PENDAHULUAN
Topik menopause semakin diminati oleh kalanga n medis maupun masyarakat luas. Hal ini disebabkan
umur harapan hidup kaum perempuan meningkat sehingga
kelompok wanita usia lanjut (wulan) juga mengalami peningkatan yang berarti. Prediksi menunjukkan akan terdapat sekitar 30-40 juta kaum
wanita dari seluruh jumlah
penduduk Indonesia yang diperkirakan sebesar 240-250 juta pada 2010.1 Reaksi seorang wanita dalam menghadapi menopause dan perubahan yang terjadi dalam dirinya tidaklah sama. Sebagian wanita, mengganggap menopause sebagai masa transisi menuju proses penuaan. Mereka mengantisipasikan keadaan ini sebagai masa yang menyenangkan karena mereka bebas dari kekhawatiran akan kehamilan dan stress melahirkan, namun ada dari mereka justru merasa sebaliknya. mereka merasakan stress karena hilangnya fertilitas dan kemampuan menjadi hamil. Mereka mempunyai kebanggaan tersendiri dengan melahirkan dan mengurus anaknya. Perubahan yang terutama ialah produksi hormon estrogen dari ovarium menurun sampai menghilang. Keadaan ini disertai dengan timbulnya gejala-gejala klimakterik dan dalam jangka lama wanita menghadapi risiko osteoporosis dan kelainan jantung dengan pembuluh darah. 1,2 Pada dekade 1970-an mulai diperkenalkan suatu metode pengobatan dan penanggulangan menopause dengan menggunakan obat hormon pengganti (hormonal replacement therapy /HRT) plus kalsium yang kemudian menjadi standar pengobatan/ penanganan menopause sampai sekarang. Tetapi efek samping dari HRT tersebut menyebabkan ketidakpuasan kaum wanita terhadap HRT, hal ini terlihat pada penelitian tahun 1998 di AS didapatkan sekitar 42% kaum wanita justru memilih pengobatan “alternative” dari HRT tersebut. Paradigma kembali ke alam menyebabkan kaum wulan AS memilih obat “alternative” yang umumya berasal dari tumbuh-tumbuhan (alamiah) yang tidak lain adalah estrogen- like substances (Fitoestrogen/ herbal estrogen). 1 Golongan fitoestrogen ini memiliki rumus bangun kimiawi yang berbeda dengan estrogen namun khasiat maupun “perilaku”-nya sangat mirip dengan estrogen. Karena berasal dari tumbuhan maka diyakini tidak ada side effect berarti bila dibanding dengan estrogen biasa. 1 Kajian epidemiologi menyatakan bahwa konsumsi fitoestrogen dalam jumlah besar mampu menurunkan resiko beberapa penyakit seperti resiko ca mammae, penyakit 1
jantung koroner, osteoporosis dan angka kejadian hot flushes. Tentunya hal tersebut sangat menggembirakan kita semua terutama kalangan wanita, sehingga aspek pencegahan terhadap akibat kekurangan hormon estrogen pada wanita us ia lanjut lebih banyak dilakukan.3
2
PHYTOESTROGEN
DEFINISI Phytoestrogens adalah zat yang terdapat pada tumbuhan dan biji-bijian dengan struktur kimianya mirip estrogen, mempunyai efek estrogenik lemah dan bekerja pada reseptor estrogen. Fitoestrogen berasal dari kata “fito” yang berarti tanaman dan “estrogen” karena memiliki struktur dan aktifitas biologik menyerupai estrogen. 3,4
JENIS DAN SUMBER FITOESTROGEN Jenis phytoestrogens adalah isoflavones , coumestans dan lignans. 1. Isoflavones terdiri dari Genistein dan Daidzein.
Gambar 1 : Struktur kimia dari Fitoestrogen Daidzein dibentuk dari formononetin oleh enzim hidrolitik bakteri lumen usus dan dimetabolisme menjadi equol dan O-desmetilangolesin (O-DMA).
Equol Formononetin
Daidzein Enzim Hidrolitik Bakteri lumen usus
O-desmetilangolesin (O-DMA).
3
Sedangkan gensitein dibentuk dari biochanin A dan dimetabolisasi menjadi petilfenol estrogen inaktif.
Biochanin A
Genisitein
p-etilfenol estrogen inaktif Metabolisme
Isoflavones terutama ditemukan dalam tumbuhan polong, kacang-kacangan seperti kacang kedelai, buncis, kacang panjang, daun semanggi dan produk kedele ( termasuk susu, tahu, tempe, miso, tauco).
2. Lignans mengandung Enterodiol dan Enterolactone. Enterodiol dan Enterolactone merupakan hasil metabolisme dari lignan tumbuhtumbuhan yaitu Matairesinol dan Sekoisolarisiresinol. Enterodiol dibentuk dengan cara dehidroksilasi dan demetilasi sekoisolarisiresinol oleh mikroflora usus, sedangkan enterolactone selain dibentuk dari matairesinol juga dibentuk dengan oksidasi sekoisolarisiresinol oleh mikroflora lumen usus. Sekoisolarisiresinol
Enterodiol Dehidroksilasi dan demetilasi oleh mikroba usus
Sekoisolarisiresino l
Entero lactone Oksidasi oleh mikroba usus
Sekoisolarisiresinol
Entero lactone
Lignan ditemukan dalam padi-padian dan sereal, gandum, wijen, sayuran seperti bawang putih, brokoli, wortel, buah-buahan seperti jeruk, apel dan pear , polong, minyak biji rami.
4
3. Coumestans mengandung coumestrol yaitu 4’methoxycoumestrol’ Banyak ditemukan dalam kecambah (konsentrasi tertinggi), alfalfa, kacangkacangan, biji bunga matahari, daun semanggi. Struktur kimiawinya yang paling mirip estrogen adalah isoflavones. 4,7,18
Gambar 2. 17 β estradiol16
Jenis fitoestrogen yang lain yaitu 4. Tripterpene glycosides Banyak terkandung pada tanaman Cimifuga racemosa (sering disebut sebagai tanaman Black cohosh) yang tumbuh dihutan- hutan Amerika Selatan dan sekarang telah diekstraksi dalam kemasan menjadi produk untuk menopause. Senyawa-senyawa berefek estrogenik lain yang berasal dari tumbuh-tumbuhan yaitu flavones, chalcons, diterpenoids, triterpenoids, coumarins, acylics dan masih banyak lagi. 16,17 Uniknya kebanyakan tumbuhan sumber fitoestrogen hampir tidak pernah dijumpai mengandung satu jenis senyawa tersebut melainkan selalu mengandung banyak senyawa estrogenik secara bersamaan. Contohnya semanggi merah (red clover) mengandung keempat jenis isoflavon dan memiliki potensi 10-20 kali lebih tinggi dibandingkan kedelai (mengandung deidzein dan genestein) dan kacang panjang yang hanya mengandung formononetin dan biochanin.
Hal ini mungkin yang dapat
menjelaskan mengapa afinitas fitoestrogen sangat rendah terhadap reseptor estrogen. 11 Berikut ini adalah kandungan fitoestrogen dalam beberapa makanan : 18 - 250 ml susu kedelai = 15-60 mg - 1 potong tofu (115 g) = 13-43 mg - 1 potong tempe (100 g) = 30-60 mg
5
- roti biji rami (2 potong) = 7-15 mg - yogurt tahu (200 g) = 26 mg - tepung kedelai (1 sendok makan) = 25-32 mg
Gambar 3. Sumber fitoestrogen
7
CARA KERJA DAN BIOMOLEKULER FITOESTROGEN Khasiat estrogenik terjadi karena phytoestrogens juga memiliki 2 gugus – OH/Hidroksil yang berjarak 11,0-11,5 AO pada intinya, sama persis dengan inti estrogen sendiri. Para peneliti sepakat bahwa jarak 11 AO dan gugus –OH inilah yang menjadi struktur pokok suatu substract agar mempunyai efek estrogenik yakni memiliki afinitas untuk menduduki receptor estrogen. Efek estrogenik akan muncul bila berikatan dengan reseptor estrogen tersebut. Namun ternyata afinitas fitoestrogen terhadap reseptor estrogen sangat rendah bila dibandingkan dengan estrogen dan diperlukan jumlah yang besar fitoestrogen untuk memperoleh efek yang memadai seperti estrogen. Fitoestrogen bersifat estrogenik terhadap metabolisme tulang, arteria koronaria, metabolisme lipoprotein, dan otak, tetapi bersifat antiestrogenik terhadap endometrium dan glandula mamae. 3,4,15,16,17 Cara kerja fitoestrogen meniru (mimic) aktivitas hormon estrogen dalam tubuh. Estrogen adalah hormon yang berfungsi sebagai molekul sinyal. Prosesnya dimulai dari masuknya molekul estrogen melalui darah kedalam sel dari bermacam- macam jaringan target estrogen. Didalam sel, molekul estrogen mencari reseptor estrogen (RE) untuk berintegrasi. RE mengandung tempat spesifik (spesific site) dimana hanya estrogen atau molekul lain yang berhubungan erat seperti fitoestrogen dapat mengikatnya. Sekali
6
berada intraseluler, molekul estrogen mengikat reseptor protein dan membentuk suatu ikatan ligand-hormone receptor complex (ligand adalah molekul yang mengikat protein pada tempat spesifik). Peristiwa ini dimungkinkan karena molekul estrogen dan reseptornya mempunyai bentuk sama untuk berikatan ibarat kunci yang sesuai dengan lubangnya. Ikatan tersebut memicu proses seluler yang spesifik, “menghidupkan” gen spesifik. Gen ini akan memicu pembentukkan protein untuk metabolism sel. Salah satu responnya yaitu perkembangan uterus untuk persiapan terjadinya kehamilan atau pencegahan kehilangan massa tulang.
Estrogen
Reseptor Estrogen
Ligan-hormon reseptor
Gambar 4. Ikatan Estrogen dan Reseptor seperti kunci
Skema kerja dari Estrogen yang membentuk ligan-hormon reseptor Estrogen
+
Reseptor Estrogen
Metabolisme Ligan- hormon reseptor Hepar ‘Menghidupkan Gen Spesifik’
Metabolisme Protein
Uterus + Ovarium
Jaringan Adiposa +
Jaringan Mammae
Tulang
Jaringan Otot
7
Gambar 5. Efek estrogen pada tubuh dan sintesis lokal estrogen
17
Jumlah RE dalam setiap sel sangat bervariasi. Sebagai contoh, dalam jaringan reproduksi mengandung RE 100-1000x lebih banyak jika dibandingkan dengan sel tulang.Jaringan target estrogen yang penting adalah payudara dan uterus disamping otak, jantung, liver dan tulang. Baru-baru ini telah ditemukan reseptor molekul kedua yang disebut RE β, untuk membedakan dengan RE klasik α. Kedua bentuk RE ini mengikat estrogen dengan aktifitas sama. Dalam jaringan tulang dijumpai lebih banyak RE β dibandingkan dengan RE α. Tampaknya estrogen disini lebih agonist dalam mempertahankan jaringan tulang. Selanjutnya, fitoestrogen mengikat RE dengan afinitas berbeda. Genistein dan Coumestrol mempunyai afinitas yang bermakna terhadap RE β dibandingkan dengan RE α. Perbedaan ikatan relatif fitoestrogen terhadap kedua jenis reseptor yaitu : •
Ikatan relatif afinitas invitro untuk reseptor estrogen α adalah estradiol >> coumestrol > genistein > daizein > biochanin A > formononetin.
8
•
Ikatan afinitas invitro untuk reseptor estrogen β adalah estradiol >> genistein = coumestrol > daidzein > biochanin A > formononetin.
Sifat fitoestrogen adalah paradoxal, artinya mempunyai efek estrogenik dan antiestrogenik (antagonis dengan estrogen) yang tergantung lokasi dari RE. Misalnya pada kanker payudara fitoestrogen berperan antagonis sedangkan pada liver dan sistem kardiovaskuler bersifat estrogenik. Dalam keadaan dimana terdapat kadar estrogen tinggi, fitoestrogen walaupun daya ikatnya sangat lemah (1/500-1/1000) dibandingkan dengan estradiol, akan tetap mengikat RE dan berupaya mengadakan blocking terhadap molekul estrogen yang lebih kuat. Contoh pada isoflavon dapat bersifat antiestrogenik (antagonis) sehingga dapat menghilangkan keluhan premenstruel syndrom pada wanita usia muda, dapat mengurangi pembesaran mioma uterus, mengurangi keluhan akibat endometriosis dan dapat digunakan untuk pengobatan hiperplasia endometrium.7 Sebaliknya dalam keadaan defisiensi estrogen seperti yang terjadi pada menopause, fitoestrogen dominan dan mengikat RE yang kosong. Inilah yang disebut efek estrogenik. Diduga aktivitas fitoestrogen seperti ini merupakan efek protektif terhadap kanker yang berhubungan dengan hormon, penyakit kardiovaskuler dan bermanfaat untuk mengatasi keluhan menopause.
9
Gambar 4. Mekanisme kerja isoflavon memiliki sifat estrogenik dan antiestrogenik 16 A. Bila kadar estrogen memadai, isoflavon (biru) bekerja antiestrogen dengan cara berkompetisi dengan RE (kuning) (pramenopause) B. Bila kadar estrogen kurang, isoflavon dapat mengambil alih efek estrogen (pascamenopause)
Fitoestrogen dapat diberikan sebagai I. Pencegahan pada: 1.
Penyakit kardiovaskular, termasuk hiperkolesterolemia, hipertrigli-seridemia, LDL kolesterol yang tinggi
2.
Masalah menopause, PMS (Premenstrual Syndrome)
3.
Ca mammae, ca cervix, endometrial ca
4.
Osteoporosis
II. Dapat juga sebagai terapi pada : Ø penyakit kardiovaskular Australian Heart Foundation merekomendasikan konsumsi sedikitnya 25 g kacang kedelai pada diet harian menurunkan profil lipid pada pasien hiperkolesterolemia dan menurunkan resiko penyakit kardiovaskular Ø gejala menopause, seperti hot flushes, kekeringan vagina, palpitasi,dan resiko osteoporosis dan penyakit jantung Ø osteoporosis, ditambahkan protein hewani khususnya casein dari susu sapi, fitoestrogen berhubungan dengan densitas tulang dan meminimalkan kehilangan kalsium
DOSIS FITOESTROGEN Tidak ada rekomendasi yang spesifik tentang dosis dan perumusan, dosis isoflavones biasanya diberikan 20-150 mg atau 20-50 gram protein kedelai perhari, lignans kira-kira 565 mg/hari (407–788 mg) dan coumestans kira-kira 1-2 mg/hari ( Framingham Offspring study (1991-1995) ).4 Konsumsi kacang kedelai 30-50 gr perhari setara dengan 20-80 mg isoflavone perhari. Di Asia orang yang mengkonsumsi 20-80 mg ganestein perhari memiliki angka 10
kejadian ca mammae yang rendah. Tetapi untuk pencegahan kanker belum ada dosis yang ditentukan. Untuk pengurangan kolesterol telah dilakukan penelitian metanalysis komprehensif rata-rata konsumsinya 47 g kacang kedelai perhari atau 60 mg isoflavone perhari, Australian Heart Foundation merekomendasikan untuk mengkonsumsi 25 g protein kedelai perhari pada hiperkolesterolemia untuk menurunkan resiko penyakit jantung. Untuk kesehatan tulang dapat diberikan 50-90 mg isoflavone perhari.
7,16,19
KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN FITOESTROGEN I.
KEUNTUNGAN FITOESTROGEN Penelitian terhadap fitoestrogen belakangan ini semakin intensif dilakukan, hal
ini diawali dengan temuan pada kacang kedelai (soybean) yang diketahui mengandung fitoestrogen dalam jumlah yang bermakna untuk pengobatan. Konsumsi produk kacang kedelai (soy product) pada populasi penduduk Jepang yang besarnya 10 kali lipat bila dibandingkan dengan penduduk AS ternyata memperlihatkan rendahnya angka kejadian penyakit pada kaum wanita. Data menunjukkan bahwa tingginya konsumsi produkproduk kacang kedelai tersebut sangatlah bermanfaat dalam mencegah berbagai penyakit kardiovaskular (dapat mengendalikan kadar kolesterol), mencegah kanker payudara dan meningkatkan kesehatan tulang (mencegah osteoporosis) dan mengurangi berbagai gejala serta keluhan menopause.4 Konsumsi makanan yang banyak mengandung fitoestrogen sejak masa anak-anak mencegah sindroma perimenopause dikemudian hari. 1. Efektifitas terhadap gejala menopause Prevalensi hot flushes dialami 85% wanita perimenopause di Amerika dan Eropa dan tertinggi pada 6-12 bulan setelah menstruasi terakhir, 50% diantaranya berlangsung > 5 tahun dan 10% > 10 tahun. Prevalensi semburan panas terendah (< 20%) didapatkan pada wanita Jepang, Indonesia, dan Mayan (Meksiko). Hal ini disebabkan kebiasaan makan yang mengandung fitoestrogen (50-150 mg/hari) yang lebih tinggi dibandingkan pada wanita Eropa dan Amerika (3 mg/hari). Penelitian yang dilakukan di Kelurahan Utan Kayu, Jakarta pada tahun 2001 hanya ditemukan angka kejadian semburan panas sebanyak 2,5%. Subjek penelitiannya adalah wanita dengan sosioekonomi rendah, yang makanan sehari-harinya adalah tahu dan tempe. Beberapa penelitian memperlihatkan
11
penurunan yang bermakna dari semburan panas sebanyak 30-40 % pada pemberian protein kedelai 60 g selama 12 minggu jika dibandingkan dengan plasebo. Pemberian isoflavon > 80 mg/hari selama lebih dari 24 bulan pada wanita dengan usia lebih dari 45 tahun dapat mempertahankan kestabilan vasomotor, meningkatkan prekursor sintesis estrogen-katekolamin, serta memperbaiki kendali simpato- hipotalamik yang mempengaruhi pengaturan panas dan sistem kardiovaskuler, sehingga dapat mencegah dan memperingan gejala semburan panas, keringat malam dan palpitasi. Pemberian isoflavon lebih dari 80 mg/hari selama 24 bulan menurunkan indeks menopause sebesar 30%.5,7,23,24 Murkies dan kawan-kawan meneliti 58 wanita menopause dengan kriteria : paling sedikit 12 bulan amenorea, kadar FSH >25mIU/ml, keluhan gejolak panas > 14 kali/minggu, bukan perokok, tidak dalam pengobatan antibiotika, dan tidak mendapat sulih hormon 3 bulan terakhir, melaporkan bahwa gejolak panas pada wanita menopause tersebut dapat diturunkan dengan suplementasi baik diet kedelai maupun tepung terigu dalam 12 minggu. Suplementasi tepung kedelai memberikan respons yang cepat dalam 6 minggu menurunkan gejolak panas dan semakin meningkat dalam 6-12 minggu, dan total pengurangan gejolak pana mencapai 40 % yaitu dari 6 kali perhari menjadi 3,5 kali perhari. Tepung terigu menurunkan gejolak panas dalam 6-12 mingggu, total reduksi keluhan mencapai 25 % yaitu dari 5,5 kali perhari menjadi 4 kali perhari. Kedelai mengandung fitoestrogen daidzein yang mempunyai manfaat dalam menurunkan gejolak panas dalam 6 minggu dan efeknya semakin kuat dalam pemberian 6-12 minggu. 25,26 Pansini dan kawan-kawan meneliti secara acak, double blind, placebo control, multicenter pada 104 wanita pascamenopause dimana 51 wanita diberi 60 gram protein kedelai perhari (76 mg isoflavones) dan 53 wanita diberi plasebo 60 gram/hari selama 12 minggu didapatkan penurunan gejolak panas yang signifikan
sebanyak 45%
dibandingkan dengan plasebo yang hanya menurunkan sebesar 25% dari standar (p<0,01).21 Atrofi epitel vagina yang ditemukan pada masa menopause dapat dikurangi dengan pemberian fitoestrogen karena vagina memiliki kadar estrogen reseptor paling tinggi sehingga epitel vagina sangat sensitif terhadap perubahan estrogen. Estrogen membuat pH vagina rendah dan hal ini memicu sintesis nitrid oksid (NO). NO memiliki sifat
12
bakterisid dan merupakan radikal bebas yang menghancurkan mitokondrien dan DNA dari sel-sel tumor. Pada membran sel bakteri dan virus, NO berfungsi memfragmentasi dinding kuman. 7 Baird dan kawan-kawan pada penelitian pada 91 wanita pascamenopause yang diberi isoflavon 165 mg perhari dibandingkan dengan plasebo selama 4 minggu didapatkan bahwa tidak ada hasil statistik yang berarti. Akan tetapi pada sitologi vagina, indikator yang sensitif dan spesifik dari estrogen diukur didapatkan
hasil berupa
peningkatan index maturitas dari sitologi vagina dibandingkan dengan grup kontrol. perbedaan yang didapatkan tidak berarti secara statistik. Wilcox dan kawan-kawan meneliti 25 wanita pascameopause yang diberi 45 g tepung kedelai, 10 gr tunas semanggi merah, 25 gr biji rami bergantian tiap 2 minggu didapatkan bahwa terdapat peningkatan maturasi sitologi vagina yang signifikan (p<0,01) pada kelompok tepung kedelai dan biji rami dibandingkan dengan semanggi merah. 21 Penelitian di beberapa klinik menunjukkan sedikit perbaikan tapi signifikan dari gejala vasomotor dan vagina yang kering dari diet dengan phytoestrogens.
Gambar 5 Epitel vagina dan dampak pemberian estrogen
7
2. Efektifitas terhadap kardiovaskuler dan otak Populasi yang mengkonsumsi kedelai dalam jumlah cukup banyak memiliki angka mortalitas penyakit jantung koroner yang rendah. Insidensi penyakit jantung koroner dan demensia Alzheimer’s pada wanita Asia juga dilaporkan lebih rendah 50% dibandingkan pada wanita Amerika. Fitoestrogen mempengaruhi metabolisme lipoprotein dengan menurunkan kadar kolesterol total, LDL kolesterol dan trigliserida, serta meningkatkan
13
kadar HDL kolesterol, sehingga memberikan efek kardioprotektif. Disamping itu fitoestrogen memiliki efek antioksidan, menurunkan tekanan diastolik dan mencegah atherosklerosis dengan menghambat proliferasi otot polos dinding pembuluh darah serta mencegah proses pembentukan trombus. Walaupun demikian mekanisme pasti yang mendasari perubahan tersebut sampai sekarang masih belum jelas. 4,7,24 Data fitoestrogen dalam penyakit kardiovaskuler pada wanita sangat terbatas dari penelitian kecil dan pencatatan pasien. Sebagai tambahan, lemahnya percobaan diantara zat-zat ini membuat aplikasi klinis sebagi hasil sangatlah sulit. Sebuah percobaan kecil dengan kontrol plasebo, single blind, crossover trial dari 21 wanita (6 perimenopause, 1 premenopause, 14 postmenopause) untuk mengevaluasi efek dari isoflavones 80 mg/hari (dalam kombinasi yang berisi genistein, daidzein dan glycetin). Beberapa wanita mengikuti diet yang mendekati vegetarian tanpa pembatasan. Setelah 5-10 minggu terapi sistemik arterialnya diukur dengan ECG 2 dimensi dan Doppler lalu hasilnya dibandingkan dengan standar pada 15 pasien. Sebagai tambahan kemampuan LDL untuk mengoksidasi diukur secara invitro dan dibandingkan dengan standar. Kemampuan arterial meningkat 26% pada kelompok yang mendapat pengobatan dibandingkan dengan kelompok yang mendapat placebo (p<0,001). Kemampuan LDL untuk mengoksidasi tidak berubah pada standar. 21,26 Kemampuan arterial dievaluasi lebih jauh, bersama dengan perubahan LDL yang bersifat lebih spesifik dan konsentrasi HDL pada 26 wanita postmenopause. Setelah 3 minngu berjalan, pasien secara acak menerima placebo atau isoflavone 40 atau 80 mg/hari, setiap 40 mg isoflavones berisi genis tein 4 mg dan biochanin 24,5 mg. Pengobatan diteruskan untuk 5 minggu setiap pasien secara acak menerima pengobatan lainnya untuk jumlah waktu yang sama dan akhir dari pengobatan dalam 5 minggu. 17 partisipan menuntaskan uji coba dengan evaluasi akhir dari sistem kardiovaskuler. Kegagalan terbanyak terjadi pada gejala- gejala menopause yang membutuhkan HRT tradisional. Sebuah nonsignifikan tren terhadap penurunan level LDL dan peningkatan level HDL tercatat pada peningkatan dosis dari isoflavone dibandingkan dengan placebo. Kemampuan arteri meningkat antara 18,5±6,4% pada standar, 23,7±5,3% dengan isoflavone 40 mg dan 24,4±49% dengan 80 mg dibandingkan dengan standar.21
14
Percobaan yang terbesar pada efek fitoestrogen terhadap konsentrasi kolesterol dilakukan oleh Potter dan kawan kawan pada 66 wanita pascamenopause dan yang memiliki kolesterol antara 240-300 mg/dl dan sebelumnya dilakukan diet selama 2 minggu (<30% kalori dari lemak, 8-10% total kalori dari lemak tersaturasi dan <300mg/hari kolesterol) subjek secara acak dibagi dalam 3 kelompok : (1) protein kedelai dengan kandungan isoflavon tinggi (90 mg) ISP90, (2) protein kedelai dengan kandungan isoflavon sedang (56 mg) ISP56, (3) susu casein nonfat 40 g/hr NFDM. Taksiran spesifik dari isoflavone belum ditetapkan. Dalam 24 minggu terdapat peningkatan HDL dan penurunan LDL ya ng signifikan pada kelompok 1 dan 2 dibandingkan dengan kelompok 3. Akan tetapi saat dibandingkan antara kelompok 1 dan 2 tidak ada perbedaan yang berarti yang nampak pada perubahan HDL dan LDL. 7,21,26 Pada penelitian meta analisis yang dilakukan oleh Anderson diperoleh bahwa konsumsi 47 gram protein kedelai setiap hari secara signifikan menurunkan konsentrasi kolesterol total 9,3 % (23,2 mg/dl), kolesterol LDL 12,9 % (21,7 mg/dl) dan trigliserid 10,5 % (13,3 mg/dl) serta meningkatkan kadar HDL kolesterol 1,3 mg/dl. Fitoestrogen pada jaringan otak mencegah terjadinya atherosklerosis, meningkatkan aliran darah otak, meningkatkan viabilitas neuron dan sistema neurotransmiter kolinergik,serta mencegah akumulasi β-amiloid yang bersifat neurotoksik, sehingga pemberian fitoestrogen dapat mencegah terjadinya demensia Alzheimer’s. 7,27
3. Efektifitas terhadap Osteoporosis Angka fraktur kollum femoris wanita Asia lebih rendah 50% dibandingkan wanita Amerika karena densitas mineral tulangnya lebih tinggi dibandingkan pada wanita Amerika. Pada masa premenopause estrogen sangat dibutuhkan dalam pembentukan dan pemeliharaaan massa tulang. Efek utama estrogen pada pembentukan tulang adalah menurunkan resorpsi tulang. Pengaruh fitoestrogen pada metabolisme tulang disebabkan oleh ikatan fitoestrogen pada reseptor estrogen β yang terdapat pada tulang, yang akan mempengaruhi massa tulang melalui hambatan aktivitas osteoklas dan peningkatan aktivitas osteoblas, serta peningkatan sekresi kalsitonin yang akan menghambat aktivitas hormon paratiroid (PTH) terhadap proses resorpsi tulang . Estrogen meningkatkan aktifitas 1 α hidroksilase di ginjal yang mengubah vitamin D yang tidak aktif menjadi
15
aktif, sehingga resorpsi kalsium melalui usus meningkat. Pada wanita perimenopause pemberian isoflavon lebih dari 90 mg/hari selama 24 bulan meningkatkan densitas mineral tulang pada vertebra lumbalis dan kollum femoris, serta mencegah terjadinya osteoporosis . 4,6,7,13,23 Manfaat isoflavon kedelai terhadap jaringan tulang merupakan akibat dari peningkatan pembentukan tulang oleh osteoblast atau penurunan resorbsi oleh osteoklast. Kedua mekanisme ini pada akhirnya dapat meningkatkan massa tulang dan mencegah terjadinya osteoporosis. Osteoblast dan osteoklast merupakan sel target dari fitoestrogen. Telah diketahui bahwa jumlah reseptor estrogen (RE) dalam sel osteoblast relatif rendah sedangkan sel osteoklast mammalia belum diketahui. Dari penelitian oleh Potter dan kawan kawan untuk menilai efek fitoestrogen pada kolesterol juga dievaluasi pada perubahan BMD. Setelah terapi selama 24 minggu, BMD vertebra L1-L4 tampak kemunduran pada kedua kelompok ISP56 dan NFDM dan terdapat
peningkatan
yang
berarti
(2%)
dari
0,892±0,114gr/cm2
sampai
1,912±0,119gr/cm2 pada kelompok ISP90 (p<0,05) dibandingkan dengan standar. Tidak ada perubahan yang berarti yang tercatat pada total bodi BMD ataupun pada proximal femur. 7,26 Ipriflavon, bentuk semisintetik dari isoflavon mungkin dapat menghambat resorpsi tulang. Masih belum ada data-data yang dapat mendukung ipriflavon. Tetapi dosis yang direkomendasikan adalah 200mg peroral 3 kali perhari atau 300 mg peroral 2 kali perhari. Pada sebuah percobaan yang dapat diharapkan, 80 wanita (usia 40-49 th) yang mempunyai BMD pada batasan normal untuk umur dan populasi mereka dan status menopause mereka belum tetap. Pada akhir tahun kedua, 52 wanita telah menyelesaikan secara komplet percobaan yang dilakukan secara acak, mereka menerima kalsium 500 mg/hari, ipriflavone 400 mg ditambah CEE 0,3 mg/hr. BMD di L2-L4 diukur dengan DEXA sebagai standar setiap 6 bulan. Dibandingkan standar setelah 24 bulan penurunan BMD terdapat pada kelompok yang hanya menggunakan kalsium dan pada kelompok yang hanya mendapat CEE (p<0,001). Kelompok yang hanya mendapat ipriflavone terdapat kenaikan BMD pada 12-24 bulan 1,1% dari harapan (p<0,05). Kelompok yang mendapat ipriflavone plus CEE terdapat kenaikan BMD pada 12-24 bulan 0,5% dan 1,2%
16
yang diharapkan (p<0,05). Tidak ada perbandingan statistik diantara kelompok kelompok tersebut. 21,26 Percobaan klinik lain yang mengevaluasi fitoestrogen dan efeknya melibatkan 56 wanita kaukasia pascamenopause selama 5 tahun atau lebih, yang memiliki sedikitnya 2 faktor resiko osteoporosis dan BMD vertebranya berada 1 standar deviasi dibawah normal. Setelah secara acak mendapatkan ipriflavone 600 mg plus kalsium 1000 mg atau placebo plus kalsium 1000 mg. BMD dari L2-L4 diukur sebagai dasar tiap 6 bulan. Setelah 24 bulan, didapatkan penurunan BMD dibandingkan dengan standar pada ke 2 kelompok. Kelompok yang mendapat ipriflavone rata-rata turun 1,2% dan yang hanya mendapat kalsium turun 3,8%. Terlihat adanya perbedaan penurunan
yang berarti
(p=0,045).21
4. Efektifitas terhadap ginekologis Seperti penyakit jantung, bahwa angka kejadian kanker payudara dan endometrium lebih rendah pada negara- negara Asia dibandingkan dengan negara barat. Jepang dilaporkan merupakan negara yang memiliki resiko terendah terkena kanker yang tergantung hormon. Hal ini dikaitkan dengan konsumsi produk kedelai yang tinggi pada populasi di Jepang dengan kadar 200 mg/hari, begitu pula negara Asia lainnya yang mengkonsumsi isoflavon 24-45 mg perhari dibandingkan dengan negara Barat yang hanya berkisar 3 mg/hari. Adlercreutz dan kawan-kawan mendapatkan bahwa vegetarian memiliki resiko rendah terhadap kanker payudara dan mengekskresi tinggi lignan fitoestrogen dalam urin. Penelitian terhadap kasus kontrol pada 144 pasang wanita dengan umur dan tempat tinggal yang sesuai, dilakukan pengukuran terhadap sekresi dari equol (isoflavones) dan enterolactone (lignan) sebagai indicator dari asupan fitoestrogen. Pengurangan resiko Ca mammae adalah 73 % pada seperempat pasien dengan sekresi equol tertinggi (p=0,009) dan 64 % pada seperempat wanita dengan sekresi enterolactone tinggi (p=0,013). Cara kerja fitoestrogen mencegah terjadinya karsinoma mammae dan karsinoma endometrium adalah sebagai berikut: 1. menghambat kerja reseptor estrogen melalui kompetisi terhadap estrogen endogen (estradiol) untuk terikat pada reseptor estrogen
17
2. memicu pembentukan Sex-Hormone-Binding-Globulin
(SHBG) sehingga
mengurangi konsentrasi estrogen di dalam darah 3. menghambat enzim aromatase sehingga tidak terjadi perubahan testosteron dan androstendion menjadi estradiol 4. menghambat angiogenesis 5. menghambat aktivasi zat- zat karsinogenik (melalui enzim P450 aromatase) 6. menghambat enzim-enzim yang mengontrol pertumbuhan sel (tirosin kinase, topo isomerase II, S 6 kinase)
Wanita Asia yang mengkonsumsi protein kedelai 50 gram sehari yang diperoleh dari 1 gelas kacang kedelai atau 2 gelas tofu (mengandung isoflavon 80 mg), mempunyai risiko 7-10 kali lebih rendah untuk menderita karsinoma mammae dan karsinoma endometrium dibandingkan wanita Amerika yang mengkonsumsi isoflavon 3 mg/hari. Wanita Asia (yang memiliki tradisi makanan mengandung fitoestrogen) mengalami peningkatan risiko menderita karsinoma mammae dan karsinoma endometrium bila pindah ke Amerika dan meninggalkan tradisi makanan mereka ke tradisi makanan amerika yang sedikit mengandung fitoestrogen. Untuk mengatasi hal tersebut, dewasa ini telah tersedia fitoestrogen dalam bentuk pil oral (misalnya Promensil yang merupakan ekstrak red clover, dan O’na atau Menoxa (PT SOHO) yang merupakan ekstrak black cohosh 2,5%) atau krim (misalnya Estro Care), Klimadinon , Femicap, Evanova , Calvonin (KALBE).
KERUGIAN FITOESTROGEN Sampai saat ini tidak ada laporan efek samping yang serius pada konsumsi fitoestrogen jangka pendek ataupun jangka panjang. Akan tetapi dilaporkan beberapa efek yang tidak menyenangkan bagi pasien seperti halnya : 1. Efek yang biasa ditemui adalah diare, obstipasi dan gejala gastrointestinal lainnya yang disebabkan karena konsumsi serat. 2. Walaupun isoflavon aman tetapi telah dilaporkan beberapa pasien mengalami lymphocytopenia.
18
3. Untuk pasien dengan defisiensi imun dan penyakit ginjal yang berat, penyakit hati harus berkonsultasi dengan dokter sebelum mengkonsumsi obat ini. 4. Pada wanita dengan siklus haid normal yang mendapatkan protein kedelai 60 mg sehari, menunjukkan adanya pemanjangan siklus haid 1-5 hari. 5. Kedelai
menyebabkan
hipotiroid
karena
merupakan
goitrogen
ringan
(menghambat fungsi tiroid dalam pengambilan yodium), di Australia hal ini diatasi dengan pemberian garam meja. 6. Beberapa
penulis
mengatakan
bahwa
mungkin
akan
mempengaruhi
keseimbangan hormonal, kompetitif dengan enzim metabolik steroid, dan pengaruh terhadap fungsi gonad. 7. Namun demikian semakin banyak digunakan suplementasi isoflavon dalam bentuk pil, potensial menimbulkan efek berbahaya jika dikonsumsi dalam jumlah yang sangat tinggi.
19
KESIMPULAN
1. Phytoestrogens adalah zat yang terdapat tumbuhan dan biji-bijian yang struktur kimianya mirip dengan estrogen, dan bekerja pada reseptor estrogen. 2. Fitoestrogen bersifat estrogenik lemah terhadap metabolisme tulang, arteria koronaria, metabolisme lipoprotein, dan otak, tetapi bersifat antiestrogenik terhadap endometrium dan glandula mamae. 3. Dari data penelitian terhadap kemampuan fitoestrogen untuk meredakan gejala menopause, mengurangi resiko Ca mammae dan peningkatan potensial terhadap BMD adalah positif.
Tetapi bukti bahwa fitoestrogen mengurangi penyakit
kardiovaskuler dan resiko osteoporosis masih lemah. 4. Efek samping yang serius pada konsumsi fitoestrogen belum dilaporkan. Dapat dijumpai diare, obstipasi, lymphocytopenia dan pemanjangan siklus haid 1-5 hari, serta hipotiroid. Pasien defisiensi imun, penyakit ginjal yang berat, penyakit hati harus berkonsultasi dengan dokter sebelum mengkonsumsi obat ini. 5. Sediaan fitoestrogen dalam bentuk pil dsb masih memerlukan penelitian lebih lanjut terutama mengenai efek sampingnya.
20
DAFTAR PUSTAKA 1. Yaffe K, Sawaya G, Lieberburg, Grady D . Estrogen Therapy in Post Menopause Women. In : Effects on cognitive function and dementia. JAMA 4 . 1998; 688. 2. Gass M, Mezrow G, Rebar R. The Menopause. In: Sciarra.J.J. Gynecologics and Obstetrics. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000; 1-12. 3. Dougall M. In : Phytochemicals and Phytoestrogens http://www.nealhendrickson.com/mcdougall/020800puphytochemicals.htm 15 Februari 2005 4. Badziad A. Menopause. In : Endrokrinologi Ginekologi. Edisi 2. Jakarta : Media Aesculapius FKUI. 2003; 82-100. 5. Wren BG. Menopause. In: Hacker N,George M. Essentials of Obstetrics and Gynecology. Philadelphia: WB Saunders Company, 1992;589-96. 6. Badawy SZA, Frankel LB. The pathophysiology of perimenopause. In: Clinical Management of the Perimenopause; First edition. London: Arnold, 1999; 1-10. 7. Badziad A. Menopause, Andropause, dan TSH. In: Menopause dan Andropause. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka, 2003; 1-39 8. Pernoll ML. Perimenopause. Benson & Pernoll’s Hand Book of Obstetrics and Gynecology. Tenth edition. Boston: Mc Graw-Hill,.2001; 743-54. 9. Singh M. The endocrinology of the menopause. In: Badawy SZA, ed. Clinical Management of the Perimenopause; First edition. London: Arnold, 1999; 13-24. 10. Hollihn U. The climacteric – a period of transition. In: Henry RA, ed. Hormone Replacement Therapy and The Menopause; 2nd edition. Germany: Schering AG, 1997; 27-68. 11. Ruber CJ, Tschugguel WT, Schneeberger C, Huber JC. In: Production and Actions of Estrogens. http://www.nejm.org/cgi/reprint/55/6/401 3 Maret 2005 12. Hurt WW, Amesse LS, et al. Menopause. In: Berek JS. Novak’s Gynecology. 13th edition. USA: Williams & Wilkins. 2000; 1109-33 13. Hammond CB. Climacteric. In: Scott JR, Di Saia PJ, et al. Danfort’s. Obstetrics & Gynecology. 8th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999; 667695. 14. Ke RW. Management of Menopause. In: Ling FW, Duff P, at al. Principles For Practice. Boston: Mc Graw-Hill, 2001;1021-124 15. Badziad A. Steroid Seks. In: Menopause dan Andropause. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka, 2003; 170-5 16. Kassem MA, Meksem K, Igbal MJ, et al. In : Definition of Soybean Genomic Regions That Control Seed Phytoestrogen Amounts. http://www.hindawi.co.uk/open-access/jbb/volume2004/S1110724304304018.pdf 16 Februari 2005 17. Clemons M, Goss P. In : Estrogen and The Risk of Breast Cancer. http://www.nejm.org/cgi/25/1/276 6 Maret 2005 18. Gardner CD, Haskell WL. In : Alternatives to HRT http://www.womhealth.org.au/factsheets/alternativestoHRT.htm 16 Februari 2005
21
19. Edmund G. In: Soy Phytoestrogens http://www.yourhealth.com.au/index.php?page=/nutrients/viewcontent.php?id=195 15 Februari 2005 20. Kelly G. In: Phytoestrogens -- Soy and Red Clover Isoflavones http://www.comsumerlab.com/results/phytoestrogen.asp 15 Februari 2005 21. Umland EM, Cauffield JS, Kirk JK, Thomason TE. In : Phytoestrogens as Therapeutic Alternatives to Traditional Hormone Replacement in Postmenopausal Women http://www.medscape.com/viewarticle/409604 8 Maret 2005 22. Riggs BL, Hartmann LC. In : Selective Estrogen-Receptor Modulators Mechanisms of Action and Application to Clinical Practice. http://www.nejm.org/cgi/348/29/618 2 Maret 2005 23. Jeri AR. The effect of Isoflavone phytoestrogens in relieving hot flushes in
perimenopause women. In : The Proceedings of the 9th International Menopause Society World Congress on the Menopause. New York : The Parthenon Publising Group Inc, 2000 : 216-21. 24. Steinberg FM, Braun MM. Dietary soy Isoflavone reduce plasma LDL cholesterole and atherosclerosis. In : The Proceedings of the 3rd International Symposium in Preventing and Treating Chronic Disease. New York : The Parthenon Publising Group Inc, 2000 : 54-9.
25. Davis SR. In: Pyhtoestrogens therapy for Menopausal symptoms. http://bmj.bmjjournals.com/cgi/reprint/323/7309/354 16 Februari 2005 26. Tham DM, Gardner CD, Haskell WL. In: Potential benefits of Dietary Phtyoestrogens. http://jcem.endojournals.org/cgi/83/7/2223 16 Februari 2005 27. Burow ME, Boue SM, Collins BM, et al. In : Phytochemical Glyceollins, Isolated from Soy, Mediate Antihormonal Effects through Estrogen Receptor α and β http://jcem.endojournals.org/cgi/reprint/86/4/1750 16 Februari 2005
22
FITOESTROGEN/HRT : PRO DAN KONTRA.
Prof. dr.Eddy Suparman, SpOG-K Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi Manado ABSTRAK Pendahuluan Wanita menopause diprediksikan sekitar 30-40 juta dari seluruh jumlah penduduk Indonesia yang diperkirakan sebesar 240-250 juta pada 2010. Sebagian wanita, mengganggap menopause sebagai masa transisi menuju proses penuaan, namun ada dari mereka merasakan stress karena hilangnya fertilitas dan kemampuan menjadi hamil. Perubahan yang terutama ialah produksi hormon estrogen dari ovarium menurun sampai menghilang. Keadaan ini disertai dengan timbulnya gejala-gejala klimakterik dan dalam jangka lama wanita menghadapi risiko osteoporosis dan kelainan jantung dengan pembuluh darah. Metode pengobatan dan penanggulangan menopause adalah menggunakan obat hormon pengganti (hormonal replacement therapy /HRT) plus kalsium yang kemudian menjadi standar pengobatan/ penanganan menopause sampai sekarang. Paradigma kembali ke alam menyebabkan kaum wulan AS memilih obat “alternative” yang umumya berasal dari tumbuh-tumbuhan (alamiah) yang tidak lain adalah estrogen-like substances (Fitoestrogen/ herbal estrogen). Karena berasal dari tumbuhan maka diyakini tidak ada side effect berarti bila dibanding dengan estrogen biasa. Konsumsi fitoestrogen dalam jumlah besar mamp u menurunkan resiko beberapa penyakit seperti resiko Ca mammae, penyakit jantung koroner, osteoporosis dan angka kejadian hot flushes. Tujuan Untuk memberikan gambaran keuntungan dan kerugian dari penggunaan fitoestrogen. Rancangan/rumusan data : Studi kepustakaan Hasil dan Kesimpulan : keuntungan fitoestrogen : Beberapa keuntungan dari fitoestrogen yaitu : (1) Efektifitas terhadap gejala menopause, (2) Efektifitas terhadap kardiovaskuler dan otak, (3) Efektifitas terhadap Osteoporosis , (4) Efektifitas terhadap ginekologis .Kerugian fitoestrogen: (1) diare, obstipasi dan gejala gastrointestinal (2) lymphocytopenia, (3) Defisiensi imun dan penyakit ginjal yang berat, penyakit hati harus berkonsultasi dengan dokter (4) pemanjangan siklus haid 1-5 hari, (5) hipotiroid, (6) pengaruh terhadap keseimbangan hormonal, kompetitif dengan enzim metabolik steroid, dan pengaruh terhadap fungsi gonad. Kesimpulannya: Phytoestrogens adalah zat struktur kimianya mirip dengan estrogen, dan bekerja pada reseptor estrogen, bersifat estrogenik lemah terhadap metabolisme tulang, arteria koronaria, metabolisme lipoprotein, dan otak, tetapi bersifat antiestrogenik terhadap endometrium dan glandula mammae. Ke mampuan fitoestrogen untuk meredakan gejala menopause, mengurangi resiko Ca mammae dan peningkatan potensial terhadap BMD adalah positif. Bukti bahwa fitoestrogen mengurangi penyakit kardiovaskuler dan resiko osteoporosis masih lemah. Sediaan fitoestrogen dalam bentuk pil dsb masih memerlukan penelitian lebih lanjut terutama mengenai efek sampingnya. Kaca Kunci: Menopause, fitoestrogen, hot flash, osteoporosis .
23
