02/11/2011 13:35:23

Farmakologie

plazmatických hladin a dosažení terapeutické odpovědi je jednoznačně výhodnější, je-li léčivo eliminováno kinetikou 1. řádu. Rychlost eliminace léčiva z organismu charakterizuje eliminační konstanta (Ke), jednotkou je h–1. Eliminační konstantu lze získat výpočtem z rychlosti vylučování léčiva v eliminační fázi a je různá pro každé léčivo. Biologický poločas (t1/2) je doba, za kterou se sníží koncentrace dané látky v organismu o 50 %. To znamená, že kratší poločas má látka s rychlejší eliminací. Velmi krátký poločas v řádech několika sekund má např. adenosin; naopak velmi dlouhý, několik týdnů až měsíců má např. amiodaron. Biologický poločas lze vyjádřit rovnicí t1/2 = ln2/Ke, neboli 0,693/Ke Parametr clearance udává množství krve, které se za danou časovou jednotku zcela očistí od sledované látky, jednotkou jsou ml/min/kg a dá se vyjádřit rovnicí CL = ke × VD, neboli Ke = CL/VD, nebo také rovnicí CL = dávka/AUC Pokud spojíme oba předchozí vzorce, vyjde nám výpočet biologického poločasu následovně: t1/2 = (0,693 × VD)/CL Clearance celková se skládá z clearance renální a clearance hepatální. Z celkové clearance lze vypočítat hodnotu ustálené koncentrace léčiva (Css) při kontinuálním intravenózním či opakovaném perorálním podávání. Plazmatická koncentrace v ustáleném stavu je přímo úměrná rychlosti podané infuze a clearance: Css = rychlost infuze/CL Jestliže léčivo podáváme v intervalech kratších než 1,4 biologického poločasu (1,4 je přibližně převrácená hodnota ln2), dochází k jeho kumulaci, avšak po 4–5 t1/2 se plazmatická hladina ustálí (pravidlo 4–5 biologických poločasů). Toto platí pro kinetiku 1. řádu, kterou se řídí většina podávaných léčiv. 22


02/11/2011 13:35:23

Farmakokinetika

Terapeutické monitorování koncentrací léčiv se provádí jen u některých léčiv, která mají úzký terapeutický index, či jejich účinnost je velmi silně a klinicky významně závislá na podané dávce. Nejčastěji se monitorují některá antibiotika, antiepileptika, cytostatika či imunosupresiva zejména u nemocných v kritickém stavu, geriatrických pacientů, novorozenců, chronických stavů a u polyfarmacie, kde hrozí nežádoucí farmakokinetické a farmakodynamické interakce léčiv. Pro optimalizaci návrhu farmakoterapie je pak třeba určit vhodně nastavenou dávku včetně dávkovacího intervalu.

23


02/11/2011 13:35:23

2 Farmakodynamika

Farmakodynamika je odvětvím farmakologie, které se zabývá sledováním terapeutických i toxických účinků léčiva na organismus. Dle mechanismu účinku je možné léčiva dělit na látky působící: I. Nespecificky prostřednictvím  osmózy ovlivnění acidobazické rovnováhy oxido-redukčních vlastností adsorpce povrchového napětí chelatace ovlivnění fluidity membrán ionizujícího záření II. Specificky prostřednictvím receptorů iontových kanálů enzymů transportních systémů ostatních

I. Nespecifické účinky léčiv 1. Látky působící osmotickými vlastnostmi Jedná se o osmoticky aktivní látky neschopné prostupovat napříč biologickými membránami, které však zůstávají prostupné pro vodu. Ta se po osmotickém gradientu pozvolna dostává do místa koncentrovanějšího roztoku, a to dokud není dosaženo osmotické rovnováhy. Tímto mechanismem působí např. osmotická laxativa (laktulóza, makrogol aj.), osmotická diuretika 24


02/11/2011 13:35:23

Farmakodynamika

(manitol) či roztoky mořské vody určené k dekongesci nosní sliznice (registrovány mohou být i jako zdravotnické prostředky). 2. Látky ovlivňující acidobazickou rovnováhu Jednoduchým příkladem jsou antacida působící neutralizaci kyseliny chlorovodíkové (např. hydroxid hořečnatý aj.), látky acidifikující moč (např. chlorid amonný) či látky využívané u systémových poruch acidobazické rovnováhy (např. hydrogenuhličitan sodný u metabolické acidózy aj.). 3. Látky působící oxido-redukčními vlastnostmi Tímto způsobem působí některá antiseptika (např. peroxid vodíku), methylenová modř u methemoglobinemie či některá expektorancia (např. N-acetylcystein působící redukci disulfidických můstků glykoproteinů hlenu). 4. Adsorbencia Typickým příkladem jsou adsorbencia využívaná u střevních intoxikací. Jedná se o látky s velkým povrchem schopné na sebe vázat (adsorbovat) jiné látky, toxiny či některé patogeny (např. aktivní uhlí, diosmektit, atapulgit). 5. Surfaktanty, detergencia Jde o povrchově aktivní látky využívané jako antiseptika (např. karbetopendecinium bromid aj.), ale i některá antibiotika (např. polymyxiny – bazické peptidy působící jako kationická detergens interagující s fosfolipidy bakteriálních membrán). 6. Chelátotvorné látky Látky vytvářející komplexy (cheláty) s kovy, čímž brání jejich vazbě s endogenními ligandy. Předpokladem pro účinnost chelátů je hydrofilita výsledného komplexu, která je nezbytná pro eliminaci ledvinami (např. dexrazoxan či deferasirox – chelací železa v myokardu omezuje kardiotoxické účinky komplexů železa s antracykliny). 7. Celková anestetika Ačkoliv přesný mechanismus účinku těchto látek není znám, obecně se předpokládá, že je dán ovlivněním fluidity biologických membrán. 25


02/11/2011 13:35:23

Farmakologie

8. Ionizující záření Radionuklidy (např. 131I, 90Y) se mohou využívat k léčbě některých nádorových a zánětlivých onemocnění či k diagnostickým účelům (99mTc, 18F, 11C). II. Specifické účinky léčiv 1. Receptory Receptor je specifická buněčná struktura schopná interakce s ligandem lokalizovaná na buněčné membráně, v cytoplazmě či v buněčném jádře. Charakter této interakce je dán jednak schopností ligandu se na daný typ receptoru vázat – hovoříme o tzv. afinitě. Afinita se vyjadřuje převrácenou hodnotou disociační konstanty Kd (koncentrace, při které je obsazeno 50 % receptorů). Vnitřní aktivita popisuje schopnost látky vyvolat na receptoru změny vedoucí k účinku. Množství receptorů není stálé a může se měnit v závislosti na jejich aktivaci specifickým ligandem. Při dlouhodobém nedostatku ligandu se může jejich počet zvyšovat (up-regulace), v opačném případě naopak snižovat (down-regulace). Látky vázající se na receptor je možné dle výsledného účinku rozdělit na další typy. Plný agonista je látka, která vyvolává maximální odpověď při obsazení všech receptorů. Parciální agonista vyvolává menší než maximální odpověď, i když jsou všechny receptory obsazeny. Afinita parciálního agonisty se může lišit, může být vyšší i nižší, je tak nezávislá na vnitřní aktivitě. Parciální agonista tak může za přítomnosti plného agonisty působit jako antagonista. Zvláštní případem je inverzní agonista, který stabilizuje receptor v jeho inaktivní konformaci. Tyto látky v případě vysoké spontánní aktivity receptoru vyvolají protichůdný účinek, tj. po vazbě na receptor vyvolají opačnou odpověď, než jakou by vyvolal plný agonista. Smíšení agonisté/antagonisté působí stimulačně na jeden typ receptoru a na druhý naopak inhibičně (např. buprenorfin působí jako agonista mí a antagonista kappa opioidních receptorů). Duální agonisté jsou látky působící agonisticky na dvou typech receptorů (např. pramipexol působí stimulačně na receptorech D2 a D3) a duální antagonisté, látky schopné antagonistického působení na dvou různých receptorech (např. bosentan působí antagonisticky na receptorech ETA a ETB jsou naopak nebo almorexant, jenž inhibuje aktivitu orexinových receptorů OX1R a OX2R). 26


02/11/2011 13:35:23

Farmakodynamika

samo tn

účinek

é léči

vo

100 % účinek nekompetitivního antagonisty

účinek kompetitivního antagonisty

léčivo podané s nekompetitivním antagonistou

léčivo podané s kompetitivním antagonistou

dávka (koncentrace) podaného léčiva [log] Obrázek 2 Zjednodušené schéma závislosti účinku na dávce podaného léčiva. Pokud je podaná samotná látka, je tento průběh vyjádřen sigmoideální křivkou (v semilogaritmickém grafu). Pokud je současně podán nekompetitivní antagonista, ani zvýšenou koncentrací původní látky nedosáhneme 100% účinku. Pokud je současně podán antagonista kompetitivní, celá křivka se posune doprava, tj. k maximálnímu účinku se dospěje, pokud se dosáhne zvýšené koncentrace původní látky. Při běžné farmakoterapii se snažíme, aby podané dávky léčiva byly na lineární části této křivky, což umožňuje lépe odhadovat jeho účinek.

Jsou-li v okolí receptoru různé látky, mohou o tento receptor vzájemně soutěžit (= kompetice) a ve svých účincích se antagonizovat. Rozlišujeme tak kompetitivní antagonismus, kdy se obě látky vážou na tutéž strukturu, a nekompetitivní antagonismus, kdy antagonista přerušuje interakci mezi receptorem a efektorem (např. blokátory vápníkových kanálů působí tak, že zamezují vstupu kalcia do buňky, čímž nespecificky zabraňují kontrakci svalových buněk navozené jinými látkami) – Obrázek 2. Vazba látek na danou strukturu enzymu může být reverzibilní či ireverzibilní. Pro úplnost uveďme antagonismus fyziologický, kdy je účinek léčiva rušen jiným léčivem působícím na stejnou strukturu, ovšem odlišným mechanismem (např. 27


02/11/2011 13:35:23

Farmakologie

účinky histaminu stimulujícího H2 receptory parietálních buněk žaludeční sliznice jsou antagonizovány inhibitory protonové pumpy), farmakokinetický antagonismus, kdy jedno léčivo ovlivňuje farmakokinetické vlastnosti druhého (např. antacida zabraňují vstřebávání tetracyklinů), či antagonismus chemický (např. neutralizace). Alosterický antagonismus či agonismus spočívá ve vzájemném rušení či posílení účinku vazbou na jiné místo téhož receptoru než agonista (např. benzodiazepiny a GABA na GABA-A receptoru). Dle mechanismu přenosu signálu lze receptory rozdělit do čtyř skupin:  Receptory spojené s iontovými kanály (tzv. ionotropní receptory) – odpověď v řádu milisekund. Jsou typické pro rychle působící neurotransmitery – např. glutamátové, nikotinové či gabaergní.  Receptory spřažené s G-proteiny (metabotropní receptory) – odpověď v řádu sekund. Rozlišujeme tři základní typy G-proteinů: Gs (systém adenylylcykláza/cAMP) – např. beta-adrenergní či histaminové H2 receptory aj., Gq/1l (systém fosfolipáza C/inositolfosfatidy) – např. alfa-1 adrenergní či histaminové H1 receptory, a Gi/o (systém iontových kanálů) – např. muskarinové M2 receptory, mí-opioidní receptory aj.  R  eceptory s enzymatickou aktivitou – odpověď v řádu minut – např. receptor pro atriální natriuretický peptid spřažený s guanylylcyklázovou aktivitou či inzulinový receptor spřažený s tyrozinkinázou.  Receptory regulující transkripci, nukleární receptory – odpověď v řádu hodin až dnů – např. glukokortikoidní či estrogenové receptory. 2. Iontové kanály Prostřednictvím iontových kanálů působí např. lokální anestetika. Ta jsou po chemické stránce slabými bázemi, které volně difundují skrze buněčnou membránu, aby se zevnitř navázaly na sodíkový kanál a inaktivovaly jej. V případě zánětu, kdy klesá pH, jsou více disociovány. Nemohou tedy pronikat buněčnou membránou a jejich účinek tak může selhávat. Dalším příkladem mohou být blokátory vápníkových kanálů bohatě využívané zejména v kardiologii. 3. Enzymy Nejčastěji se jedná o kompetitivní inhibitory enzymů. Ireverzibilně působí např. kyselina acetylsalicylová na cyklooxygenázu, organofosfáty na acetyl28


02/11/2011 13:35:23

Farmakodynamika

cholinesterázu či disulfiram na acetaldehyddehydrogenázu. Naopak reverzibilně působí např. neostigmin na acetylcholinesterázu, finasterid na 5-alfa reduktázu či metylxantiny na fosfodiesterázu. 4. Transportní systémy Příkladem budiž cílová struktura pro digoxin, Na+/K+ ATP-áza přítomná v buněčné membráně kardiomyocytů, jejíž blokáda vede k pozitivně inotropním účinkům. H+/K+ ATP-áza přítomná na luminální straně parietálních buněk je blokována inhibitory protonové pumpy, což vede k potlačení tvorby HCl. 5. Ostatní  T  ubulin – cílová struktura pro mitotický jed, kolchicin, jenž inhibicí tvorby tubulinových řetězců tlumí vznik a rekonstrukci cytoskeletu a zabraňuje tak dělení buněk.  D  NA – její transkripce může být ovlivněna cytostatiky působícími jako alkylancia či interkalancia.  A  lfa-dornáza – štěpí mimobuněčnou DNA u osob s cystickou fibrózou.  VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) – cílová struktura, na kterou přímo či nepřímo působí látky inhibující angiogenezu (např. bevacizumab – u karcinomu střeva, plic, ledvin či prsu, nebo pegaptanib a ranibizumab u makulární degenerace sítnice).  aj. Užití jakéhokoliv léčiva může být vedle příznivých a chtěných účinků provázeno rovněž nežádoucími účinky. Pro účely hodnocení bezpečnosti léčiva byl proto zaveden tzv. terapeutický index (TI). Ten je definován jako poměr TD50 a ED50 (respektive v experimentech jako poměr LD50 a ED50), kde TD50 znamená dosis toxica media (dávka, při které se nežádoucí účinek objeví u 50 % osob), LD50 dosis letalis media (dávka, při které 50 % zvířat zemře) a ED50 dosis effectiva media, tj. dávka, která vyvolá chtěný účinek u 50 % osob. Terapeutický index se používá jako parametr bezpečnosti léčiva. Vysoká hodnota znamená, že je velké rozpětí mezi účinnou a letální/toxickou dávkou. Při nízkém TI je možnost překrývání koncentrací terapeutických a toxických. Prakticky tento poměr znamená, že látky s hodnotou TI nižší než 2,0 nelze použít, látky s hodnotou TI nízkou, ale vyšší než 2,0 je třeba terapeuticky monitorovat a látky s hodnotami TI > 10 lze považovat za relativně bezpečné. 29


02/11/2011 13:35:23

Farmakologie

Rozdíl mezi TD50, respektive LD50 a ED50 označujeme jako terapeutickou šíři. Jako terapeutické okno označujeme rozpětí mezi minimální účinnou terapeutickou koncentrací/dávkou a minimální toxickou koncentrací/dávkou, a tudíž se jedná o klinicky nejvýznamnější index bezpečnosti.

30


02/11/2011 13:35:24

3 Farmakogenetika a farmakogenomika

Farmakogenetika je odvětví farmakologie zabývající se vlivem genetických rozdílů mezi jednotlivci na účinky léků jim podávaných. Tyto genetické rozdíly způsobují, že ne každý jedinec reaguje na totožnou účinnou látku stejným způsobem. Zmíněné rozdíly se označují jako genetické polymorfismy. Obecně je polymorfismus definován jako odchylka v sekvenci DNA, která je přítomna nejméně v 1 % populace, často však bývá rozšířena u mnohem většího počtu jedinců. O genetický polymorfismus se nejedná v případě vzniku genetické choroby (např. celá řada metabolických poruch). V řadě případů polymorfismus vede ke snížené aktivitě například enzymu, receptoru, transportních proteinů, vzácněji naopak muže být aktivita větší. Je odhadováno, že u člověka se vyskytuje 11–15 milionů genetických polymorfismů. Přitom více než 90 % těchto rozdílů je tvořeno tzv. SNP (single nucleotide polymorphisms), tedy jednonukleotidovými variaciemi v DNA. Farmakogenetika studuje dopad těchto polymorfismů na enzymy aktivující či degradující léky, na receptory určující odpovědi na lék nebo na enzymy určující syntézu substrátu pro daný lék. Mnohem užší oblast, farmakogenomika, se pak zabývá individuální schopností jedince zacházet s léčivem, tj. variacemi v absorpci, aktivaci, distribuci, vylučování nebo interakci s cílovou strukturou (např. s receptorem). Jedním z hlavních úkolů farmakogenetiky, která má bezprostřední praktický význam, je genotypizace enzymu metabolizujících léčiva. Na úrovni cytochromového systému je dnes odhaleno téměř 80 různých polymorfismů. Takřka polovina z tohoto počtu byla odhalena v podskupině CYP 2D6. Tento izoenzym metabolizuje asi 25–30 % léků, například lipofilní beta-blokátory, antiarytmika, antidepresiva či antipsychotika. Podle aktivity výsledného genotypu CYP 2D6 je možné odlišit pomalé metabolizátory se dvěma nefunkčními alelami, střední (s jednou nefunkční alelou), rychlé (s dvěma funkčními alelami) a ultrarychlé metabolizátory (s více kopiemi genu). U pomalých metabolizátorů, tvořících 6–10 % naší populace, dochází ke kumulaci, k prodlouženému účinku léku a častějším 31


02/11/2011 13:35:24

Farmakologie

nežádoucím účinkům. Naopak u velmi rychlých metabolizátorů, kterých je v naší populaci asi 5 %, běžnými dávkami nedosáhneme léčebného účinku. Podobná situace je rovněž u CYP 2C9, metabolizujícího například warfarin, losartan nebo nesteroidní antirevmatika. U nejdůležitějšího enzymu CYP 3A4, kterým je metabolizováno asi 55 % všech užívaných léků, nebyly odhaleny funkčně významné polymorfismy. Enzym CYP 2C9 je zodpovědný za biotransformaci asi 10 % léků. Zajišťuje například degradaci warfarinu, nesteroidních antirevmatik, antidiabetik ze skupiny derivátů sulfonylurey či sartanů. Pomalí metabolizátoři, kteří jsou nositeli některých nefunkčních alel tohoto enzymu, jsou v populaci zastoupeni zhruba 20 % a typicky se u nich pozoruje snížená clearance daného léčiva s jeho prodlouženým účinkem a rizikem vzniku nežádoucích účinků. Genetický polymorfismus můžeme pozorovat i u transportních membránových proteinů a cílových receptorů. Mezi nejznámější případy patří polymorfismus glykoproteinu P, který se podílí zejména na transportu xenobiotik a ovlivňuje tak metabolismus mnoha léčiv. Polymorfismus cílových receptorů se typicky podílí na vzniku tzv. multifaktoriálních chorob, např. hypertenze či aterogeneze.

32


02/11/2011 13:35:24

4 Farmakoekonomika

Farmakoekonomika je vědecká disciplína, která hodnotí celkovou hodnotu farmakoterapeutických intervencí, služeb a programů a zkoumá klinické, ekonomické a celospolečenské aspekty intervencí zdravotní péče v prevenci, diagnostice, terapii a zvládání nemoci. Farmakoekonomika tudíž poskytuje kritické informace pro dosahování optimální alokace zdrojů zdravotní péče. Farmakoekonomika zahrnuje i nefarmaceutické formy terapeutických nebo preventivních strategií, jako jsou např. chirurgické zákroky nebo screeningové postupy. V současné době se zvyšuje ekonomická náročnost zdravotnictví vlivem několika faktorů. S rozvojem výzkumu v medicínské oblasti vstupují do systému zdravotnictví nové, obvykle finančně nákladnější technologie, které jsou dále podpořeny i zlepšením diagnostických metod. Dále zvyšování nároků na bezpečnost a kvalitu přípravků vede k vyšším nákladům při výzkumu, výrobě a distribuci léčiva. Toto vše, spolu se stárnutím populace, vede k dramaticky zvýšeným nárokům na zdravotní péči. Dostupné finanční zdroje, které společnost může vydat na zdravotní péči, se tak využitím farmakoekonomických metod dají účelněji využívat. Farmakoekonomické analýzy se dnes uplatňují zejména při určování úhrady léčivé látky z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Základním farmakoekonomickým výstupem je stanovení racionální farmakoterapie. Smyslem racionálního výběru léku je plně využít jeho terapeutickou hodnotu a snížit finanční náklady na léčbu využitím cenově přijatelné farmakoterapie tam, kde to je možné. Obecně léčiva a jejich režim podávání by měly být voleny podle charakteru onemocnění a typu pacienta. Výběr léčiva by měl být proveden z hlediska co nejmenšího finančního nákladu při dostatečném účinku. Navíc racionální užití léku zahrnuje motivace pacienta užívat lék a hodnotit jeho účinky. Neméně důležitými obecnými výstupy farmakoekonomických analýz je stanovení kritérií pro popsání a kvantifikaci skutečné terapeutické účinnosti sledovaných léčiv, rozvoj medicíny zalo33


02/11/2011 13:35:24

Farmakologie

žené na důkazech a rozvoj metod k určení velikosti a strukturování nákladů, expertizní podklady pro stanovení racionálního výběru léčiv. Konkrétními výstupy pak jsou stanovení ceny a úhrady léčiv, tvorba tzv. pozitivních listů (seznam schválených léčivých přípravků zdravotní pojišťovnou, nemocnicí apod.) či spoluúčast na tvorbě standardních léčebných postupů. Ve farmakoekonomických analýzách se na jedné straně hodnotí náklady, které jsou přímé (např. náklady na léky a zdravotnický materiál, náklady na profesionální výkony, náklady na spotřebovaný čas zdravotnických pracovníků, odpisy použitého přístrojového a jiného vybavení a náklady na nemocniční péči) a nepřímé (např. ztráty plynoucí z nepřítomnosti na pracovišti, snížení produktivity práce). Nedílnou součástí by měly být i náklady nehmotné, které se však velmi těžko objektivizují (např. bolest, strádání pacienta). Na druhé straně rovnice ve farmakoekonomických analýzách je hodnocení prospěchu (benefitu) určité farmakoterapeutické intervence. Tyto benefity se dají hodnotit podle určitého terapeutického výsledku (např. snížení mortality), ekonomicky (ztráta výdělku, vliv na DPH) a společensky (např. zvýšení kvality života). Obecně se při farmakoekonomických analýzách musí přesně definovat následující proměnné: pacient – pro koho je daná intervence použitá, léčba – přesně definovaná farmakoterapeutická intervence, srovnávací léčba – alternativní farmakoterapeutická intervence, a výsledné ukazatele – nejlépe objektivní a klinicky významné proměnné, které lze měřit. Analýza minimalizace nákladů (cost-minimization analysis) hledá léčebnou intervenci s nejnižšími náklady při prokazatelně stejném přínosu. Může se využívat v případě, že obě léčebné intervence mají stejnou účinnost či je jejich odlišnost zanedbatelná. Příkladem této analýzy může být stanovení definované denní dávky (či obvyklé denní terapeutické dávky) jednotlivých léčivých přípravků ve stejné skupině, generická substituce léčivých přípravků. U složitějších léčebných intervencí je zpravidla obtížné prokázat stejnou klinickou efektivitu. Analýza nákladové prospěšnosti (cost-utility analysis) hodnotící užitečnost (prospěšnost) terapie z hlediska kvality života či preferencí terapie z hlediska pacienta (utilita = zdravotní stav nebo jeho zlepšení hodnocené jednotlivcem nebo společností). Tato analýza porovnává různé nemoci s různými klinickými výsledky, doplňuje měření výsledků terapie o hodnocení zdraví pacientem. Výsledkem jsou QALY („quality adjusted life years = 34


02/11/2011 13:35:24

Farmakoekonomika

roky života se standardní kvalitou života“). Použití je vhodné u intervencí užitých u nemocí, kde kvalita života je významným výsledkem terapie (např. léčba artritidy, použití cytostatik atd.). Nevýhodou této metody je zhodnocení a posouzení QALY pomocí dostupných tabulek. Analýza nákladové efektivity (cost-effectiveness analysis) je nejčastěji používaný farmakoekonomický model. Srovnává vztah nákladů a efektu léčby vyjádřený nejčastěji objektivními biologickými změnami. Aby bylo biologické hodnocení využitelné ve farmakoekonomických analýzách typu nákladové efektivity, musí biologické hodnocení odrážet změny v průběhu léčení relevantní použité technologii a umožnit kvantitativně vyjádřit míru nebo změnu prospěšnosti (např. přidaná léta životu, počet vyléčených pacientů apod.). Nevýhodou je často nedostatek některých dat (nákladů i přínosů), která jsou nutná pro přesné zhodnocení benefitu určité intervence. Primárně finanční hledisko používá analýza nákladů a přínosů (cost-benefit analysis). Prospěšnost se hodnotí finančním přínosem pro jednotlivce nebo společnost, který je vyjádřen možností pacienta pracovat.

35


02/11/2011 13:35:24

5 Klinické hodnocení léčiv, registrace léčiv

V dnešní době je výzkum a vývoj nových léčiv procesem velmi složitým a nákladným. Odhady dnes hovoří asi o částce 800 mil. USD na vývoj léčivého přípravku s novou účinnou látkou, přičemž doba vývoje často přesahuje 10 let. Uvádí se, že pouze jedna látka z 5 000–10 000 syntetizovaných je úspěšně zavedena do léčebné praxe. Přesto bylo během posledních desetiletí uvedeno do terapeutické praxe velké množství nových léčiv a vzniklo mnoho dříve neznámých farmakoterapeutických skupin, což má za následek možnost ovlivnit i dříve velmi těžko léčitelná onemocnění. Vývoj nového léčiva prochází několika fázemi, z nichž každá je nezastupitelná a zásadní pro další testování. Prvním krokem je pochopitelně nalezení vhodné molekuly s potenciálním terapeutickým účinkem. Mezi nejběžnější postupy patří modifikace chemické struktury již známého léčiva, použití přírodních látek, hledání terapeutického uplatnění již známých chemických sloučenin či cílená syntéza nových látek. Poté se musí začít vyvíjet vhodná léková forma, která bude použita v preklinickém testování a později i v testování klinickém. Než může být nová látka zkoumána v klinických zkouškách u lidí, musí se získat rozsáhlá data o celém spektru jejích účinků a též o možných vedlejších účincích z výzkumu na zvířatech. Kromě průkazu účinnosti v preklinických modelech, které mají pochopitelně omezenou validitu, se preklinické testování snaží odhalit rizika, která by s používáním dané látky mohla být spojena. Preklinické testování tak zahrnuje především testy farmakodynamiky, farmakokinetiky, akutní a chronické toxicity, reprodukční toxicity včetně teratogenicity, testy kancerogenity a mutagenicity a speciální toxikologické testy (např. lokální dráždivost). Cílem klinického hodnocení je podání důkazů o účinnosti a bezpečnosti léku u člověka. Klinické hodnocení probíhá ve třech fázích před registrací léčiva, čtvrtá fáze je poregistrační. Každé pracoviště, na kterém studie probíhá, musí postupovat v souladu se standardy správné klinické praxe (GCP – 36


02/11/2011 13:35:24

Klinické hodnocení léčiv, registrace léčiv

Good Clinical Praxis), což je mezinárodně přijatý soubor pravidel pro navrhování, provádění, zpracování a vyhodnocování dokumentace klinického hodnocení léčiv. Klinické studie provádějí přímo farmaceutické společnosti nebo specializované agentury (CRO – Contract Research Organisation). V klinických studiích, kdy podávání léku ještě není dostatečně prověřeno na velkých souborech pacientů, existuje určité riziko pro pacienta. Toto riziko vyplývá především z charakteru léku a typu studie. Nejčastějším rizikem pro pacienty je, že lék způsobí neočekávané nežádoucí účinky, které mohou být velmi závažné (např. vystupňovaná forma alergické reakce), nebo není pacientem snášen (tolerován). Velkým nebezpečím je také to, že lék nebude účinný nebo že z důvodu neúměrně vysokých rizik bude muset být zastaven jeho další vývoj a používání. Při klinickém hodnocení léčiv nelze některá rizika předem vyloučit. Testovaný lék obvykle není prozkoumán tak, aby byly v dostatečné míře známy všechny jeho vlastnosti při použití u člověka. Na základě výsledků testování léků na zvířatech lze mnohá rizika identifikovat, avšak u některých skupin léků lze údaje získané u zvířat převádět na člověka jen velmi obtížně. Jak již bylo zmíněno výše, v žádné klinické studii ani později při běžném používání léku nelze zaručit jeho absolutní bezpečnost. V klinických hodnoceních musí být účastníci vždy o předpokládaných rizicích předem informováni. Fáze I klinického hodnocení představuje první podání člověku. Používají se dávky, u nichž se nepředpokládá toxické působení na lidský organismus, neboť jsou řádově nižší než ty, které způsobovaly u zvířat závažné nežádoucí účinky. Cílem fáze I je zpravidla vyhodnocení bezpečnosti a tolerance nového léčiva a stanovení základních farmakokinetických parametrů. V této fázi je lék podáván zpravidla malému množství zdravých dobrovolníků (desítky) nebo malé skupině nemocných. S ohledem na toxicitu nebo charakter některých léčivých přípravků se tyto látky na dobrovolnících nezkouší – např. cytostatika. Ve fázi II se provádí zpravidla pilotní klinická studie. Cílem této fáze je ověření účinnosti a bezpečnosti léčivého přípravku u menší skupiny pacientů (desítky až stovky) s cílovým onemocněním, stanovení rozsahu dávkování a terapeutického rozmezí a vyhodnocení závislosti účinku a četnosti některých (nejčastějších) nežádoucích účinků na dávce. Ve fázi III se provádí vlastní kontrolovaná klinická studie, jejímž cílem je stanovení bezpečnosti a účinnosti látky na mnohem větším počtu pacientů 37


02/11/2011 13:35:24

Farmakologie

(až tisíce) ve srovnání s placebem nebo aktuálně používanou léčbou. Studie této fáze má tedy prokázat přinejmenším srovnatelnost nové účinné látky z hlediska bezpečnosti a účinnosti se soudobým standardem. Základem je provedení randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studie. Randomizace je náhodné zařazování subjektů (probandů) do skupin – experimentální a kontrolní. Dvojitou zaslepeností se rozumí stav, kdy pacient ani lékař neví, do jaké skupiny byla konkrétní osoba zařazena, a kontrolovaná studie znamená, že nová léčba je s něčím srovnávána. Teprve tento či podobný design studie může poskytnout přesvědčivý důkaz o účinnosti a bezpečnosti daného léčiva. Určité výjimky v provádění těchto studií můžeme vidět např. u vzácných onemocnění, kdy je pro nedostatek pacientů nemožné provést dostatečně velkou klinickou studii. Pro vzácná onemocnění jsou registrovány tzv. orphan drugs (sirotčí léky), u kterých platí mírnější pravidla. Klinické hodnocení fáze IV (poregistrační) probíhá až po registraci léčiva. Cílem je ověření vlastností přípravku v reálném prostředí klinické praxe a u širší populace pacientů. Počet pacientů bývá v této fázi většinou nejvyšší, populace pacientů je oproti předchozím stadiím klinického zkoušení méně selektována. V této fázi se mohou provádět i poregistrační studie bezpečnosti či studie nákladové efektivity. Výsledky preklinického a klinického testování, kvalita léčiva a další nutné údaje (např. SPC, příbalový leták, systém sledování bezpečnosti) se po ukončené fázi III klinického hodnocení předávají na příslušné úřady, které mohou vydat rozhodnutí o registraci. V ČR provádí registraci léčivých přípravků Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL). SÚKL rozhoduje i o cenách léčivých přípravků a jejich úhradách zdravotními pojišťovnami. V současné době jsou však téměř všechny nové účinné látky registrovány v celé Evropské unii najednou, tzv. Centralizovanou registrací, a žádost se tak předkládá Evropské lékové agentuře (EMA). Ve Spojených státech amerických působí Úřad pro potraviny a léčiva (FDA). Při registraci generického léčivého přípravku, který může být registrován až po vypršení ochranné lhůty (zpravidla 10 let od uvedení na trh přípravku originálního), se sleduje především splnění podmínky vzájemné podobnosti. Generický přípravek musí prokázat, že je v zásadě podobný přípravku již registrovanému. K tomuto se používá zejména studie bioekvivalence, při které se sledují základní farmakokinetické parametry (Cmax a AUC) přípravku generického a originálního a tyto se porovnávají. Obecně platí, že 90% 38


02/11/2011 13:35:24

Klinické hodnocení léčiv, registrace léčiv

intervaly spolehlivosti těchto parametrů by se měly pohybovat v rozmezí 80–125 %. Důkaz bezpečnosti a účinnosti se zpravidla nevyžaduje. Pro registraci generických přípravků se využívá zejména proces národní registrace a procesy vzájemného uznávání národních registrací mezi členskými státy EU. V ČR jsou používání a registrace léčivých přípravků regulovány zákonem 378/2007 („zákon o léku“) a zákonem 48/1997 („zákon o veřejném zdravotním pojištění). Mimo to je v platnosti celá řada národních vyhlášek a nařízení Evropské komise. Odborné požadavky na registraci jednotlivých skupin léčivých přípravků jsou zveřejněny na stránkách EMA. Veškeré znalosti o charakteru léčivého přípravku by měly být shrnuty v Souhrnu údajů o přípravku (SPC) a v Příbalové informaci pro pacienty (PIL). Podání léčivého přípravku musí být v souladu s SPC, odchylky musí být podávajícím lékařem zdůvodněny.

39


02/11/2011 13:35:24

6 Lékové interakce a nežádoucí účinky léčiv

Léková interakce je definována jako ovlivnění farmakokinetiky či farmakodynamiky jednoho léku jiným lékem, potravou, nápojem či vlivem jiných chemických látek z okolního prostředí. Stejně jako nežádoucí účinky léčiv jsou lékové interakce podceňovaným zdrojem nemocnosti populace. Opakovaně se v klinických studiích potvrdilo, že s rostoucím počtem užívaných léčiv stoupá také incidence nežádoucích účinků vlivem lékových interakcí. Lékové interakce mohou být klasifikovány podle různých kritérií. Základní rozdělení je podle mechanismu účinku na farmakodynamické a farmakokinetické, které se potom dále dělí na různé úrovně interakce (absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece). Z praktického pohledu je přínosem rozdělení na život ohrožující, klinicky významné a méně významné lékové interakce. Lékové interakce bývají často doloženy pouze údaji z článků, které mohou popisovat např. pouze ojedinělý případ takové interakce. Proto se při jejich klasifikaci musíme zabývat i příslušným doložením, na základě kterého je lze také dělit (od neprůkazných po velmi dobře doložené). Farmakodynamické lékové interakce mohou být aditivní či synergické, kdy je dvěma léčivy ovlivňován stejný systém. Příkladem je analgetický účinek kombinace analgetik či naopak potenciace sedativního účinku při podání antihistaminik a benzodiazepinů. Antagonistický účinek naopak způsobuje blokádu účinku podané látky. Toho se může opět využívat terapeuticky (např. podávání specifického antidota naloxonu při otravě opioidy či flumazenilu při předávkování benzodiazepiny), případně se tento účinek může vyskytnout neúmyslně (např. podání stravy bohaté na vitamin K při léčbě warfarinem). Farmakodynamické lékové interakce se tak mohou i terapeuticky využívat, avšak neznalost mechanismu účinku léčiv může vést k závažným chybám při terapii a často i k život ohrožujícím nežádoucím účinkům z toho plynoucím. 40


02/11/2011 13:35:24

Lékové interakce a nežádoucí účinky léčiv

Farmakokinetické lékové interakce se mohou vyskytnout na úrovni absorpce, kdy např. aktivní uhlí je na sebe schopno navázat většinu podaných léčiv a tím znemožnit jejich absorpci a farmakologické působení. Mezi další příklady tohoto druhu interakcí může patřit ovlivnění motility GIT např. prokinetiky či laxativy (zrychlení GIT motility, zrychlení střevní pasáže a tím snížení absorpce) či opioidy nebo parasympatolytiky (zpomalení GIT motility). Kromě aktivního uhlí může dále zpomalovat absorpci léčiv cholestyramin či adrenalin, který je přidáván k lokálním anestetikům. Velmi často má na ni rovněž vliv podávaná strava, a proto by se při podávání léčiv mělo důsledně dbát pokynů uvedených v příbalové informaci či souhrnu údajů o přípravku. Interakce na úrovni distribuce zahrnují především vytěsňování z vazby na plazmatické bílkoviny, kdy podáním určité látky se může zásadně ovlivnit plazmatická hladina jiného léčiva. Tento typ farmakokinetické interakce je charakteristický např. pro warfarin, který se významně váže na plazmatické bílkoviny, a jeho výsledný účinek tak může být snadno ovlivněn. Nejčastější typ farmakokinetických interakcí je na úrovni metabolismu, neboť většina léčiv je metabolizována systémem cytochromu P450 a inhibice či indukce tohoto systému má za následek významné ovlivnění metabolismu jiných látek. Cytochrom P450 tvoří součást mikrosomálního monooxygenázového systému, který katalyzuje celou řadu oxidačních, oxygenačních, popř. redukčních reakcí, a zprostředkovává tak především 1. fázi zpracování xenobiotik. Je známo přibližně 80 izoenzymů tohoto systému, přičemž pro klinickou praxi jsou nejdůležitější izoenzymy CYP 1A2, CYP 3A4, CY 2D6 a CYP 2C9. Podstatou inhibice je pokles rychlosti biotransformace jednoho léčiva (substrát) v důsledku vazby jiného, současně podaného léčiva (inhibitor), na stejný enzym. Léčiva přitom buď soutěží o stejné vazebné místo (kompetitivní inhibice), nebo se inhibitor váže na jiné místo na enzymu a způsobí konformační změnu, která znemožní vazbu substrátu do aktivního místa (nekompetitivní inhibice). Indukce je založena na zvýšení exprese genu pro daný enzym. Významnou roli v tomto procesu hraje vazba indukujícího léčiva na tzv. nukleární receptor. Komplex receptoru a induktoru je poté transportován do jádra, kde se váže na specifický úsek regulační sekvence genu, což následně vede ke zvýšení jeho transkripce. Mezi nejsilnější nespecifické induktory tohoto enzymového systému patří především fenobarbital, fenytoin a rifampicin. 41


02/11/2011 13:35:24

Farmakologie

CYP 1A2 je zodpovědný především za biotransformaci aromatických polycyklických uhlovodíků a jeho prostřednictvím se biotransformuje poměrně malé množství léků (1–3 %), např. kofein, fluvoxamin, některá tricyklická antidepresiva, klozapin či estradiol. Jeho klinicky významná inhibice je způsobena především fluvoxaminem, erytromycinem, klaritromycinem a ciprofloxacinem. CYP 2D6 biotransformuje přibližně 20–30 % léků, např. antidepresiva, antipsychotika či některé beta-blokátory a analgetika (tramadol). Exprese tohoto cytochromu vykazuje navíc výrazný genetický polymorfismus. U evropské populace činí zastoupení pomalých metabolizátorů na tomto izoenzymu přibližně 10 % a velmi rychlých metabolizátorů až 7 %. Mezi významné inbitory tohoto izoenzymu patří např. amiodaron, celecoxib, cimetidin, SSRI, ritonavir či terbinafin. CYP 2C9 biotransformuje přibližně 10 % léků, přičemž mezi nejvýznamnější patří omeprazol, diazepam, warfarin, některá nesteroidní antirevmatika. Mezi jeho inhibitory patří např. amiodaron, flukonazol či fluoxetin. V klinické praxi často pozorovanou interakcí je inhibice metabolismu warfarinu současně podaným amiodaronem. Pomalá kumulace amiodaronu v organismu vede k prolongovanému rozvoji této interakce, jejíž nástup tak může být opožděn v rozmezí jeden týden až dva měsíce od zahájení terapie amiodaronem. Nejdůležitějším izoenzymem je CYP 3A4, který metabolizuje zhruba 50 % léčiv. Kromě nespecifických induktorů může být tento izoenzym indukován ještě např. karbamazepinem či dexametazonem. Inhibitorů je celá řada a mezi nejvýznamnější patří azolová antimykotika, erytromycin, klaritromycin a metronidazol. Zvláštní pozornost zasluhuje inhibiční vliv součástí potravy, zejména grapefruitové šťávy. Méně časté jsou interakce na úrovni exkrece. Zvýšené vylučování může nastat po vytěsnění léčiva z jeho vazby na plazmatické bílkoviny. Dalším častým mechanismem je zvýšení diurézy (např. po diuretikách), změna pH moči (alkalizace moči zvýší vylučování slabých kyselin) či ovlivnění tubulární sekrece. Toto je většinou specifický proces a týká se konkrétních léčiv (např. interakce metotrexátu s kyselinou acetylsalicylovou). Prevence lékových interakcí by měla být součástí práce zejména praktického lékaře, který by měl pracovat s celkovou podrobnou lékovou anamnézou pacienta. Důležité je vyhnout se zbytečné polypragmazii (neopodstatněné a neracionální nadužívání farmakoterapie). Pravděpodobnost interakcí na42


02/11/2011 13:35:24

Lékové interakce a nežádoucí účinky léčiv

růstá exponenciálně s počtem podaných farmak. Interakce jsou pravděpodobnější, je-li eliminace prodloužená, u léků se strmým nárůstem účinku v závislosti na dávce a tam, kde je úzká terapeutická šíře. Nežádoucím účinkem (NÚ) léčivého přípravku se rozumí nepříznivá a nezamýšlená odezva na jeho podání, která se dostaví po dávce běžně užívané. Závažné nežádoucí účinky jsou takové, které mají za následek smrt, ohrozí život, vyžadují hospitalizaci nebo ji prodlužují, vedou k invalidizaci anebo jsou příčinou vrozené vývojové vady. Nezávažné jsou všechny ostatní. NÚ se dále dělí na očekávané (jsou uvedeny v aktuální verzi SPC daného přípravku) a neočekávané (nejsou uvedeny v SPC). Veškeré závažné nebo neočekávané NÚ je ze zákona nutné hlásit regulační autoritě, SÚKLu. Je možno využít elektronických formulářů, ale je možno NÚ hlásit i telefonicky, faxem či poštou. Dále je doporučeno hlásit i zneužití či zneužívání léčivých přípravků, případy předávkování, podezření na lékové interakce, teratogenní efekt nebo neúčinnost přípravku. Spolehlivé, snadno dostupné a přehledné informace o výskytu NÚ jsou pro předepisujícího lékaře velice důležité. Úředně závazným zdrojem informací o NÚ jsou Souhrny údajů o přípravku (SPC) a Příbalová informace (PI), které jsou schvalovány v průběhu registračního řízení. Tyto i mnohé další zdroje informací o nežádoucích účincích léčiv (kompendia, příručky, databáze) uvádějí jejich různě dlouhé výčty. Z nich však většinou nebývá zřejmé, jaká je pravděpodobnost nebo frekvence výskytu jednotlivých nežádoucích účinků. Některé z nich jsou uváděny jen proto, že byly někdy někde popsány a aby byl výrobce chráněn před možným obviněním. Ačkoli extenzivní výčty dosud popsaných nežádoucích účinků jsou nezbytné pro určitý typ klinické a vědecké činnosti, stejně důležitá a v praxi častěji potřebná je informace o tom, jaké jsou typické nebo nejpravděpodobnější nežádoucí účinky u určitého léčiva a jaké jsou charakteristické závažné (byť vzácné) nežádoucí účinky. Před uvedením nového léčivého přípravku na trh pocházejí všechny dostupné informace o bezpečnosti a účinnosti pouze z klinických hodnocení. Podmínky, za kterých jsou pacienti a léky studováni, nemusí nutně odpovídat způsobu, kterým jsou léky používány v nemocnicích či ambulantní praxi po uvedení na trh. V době udělení registrace je přípravku vystaven relativně nízký počet pacientů po omezenou dobu. Mnohé (především ty četnější) nežádoucí účinky léčivých přípravků jsou známy již z klinických hodnocení prováděných před uvedením přípravku na trh. Jiné (ty méně 43


02/11/2011 13:35:24

Farmakologie

časté) se však podaří zjistit až poté, kdy je léčivému přípravku vystaveno větší množství pacientů, než jaké je možné zařadit i do nejrozsáhlejšího klinického hodnocení, tedy po uvedení přípravku do klinické praxe. Proto je velmi důležité sledovat bezpečnost léčivých přípravků i po jejich uvedení na trh, čímž se zabývá farmakovigilance. Farmakovigilance je proces, který zahrnuje sledování užívání léčivých přípravků v každodenní klinické praxi a poskytování informací zdravotnickým pracovníkům a pacientům pro zlepšení bezpečného a efektivního používání daných látek. Oddělení farmakovigilance musí mít každá farmaceutická firma i regulační autorita v zemích EU. Na základě výskytu nežádoucích účinků byla stažena již celá řada léčivých přípravků, v posledních letech to byl např. sibutramin, rofecoxib, efalizumab či cerivastatin. Nežádoucí účinky typu A (augmented) vznikají jako následek přehnaného normálního farmakologického účinku léku při běžně používané dávce, a dají se tak odvodit z farmakodynamického účinku dané látky. Tyto nežádoucí účinky jsou rovněž závislé na dávce. Jako příklad může sloužit nadměrné snížení krevního tlaku po podání antihypertenziv. Nežádoucí účinky typu B (bizzare) není možné odvodit ze známého farmakologického účinku léku. Příkladem může být anafylaxe po podání antibiotik. Dalšími typy je jejich výskyt po dlouhodobém podávání určitého léčiva (typ C – continuous); typ D (delayed) označuje opožděné, např. karcinogenní či teratogenní, nežádoucí účinky a typ E (ending of use) nežádoucí účinky plynoucí z vysazení určitého léčiva. Důležitým faktorem pro vznik nežádoucích účinků je kromě genetické výbavy jedince i věk, pohlaví, přítomnost komorbidit či přidružená medikace. Nežádoucí účinky se dále klasifikují podle jejich četnosti – velmi časté se vyskytují u více než 1/10 pacientů, časté u více než 1/100 pacientů, méně časté u 1/100 až 1/1000 pacientů, vzácné u 1/1000 až 1/10 000 pacientů a velmi vzácné u méně než 1/10 000 pacientů.

44


02/11/2011 13:35:24

7 Zvláštnosti farmakoterapie u těhotných

V indikaci prakticky jakéhokoliv léčiva během gravidity je třeba velké obezřetnosti, zejména proto, že v minulosti jsme se mohli nejednou přesvědčit o jejich možných neblahých dopadech na životaschopnost vyvíjejícího se embrya, plodu či nakonec na zdraví narozeného dítěte. Pravděpodobně nejznámější jsou účinky antiepileptika fenytoinu, jehož užívání během gravidity vede k rozvoji fetálního hydantoinového syndromu charakterizovaného retardací růstu, psychomotorickou retardací, mikrocefalií, hypoplazií distálních falang a nehtů, kardiovaskulárními vadami či abnormitami skeletu a genitálií. Velmi známé jsou kvůli typickým malformacím též účinky thalidomidu, jenž byl v 60. letech doporučován k léčbě ranní nevolnosti těhotných žen. Zajímavostí zde je, že zjištěná teratogenní dávka u člověka byla až o 3 řády nižší nežli u většiny testovaných zvířecích druhů a že pro rozvoj fokomelií byla postačující dávka 50–100 mg užitá kdykoliv mezi 21.–36. týdnem po početí. Vzhledem k obtížnosti hodnocení bezpečnosti většiny moderních léčiv u těhotných žen (zejména etické aspekty) jsme bohužel často odkázáni na pouze stroze alibistické konstatování v SPC jednotlivých přípravků: „Přípravek je možné podat pouze tehdy, jestliže očekávaný potenciální přínos převáží nad možným rizikem.“ Rozhodnutí a konečná zodpovědnost jsou tedy ponechány na lékaři, který je vystaven nejenom riziku podání kontraindikovaného, resp. u těhotných neprověřeného léku, ale též nepodání indikovaného léku z důvodu obavy z možných následků. Léčivé látky je možné dle různých klasifikací (FDA, ADEC aj.) z tohoto pohledu dělit na základě jejich míry rizika. Pro příklad uvádíme kategorizaci rizikových léčiv dle amerického Úřadu pro potraviny a léčiva (FDA):  A – kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko pro plod (např. levothyroxin, liothironin)  B – studie na zvířatech neprokázaly riziko pro plod a kontrolované studie u žen nebyly provedeny (např. paracetamol) 45


02/11/2011 13:35:24

Farmakologie

 C  – prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat; žádné studie u žen nebo u zvířat nejsou dostupné (např. teofylin, amlodipin)  D – existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v některých kritických situacích může být léčivo podáno (např. beta-blokátory, inhibitory ACE)  X – riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem (např. perorální kontraceptiva, statiny) Jako teratogen je přitom označována látka exogenního původu, jež je schopna navodit vznik vrozené vývojové vady nebo funkčního defektu během embryonálního či fetálního vývoje. Konečné účinky teratogenů se přitom odvíjejí od okamžiku působení v závislosti na době od početí (blastogeneze, organogeneze, fetální období). Současně je důležitá i velikost dávky, délka expozice a je třeba zdůraznit i mezidruhovou specificitu, z čehož plyne, že studie u zvířat mají v tomto ohledu pouze omezenou výpovědní hodnotu. Nejvýznamnější teratogeny v I. trimestru:  cytostatika (fluorouracil, metotrexát, cyclofosfamid, busulfan,…)  fenytoin, karbamazepin, valproat – defekty neurální trubice (spina bifida)  nefrakcionovaný heparin – demineralizace kostí u matky  lithium – srdeční malformace  retinoidy – defekty CNS, srdce, končetin, jater  warfarin – kostní deformity, chondrodysplazie, CNS defekty Nejvýznamnější teratogeny ve fetálním období:  barbituráty – vznik závislosti  benzodiazepiny – vznik závislosti  cytostatika  inhibitory ACE – selhání ledvin, oligohydramnion  kyselina acetylsalicylová – krvácení  NSA – zúžení/uzávěr ductus arteriosus  tetracykliny – porucha vývoje skloviny, kostní hmoty  tyreostatika (propylthiouracil, thiamazol)  warfarin – intrakraniální hemoragie Při indikaci jakékoliv léčby je zcela zásadní posouzení poměru možného rizika a benefitu léčby. Za účelem snížení rizika výskytu rozštěpů neurální trubice je dnes doporučováno během gravidity podávání kyseliny listové. 46


02/11/2011 13:35:24

8 Zvláštnosti farmakoterapie při kojení

Během kojení by léčiva měla být užívána uvážlivě, podobně jako je tomu v těhotenství. Důvodem pro takové počínání je skutečnost, že většinu léčiv podaných ženě je možné následně detekovat v mateřském mléce, a je tedy možné očekávat i farmakologické ovlivnění kojeného dítěte. S cílem omezení takové expozice je doporučováno užít dané léčivo 3–4 hodiny před kojením (tj. těsně po kojení anebo před nejdelším spánkem dítěte) – jde však pouze o velmi obecné doporučení, které není možné vztáhnout na veškerá léčiva. Ve srovnání s hodnocením teratogenity léčiv jsou rizika užívání léčiv během kojení mnohem méně dokumentována. V prospektivní kohortové studii s 838 kojenými dětmi, jejichž matky užívaly nejrůznější medikaci, nebyl zaznamenán žádný závažný nežádoucí účinek vyžadující lékařský zákrok. Nicméně 11,2 % žen popisovalo nezávažné nežádoucí účinky, přičemž nejčastěji se jednalo o ženy užívající antibiotika (19,3 %), analgetika (11,2 %), antihistaminika (9,4 %) a sedativa/antidepresiva/antiepileptika (7,1 %). Častokrát se jednalo o postantibiotický průjem, ospalost při užití silných analgetik, antiepileptik, antidepresiv či sedativ a o podrážděnost u antihistaminik. Kojení a adherence k léčbě Přibližně 90 % žen užije již v prvním týdnu po porodu nějaké léčivo. Ukazuje se, že užívání léčiv (event. i pouhý fakt preskripce), která nejsou kontraindikována v průběhu kojení, může snížit jeho intenzitu. Ženy mají také tendenci s kojením samy přestat, jestliže krátkodobě užívají např. antimikrobiální léčbu, anebo naopak jsou non-compliantní k předepsané léčbě – přibližně 7 % žen přeruší kojení a až 15 % žen vůbec nezahájí užívání ATB.

47


02/11/2011 13:35:24

Farmakologie

Faktory ovlivňující přestup léčiva do mléka Léčiva se do mateřského mléka dostávají pasivní difuzí na základě koncentračního gradientu, méně pak aktivním transportem (např. H2 blokátory, peniciliny, nitrofurantoin apod.) či transcelulárně. Vlastní přestup je ovlivněn řadou faktorů, přičemž mezi nejdůležitější patří ionizace léčiva, jeho vazba na plazmatické bílkoviny, molekulová hmotnost či polarita. Obecně lze říci, že nejsnáze jsou do mléka vylučovány látky s nízkým stupněm vazby na bílkoviny plazmy, s malou molekulovou hmotností, s výraznou lipofilií či látky v disociované podobě. Pro úplnost zmiňme, že množství léčiva v mléce bude navíc záviset na tom, zdali jde o mléko přední či zadní a dále jedná-li se např. o kolostrum, mléko přechodné nebo již definitivní. Poměr koncentrací léčiva v mateřském mléce a plazmě či séru (tzv. MP či MS ratio) je parametr velmi závislý na čase. Od tohoto poměru se dále odvozuje tzv. index expozice (EI), jenž navíc zahrnuje množství přijatého mléka kojeným dítětem a clearance léčiva eliminačními mechanismy dítěte – Obrázek 3. EI (%) = 100 × MP ratio × A /CL (ml/kg/min) kde A… příjem mléka (např. 150 ml/kg/den ≈ 0,1 ml/kg/min) Látky podporující kojení (galaktogoga) Mnohé ze současných galaktogog působí prostřednictvím zvýšení tvorby prolaktinu či podporou jeho uvolnění. Přesný mechanismus lze spatřit v přímé stimulaci adenohypofýzy supresí hypothalamické sekrece prolaktin inhibičního faktoru (PIF) anebo naopak stimulací tvorby prolaktin uvolňujícího hormonu. Jelikož fyziologickým inhibitorem uvolňování prolaktinu je dopamin, některá z galaktogog působí buď blokádou hypothalamických dopaminergních receptorů, nebo inhibicí dopamin-produkujících neuronů. Před užitím jakéhokoliv galaktogoga je přitom nezbytné zvážit též možná rizika v podobě nežádoucích účinků nejen ve vztahu ke kojící matce, ale rovněž s ohledem na jeho přestup do mateřského mléka a tak i na kojené dítě. Galaktogoga z povahy svého mechanismu účinku a rizika nežádoucích účinků jsou dostupná výhradně jako prostředky dostupné v léčivých přípravcích a primárně jsou tyto látky využívány ve zcela odlišných indikacích. 48


02/11/2011 13:35:24

Zvláštnosti farmakoterapie při kojení

Obrázek 3 Hodnota indexu expozice ve vztahu ke clearance léčiva

Jedná se především o prokinetika domperidon či metoklopramid (antagonizace dopaminergních receptorů v CNS) a antipsychotika chlorpromazin (antagonizace dopaminergních receptorů v hypothalamu) či sulpirid (zvýšení tvorby PRL uvolňujícího hormonu v hypothalamu). Jelikož tvorba mléka je zde de facto nežádoucím účinkem, jejich podání v této indikaci je „off label“. Např. domperidon, v ČR využívaný především k léčbě gastroesofageálního refluxu, působící jako periferní dopaminový antagonista současně vyvolává zvýšení hladiny PRL, což zvýší novotvorbu mléka. Je však doporučován prakticky ve stejném dávkování, tj. 10 mg 3× denně po dobu 1–2 týdnů. Obdobně lze hovořit též o využití oxytocinu podporujícího kontrakce myoepiteliálních buněk kolem alveolů a mlékovodů způsobujících vypuzení 49


02/11/2011 13:35:24

Farmakologie

mléka. Prolaktační účinky jsou popisovány rovněž u somatotropinu či thyreotropin uvolňujícího hormonu, jenž podporuje tvorbu nejenom thyreotropinu, ale též PRL. Z klinické praxe jsou známy též laktogenní účinky dnes již u nás neužívaného antagonisty histaminových H2 receptorů, cimetidinu. Třebaže terapeutické využití galaktogog je plné kontroverzí (CAVE: ilegální internetový prodej!), je možné si opatřit řadu volně prodejných přípravků, jejichž výrobce deklaruje příznivý vliv na kojení. Účinnými látkami jsou přitom výtažky z kmínu (Carum carvi), anýzu (Pimpinella anisum L.), fenyklu (Foeniculum vulgare), pískavice (Trigonalla foenum graecum), ostropestřce (Silybum marianum), jestřabiny (Galega officinalis) apod. V čajových směsích mohou být kombinovány společně s rostlinnými výtažky, kterým je naopak připisován sedativní účinek, jako jsou meduňka (Melissa officinalis), levandule (Lavandula officinalis) aj. V zemích jihovýchodní Asie se velké oblibě těší výtažky rostliny Coleus amboinicus Lour. Naopak negativní vliv na laktaci lze očekávat od bromokriptinu, estrogenů, androgenů, antihistaminik, barbiturátů, apomorfinu či např. levodopy. Běžně užívané léčivé látky během kojení  A  ntibiotika/chemoterapeutika – amoxicilin, fenoxymetylpenicilin, benzylpenicilin, ciprofloxacin, klindamycin, doxycyklin, gentamicin, nitrofurantoin, metronidazol či vankomycin snadno pronikají do mateřského mléka. Dle dostupných dat je možné jejich užití, byť s časovou limitací a se zvýšenou opatrností zejména u tetracyklinů, chloramfenikolu či aminoglykosidů, případně i chinolonů a metronidazolu (pozn.: v ČR jsou tyto látky povětšinou během laktace kontraindikovány).  A  ntihistaminika – mohou vést k podrážděnosti dítěte.  A  ntihypertenziva – inhibitory ACE, metyldopa, beta-blokátory s vysokou vazbou na bílkoviny plazmy a některé z blokátorů kalciových kanálů jsou plně kompatibilní s kojením, tzn. že nikterak neovlivňují krevní tlak dítěte.  I buprofen – kompatibilní s kojením.  K  ofein – v běžných dávkách (tj. přiměřená konzumace kávy/čaje) je plně kompatibilní s kojením. Ve vyšších dávkách však může vést např. k nespavosti či podrážděnosti (pozn.: biologický poločas kofeinu se pohybuje v rozmezí od 3 do 7 hodin).  K  ortikosteroidy – pravděpodobně s kojením kompatibilní. 50


02/11/2011 13:35:24

Zvláštnosti farmakoterapie při kojení

 K  yselina acetylsalicylová – kompatibilní s kojením s výjimkou vyšších dávek využívaných v revmatických indikacích (riziko metabolické acidózy).  Paracetamol – kompatibilní s kojením. Aktuálně je diskutována možná souvislost mezi jeho užíváním během gravidity a v časném postnatálním období a pozdějším výskytem alergie, zejména alergické rhinokonjunktivitidy. Léčivé látky kontraindikované a látky podávané se zvýšenou opatrností Obecně platí, že bychom se měli snažit vyvarovat látek tlumících laktaci. Z pohledu možného nepříznivého ovlivnění zdraví dítěte jsou kontraindikována cytostatika, námelové alkaloidy, jodidy, radioaktivní izotopy, soli zlata, lithium, estrogeny (nejméně do 6. týdne z důvodu potlačení laktace) a přirozeně všechny návykové látky. Zvláštní opatrnost je dále třeba věnovat volbě antiepileptik, antidiabetik (pozn.: inzulin neproniká do mateřského mléka z důvodu velikosti své molekuly), antiarytmik, antimigrenik, sympatomimetik a např. i přípravkům s obsahem ženšenu.

51


02/11/2011 13:35:24

9 Specifika farmakoterapie v dětském věku

Dětský organismus není pouze zmenšeninou dospělého člověka. Je zde řada odlišností především na fyziologické, biochemické či morfologické úrovni, které je třeba v rámci racionální farmakoterapie respektovat. Špatně zvolená indikace léčiva, nevhodně zvolené léčivo, poddávkování či předávkování a výskyt nežádoucích účinků nebo lékových interakcí patří k nejčastějším iatrogenním příčinám přijetí dítěte k hospitalizaci. Samozřejmě nelze opominout ani nízkou compliance nebo lékovou intoxikaci. Odlišnosti lze spatřovat i napříč jednotlivými věkovými kategoriemi dítěte. Zatímco např. neochota užívání daného léčiva u menších dětí může být způsobena hořkou chutí, u adolescentů může být příčinou stud před jejich vrstevníky anebo špatně prováděná aplikace (např. pravidelné subkutánní injekce inzulinu, inhalace antiastmatika apod.). U dětských pacientů je proto kladen mimořádný důraz na volbu optimální lékové formy – zejména perorální suspenze, sirupy s nejrůznějšími příchutěmi přidávanými jakožto remedium corrigens. Vedle preference těchto lékových forem se lze setkat i s odlišnými místy aplikace, jako např. do m. quadriceps femoris namísto m. gluteus maximus z důvodu nižšího rizika tzv. Nicolauova syndromu (raritně se vyskytující nealergická reakce s prudkou pálivou bolestí v místě vpichu a v celé dolní končetině s projevy akutní ischemie po aplikaci penicilinů) nebo intraoseální aplikace při potřebě rychlého vpravení léčiva do systémové cirkulace a nemožnosti kanylace cévy (využívá se bohatého cévního zásobení distální části femuru, místa pod tuberositas tibiae, nad vnitřním kotníkem či event. spina iliaca ant. sup.). Třebaže Český lékopis definuje dávku pro dítě (dosis pro infantibus) jako součin dávky pro dospělého (dosis pro adultis) a poměru povrchu těla v m2 (BSA) a 1,7, kdy povrch těla je určen rovnicí (7 × věk + 45)/100, ve světové literatuře se setkáváme i s dalšími, podstatně složitějšími výpočty tělesného 52


02/11/2011 13:35:24

Specifika farmakoterapie v dětském věku

povrchu (Mosteller, DuBois, Haycock, Gehan & George či Boyd – více např. na www.halls.md/body-surface-area/bsa.htm). DOSIS PRO INFANTIBUS = DOSIS PRO ADULTIS x (BSA/1,7) Farmakokinetické odlišnosti Absorpce  parenterální aplikace – velmi úzce souvisí s prokrvením dané svalové partie (proto se např. v den aplikace po intramuskulární vakcinaci nedoporučuje koupání v horké vodě či sportovní aktivita – vyšší prokrvení = vyšší systémová expozice); při inhalačním podání je zde úzká korelace s nacvičenou aplikační technikou; v dermatologii je třeba kalkulovat s vyšší hydratací kůže a tenčí vrstvou stratum corneum epidermidis, a tedy i snadnější penetrací léčiva do hlubších vrstev kůže, respektive do systémové cirkulace  perorální aplikace – absorpce se odvíjí od zralosti GIT. U plně kojených dětí kolísá pH v žaludku kolem hodnoty ± 5. To je příčinou horší disociace slabě bazických léčiv, a tedy i jejich vyšší absorpce. Peristaltika bývá zpočátku pomalejší, následně se zrychluje a je rychlejší než u dospělých (korelace s dobou nutnou pro vstřebání dostatečného množství léčiva). Opomenout nelze ani odlišnosti ve složení střevní flóry. Distribuce  vysoký podíl celkové tělesné vody (70–75 %; u nedonošených kolem 80 %) – hydrofilní látky je třeba podávat v relativně vyšších dávkách  nižší koncentrace albuminu či celkové bílkoviny (hodnot dospělého je dosaženo přibližně v 1. roce života) – vyšší volná frakce účinné látky; v případě novorozeneckého ikteru je u látek s vysokou afinitou k albuminu nutné kalkulovat s jejich možnou kompeticí s bilirubinem (CAVE: riziko jádrového ikteru)  nižší tvorba žlučových kyselin – nižší biologická dostupnost lipofilních látek (např. benzodiazepiny aj.). Biotransformace  nižší metabolická aktivita jater – např. úroveň glukuronidace dosahuje úrovně dospělého až ve 4. roce života  možné navození enzymatické indukce např. barbituráty apod. 53


02/11/2011 13:35:24

Farmakologie

Procento tělesné hmotnosti

100

Celková tělesná voda

60 Intracelulární voda Extracelulární voda

20

Tělesný tuk

0 10

30 2 dny

4

6

1

5

9

měsíce

13

17

dospělí

roky Věk

Obrázek 4 Distribuce vody v jednotlivých tělesných kompartmentech

Procentuální zastoupení (%)

100

Voda Bílkoviny Tuky Minerály

80

60

40

20

0 Předčasně narození

Donošení novorozenci

1 rok

10 let

15 let

Dospělí

Senioři

Obrázek 5 Složení lidského těla v závislosti na věku

54


02/11/2011 13:35:24

Specifika farmakoterapie v dětském věku

Exkrece  nižší glomerulární filtrace, GFR (2–4 ml/min při narození; 8–20 ml/min ve 2.–3. dni; 120 ml/min ve 3.–5. měsíci)  nižší tubulární sekrece. Farmakodynamické odlišnosti Z farmakodynamických odlišností zmiňme např. relativně vyšší zralost parasympatického nervového systému, pročež cca do 10. roku života je třeba parasympatolytika užívat v relativně vyšších dávkách nežli u dospělého (nikoliv absolutní množství!). Upozorněme i na přítomnost tzv. paradoxních reakcí, jakými je např. excitační působení barbiturátů či anestetické působení benzodiazepinů. Závěrem je třeba upozornit na řadu nežádoucích účinků, které jsou svázány právě s dětským věkem. Jde např. o negativní působení tetracyklinů na kosti či zuby, riziko grey baby syndromu při užití chloramfenikolu, nepříznivé působení chinolonů na kloubní chrupavku, zpomalení růstu při dlouhodobém užívání kortikosteroidů anebo např. Reyův syndrom při léčbě salicyláty.

55


02/11/2011 13:35:25

10 Specifika farmakoterapie ve stáří

Stárnutí organismu je zcela fyziologický a neodvratitelný proces, pro který jsou charakteristické involuční změny řady orgánů provázené úbytkem adaptačních schopností a funkčních rezerv. Senioři současně velmi často trpí více nemocemi (včetně subklinicky probíhajících onemocnění), na které užívají příslušná léčiva, což v konečném důsledku stojí v pozadí narůstající interindividuální variability a potřeby co možná nejvíce přizpůsobit terapii konkrétnímu nemocnému. Racionální farmakoterapie musí zohlednit často i omezenou soběstačnost nemocného (poruchy mobility, zhoršená jemná motorika, pokles kognitivních funkcí apod.), sociální faktory (osamělost, omezené finanční prostředky) a obecně nižší compliance (tj. dodržování předepsaného léčebného režimu či jiné intervence). Jednoznačně je třeba se snažit vyvarovat se polypragmazie (tj. podávání mnoha léků současně; angl. polypharmacy), důsledným odběrem farmakologické anamnézy včetně dotazu na užívání volně prodejných léčiv či parafarmaceutik. Výše zmíněné involuční změny odrážejí změny ve farmakokinetice i farmakodynamice řady podaných léčiv. Farmakokinetické odlišnosti Absorpce  vzestup žaludečního pH (hypochlorhydrie až achlorhydrie) – změna disociace podaných léčiv, a tedy i celkově vstřebaného množství (menší vstřebání látek kyselé povahy a naopak)  pokles resorpční plochy – možné involuční změny střevního epitelu  zhoršení prokrvení splanchniku – např. v důsledku mikro- či makrovaskulárních onemocnění  snížená motilita včetně zpomalené evakuace žaludku – např. z důvodu diabetické polyneuropatie apod. – je příčinou prodloužení doby 56


02/11/2011 13:35:25

Specifika farmakoterapie ve stáří

pro možné vstřebání léčiva do systémové cirkulace, a tedy vyšší riziko NÚ. Distribuce  pokles celkové tělesné vody – zmenšení VD a zvýšení plazmatických koncentrací hydrofilních léčiv (např. aminoglykosidy, digoxin, kyselina acetylosalicylová, atenolol aj.)  z výšení tělesného tuku – zvýšení VD lipofilních látek společně s prodloužením jejich biologického poločasu – např. benzdodiazepiny, metoprolol aj.  hypoalbuminemie – nižší tvorba albuminu v játrech je provázena vyšší volnou frakcí léčiva v krvi, a tedy i jeho výrazněji vyjádřenými biologickými účinky – týká se především léčiv s vysokou vazností na bílkoviny plazmy – např. perorální antidiabetika, nesteroidní antiflogistika, warfarin aj. Biotransformace  snížení metabolické aktivity jater – zpomalení reakcí I. fáze (nižší aktivita mikrozomálního systému cytochromu P450 3A4) i II. fáze (např. snížená glukuronidace). Exkrece  snížení průtoku krve ledvinami  pokles glomerulární filtrace (u osob nad 75 let může být snížena až o 50 %, aniž by docházelo k retenci dusíkatých látek v organismu)  snížená tubulární sekrece  je klíčová u léčiv, která jsou ledvinami primárně vylučována (např. aminoglykosidy, lithium, digoxin, allopurinol aj.) a jejichž plazmatické koncentrace se takto mohou výrazně zvýšit. Farmakodynamické odlišnosti Z hlediska farmakodynamických odlišností je třeba uvažovat možné snížení receptorové senzitivity ve smyslu poklesu denzity receptorů či zpomalené transdukce signálu na úrovni druhých poslů apod. (týká se např. beta-blokátorů). Naopak je popisována zvýšená vnímavost např. k benzodiazepinům, morfinu, nedihydropyridinovým blokátorům kalciových kanálů, eventuálně 57


02/11/2011 13:35:25

Farmakologie

i vyšší účinek perorálních antagonistů vitaminu K, inhibitorů ACE, levodopy apod. Obecně je třeba pamatovat na vyšší vnímavost k dehydrataci, městnavému srdečnímu selhání, posturální hypotenzi či gastropatii vyvolané užíváním nesteroidních antiflogistik. Zásadní otázky a pravidla racionální farmakoterapie u seniorů Zásady farmakoterapie u seniorů shrnují dnes již několikrát přepracovaná tzv. Beersova kritéria (první verze z roku 1997), která zohledňují výše popsané principy současně s přihlédnutím ke konkrétním léčivým látkám (dalšími kritérii jsou IPET /Improved Prescribing in the Elderly Tool/ a MAI /Medication Appropriateness Index/). K nedostatkům Beersových kritérií patří především zařazení starších nebo u nás nepoužívaných léčiv či naopak zařazení léčiv, která mají u seniorů specifické indikace. V roce 2007 byla proto vypracována zcela nová kritéria označovaná START (umožní zvážit vhodnost daného léčiva u seniorů ve vybraných indikacích) a STOPP (umožní identifikovat léčiva či jejich kombinace nevhodné u seniorů). V rámci bezpečné a současně efektivní preskripce bychom však měli dodržovat následující zásady, respektive hledat odpověď na případné otázky:  Je konkrétní farmakoterapie opravdu nezbytná?  Je dané léčivo pro nemocného nejvhodnější alternativou?  Zabránění polypragmazii, respektive dotaz na opatřování si další medikace bez předpisu, event. doplňků stravy  Volba optimální lékové formy s ohledem na stav nemocného – např. problémy s polykáním větších tablet – preference tekutých forem apod.  Důsledná a názorná instruktáž nemocného  Při očekávané nízké compliance se pokud možno vyvarovat léčivům s potenciálem závažných nežádoucích účinků  Ověření léčby, event. úprava dávkování na základě stanovení plazmatických hladin léčivé látky  Aktivně se dotazovat na možné nežádoucí účinky  Je nemocný vůbec schopen sám lék užívat? – např. možné problémy s půlením tablet z důvodu zhoršené jemné motoriky či zraku nemocného  Upřednostňovat vhodnou velikost balení.

58


02/11/2011 13:35:25

II. SPECIÁLNÍ FARMAKOLOGIE


02/11/2011 13:35:25


02/11/2011 13:35:25

11 Vegetativní nervový systém – sympatikus

Přímá neselektivní sympatomimetika adrenalin, noradrenalin, isoprenalin, dopamin, dobutamin Selektivní alfa-1 sympatomimetika midodrin, fenylefrin, nafazolin, oxymetazolin, xylometazolin, tramazolin, tetryzolin Selektivní alfa-2 sympatomimetika klonidin, brimonidin, metyldopa, dexmedetomidin Selektivní beta-2 sympatomimetika salbutamol, fenoterol, terbutalin, formoterol, salmeterol, prokaterol, klenbuterol, indakaterol, formoterol Nepřímá sympatomimetika efedrin, pseudoefedrin, metamfetamin, kokain, amfetamin, MDMA, metylfenidat, modafinil, atomoxetin Alfa-1 sympatolytika tamsulozin, alfuzosin, terazosin, silodosin, doxazosin, urapidil Beta-1 sympatolytika (beta-blokátory) acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, bopindolol, celiprolol, esmolol, karteolol, karvedilol, labetalol, levobunolol, metipranolol, metoprolol, nebivolol, propranolol, timolol Nepřímá sympatolytika reserpin, guanetidin

Sympatický i parasympatický vegetativní nervový systém působí na organismus jako jeden funkční celek a oba systémy se vzájemně doplňují. Na většině orgánů působí tyto systémy protichůdně, na některých se však uplatňuje pouze jeden systém (např. sympatikus na cévách) a na některých působí společně (např. slinné žlázy). Obecně lze říci, že inervace jednotlivých 61


02/11/2011 13:35:25

Farmakologie

orgánů není rovnoměrná; sympatikus se především účastní dějů vyžadujících okamžité reakce, je aktivován při zátěži (reakce „útok či útěk“), parasympatikus se uplatňuje u dějů probíhajících v celkovém tělesném klidu. Hlavním neurotransmiterem na preganglionální úrovni je v sympatickém i parasympatickém nervovém systému acetylcholin. Oba systémy se však odlišují na úrovni postganglionální, kde u parasympatiku zůstává i nadále acetylcholin (ACh), ovšem u sympatiku je nahrazen noradrenalinem (NA). Výjimkou jsou však potní žlázy a dřeň nadledvin, které jsou sice inervovány sympatickými nervovými vlákny, ale neuromediátorem je zde acetylcholin. Ovlivnění aktivity sympatického nervového systému je zprostředkováno adrenergními receptory spřaženými s G-proteiny. Tyto receptory se označují alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2 a beta-3. Na úrovni druhých poslů se stimulací alfa-1 receptorů zvyšuje intracelulární koncentrace inositoltrifosfátu (IP3) a diacylglycerolu (DAG), stimulací alfa-2 receptorů klesá množství cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) a konečně stimulací beta receptorů naopak narůstá množství cAMP. Pro pochopení účinku a možné odvození indikací, kontraindikací či nežádoucích účinků jednotlivých látek je třeba si uvědomit děje, které probíhají v důsledku stimulace jednotlivých typů receptorů (zmíněny jsou ty nejvýznamnější): alfa-1  v azokonstrikce zejména kožních, slizničních a splanchnických cév (jen nepatrná v koronární a mozkové oblasti), zvýšení periferní cévní rezistence, tlaku  m  ydriáza (kontrakce radiální svaloviny musculus dilatator pupilae) a snížení nitroočního tlaku (zvýšení reabsorpce a snížení produkce nitroočního moku vazokonstrikcí cév řasnatého tělesa)  k ontrakce těhotné dělohy  g lykogenolýza a glukoneogeneze  e jakulace  k ontrakce svěrače močového měchýře alfa-2  p  resynaptická lokalizace – snížené vyplavování NA (zejména v CNS)  s timulace agregace trombocytů 62


02/11/2011 13:35:25

Vegetativní nervový systém – sympatikus

 v azokonstrikce při lokálním podání  vlivem stimulace centrálních receptorů snižují tonus sympatiku a TK beta-1  srdce: –  frekvence (pozitivně chronotropní účinek) –  dráždivost (pozitivně bathmotropní účinek) –  stažlivost (pozitivně inotropní účinek) –  rychlost vedení (pozitivně dromotropní účinek) –  spotřeba kyslíku  ledviny: –  sekrece reninu (aktivace RAAS) beta-2  vazodilatace, zejména v kosterní svalovině, pokles diastolického krevního tlaku  bronchodilatace, relaxace bronchiálních svalů  relaxace uteru  zpomalení střevní pasáže  relaxace stěny močového měchýře  glykogenolýza, glukoneogeneze  zvýšená sekrece inzulinu  třes kosterního svalstva beta-3  lipolýza  termogeneze Třebaže jednotlivé látky ovlivňující sympatický nervový systém jsou více či méně selektivní pro ten či onen receptor, je nutné zdůraznit, že neexistuje absolutní selektivita. Je proto vždy zapotřebí mít na paměti možné ovlivnění příbuzného typu či subtypu receptoru, zejména pak při užití vyšších dávek či podání léčiv, která ovlivňují metabolismus původně podané látky. Látky ovlivňující sympatický nervový systém jej mohou buď stimulovat (sympatomimetika), nebo blokovat (sympatolytika).

63


02/11/2011 13:35:25

Farmakologie

SYMPATOMIMETIKA Látky stimulující sympatický nervový systém tak mohou činit přímo prostřednictvím agonistické vazby na adrenergní receptory, nebo nepřímo zvýšením nabídky mediátoru v synaptické štěrbině (Obrázek 6).

3 re-uptake 1

degradační produkty

NA MAO, COMT 2

Obrázek 6 Schematické znázornění nepřímo působících sympatomimetik: 1 – zvýšené uvolnění přenašeče; 2 – inhibice degradace přenašeče (MAO – monoaminooxidáza, COMT – katechol-O-metyltransferáza); 3 – inhibice zpětného vychytání (re-uptake) přenašeče

PŘÍMÁ SYMPATOMIMETIKA Jednotlivé látky mohou působit na více receptorech zároveň (tzv. neselektivní sympatomimetika), nebo jsou pro určitý receptor specifická (tzv. selektivní sympatomimetika). Neselektivní sympatomimetika Nejdůležitějšími látkami jsou adrenalin, noradrenalin a isoprenalin. Každá z těchto látek ovlivňuje alfa- i beta-receptory, ovšem zatímco isoprenalin má nejvyšší afinitu k beta-1 a beta-2 receptorům, noradrenalin stimuluje zejména 64


02/11/2011 13:35:25


receptory alfa-1 a beta-1 a adrenalin beta-1 a alfa-1 (později i beta-2) – účinky všech tří zástupců vystihuje Obrázek 7 znázorňující ovlivnění krevního tlaku a srdeční frekvence. Zatímco po podání noradrenalinu se zvýší nejvýrazněji krevní tlak (alfa-1) a částečně i srdeční frekvence (beta-1), tak zvýšení krevního tlaku u adrenalinu po aktivaci alfa-1 receptorů nastupuje opožděně. Navíc dochází u adrenalinu k aktivaci beta-2 receptorů, která je příčinou následného poklesu krevního tlaku, jenž se u noradrenalinu nevyskytuje. Po podání isoprenalinu nastává zvýšení srdeční frekvence vlivem stimulace beta-1 receptorů, která je doprovázena poklesem krevního tlaku vlivem stimulace beta-2 receptorů (vazodilatace v příčně pruhovaných svalech).

a

b

c

Obrázek 7 Vliv noradrenalinu (a), adrenalinu (b) a isoprenalinu (c) na srdeční frekvenci (černá křivka) a krevní tlak (šedá křivka)

Adrenalin je využíván k resuscitaci při zástavě krevního oběhu a k tonizaci myokardu (0,01 mg/kg i.v.). Uplatňuje se též u anafylaktického šoku (0,3–0,5 mg). Rovněž působí bronchodilatačně, navozuje dekongesci sliznic a je přidáván jako vazokonstrikčně působící látka k lokálním anestetikům. Noradrenalin je využíván k profylaxi či terapii akutní hypotenze či k léčbě šokových stavů. Isoprenalin není u nás v současnosti užíván (vhodný např. u bradyarytmií nereagujících na aplikaci atropinu). Dopamin je prekurzorem noradrenalinu, jenž vedle dopaminergních receptorů v renálním a splanchnickém řečišti stimuluje též alfa- (zejm. ve vyšších dávkách) a beta-adrenergní receptory. V nízkých dávkách působí beta-mimeticky. Přiměřené dávky dopaminu zvyšují srdeční kontraktilitu a minutový srdeční objem a tonizují kapacitní cévy. Navíc zvyšuje průtok krve ledvinami, mesenteriálním a koronárním řečištěm. Uplatňuje se jednak při léčbě šoku a jednak při akutním srdečním selhání. Na tomto místě zmiňme ještě látku dobutamin, která má přímý stimulační účinek na myokard – zlepšuje jeho kontraktilitu a srdeční výdej (má silný inotropní a minimální chronotropní účinek). Využíván je tedy při akutním srdečním selhání, při operaci na otevřeném srdci a kardiogenním či septickém šoku. 65


02/11/2011 13:35:25

Farmakologie

Selektivní sympatomimetika Alfa-1 agonisté Midodrin, resp. jeho aktivní metabolit desglymidodrin působí jako periferní stimulátor alfa-1 receptorů, čímž zvyšuje periferní vaskulární rezistenci, a je proto využíván k léčbě ortostatické hypotenze, ale též v některých případech inkontinence. Jeho výhodou je možnost perorálního podávání. Fenylefrin, nafazolin, oxymetazolin, xylometazolin, tramazolin či tetryzolin jsou látky navozující stimulací alfa-1 receptorů spasmus slizničních cév, čímž snižují překrvení (tj. navozují dekongesci) sliznic, např. u alergické rhinitidy či konjunktivitidy. Bývají obsaženy v lokálních přípravcích, zejména nosních kapkách či sprejích, dále v kombinovaných perorálních přípravcích, které symptomaticky potlačují projevy chřipkových onemocnění. Obecně zde platí, že přípravky s obsahem těchto látek by u dospělých osob neměly být podávány po dobu delší než 1 týden z důvodu vzniku návyku (sanorinismus) s intenzivním zduřováním sliznice za kratší dobu po aplikaci. Jejich dlouhodobé používání může vést k poškození slizničního epitelu s útlumem ciliární aktivity a k ireverzibilnímu poškození sliznice s rhinitis sicca. Krátkodobé užívání je však bezpečné a prakticky bez nežádoucích účinků. Výjimečně může dojít k mírnému zvýšení krevního tlaku v důsledku vstřebání účinné látky do systémové cirkulace. Pro občasný nepříjemný pocit suchosti či pálení v nose jsou dnes některé z těchto látek kombinovány např. s kyselinou hyaluronovou, která zlepšuje hydrataci sliznice. Alfa-2 agonisté Z těchto látek je terapeuticky využíván klonidin a selektivněji působící brimonidin (nižší výskyt kardiovaskulárních účinků) u nemocných s glaukomem snížením tvorby komorové tekutiny a zvýšením uveosklerálního výtoku. Další látkou je metyldopa (levotočivá), která je v mozku dekarboxylována na alfa-methyldopamin a konvertována na alfa-methylnoradrenalin, jenž prostřednictvím alfa-2 receptorů snižuje tonus sympatiku, což vede k poklesu krevního tlaku. Metyldopa je antihypertenzivem volby u těhotných. Dexmedetomidin je využíván v anesteziologii. Alfa-2 agonisté jsou velmi často využíváni ve veterinární anesteziologii (např. medetomidin, xylazin), kde způsobují celkový útlum organismu a snižují spotřebu anestetik. 66


02/11/2011 13:35:25


Beta-2 agonisté Využíváni jsou především jako úlevová medikace u bronchiálního astmatu (kapitola 24) a jako tokolytika (tj. látky snižující frekvenci a intenzitu děložních kontrakcí (kapitola 54). NEPŘÍMÁ SYMPATOMIMETIKA Nepřímá sympatomimetika ovlivňují množství neurotransmiteru způsobem uvedeným na Obrázku 6. Působí takto některá antidepresiva (IMAO – inhibitory monoaminooxidázy), některá antiobezitika (kapitola 21), efedrin a některá psychostimulancia (deriváty amfetaminu). Nepřímá sympatomimetika ovlivňují většinou celou skupinu katecholaminů, tj. noradrenalin, serotonin a dopamin, čímž se jejich působení stává odlišné od přímých sympatomimetik. Tyto neuromediátory jsou zodpovědné za rozdílné účinky (motivace, vigilita, nálada) takto nespecifických látek, což má za následek rozdílný klinický efekt po jejich podání, neboť míra ovlivnění jednotlivých katecholaminů je vždy různá. Jejich účinek se dále může lišit i v závislosti na osobnosti pacienta. Obecně by se dalo říci, že psychostimulancia (efedrin, kokain, amfetamin) působící spíše zvýšeným uvolňováním zejména noradrenalinu do synaptické štěrbiny mají návykový potenciál, zatímco látky, které inhibují zpětné vychytávání neuromediátoru či inhibují jeho rozklad (např. antidepresiva) mají tento potenciál daleko menší. Efedrin je využíván především pro své dekongesční účinky vyvolané zvýšeným uvolňováním přenašeče do synaptické štěrbiny, nicméně jeho terapeutické využití se snižuje. V klinické praxi je využíván jeho optický izomer, pseudoefedrin, zejména v kombinovaných perorálních přípravcích k symptomatické léčbě chřipkových onemocnění. Současně je třeba zmínit, že slouží jako substrát pro výrobu metamfetaminu (= pervitin), a proto jsou přípravky, ve kterých se vyskytuje, pod zvýšeným dispenzačním dohledem. Jako nepřímá sympatomimetika působí i další zneužívané psychostimulační látky, např. kokain, amfetamin či MDMA (extáze). Z derivátů metamfetaminu zmiňme metylfenidat, jenž zabraňuje vychytávání noradrenalinu a dopaminu do presynaptických neuronů a zvyšuje uvolňování těchto monoaminů do synaptické štěrbiny (D-izomer je farmakologicky účinnější než L-izomer). Využíván je především u dětí s poruchou pozornosti a hyperaktivitou (ADHD). Pravděpodobně analogicky působí též modafinil určený k léčbě narkolepsie. U ADHD je rovněž indikován 67


02/11/2011 13:35:25

Farmakologie

atomoxetin, jenž selektivně inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu (účinný je rovněž u syndromu neklidných nohou). SYMPATOLYTIKA Sympatolytika, podobně jako sympatomimetika, dělíme na přímá a nepřímá. Z nepřímých sympatolytik byl v minulosti využíván např. alkaloid izolovaný z Rauwolfia serpentina reserpin (navozuje depleci mediátoru v zásobních vezikulách zamezením přístupu jejich prekurzorů) či guanetidin (zabraňuje splývání sekrečních vezikul s presynaptickou membránou). Reserpin byl využíván jako antipsychotikum a antihypertenzivum, guanetidin jako miotikum. V současné klinické praxi jsou využívána pouze sympatolytika přímá, která působí jako antagonisté na příslušných adrenergních receptorech. Alfa-lytika Hovoříme-li o alfa-lyticích, máme obvykle na mysli antagonizaci alfa-1 receptorů, jež s ohledem na kardiovaskulární systém vede ke snížení periferní vaskulární rezistence, a tedy i krevního tlaku. Objevuje se tak posturální hypotenze a reflexní tachykardie a v důsledku překrvení nosní sliznice pocit ucpaného nosu. Samozřejmostí je snížení účinku sympatomimetik (tzv. zvrat adrenalinové reakce). Podstatná je však znalost nežádoucích účinků celé řady jiných léčiv, která rovněž blokují alfa-1 receptor. Mezi tyto látky patří např. některá antipsychotika, antiepileptika či tricyklická antidepresiva a jejich nasazení může být provázeno např. ortostatickou hypotenzí či závratěmi, což může způsobit závažný úraz zejména u starších pacientů. Nejčastějšími indikacemi těchto látek je symptomatická léčba benigní hypertrofie prostaty (BHP). Blokáda zejména alfa-1A-adrenergních receptorů způsobuje, že se hladké svalstvo v těchto tkáních uvolní, čímž dojde ke snížení odporu výstupu z močového měchýře, a to bez ovlivnění kontraktility hladké svaloviny detrusoru močového měchýře. To má za následek zmírnění obou iritačních i obstrukčních příznaků souvisejících s benigní hyperplazií prostaty. Snaha je, aby tyto látky minimálně ovlivňovaly alfa-1B-adrenergní receptory, které se vyskytují primárně v kardiovaskulárním systému. Mezi používané látky v této indikaci patří tamsulozin, alfuzosin, terazosin a silodosin. Další indikací těchto látek je hypertenze, kde se používá zejména doxazosin a urapidil. Vedle alfa-1-lytické aktivity působí též agonisticky na 68


02/11/2011 13:35:25


serotoninové 5-HT1 receptory ve ventrální míše, čímž snižují tonus sympatiku, a tedy i krevní tlak. Doxazosin je indikován i v léčbě BHP. Dále se tyto látky používají v symptomatické léčbě feochromocytomu, periferních vazospastických onemocnění (Raynaudův syndrom aj.) či v minulosti k léčbě impotence. Dnes se díky užívání inhibitorů fosfodiesterázy PDE-5 (sildenafil aj.) jedná spíše o marginální záležitost (dříve využíván fentolamin či yohimbin). Beta-lytika (beta-blokátory /BB/) Jako beta-blokátory jsou označovány látky, které inhibují beta-1 adrenergní receptor. Beta-blokátory se používají v léčbě hypertenze a anginy pectoris již více než 50 let a kromě těchto indikací mají široké uplatnění v léčbě srdečního selhání či glaukomu. BB lze klasifikovat na základě několika hledisek: 1) dle vnitřní aktivity k beta-receptoru na kompetitivní antagonisty a parciální agonisty (mají tzv. ISA – vnitřní sympatomimetickou aktivitu) 2) dle selektivity na kardioselektivní (beta-1) a neselektivní (beta-1 i beta-2) 3) dle polarity na lipofilní a hydrofilní Beta-blokátory navozují snížení minutového srdečního výdeje (nižší tvorba vzruchu v sinusovém uzlu, pomalejší vedení vzruchu a snížení kontraktility myokardu), snížení tvorby reninu či snížení periferní sympatické aktivity a citlivosti baroreceptorů. U některých BB se navíc rozvíjí účinek vazodilatační (nebivolol či celiprolol, zejména u ischemické choroby dolních končetin; karvedilol – vhodný zejména u srdečního selhání), který je vysvětlován zejména stimulací beta-2 receptorů, alfa-lytickým účinkem či prostřednictvím oxidu dusnatého. Nepříznivě však ovlivňují metabolismus tuků (zvýšení LDL-cholesterolu a triacylglycerolů či pokles HDL-cholesterolu) a zhoršují glukózovou toleranci či inzulinovou rezistenci. Neselektivní BB bez ISA blokují beta-1 i beta-2 receptory. Mohou vést k nežádoucím účinkům v důsledku blokády beta-2 receptorů (zúžení bronchů, snížené uvolňování inzulinu, chlad končetin). Nejsou tedy vhodné u pacientů s plicním onemocněním, cukrovkou a ischemickou chorobou dolních končetin. Kardioselektivní BB bez ISA působí pouze prostřednictvím blokády beta-1 receptorů, a mají tak větší dopad na snížení mortality i morbidity u chronického srdečního selhání i v sekundární prevenci. Způsobují méně nežádou69


02/11/2011 13:35:25

Farmakologie

cích účinků (zejm. bronchokonstrikce) a méně ovlivňují metabolismus. Je nutno si však uvědomit, že ve vysokých dávkách dochází i k blokádě beta-2 receptorů a kardioselektivita mizí. Neselektivní BB s ISA mají částečnou beta-agonistickou aktivitu, a vedou proto k výrazně menšímu snížení srdeční frekvence i minutového objemu. Kardioselektivní BB s ISA mají ISA méně vyjádřenou. ISA má ten význam, že tyto BB nevyvolávají tak výraznou bradykardii (mohou tak mít poněkud nižší účinek v rámci sekundární kardiovaskulární prevence). Tabulka 1 Přehled beta-lytik a jejich základních vlastností Beta-blokátor

Selektivita

ISA

Lipofilita

Biologický poločas (h)

Acebutolol

β1

+

nízká

3–4

Atenolol

β1

-

nízká

6–9

Betaxolol

β1

-

nízká

14–22

Bisoprolol

β1

-

nízká

9–12

Bopindolol

β1, β2

+

střední

3–4

Celiprolol

β1

+

?

4–5

Esmolol

β1

-

nízká

10 min

Karteolol

β1, β2

+

nízká

6

Karvedilol

β a α

-

?

6–8

Labetalol

β a α

+

střední

5

Levobunolol

β1, β2

-

?

6–7

Metipranolol

β1, β2

-

střední

3–6

β1

-

střední

3–4

Nebivolol

β1, β2

-

nízká

8–27

Propranolol

β1, β2

-

vysoká

3,5–6

Timolol

β1, β2

-

střední

4–5

Metoprolol

70


02/11/2011 13:35:25


Lipofilní BB dobře pronikají skrze hematoencefalickou bariéru (HEB), a jejich užití je proto provázeno nežádoucími účinky v CNS. Jsou významně metabolizovány v játrech a jejich výsledná plazmatická hladina může být výrazně ovlivněna případnými polymorfismy cytochromu P450. Hydrofilní BB jsou primárně vylučovány ledvinami (cave u selhávajících ledvin) a nejsou intenzivněji metabolizovány. Účinnost hydrofilních a lipofilních BB je prakticky srovnatelná. Tabulka 2 Nejčastější nežádoucí účinky BB Srdce

Bradykardie, arytmie

Bronchy

Spazmus

Metabolismus

Maskování hypoglykemie, zhoršení poměru HDL/LDL

CNS

Dysforie, deprese, špatné sny

Ostatní

Únava, pocit chladných končetin, alergické exantémy

BB významně snižují kardiovaskulární mortalitu, a proto nacházejí uplatnění především u kardiovaskulárních onemocnění (chronické srdeční selhání, tachyarytmie, esenciální hypertenze, ischemická choroba srdeční). Využívány jsou však rovněž v léčbě glaukomu (zde synergicky působí s analogy prostaglandinů, které usnadňují odtok komorové tekutiny cestou plexus venosus Schlemmi), hypertyreózy, bazálního tremoru či úzkosti a v profylaxi migrény. BB jsou naopak jednoznačně kontraindikovány u nemocných s poruchou převodu vzruchu ze síní na komory, u bradykardie a feochromocytomu. Rovněž nejsou vhodné u osob s akutním dekompenzovaným srdečním selháním, s astma bronchiale, těžkou chronickou bronchitis či těžkou ischemií dolních končetin.

71


02/11/2011 13:35:25

12 Vegetativní nervový systém – parasympatikus

Parasympatomimetika Přímá Acetylcholin, karbachol, pilokarpin, muskarin, nikotin, vareniclin Nepřímá (inhibitory AChE) Pyridostigmin, neostigmin, fysostigmin, distigmin a ambenonium, donepezil, rivastigmin a galantamin Ireverzibilní – echothiofát, malathion Oximy – obidoxim Parasympatolytika Atropin, hyoscyamin, skopolamin, biperiden, procyklidin, fenpiverin, benzatropin, tropicamid, ipratropium, tiotropium, oxybutynin, tolterodin, darifenacin, solifenacin, fesoterodin, trospium

Parasympatický nervový systém vyvažuje některé účinky sympatiku. Zatímco sympatikus se především účastní dějů vyžadujících okamžité reakce, parasympatikus se uplatňuje u dějů probíhajících v celkovém tělesném klidu. Hlavním neurotransmiterem na nervové synapsi na preganglionální i postganglionální úrovni je acetylcholin (ACh), jenž se váže na 2 základní typy receptorů – muskarinové a nikotinové. Jejich lokalizace a zapojení druhých poslů zachycuje Tabulka 3. Výsledek stimulace muskarinových receptorů je shrnut v Tabulce 4. Acetylcholin se kromě postgangliových synapsí parasympatiku, kde stimuluje muskarinové receptory, uvolňuje v gangliích parasympatiku a sympatiku, na neuromuskulární ploténce, v sekrečních vláknech dřeně nadled72


02/11/2011 13:35:25

Vegetativní nervový systém – parasympatikus

vin a v CNS, kde stimuluje nikotinové receptory; v CNS jsou přítomny receptory nikotinové i muskarinové. Pokud je podána látka, která stimuluje nikotinové receptory, které jsou umístněny v sympatických i parasympatických gangliích, výsledný účinek závisí na převládající inervaci daného orgánu. Např. cévy jsou inervovány zejména sympatikem, proto stimulace nikotinových receptorů v gangliích má za následek zvýšení přenosu vzruchu postgangliovým neuronem sympatiku a následnou aktivaci sympatických receptorů (alfa-1) na příslušné efektorové buňce. Tímto mechanismem dochází ke zvýšení krevního tlaku. Naopak v srdci (síních) a gastrointestinálním traktu převládá tonus parasympatiku, proto stimulace nikotinových receptorů ganglií má za následek zvýšení přenosu vzruchu postgangliovým neuronem parasympatiku a aktivaci muskarinových receptorů, jejímž výsledkem je zvýšená motilita gastrointestinálního traktu. Aktivace nikotinoTabulka 3 Přehled cholinergních receptorů Receptor

Lokalizace

Druhý posel

M1

CNS (hipokampus, kortex), žlázy (slinné žlázy, žaludeční sliznice aj.)

IP3, kaskáda DAG

M2

srdce (síně), CNS, hladké svaly (GIT)

 tvorby cAMP

M3

exokrinní žlázy, hladké svaly, endotel

IP3, kaskáda DAG

M4

CNS (kortex, striatum), plíce

 tvorby cAMP

M5

CNS (substantia nigra), slinné žlázy, iris, corpus ciliare

 IP3, kaskáda DAG

NM

postsynapticky na nervosvalové ploténce

Otevření Na+/K+ kanálu a depolarizace

NN

postsynapticky na autonomních gangliích


N v CNS


alfa4beta2 CNS alfa7

Otevření Ca2+ kanálu a depolarizace

73


02/11/2011 13:35:25

Farmakologie Tabulka 4 Vliv parasympatické inervace (stimulace muskarinových receptorů) na jednotlivé orgány Orgán Oko

Srdce

Účinek m. sphincter pupillae

kontrakce – mióza

m. ciliaris

kontrakce – akomodace, vidění do blízka

SA uzel

 frekvence (negativně chronotropní)

síně

 kontraktility (negativně inotropní)

AV uzel

snížená rychlost vedení (negativně dromotropní); prodloužení refrakterní periody

komory

 kontraktility (negativně inotropní)

Cévy

vazodilatace

Dýchací cesty

GIT

Močový měchýř Žlázy

bronchy

bronchokonstrikce

žlázy

stimulace

motilita

motilita

sfinktery

uvolnění

sekrece žláz

sekrece

m. detrusor vesicae

kontrakce

trigonum a sfinkter

uvolnění

potní, slinné, slzné nazofaryngeální

sekrece

vých receptorů na neuromuskulární ploténce přímo působícími farmaky vede k záškubům až ke spasmu příčně pruhovaného svalu. Obdobně jako u sympatického nervového systému i zde označujeme látky, které stimulují aktivitu parasympatického nervového systému, jako parasympatomimetika a látky, které tuto aktivitu blokují, jako parasympatolytika.

Parasympatomimetika Dle schopnosti působení prostřednictvím receptorů je dělíme na přímá a nepřímá. 74


02/11/2011 13:35:25


Přímá parasympatomimetika Samotný acetylcholin se v klinické praxi nepoužívá, neboť je po nitrožilním podání velmi rychle odbouráván acetylcholinesterázou (AChE). Pro praktické účely jsou využitelné syntetické estery cholinu, které jsou odolné vůči AChE, nebo alkaloidy. Liší se nejen kinetikou (např. odolností k AChE), ale i farmakodynamickými vlastnostmi (afinitou k M a N receptorům). Z esterů cholinu je dnes využíván pouze karbachol k navození miózy u očních operací. Vedle agonistického působení na N i M receptory rovněž slabě blokuje AChE. Další látkou je alkaloid pilokarpin, jenž snižuje nitrooční tlak usnadněním odtoku komorové tekutiny. Využíván je u chronického glaukomu s otevřeným či s uzavřeným komorovým úhlem a u akutního glaukomového záchvatu. Někdy je možno se setkat s použitím metacholinu či betanecholu ke zvýšení GIT motility nebo pro překonání močové retence po anestezii či vagotomii. Z toxikologického hlediska má význam muskarin, který je obsažen v muchomůrce červené (Amanita muscaria), a nikotin. Otrava muchomůrkou červenou je doprovázena především nevolností, zvracením, poruchami vědomí a halucinacemi a zřídka vede k úmrtí. Nikotin je alkaloid obsažený v tabáku, který se velmi rychle vstřebává do CNS a působí na nikotinové receptory v celém organismu. Látka vareniklin je využívána v odvykací léčbě kouření. Vyznačuje se vysokou afinitou alfa-4/beta-2 nikotinového receptoru, kde působí jako parciální agonista. Tato vazba vyvolává účinek dostatečný k úlevě od symptomů z vysazení nikotinu (agonistická aktivita) a zároveň zabraňuje navázání nikotinu na tyto receptory (antagonistická aktivita), a snižuje tak příjemné pocity spojené s kouřením. Hladina dopaminu, neurotransmiteru, který je spojen s pocitem odměny, nedosahuje tak vysokých hodnot a navíc je ho dosaženo v delším časovém rozmezí. Symptomy intoxikace parasympatomimetiky jsou snadno predikovatelné podle účinků acetylcholinu a jejich projevy závisí na selektivitě farmak: z nadměrné stimulace až excitace muskarinových receptorů vyplývá stimulace CNS, mióza, akomodace do blízka, dyspnoe (bronchokonstrikce, hypersekrece bronchiálních žlaz), průjem (hypermotilita a hypersekrece v GIT), sklon k hypotenzi (vazodilatace), bradykardie. Podobně ovlivnění N receptorů vede ke svalovým záškubům až křečím (vliv na CNS) a ke zvýšení TK (stimulace N receptorů v gangliích a nadledvinách).

75


02/11/2011 13:35:25

Farmakologie

Nepřímá parasympatomimetika Nepřímá parasympatomimetika se vážou na enzym acetylcholinesterázu a podléhají rychlé hydrolýze. Zatímco alkoholová část jejich molekuly se z enzymu rychle uvolňuje, kyselá část zůstává navázána déle. Dokud se zbytek molekuly z enzymu neuvolní, působí jako jeho inhibitor a enzym není dostupný pro hydrolýzu endogenního acetylcholinu. Tímto se koncentrace acetylcholinu v blízkosti svých cílových receptorů pomalu zvyšuje. Látky působící inhibičně na AChE (AChEI) dělíme na reverzibilní a ireverzibilní inhibitory. Z reverzibilních AChEI jsou dostupné a používané pyridostigmin, neostigmin, fysostigmin, distigmin a ambenonium. Využívány jsou u myasthenia gravis, u pooperačního či neurogenního ileu, u centrálních i periferních paréz, u retence moče, atonie močového měchýře a ke zvratu neuromuskulární blokády. Fysostigmin se výlučně používá pro léčbu otrav léčiv s anticholinergními účinky (tricyklická antidepresiva, neuroleptika, spasmolytika, antiparkinsonika, inhalační anestetika, muchomůrka červená apod.). Látky donepezil, rivastigmin a galantamin jsou využívány v léčbě demence Alzheimerova typu (viz kapitola 38). Ireverzibilní blokádu AChEI navozují organofosfáty, kterých se v minulosti užívalo např. v léčbě glaukomu (echothiofát) či svrabu (malathion). Dnes jsou známé především jako součást zemědělských hnojiv, případně jako bojové látky (sarin, soman, tabun aj.). V případě intoxikace lze jako antidotum využít reaktivátory AChE – oximy, ze kterých je u nás dostupný obidoxim, který se kombinuje i s atropinem. Tyto látky, jsou-li podány včas, rozvolňují vazbu organofosfátu a cholinesterázy, a acetylcholin se tak přirozeně odbourává. Na ochranu ještě nezasažené AChE mohou posloužit i reverzibilně působící AChEI.

Parasympatolytika Podle chemické struktury je dělíme na terciární a kvartérní aminy. Často zmiňované přírodní alkaloidy rulíku, blínu či durmanu náleží mezi terciární aminy, přičemž nejdůležitějšími obsaženými látkami jsou atropin, hyoscyamin a skopolamin. Atropin způsobuje reverzibilní kompetitivní inhibici 76


02/11/2011 13:35:26


účinku acetylcholinu na muskarinových receptorech (není selektivní při působení na jednotlivé podskupiny muskarinových receptorů). Efektivita účinku antimuskarinových látek záleží na typu ovlivňované tkáně. Nejcitlivější na podání atropinu jsou slinné, bronchiální a potní žlázy. Nejméně citlivá je sekrece HCl parietálními buňkami žaludeční sliznice. Hladká svalovina efektorů a srdce jsou svou citlivostí uprostřed. Parasympatolytika mají daleko širší terapeutické využití než parasympatomimetika, byť v některých indikacích byla nahrazena novějšími přípravky (např. gastrozepin v léčbě peptického vředu aj.). Účinku na CNS se využívá např. při terapii kinetóz skopolaminem, který se využívá pro svou antiemetickou složku a dále k potlačení třesu při Parkinsonově chorobě (látky biperiden, procyklidin a benzatropin). Třes je považován za následek nedostatečné dopaminergní aktivity a relativní převahy cholinergní aktivity v bazálních gangliích a ve striatu. V očním lékařství je využíván atropin a tropikamid (derivát kyseliny tropové) k navození mydriázy a cykloplegie před vyšetřením očního pozadí či refraktometrií. Vlivem inhibice muskarinových receptorů dochází k převládající aktivitě m. dilatator pupillae s následnou mydriázou. Účinků atropinu je rovněž využíváno v premedikaci před celkovou anestezií k vegetativní stabilizaci. Jeho účinkem se snižuje sekrece slin a hlenu v oblasti horních a dolních dýchacích cest (antisalivační účinek) a dochází ke snížení srdeční frekvence. Mimo jiné je antidotem při intoxikaci inhibitory acetylcholinesterázy (např. organofosfáty) a jinými parasympatomimetiky. Atropin se používá dále u bradykardicko-hypotenzivního syndromu při akutním srdečním infarktu a u bradykardií vzniklých buď primárně zvýšeným tonem vagu, nebo předávkováním beta-blokátory. Sinoatriální uzel je citlivý na inhibici muskarinových receptorů, protože atria jsou silně inervována parasympatickými nervovými (vagovými) vlákny (rr. retardantes). Po přechodné bradykardii (výraz stimulace n. vagus v prodloužené míše) dochází naopak k tachykardii ze zablokování zpomalujícího účinku vagu na srdce (antimuskarinový účinek), bez výrazného vlivu na TK. Parasympatolytika dále snižují bronchiální sekreci a způsobují bronchodilataci, čehož se využívá při terapii astma bronchiale a CHOPN (ipratropium, tiotropium – viz kapitola 24). Atropin významně potlačuje pocení. U dospělých osob může tímto mechanismem docházet ke zvýšení tělesné teploty, pouze však v případě podá77


02/11/2011 13:35:26

Farmakologie

ní vysokých dávek. U dětí se však může projevit „atropinová horečka“ již po dávkách nižších. Parasympatolytika jsou rovněž bohatě využívána u syndromu hyperaktivního močového měchýře (OAB), kde se uplatňují jak terciární (oxybutynin, tolterodin, darifenacin, solifenacin a fesoterodin), tak i kvartérní aminy (trospium). V močovém měchýři se nacházejí zejména receptory M2 a M3 a receptorová selektivita má zásadní význam v terapii urgentní inkontinence, a to jak v maximálním využití anticholinergního efektu, tak v minimalizaci nežádoucích účinků léčby. Jednotlivé látky jsou dostupné jak v rychle se uvolňujících, tak i v retardovaných perorálních lékových formách a rozdíly mezi těmito látkami jsou zejména v jejich toleranci. Kvartérní aminy se hůře vstřebávají z GIT a na rozdíl od terciárních aminů omezeně prostupují do CNS, pročež se mnohdy označují jako periferně působící látky. Parasympatolytika jsou dále využívána jako spasmolytika (kapitola 28), antiemetika (kapitola 30) či při intoxikaci houbami z čeledi Amanitaceae. Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky užití parasympatolytik jsou suchost kůže a sliznic, zácpa a poruchy mikce. Dále se může vyskytnout tachykardie, mydriáza a cykloplegie, poruchy akomodace oka na blízko (rozmazané vidění). Při vyšších dávkách může dojít ke stimulaci až excitaci CNS (halucinace, obluzenost, křeče až kóma). Tělesná teplota je zvýšená. S otravou atropinem je možno se setkat např. při požití plodů rulíku zlomocného (Atropa belladona), který může být zaměněn s jinými lesními plody. Na nežádoucí účinky parasympatolytik je třeba pomýšlet i u osob stěžujících si na nižší libido či u mužů s erektilní dysfunkcí. Anticholinergní účinky lze pozorovat i po podávání celé řady jiných látek, což má velký význam zejména u starších pacientů, kdy výše zmíněné nežádoucí účinky mohou zhoršovat již přítomné symptomy (např. chronická zácpa, dehydratace, retence moči při benigní hyperplazii prostaty). Mezi léčiva s těmito účinky patří kromě výše uvedených látek zejména klasická antipsychotika, tricyklická antidepresiva, některá antihistaminika aj.

78


02/11/2011 13:35:26

13 Antihypertenziva – léčiva ovlivňující systém renin-angiotenzin-aldosteron

Přehled antihypertenziv Diuretika Beta-blokátory Blokátory kalciového kanálu Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI) Sartany Inhibitory reninu Centrálně působící látky (alfa-blokátory, agonisté imidazolinových receptorů)

Inhibitory reninu aliskiren Inhibitory ACE kaptopril, enalapril, perindopril, ramipril, lisinopril, quinapril, cilazapril, fosinopril, imidapril, moexipril, spirapril, trandolapril Sartany losartan, telmisartan, valsartan, candesartan, olmesartan, eprosartan, irbesartan

Arteriální hypertenze je definována jako opakované zvýšení krevního tlaku (TK) nad 140/90 mm Hg alespoň u 2 ze 3 měření při minimálně 2 návštěvách. V 90 % případů se jedná o primární (esenciální) hypertenzi, kdy je neznámá vyvolávající příčina. Ve zbývajících případech se jedná o sekun79


02/11/2011 13:35:26

Toto je pouze náhled elektronické knihy. Zakoupení její plné verze je možné v elektronickém obchodě společnosti eReading.

Kroměříž

Recommend Documents