jaargang 6 nummer SPECIAL CROI 19 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI 1

HIV

bulletin jaargang 6 ✚ nummer 2 ✚ 2012 ✚ SPECIAL CROI

19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

1

In today’s HIV landscape, we expect to keep them there, with durable suppression, well-established tolerability and convenient dosing.1–3 So they can concentrate on dealing with the challenges of life.

Voor productinformatie zie elders in deze uitgave.

NLRZ-K0003 08/11 687HQ11PM201(3)

HIV

bulletin

HIV BULLETIN

UITGEVER Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn Tel.: 0172-47 61 91 Fax: 0172-47 18 82 www.vanzuidencommunications.nl Redactieadviesraad Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk, internist, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam Dr. L.B.S. Gelinck, internist-infectioloog, MCH Westeinde, Den Haag Mw. dr. M.H. Godfried, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Dr. N.G. Hartwig, kinderarts-immunoloog, Erasmus MC-Sophia, Rotterdam Mw. M.H.J. Kuipers-Jansen, trial-coördinator hiv/aids, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg Dr. M. van Luin, ziekenhuisapotheker, Rijnstate, Arnhem Mw. dr. S.C.J.M. Vervoort, verpleegkundig consulent, UMC Utrecht, Utrecht BUREAU- EN EINDREDACTIE Van Zuiden Communications B.V. Mw. drs. M.J. Vreeburg, projectmanager Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn Tel.: 0172-47 61 91 Fax: 0172-47 18 82 [email protected] ADVERTENTIE-EXPLOITATIE Van Zuiden Communications B.V. D. Mackay, tel.: 0172-47 61 91 © 2012, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn

Inhoudsopgave

Voorwoord5 Nederlandse vertegenwoordiging tijdens CROI 2012

6

L.A. Gras en A.I. van Sighem

Klinisch geneesmiddelenonderzoek. Heeft u nog iets te melden?

10

Prof. dr. D.M. Burger, hoogleraar Klinische Farmacie, ziekenhuisapotheker

Farmacologisch onderzoek

13

Mw. drs. Q. Fillekes, apotheker-onderzoeker

Verfijning en nuance

16

Dr. L.B.S. Gelinck, internist-infectioloog

Pediatrische hiv en aspecten rondom moeder-kindtransmissie

19

Dr. N.G. Hartwig, kinderarts-immunoloog

Alle rechten voorbehouden. Geen enkel bestanddeel van deze uitgave noch de gehele uitgave mag worden verveelvoudigd, openbaar gemaakt of bewaard in een documentatiesysteem door middel van druk, fotokopie, microfilm of enige andere techniek dan na schriftelijke toestemming van de uitgever. Meningen en beweringen, geuit in de artikelen en in de mededelingen in deze uitgave zijn die van de auteur(s) en behoeven niet noodzakelijkerwijs overeen te komen met die van de redactie en van de uitgever. De uitgave wordt met de grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Fouten (in de gegevensverwerking) kunnen echter niet altijd worden voorkomen. Met het oog hierop en omdat de ontwikkelingen in de medische wetenschap snel voortschrijden, wordt de lezer aangeraden onafhankelijk inlichtingen in te winnen en/of onderzoek te verrichten wat betreft de vermelde diagnostische methoden, doseringen van medicijnen enzovoort. Aan deze uitgave kunnen geen rechten worden ontleend. De redactie en de uitgever wijzen elke verantwoordelijkheid of aansprakelijkheid voor de juistheid van de gegevens af en garanderen noch ondersteunen enig product of enige dienst geadverteerd in deze uitgave, noch staan garant voor enige door de vervaardiger van dergelijke producten of diensten gemaakte beweringen. ISSN: 1874-5881 Oplage: 1.000 exemplaren DOELGROEP Internisten, kinderartsen, gynaecologen, dermatologen, longar tsen en ar tsassistenten met interesse voor hiv/aids en infectieziekten, verpleegkundig consulenten hiv/aids en ziekenhuisapothekers. FREQUENTIE Verschijnt viermaal per jaar.

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

3

NU BESCHIKBAAR, VOLLEDIG VERGOED

WINST MET VICTRELIS*

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt: • Aanzienlijke verhoging van de SVR3 • Manageable bijwerkingenprofiel1,2 • Flexibiliteit1,2 *VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

0113VIC12NL2010J0112

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

M Postbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl

boceprevir, vir MSD vir,

HIV

bulletin Voorwoord Beste collega’s, lezers, De 19e Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) werd gehouden in het noordwesten van de Verenigde Staten, in Seattle. Gelegen rond baaien en omringd door majestueuze bergen blijkt de stad, niet zonder reden, een geliefd decor voor films en series. De film ‘Sleepless in Seattle’ had ons gewaarschuwd voor niet aflatende regen. Maar u leest deze extra bijlage niet om een verkapt reisadvies te krijgen. U wilt weten of er nog zaken aan de orde zijn geweest die uw dagelijkse praktijk gaan beïnvloeden. Met een vijftal samenvattingen van het congres hopen wij u bij te praten. Luuk Gras en Ard van Sighem verslaan de indrukwekkende Nederlandse inbreng. Historisch is deze inbreng kwalitatief en kwantitatief goed, en dat was dit jaar niet anders. De onderwerpen zijn divers en omvatten de vele facetten van de hiv-zorg anno 2012. David Burger betoogt dat de hiv-behandelaar niet ieder jaar de CROI hoeft te bezoeken. Dit dan wel nadat hij een groot aantal belangrijke studies heeft doorgenomen. Studies die ook direct (of binnen afzienbare tijd) relevant zijn in de klinische praktijk. Ook over de behandeling van HCV (genotype 1) co-infecties was voldoende nieuws. David neemt alvast een voorschot op de DECIDE-studie, het Nederlandse initiatief om de hiv/ HCV-co-infecties gestructureerd te vervolgen. Quirine Fillekes laat nog een aantal farmacologische studies zien, die ingaan op specifieke omstandigheden (kinderdoseringen, zwangerschap, co-infecties met tuberculose en HCV). Ondergetekende verslaat de klinische studies, gepresenteerd tijdens de CROI. Ook daarvoor geldt eigenlijk dat er te veel was om op te noemen. Hier is geprobeerd orde aan te brengen in het enorme aanbod. Het is duidelijk dat hepatitis, oncologie en metabole ziekten/ouder worden een steeds belangrijker onderdeel vormen van de moderne hiv-behandeling. Geen grote doorbraken misschien, maar wel ruimte voor verfijning en nuance. Nico Hartwig vat ten slotte het onderzoek rond het (ongeboren) kind samen. Ook over dit onderwerp was er voldoende te rapporteren. Al met al geven deze bijdragen een vrij compleet beeld van hetgeen is gepresenteerd, al zijn er natuurlijk ook meer dan 1000 abstracts niet aan bod gekomen. Gelukkig is er een fraaie website waar u alles alsnog kunt terugzien (www.retroconference.org). Wat u dan nog steeds mist is de prachtige omgeving waar deze CROI werd gehouden. Om ook dit te compenseren zijn er enkele sfeerbeelden opgenomen in dit nummer. U kunt het ook met eigen ogen zien: nee, het regent echt niet altijd in Seattle. Ik wens jullie namens de redactieraad veel leesplezier. Dr. L.B.S. Gelinck

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

5

Artikel

Nederlandse vertegenwoordiging tijdens CROI 2012 L.A. Gras en A.I. van Sighem Stichting HIV Monitoring, Amsterdam ✚ correspondentieadres: [email protected]

Van 5 tot 8 maart 2012 werd in Seattle, Verenigde Staten de 19e ‘Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections’ gehouden. Hieronder wordt een korte samenvatting gegeven van de Nederlandse posters en presentaties met daarin veel aandacht voor behandeling van co-infecties en comorbiditeit.

Gezien het beschikbaar komen van nieuwe anti-HCV-

kans op virologisch falen dan patiënten die alleen 3TC

middelen is onderzoek naar de farmacokinetische interactie

als enige anti-HBV-middel hadden. De verschillen waren

tussen anti-HCV en anti-hiv-geneesmiddelen momenteel

echter niet statistisch significant, waarschijnlijk door de

belangrijk. Omdat de plasmaconcentraties van het anti-

relatief kleine patiëntengroep. Er was ook geen verschil in

HCV-middel boceprevir zijn verlaagd wanneer het samen

CD4-stijging tussen de twee groepen. De prevalentie van

wordt gegeven met efavirenz of darunavir/ritonavir (poster

occulte HBV was 6,2% en leek daarmee erg hoog. De onder-

#771) bekeek Klaartje de Kanter (abstract #772LB) de inter-

zoekers concludeerden dat betere screening op hepatitis B

actie tussen boceprevir en raltegravir, een alternatief voor

en eerstelijnsbehandeling met daarin tenofovir noodza-

eerder genoemde anti-hiv-middelen, waarbij geen inter-

kelijk is in gebieden waar HBV veel voorkomt.

actie met boceprevir wordt verwacht. De resultaten van de studie, een gerandomiseerde crossover fase-I-studie met 24

Beloop van HBsAg tijdens TDF-gebruik

vrijwilligers, lieten geen verschil zien in farmacokinetische

Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) wordt gebruikt als

parameters van raltegravir bij gecombineerd raltegravir/

middel in gecombineerde anti-hiv/HBV-behandeling en

boceprevirgebruik of bij gebruik van alleen raltegravir. Ook

remt productie van HBV-DNA. HBV-behandeling is meestal

waren boceprevir farmacokinetische parameters verge-

langdurig omdat het verdwijnen van HBsAg – gezien als het

lijkbaar met die in een historische controlegroep waarin

einde van acute infectie – een langzaam proces is. Dorine

boceprevir alleen werd gegeven. De meest gerapporteerde

de Vries-Sluijs (abstract #53) onderzocht daarom het beloop

bijwerkingen tijdens boceprevirgebruik waren dysgeusia

van HBsAg tijdens TDF-gebruik.

(17x) en hoofdpijn (8x). Raltegravir kan zodoende worden

Van de 104 geïncludeerde patiënten die ten minste zes

aanbevolen als middel in een gecombineerde anti-HCV/

maanden TDF hadden gebruikt, was 65% HBeAg-positief.

hiv-behandeling.

HBeAg-positieve patiënten hadden hogere HBV-DNA en HBsAg-waardes bij de start van TDF dan negatieve. De gemid-

Screening op hepatitis B

delde daling in HBsAg na zes jaar TDF was 2,2 log10 kopieën/

Een fors aantal hiv-patiënten in Afrika heeft een co-infectie

ml bij HBsAg-positieve patiënten, bij negatieve patiënten

met hepatitis B (HBV). Voor het starten van antiretrovirale

0,6 log10 kopieën/ml. Bij de HBsAg-positieve patiënten werden

behandeling wordt hier echter niet routinematig op gescreend.

hogere HBV-DNA en HBsAg-waardes bij de start van TDF

Eerstelijnsregimes bevatten vaak lamivudine (3TC) als enige

geassocieerd met een grotere daling in HBsAg. Ook patiënten

middel met anti-HBV-activiteit, dat een lage genetische

die niet eerder lamivudine hadden gebruikt en patiënten

barrière heeft en kruisresistentie geeft tegen andere middelen

met genotype-A lieten een sterkere daling zien. Bij patiënten

voor de behandeling van HBV. Hamers en collega’s (abstract

die bij de start HBeAg-positief waren, liet de 47% die tijdens

#794) onderzochten de HBV-prevalentie in een cohort in

TDF-gebruik HBeAg-positiviteit verloren, een sterkere daling

Zambia en Zuid-Afrika, de uitkomst van behandeling en de

in HBsAg zien dan patiënten die HBeAg-positief bleven. Vijf

prevalentie van occulte HBV, waarbij oppervlakteantigeen

patiënten klaarden HBsAg, vier deden dit binnen één jaar.

(HBsAg) negatief is, maar er wel HBV-DNA aanwezig is.

Deze vijf patiënten lieten na zes maanden al een sterke daling

Van de 886 geteste patiënten bleken er 78 HBsAg-positief,

in HBsAg zien, 71% van de patiënten die na zes maanden

een prevalentie van 8,2%. Patiënten die werden behandeld

minstens 2 log10 kopieën waren gedaald, klaarden later ook

met tenofovir en 3TC/emtricitabine in hun behandelcom-

HBsAg. Het is nog niet duidelijk hoe belangrijk de stijging in

binatie hadden betere virusonderdrukking en een lagere

CD4-celaantallen na start van TDF is voor de daling in HBsAg.

6

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

Effect op BMD en botombouw Het starten van behandeling met TDF kan leiden tot een afname in botmineraaldichtheid (BMD) en een toename in botombouw (bone turnover). Of dit ook zo is bij switchen naar een regime met TDF bij patiënten die virologische onderdrukking hebben, is tot nu toe onbekend. In een substudie van PREPARE onderzocht Aoife Cotter van het University College in Dublin samen met collega’s uit onder andere het AMC en OLVG veranderingen in drie markers voor botvorming en botresorptie (abstract #125LB). Dit werd gedaan in een groep van 54 patiënten die werden gerandomiseerd naar een verandering van zidovudine (AZT) en lamivudine (3TC) naar TDF en emtricitabine of doorgaan op AZT/3TC. Bij de 30 patiënten die switchten, was er na 48 weken een significante stijging in de drie biomarkers en dus

behandelingen zijn onderling nog nooit direct met elkaar

in botombouw, terwijl er geen veranderingen waren bij de

vergeleken. Olivier Richel van het Academisch Medisch

patiënten die op AZT/3TC bleven. De toename in botombouw

Centrum (abstract #135LB) vergeleek daarom 148 gerando-

bleek samen te hangen met een afname in BMD in de lumbale

miseerde patiënten (57% met high grade AIN) die werden

wervelkolom (lumbar spine). Het lijkt er dus op dat TDF ook

behandeld met 16 weken imiquimod, 16 weken 5-fluorouracil

bij switchers een effect heeft op het botmetabolisme. Niet

of één keer per maand gedurende vier maanden, een ‘electro-

duidelijk is echter of dit een direct effect is van tenofovir

cautery’-behandeling (wegbranden van de laesie door middel

op het botmetabolisme of dat het komt door een tubulaire

van een instrument waar een hoog voltage doorheen gaat). In

disfunctie veroorzaakt door het gebruik van TDF.

de ‘intention-to-treat’-analyse had 26% van de imiquimodpatiënten, 17% van de 5-fluorouracilpatiënten en 41% van de

Tubulaire disfunctie

electrocautery-patiënten een complete respons (verdwijnen

Zoals bekend heeft TDF ook effect op nierfunctie.

van de AIN). Complete respons was hoger bij perianale

Risicofactoren voor tubulaire disfunctie bij patiënten op TDF

laesies, vooral bij imiquimodpatiënten (10/11 patiënten).

zijn oudere leeftijd, gebruik van protease-inhibitors en laag

Bij hogere CD4-celaantallen en high grade AIN waren de

gewicht. Omdat dit ook markers kunnen zijn voor verhoogde

behandelresultaten ook beter. Terugkeer van de laesie na zes

TDF-concentraties in plasma, bestudeerde David Burger

maanden werd geconstateerd bij 21% van de imiquimodpa-

(abstract #603) de relatie tussen TDF-plasmaconcentratie

tiënten, 38% van de 5-fluorouracilpatiënten en 17% van de

en tubulaire disfunctie. Van de 161 geselecteerde patiënten

electrocautery-patiënten. Pijn (60-70%) en bloeden (30-70%)

die één jaar TDF hadden gebruikt, waren er 17 met tubulaire

waren de meest voorkomende bijwerkingen met als grootste

disfunctie. De TDF-plasmaconcentratie na 12 uur was hoger

verschil dat bij electrocautery-behandeling de duur van de

bij patiënten met tubulaire disfunctie dan bij de groep

klacht veel korter was en de bijwerking door de patiënten als

zonder (0,143 versus 0,108 mg/l; p = 0,04). Het niveau van

minder zwaar werd ervaren.

de TDF-plasmaspiegel na 12 uur bleek de enige significante voorspeller voor tubulaire disfunctie in een logistische

Evolutie van hiv binnen netwerken

regressieanalyse gecorrigeerd voor overige variabelen. Voor

Een hogere viral load setpoint – de min of meer stabiele

de klinische betekenis en verdere progressie van tubulaire

viral-loadconcentratie in plasma zes maanden na

nierdisfunctie is meer follow-up noodzakelijk.

hiv-infectie – is geassocieerd met een snellere progressie naar aids en overlijden. Resultaten van twee eerdere studies

Beschikbare behandelingen AIN

suggereren een stijging over tijd in hiv-virulentie en viral

De incidentie van anuskanker bij hiv-positieve homosek-

load setpoint in de loop van de Nederlandse hiv-epidemie.

suelen is tussen 128-144/100,000 persoonsjaren en vertoont

Daniela Bezemer van de Stichting HIV Monitoring (abstract

een stijgende lijn. Een voorstadium van anuskanker is anale

#522) bekeek de evolutie van viral load setpoint binnen

intra-epitheliale neoplasie (AIN) en wordt wel bij 50-80% van

transmissienetwerken. Deze netwerken werden geselec-

hiv-positieve homoseksuelen geconstateerd. De weinige data

teerd als clusters in de fylogenetische boom van polymera-

die beschikbaar zijn, suggereren dat 15% van patiënten met

senucleotidesequenties van mannen die seks hebben

high grade AIN binnen vijf jaar progressie naar anuskanker

met mannen (MSM) bij wie het moment van hiv-infectie

doormaakt. Het effect van de drie huidige beschikbare

nauwkeurig kon worden vastgesteld.

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

7

Er werden vijf transmissieclusters gevonden met daarin

voor) waren deze percentages 3% bij suppressie van zes

zowel MSM geïnfecteerd voor 1996 als MSM geïnfecteerd

maanden, 1% bij drie jaar en 0,7% bij negen jaar (blauwe

in of na 1996. In elk van deze vijf clusters was de viral

lijn). Daarnaast hadden patiënten uit sub-Sahara Afrika

load setpoint bij patiënten geïnfecteerd voor 1995 lager

een significant verhoogde kans op viremie > 1000 kopieën/

dan die bij patiënten geïnfecteerd in of na 1996 (gemiddeld

ml vergeleken met in Nederland geboren patiënten. Hoewel

3,75 versus 5,00 log10 kopieën/ml). Deze stijging binnen

bij behandelde patiënten de kans op het hebben van een

netwerken suggereert dat de eerder gevonden stijging in

viral load waarbij de kans op transmissie aanwezig is, dus

viral load setpoint niet per definitie ontstaat door intro-

klein is, is deze niet nul. Wanneer geen condooms worden

ductie van nieuwe, meer virulente stammen, maar mogelijk

gebruikt, is regelmatig testen van viral load van groot

ook door evolutie van hiv binnen netwerken.

belang.

Viral load testen van belang

cART tijdens zwangerschap

Hiv-patiënten met een stabiele relatie met een ongeïnfec-

Tijdens de zwangerschap vinden er allerlei fysiologische

teerde partner hoeven volgens het ‘Zwitsers statement’

veranderingen plaats die de farmacokinetiek van anti­retro­

geen condooms te gebruiken, mits zij geen andere soa

virale geneesmiddelen kunnen beïnvloeden. In de meeste

hebben, cART ondergaan en hun medicijnen strikt volgens

gevallen leidt dit tot suboptimale plasmaspiegels. Voor

voorschrift innemen; en door gebruik van antiretrovirale

relatief nieuwe middelen als darunavir en atazanavir zijn

middelen de plasma viral load minstens zes maanden onder

er nog weinig gegevens bekend over het gebruik ervan

50 kopieën/ml is onderdrukt. De kans op transmissie van

tijdens de zwangerschap. Om onderzoek te kunnen doen

hiv bij een viral load onder 1000 kopieën/ml is namelijk zeer

naar voldoende grote groepen is PANNA opgericht, een

klein of afwezig. Probleem is echter dat – zelfs als antire-

Europees netwerk met als doel farmacokinetische studies

trovirale middelen worden geslikt – het niet zeker is dat het

te doen aan nieuw ontwikkelde hiv-medicatie bij zwangere

virus is onderdrukt.

vrouwen.

Luuk Gras (abstract #1120) liet zien dat de kans dat viremie

Angela Colbers uit Nijmegen vergeleek bij 22 PANNA-

hoger dan 50 kopieën wordt gemeten, wanneer patiënten

patiënten de farmacokinetische curves van darunavir,

die voldoen aan de eisen die in het Zwitsers statement

atazanavir en ritonavir in het derde trimester van de

worden gesteld een jaar lang worden gevolgd, lager is bij

zwangerschap en minstens twee weken na bevalling

een langere duur van onderdrukking van het virus (15%

(abstract #1013). In totaal waren er curves beschikbaar van

bij een onderdrukkingsduur van zes maanden, 7% bij drie

zes patiënten op darunavir, 13 patiënten op atazanavir en

jaar en 5% bij negen jaar (zie groene lijn in figuur)). Echter

19 patiënten die ritonavir als booster gebruikten. In het

bij een cut-off van 1000 kopieën/ml (transmissie onder

derde trimester waren de curves voor alle drie de middelen

deze waarde komt zoals eerder gezegd niet of nauwelijks

beduidend lager dan na de bevalling. De grootste daling werd voor ritonavir gezien. Twee vrouwen op darunavir, maar geen van de vrouwen op atazanavir hadden concentraties beneden de minimumwaarde. Er was geen placenta­ passage waardoor alle middelen waarschijnlijk veilig zijn

Figuur. Kans op waargenomen viremie in 2009 en aantal jaar op virologisch succesvol cART

voor het ongeboren kind. Deze studie toont aan dat er dringend behoefte is aan meer evidence-based richtlijnen

Kans op viremie in 2009

0,40

voor het gebruik van antiretrovirale middelen tijdens de

0,35

zwangerschap.

0,30 0,25

Deep V3-sequencing

0,20

Met tropismebepalingen zoals MT-2 of Trofile kan worden

0,15

vastgesteld van welke coreceptor hiv gebruikmaakt bij het infecteren van CD4-cellen. Deze assays kunnen echter niet

0,10 0,00

meten hoe groot de viruspopulaties zijn die gebruikmaken 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Aantal jaren < 50 kopieën/ml op 31 december 2008 ≥ 1000 kopieën/ml ≥ 50 kopieën/ml

10

van specifieke coreceptoren. Met deep V3- sequencing kan wel worden gemeten wat de prevalentie is van virusvarianten die CXCR4 (R4) gebruiken en ook de mate waarin deze varianten gebruikmaken van CXCR4- en CCR5 (R5)-coreceptoren.

8

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

Luke Swenson uit Vancouver presenteerde een studie waarin hij bij acht patiënten uit de Amsterdamse Cohortstudies deep sequencing deed aan V3-sequenties in plasma en in peripheral blood mononuclear cells (PMBC) in een periode van ongeveer 20 maanden rondom de fenotypische tropismeverandering (abstract #713). Hieruit bleek dat in zowel plasma als in PBMC’s het aandeel X4-varianten meer dan 2% bedroeg. Het aandeel non-R5-varianten nam toe tot ongeveer een derde aan het eind van de studieperiode, gemiddeld 5,7 maanden na de fenotypische verandering. Deze toename van non-R5-varianten was vrij geleidelijk voor de fenotypeswitch, maar leek na de switch te versnellen.

Berekening strategie en kosten Diverse publicaties hebben laten zien dat zowel behan-

meer dan één mutatie gekregen die was geassocieerd met

deling met ART als pre-exposure profylaxe (PrEP) effec-

resistentie. Bij 93% van de patiënten met mutaties was er

tieve manieren zijn om nieuwe hiv-infecties te voorkomen.

sprake van een verminderde gevoeligheid voor efavirenz

De optimale strategie waarbij de meeste nieuwe infecties

en nevirapine, terwijl 59% verminderde gevoeligheid had

worden voorkomen voor het minste geld, is echter onbekend

voor de nieuwere middelen etravirine en rilpivirine. Deze

en hangt erg af van de karakteristieken van de hiv-epidemie.

tweedegeneratiemiddelen zijn daarmee ongeschikt voor de

Met mathematische modellen kan meer inzicht worden

tweede lijn. In het tweede cohort kreeg 53% een regime dat

verkregen in het effect van verschillende strategieën en

slechts gedeeltelijk actief was vanwege de aanwezigheid

de daarmee gepaard gaande kosten. Brooke Nichols van

van resistentiemutaties tegen NRTI’s. Na 12 maanden was

het Erasmus MC presenteerde een dergelijk model voor

14% virologisch gefaald en 60% had meer dan een mutatie

Macha, een plattelandsstreek in Zambia (abstract #1080).

waarvan 17% nieuw was. Resistentie tegen protease­

In haar model werden drie strategieën vergeleken: (i) ‘test-

remmers werd echter maar bij één patiënt gevonden.

and-treat’ waarbij 70-90% van de bevolking elk jaar werd getest tegenover 10-20% nu gevolgd door behandeling bij

Betrouwbaarheid samples

een positieve uitslag ongeacht CD4-celaantal, (ii) ‘gerichte

Het gebruik van samples gebaseerd op dried blood spots

PrEP’ waarbij 50% van de seksueel actiefste mensen PrEP

(DBS) om resistentiebepalingen te doen, is voor ontwik-

kregen, en (iii) PrEP voor 40-60% van de hele bevolking in

kelingslanden een aantrekkelijke optie voor het monitoren

Mahca. Alle drie strategieën waren kosteneffectief, maar

van resistentie. De kwaliteit van het virale RNA hangt

test-and-treat kwam als beste uit de bus. Deze strategie

echter af van de temperatuur waarop de monsters worden

voorkwam 50% van de infecties die in de komende tien jaar

bewaard en ook van de duur van bewaren. Susan Aitken

werden verwacht zonder ingrijpen in de hiv-epidemie, en

uit Utrecht (abstract #741) onderzocht hoe goed hiv-1

kostte het minst.

subtype-B en -C konden worden gedetecteerd bij verschillende mengverhoudingen tussen de twee subtypes bij een

Resistentiemutaties

bewaartemperatuur van 37°C of -20°C en een opslagduur

Resistentiepatronen bij virologisch falen op eerstelijns-

van 1, 2 of 4 weken vergeleken met 1 dag.

combinatietherapie en de impact daarvan op tweede-

Bij monsters met een viral load van 100.000 kopieën/ml

lijnstherapie in Zuidelijk Afrika was het onderwerp van

hadden zowel bewaartemperatuur als opslagduur slechts

de presentatie van Raph Hamers en Kim Sigaloff (abstract

een gering effect op detectie van de twee verschillende

#104). Zij bestudeerden een cohort van 2588 patiënten die

viruspopulaties. In monsters met een viral load van 10.000

therapienaïef waren en startten met een behandelregime

of 1000 kopieën/ml was er wel een duidelijk negatief effect

met daarin een non-nucleoside RT-remmer (non-NRTI)

van opslagduur op het meten van beide subtypen en dan

en een cohort met 243 patiënten die switchten naar een

met name bij samples bewaard bij een temperatuur van

tweedelijnsregime na klinisch of immunologisch falen op

37°C. Er werd dan ook vaker slechts een van beide subtypen

hun eerstelijnstherapie.

opgepikt. Dit duidt erop dat ook het detecteren van

In het eerste cohort was na 12 maanden 9,6% van de

resistente virusstammen bij hogere bewaartemperatuur en

patiënten virologisch gefaald en 70% van de falers had

langere opslagduur wordt bemoeilijkt.

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

9

Artikel

Klinisch geneesmiddelenonderzoek. Heeft u nog iets te melden? Prof. dr. D.M. Burger, hoogleraar Klinische Farmacie, ziekenhuisapotheker UMC St Radboud, Nijmegen ✚ correspondentieadres: [email protected]

De CROI stond altijd bekend om de presentaties van nieuwe middelen of belangrijke doorbraken in de behandeling van hiv-patiënten. Op zich is het een goed teken dat we op de 19e CROI niet meer met die verwachtingen naar het congres gaan. Er is natuurlijk heel veel bereikt de afgelopen jaren en het zou irreëel zijn te verwachten dat de farmaceutische industrie maar door zou gaan met nieuwe middelen te ontwikkelen als er maar (in de westerse wereld) een beperkte ‘medical need’ is voor aanvullingen op het arsenaal van 23 middelen dat momenteel tot onze beschikking staat. Toch was er nog wel belangwekkend nieuws te melden, met name wat betreft de ontwikkeling van twee nieuwe integraseremmers: elvitegravir en dolutegravir, en met betrekking tot een nieuwe prodrug van tenofovir. Daarnaast ging veel aandacht van hiv-behandelaren uit naar nieuwe data van fase-II-onderzoeken bij hiv/HCV-co-infectiepatiënten.

Al enige tijd wordt gewerkt aan het tweede middel in de

gebruik is bekend dat het kan leiden tot stijging van het

klasse van integraseremmers naast raltegravir. Elvitegravir

serumcreatinine en omdat door alle patiënten tenofovir

kan 1 dd worden gedoseerd indien het wordt gecombineerd

werd gebruikt, kon hiervan een goede analyse worden

met een CYP3A-remmer. Eerst was ritonavir daarvoor

uitgevoerd. De stijging van het serumcreatinine was het

geselecteerd zoals bij de proteaseremmers, maar dat

geringste bij patiënten die efavirenz gebruikten, gevolgd

bleek toch niet zo’n goed idee en men heeft een nieuwe

door patiënten op atazanavir/ritonavir, en de grootste

booster ontwikkeld zonder hiv-activiteit: cobicistat. Omdat

stijging was bij Quadpatiënten.

dezelfde fabrikant ook tenofovir en emtricitabine maakt, is

Er wordt aangenomen dat cobicistat de tubulaire secretie

direct een nieuwe combinatietablet ontwikkeld bestaande

van creatinine remt en dat de stijging in serumcreatinine

uit tenofovir, emtricitabine, elvitegravir en cobicistat (Quad

dus geen marker is van glomerulaire toxiciteit, maar we

genoemd).

hebben langetermijndata nodig om daar zeker van te kunnen zijn.

Combinatietablet Quad

Een laatste interessante observatie is nog wel dat de

Tijdens de CROI werden de resultaten van twee fase-III-

uitkomsten van de vier behandelarmen in deze twee

onderzoeken met de Quad gepresenteerd: een mondelinge

onderzoeken behoren tot de vijf hoogste responspercen-

presentatie van het GS-102-onderzoek met Atripla® als

tages in fase-III-onderzoeken met hiv-medicatie. Dit is

controlegroep (abstract #101) en een poster van het GS-103-

wederom een bevestiging dat we inmiddels zeer effec-

onderzoek met atazanavir/ritonavir + Truvada® als contro-

tieve therapie tot onze beschikking hebben, weten hoe we

legroep (abstract #627).

daarmee moeten omgaan, en goede klinische trials kunnen

Na 48 weken was het percentage patiënten met een viral

uitvoeren.

load < 50 kopieën/ml 89% in de Quadgroep versus 86% in de Atriplagroep; in het andere onderzoek was dat zelfs 92%

Betere verdraagbaarheid dolutegravir

voor de Quadgroep versus 88% in de atazanavir/ritonavir-

Dolutegravir is een integraseremmer en kan ook 1 dd

groep. Het 95% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil

worden ingenomen, maar heeft daar geen booster voor

tussen Quad en de controlegroep, omvatte in beide onder-

nodig. Het is geen CYP3A-substraat en heeft ook geen

zoeken 0. Zo kon worden geconcludeerd dat Quad niet

invloed op CYP450-enzymen. Op de CROI werd een

inferieur is aan de controlegroepen.

week-96-analyse van het SPRING-1-onderzoek gepre-

Er waren verder geen grote verschillen in het optreden van

senteerd (abstract #102LB), een fase-IIB-onderzoek naar

bijwerkingen of het aantal mensen dat moest stoppen met

drie doseringen dolutegravir (10, 25 en 50 mg 1 dd) versus

de studiemedicatie vanwege bijwerkingen. Van tenofovir-

efavirenz. De NRTI-backbone mocht Truvada of Kivexa®

10

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

zijn. Alle drie dolutegravirdoseringen deden het beter dan

3 dd 1125 mg. De SVR12-resultaten waren in de telaprevir-

efavirenz: 78-88% versus 72% van de patiënten had een

groepen 69-80% versus 33-50% in de controlegroep van

ondetecteerbare viral load na 96 weken. Het verschil kan

peg-interferon-α + ribavirine. Daarbij lijkt de toegenomen

gedeeltelijk worden verklaard door een betere verdraag-

respons door toevoegen van een HCV-proteaseremmer net

baarheid van dolutegravir ten opzichte van efavirenz. In de

zo groot te zijn als bij HCV-mono-infectiepatiënten. Net als

gecombineerde dolutegravirarmen (n = 155) stopten slechts

bij de mono-infectiepatiënten is de nieuwe combinatiethe-

vier patiënten (3%) vanwege bijwerkingen met studieme-

rapie voor HCV niet eenvoudig te verdragen. Niet zozeer de

dicatie versus vijf van de 50 patiënten op efavirenz (10%).

rash is het grootste probleem bij telaprevir, maar meer nog

Dolutegravir is nu in fase-III-onderzoek.

het optreden van anemie dat moet worden opgevangen met bloedtransfusies, dosisverlaging van ribavirine of eventueel

Nieuwe prodrug tenofovir

EPO.

Tenofovir is een veelgebruikte NRTI met hoge antivirale activiteit en een acceptabel veiligheidsprofiel. De grootste

Boceprevironderzoek

bezorgdheid betreft eventuele langetermijnbijwerkingen op

Ook van het boceprevironderzoek bij hiv/ HCV-co-

de nieren en botten door fosfaatverlies. Een ander nadeel

infectiepatiënten kon Sulkowski de SVR12-resultaten

is de relatief hoge dosis die nodig is (300 mg als fumaraat)

melden (abstract #47). Hier werden alleen hiv-patiënten met

waardoor combinatietabletten erg groot worden of soms

cART toegelaten waarbij patiënten geen NNRTI mochten

niet mogelijk zijn. Waarschijnlijk mede omdat het patent op

gebruiken maar wel een boosted PI of raltegravir. Net als

tenofovir over enige tijd zal zijn verlopen, is de producent al

bij telaprevir was de SVR12 veel hoger in de boceprevir-

even bezig om een nieuwe prodrug van tenofovir te ontwik-

groep dan in de controlegroep van peg-interferon-α +

kelen die in een lagere dosering even effectief en mogelijk

ribavirine: 60,7 versus 26,5%. Bij zeven patiënten werd

minder toxisch is. In het stofje met codenaam GS-7340 lijkt

een aantoonbare hiv-viral load gevonden, 3/61 in de

men die nu te hebben gevonden.

boceprevir- en 4/34 in de controlegroep. Omdat echter in

Tijdens de CROI werden de resultaten van een tiendaags

fase-I-onderzoek is komen vast te staan dat de spiegels van

monotherapieonderzoek met GS-7340 versus TDF getoond

boceprevir en/of de hiv-proteaseremmers worden verlaagd,

(abstract #103). Doseringen zo laag als 1 dd 8 mg bleken

is het onduidelijk hoe deze resultaten van het fase-II-

net zo effectief te zijn als TDF zelf; 25 en 40 mg leken zelfs

onderzoek moeten worden geïnterpreteerd. Indien eerst de

effectiever. De verklaring is dat GS-7340 voornamelijk in

fase-I-onderzoeken waren uitgevoerd (zoals bij telaprevir)

lymfocyten cumuleert en daar hoge concentratie tenofovir

was het nooit in fase-II toegestaan geweest om boceprevir

afgeeft. Doordat de tenofovirconcentraties in bloed veel

met boosted PI’s te gebruiken. Waar mogelijk zal ralte-

lager zijn dan bij normale TDF-doseringen, is de hoop dat

gravir moeten worden gekozen bij hiv/HCV-co-infectie,

bijwerkingen minder zullen zijn, maar die data werden nog

omdat dit het enige middel is waarvan is aangetoond dat

niet vertoond.

het geen relevante interactie heeft met zowel telaprevir en boceprevir.

Hiv/HCV-co-infectie

In Nederland zal door Joop Arends vanuit het UMC Utrecht

Zoals bekend zijn onlangs boceprevir en telaprevir als

een landelijk observationeel onderzoek worden gecoör-

nieuwe HCV-proteaseremmers ook op de Nederlandse

dineerd naar de behandeling van hiv/HCV-co-infectie en

markt beschikbaar gekomen voor de behandeling van

iedere hiv-behandelaar wordt aanbevolen daaraan mee te

HCV-patiënten met een mono-infectie. Lang is er

doen ([email protected]).

gewacht op het starten van onderzoeken bij hiv/HCV-coinfectiepatiënten; eerst moesten nog de nodige interactie-

Bezoek CROI

onderzoeken worden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers en

Moet een hiv-behandelaar nog naar de CROI? Niet per se

dat is een kostbare en tijdrovende bezigheid.

voor de nieuwste middelen en fase-III-onderzoeken, en

Dieterich et al. konden nu de SVR12-resultaten (sustained

misschien ook niet elk jaar. Voor de liefhebber is er altijd

virological response 12 weken na beëindiging van therapie;

weer het nodige nieuws op wetenschappelijk gebied te

het gebruikelijke eindpunt is SVR24) van het telaprevir-

vinden, mede omdat CROI een hoog wetenschappelijk

onderzoek presenteren (abstract #46). Zij onderscheiden

niveau blijft houden, met dank aan de co-infecties.

drie verschillende groepen: hiv-patiënten zonder cART; met efavirenz; of met atazanavir/ritonavir. De laatste twee middelen zijn toegestaan bij telaprevir al moet bij efavirenz de telaprevirdosering wel worden verhoogd naar

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

11

Verkorte productinformatie Reyataz® Verkorte 1b-tekst Viramune® 200 mg tabletten, Viramune® 400 mg tabletten met verlengde afgifte, Viramune® 100 mg tabletten met verlengde afgifte en Viramune® 50 mg/5 ml suspensie voor oraal gebruik

Samenstelling: Reyataz®, harde capsules, bevatten 150, 200 of 300 mg atazanavir per capsule. Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, atC-code: J05ae08. Indicaties: Reyataz capsules, gelijktijdig toegediend met lage doseringen ritonavir, zijn bestemd voor de behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens van volwassen patiënten, is er geen voordeel te verwachten bij volwassen patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers (≥ 4 PI mutaties). er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar van kinderen in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar. De keuze voor Reyataz bij voorbehandelde volwassen en pediatrische patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentie tests en de behandelingshistorie van de patiënt. Dosering: volwassen patiënten – De aanbevolen dosering van Reyataz capsules voor volwassenen is 300 mg eenmaal daags samen met eenmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel. pediatrische patienten vanaf 6 jaar – De dosering van Reyataz capsules bij pediatrische patiënten is gebaseerd op lichaamsgewicht (15-<20 kg: 150 mg, 20-<40 kg: 200 mg, ≥40kg: 300 mg; samen met 100 mg ritonavir en voedsel). De beschikbare gegevens ondersteunen niet het gebruik bij pediatrische patiënten die minder dan 15 kg wegen. pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar: Reyataz wordt niet aanbevolen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor atazanavir of voor één van de hulpstoffen; leverinsufficiëntie; gelijktijdig gebruik met PDe-remmer sildenafil voor de behandeling van uitsluitend PaH, rifampicine, St. Jans kruid (Hypericum perforatum) en met substraten van de isovorm CyP3a4 van cytochroom P450 die een smalle therapeutisch breedte hebben (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil en ergot alkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine). Bijzondere waarschuwingen: Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. extra voorzorgsmaatregelen kunnen nodig zijn bij gebruik van Reyataz bij hemofilie patiënten en bij patiënten met onderliggende leverstoornissen. Reyataz met ritonavir wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan. Speciale voorzichtigheid is nodig bij patiënten met bestaande cardiale geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundeltakblokkade) of risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal Qt, electrolyt verstoringen), of bij gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen die mogelijk het PR- en/of Qt-interval verlengen en cardiale controle bij kinderen wordt aanbevolen op geleide van de aanwezigheid van klinische bevindingen. er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding bij patiënten met type a en B hemofilie. evaluatie van de fysische kenmerken van de redistributie van vet moet onderdeel uitmaken van klinische beoordeling. Lipiden-stoornissen dienen klinisch passend te worden behandeld. Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie en exacerbatie van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld voor patiënten, die proteaseremmers kregen in sommige gevallen ook geassocieerd met keto-acidose. Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGt) werden gezien in patiënten die werden behandeld met Reyataz. Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan CaRt. Immuunreactiveringssyndroom kan optreden. alle symptomen van de ontstekingsreactie moeten worden beoordeeld en zo nodig worden behandeld. Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papulaire huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met Reyataz. Stevens-Johnson-syndroom, erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en DReSS syndroom zijn gemeld bij patiënten die Reyataz ontvingen. Patiënten moeten worden geadviseerd over de klachten en verschijnselen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Reyataz moet worden gestaakt als er ernstige huiduitslag optreedt. Nefrolithiasie is gemeld en diverse interacties met geneesmiddelen waaronder: statines, NNRtI’s, sterke CyP3a4 inductoren en/of remmers, PDe-5 remmers voor de behandeling van erectieledisfunctie, antimycotica, gluco- en/of corticosteroïden, salmeterol, maagzuurremmers. Bij gelijktijdig gebruik van een oraal anticonceptivum dient deze tenminste 30 ug ethinylestradiol te bevatten. Reyataz capsules bevatten lactose. Bijwerkingen: volwassen patiënten – oedeem, palpitaties, hoofdpijn, perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie, oculair icterus, dyspneu, braken, diarree, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie, pancreatitis, gastritis, opgezette buik, orale aften, flatulentie, droge mond, nierstenen, hematurie, proteïnurie, pollakisurie, pijnlijke nier, huiduitslag, erythema multiforme, toxische huiderupties, geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DReSS syndroom), urticaria, alopecia, pruritis, Stevens-Johnson-syndroom, vesiculobulleuze huiduitslag, eczeem, vasodilatatie, spieratrofie, arthralgie, myalgie, myopathie, gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie, toegenomen eetlust, hypertensie, lipodystrofie syndroom, moeheid, pijn op de borst, malaise, koorts, asthenie, verstoorde manier van lopen, allergische reacties, geelzucht, hepatitis, hepatosplenomegalie, gynaecomastie, depressie, verwardheid, angst, slapeloosheid, slaapstoornissen, abnormale dromen; pediatrische patiënten – veiligheidsprofiel over het geheel genomen vergelijkbaar met dat gezien bij volwassenen, asymptomatische eerste-en tweedegraads atrioventriculaire blokkade. afleverstatus: UR. Vergoeding en prijzen: volledige vergoeding; voor prijzen zie z-index. Voor de volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb BV, Woerden. september 2011

Farmacotherapeutische groep: antivirale middelen voor systemisch gebruik , ATC: J05AGO1. Samenstelling: 1 tablet Viramune 200 mg tabletten bevat 200 mg nevirapine-anhydraat (actieve stof). 1 tablet Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte bevat 400 mg nevirapine-anhydraat. 1 tablet Viramune 100 mg tabletten met verlengde afgiftebevat 100 mg nevirapine-anhydraat. Suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg/ml nevirapine (actieve stof). Indicatie: Viramune is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen ongeacht de leeftijd. Dosering: Gewenningsdosering gedurende de eerste 2 weken: eenmaaldaags 200 mg nevirapine. Onderhoudsdosering: 400 mg per dag. Bij starten van Viramune behandeling dient altijd een gewenningsperiode van 2 weken in acht genomen te worden om de kans op huiduitslag te beperken. Deze gewenningsperiode geldt ook indien de behandeling langer dan 1 week onderbroken is. Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode huiduitslag ontwikkelen, mag de dosering niet worden verhoogd voordat de huiduitslag volledig verdwenen is. Alvorens te beginnen met deViramune-therapie, en daarna met regelmatige tussenpozen tijdens de therapie, dient klinisch laboratoriumonderzoek waaronder leverfunctietesten, te worden uitgevoerd. Voor patiënten van 16 jaar en ouder, of met een gewicht van meer dan 50 kg of met een lichaamsoppervlak groter dan 1,25 m2, is de dosering gedurende de eerste 14 dagen 200 mg per dag. Na twee weken wordt de dosering verhoogd naar 400 mg per dag. Voor patiënten jonger dan 16 jaar die minder dan 50 kg wegen of minder dan 1,25 m2 lichaamsoppervlak hebben kan suspensie worden gegeven op basis van of het lichaamsgewicht of het lichaamsoppervlak (zie volledige 1b tekst). De dosering op basis van lichaamsgewicht is voor kinderen tot 8 jaar 4 mg/kg éénmaal daags gedurende twee weken, gevolgd door 7 mg/kg tweemaal daags. De aanbevolen dosering voor patiënten van 8 tot 16 jaar is 4 mg/kg éénmaal daags gedurende twee weken, gevolgd door 4 mg/kg tweemaal daags. De dosering op basis van lichaamsoppervlak (formule van Mosteller) is 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende de eerste twee weken gevolgd door 150 mg/m2 tweemaal daags. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel nevirapine of voor één van de hulpstoffen. Kruidenpreparaten die sintjanskruid (Hypericum perforatum) bevatten dienen niet tegelijk met Viramune te worden gebruikt. Gelijktijdig gebruik van Viramune met rifampicine of ketoconazol wordt niet aanbevolen. Viramune dient niet opnieuw te worden toegediend aan patiënten bij wie de behandeling definitief moest worden gestaakt vanwege ernstige huiduitslag, huiduitslag gepaard gaande met constitutionele symptomen, overgevoeligheidsreacties, of klinische hepatitis ten gevolge van Viramune gebruik. Viramune dient niet te worden gebruikt bij patiënten met ernstig leverfalen. Indien AST of ALT tijdens de behandeling stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde dient Viramune direct te worden gestaakt. Wanneer AST en ALT genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft gehad van hepatitis, huiduitslag, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijkViramune te herintroduceren, per geval beoordeeld, met een startdosering van 200 mg per dag gedurende 14 dagen gevolgd door 400 mg per dag. In deze gevallen is een meer frequente levercontrole vereist. Als de leverfunctie-afwijkingen terugkeren, dient Viramune definitief te worden gestaakt. Waarschuwingen en voorzorgen: De eerste 18 weken van de behandeling met Viramune is een kritische periode, die een nauwkeurige controle van de patiënt vereist om het mogelijk optreden van ernstige en levensbedreigende huidreacties of ernstige hepatitis of leverfalen uit te sluiten. Het hoogste risico op leveraandoeningen en huidreacties bestaat gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Bij patiënten met een detecteerbare plasma HIV-1 viral load (≥50 kopieën/ml) zijn vrouwelijk geslacht en hogere uitgangswaarden van CD4+ cellen bij het begin van de therapie risicofactoren voor levercomplicaties. Mannen met meer dan 400 CD4+ cellen/mm3 en vrouwen met meer dan 250 CD4+ cellen/mm3 die een detecteerbare viral load hebben bij aanvang van de behandeling, dienen alleen te starten met Viramune behandeling als de voordelen opwegen tegen het risico. Huidreacties: Er zijn ernstige, levensbedreigende en zelfs fatale, huidreacties opgetreden bij patiënten die behandeld werden met Viramune. Hieronder waren gevallen van het StevensJohnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en verminderd functioneren van inwendige organen. De behandeling met Viramune moet gestaakt worden bij patiënten die ernstige huiduitslag ontwikkelen, of huiduitslag vergezeld van constitutionele symptomen, zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, zwellingen, spier- of gewrichtspijn of algehele onbehaaglijkheid. Vrouwen blijken een hoger risico te hebben op het ontwikkelen van huiduitslag dan mannen, ongeacht het gebruik van Viramune. De patiënt dient er nadrukkelijk op te worden gewezen dat huiduitslag de belangrijkste bijwerking van Viramune is en moet geadviseerd worden huiduitslag onmiddellijk aan de arts te melden. Huiduitslag die samenhangt met het gebruik van Viramune treedt meestal op in de eerste 6 weken na aanvang van de therapie. Daarom dienen patiënten tijdens deze periode zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van huiduitslag. Hepatische reacties: Bij patiënten die worden behandeld met Viramune is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van fatale hepatische necrose, voorgekomen. Er is melding gemaakt van afwijkende leverfunctietests tijdens gebruik van Viramune, ook in de eerste weken van de therapie. Omdat er in enkele gevallen, gedurende de eerste weken na aanvang van de therapie met Viramune, melding is gemaakt van klinische hepatitis dient bepaling van ALT en AST de eerste twee maanden van de behandeling elke twee weken plaats te vinden. In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en vervolgens regelmatig plaats te vinden. Overig: Voorzichtigheid is geboden wanneer Viramune wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen. Viramune kan de plasmaconcentraties van hormonale anticonceptiva doen afnemen. De patiënt dient geadviseerd te worden om naast een hormonaal anticonceptivum ook altijd een ander voorbehoedsmiddel te gebruiken. Nevirapine induceert het leverenzym CYP3A en mogelijk 2B6. Middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen verlaagd zijn als ze samen met Viramune worden gebruikt. Bij gelijktijdig gebruik van Viramune met fluconazol, warfarine, methadon of claritromycine dient de patiënt nauwkeurig te worden gecontroleerd. Bijwerkingen: De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van Viramune zijn huiduitslag, allergische reacties, hepatitis, afwijkende leverfunctie testen, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en spierpijn. De meest voorkomende bijwerking van Viramune is huiduitslag. De huiduitslag bestaat gewoonlijk uit milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag, met of zonder jeuk, op de romp, het gezicht en de armen en benen. Ernstige en levensbedreigende huidreacties, waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn opgetreden. Bij patiënten die lever en/of huidreacties ondervinden ten gevolge van Viramune gebruik is rhabdomyolyse waargenomen. Distributie: UR. Vergoeding: Viramune wordt volledig vergoed binnen het GVS. Nadere informatie: de volledige 1b-tekst, productinformatie en publicaties zijn verkrijgbaar bij Boehringer Ingelheim bv, Comeniusstraat 6, 1817 MS, Alkmaar, telefoon 0800-2255889. Datum laatste herziening: september 2011.

1. Daar eS et al. Ann Intern Med. 2011;154(7):445-456 2. Molina JM and the CaStLe Study team. J Acquir Immnune Defic Syndr. 2010; 53(3):323-332. 3. Reyataz®/r, SmPC. available at www.ema.europa.eu. accessed May 2011.

Date of preparation: October 2011 687HQ11PM201(3) NLRz-a0024

Verkorte productinformatie Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmomhulde tabletten SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine, 25 mg rilpivirine (als hydrochloride) en 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat). FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. Paarsroze, capsulevormige, filmomhulde tablet met aan de ene kant gegraveerd “GSI” en aan de andere kant niets. NLRZ_A0024_REYATAZ VPI_v3_Mech.indd 1 10/20/11 INDICATIES: Eviplera is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) bij nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen behandelde volwassen patiënten met een virusbelasting van ≤ 100.000 HIV-1 RNA-kopieën/ml. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. Eviplera mag niet gelijktijdig worden toegediend met de volgende geneesmiddelen omdat hierdoor aanzienlijke dalingen in de plasmaconcentraties van rilpivirine kunnen optreden (vanwege CYP3A-enzyminductie of stijging van de pH in de maag), wat kan leiden tot verlies van het therapeutische effect van Eviplera: de anticonvulsiva carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, de antimycobacteriële middelen rifabutine, rifampicine, rifapentine, protonpompremmers zoals omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, het systemische glucocorticoïd dexamethason, uitzondering: toediening van een éénmalige dosis, St. Janskruid (Hypericum perforatum). BELANGRIJKSTE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN: Zie SPC voor volledig veiligheidsprofiel. Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen: Eviplera dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die emtricitabine, rilpivirinehydrochloride, tenofovirdisoproxilfumaraat of andere cytidine-analogen bevatten, zoals lamivudine. Eviplera dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil. Gelijktijdige toediening van Eviplera en didanosine wordt niet aanbevolen omdat de blootstelling aan didanosine significant stijgt na gelijktijdige toediening met tenofovirdisoproxilfumaraat, waardoor het risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen mogelijk toeneemt. Zelden zijn pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, gemeld. Nierfunctiestoornis: Het gebruik van Eviplera wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval voor emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt. Gebruik van Eviplera moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Indien gelijktijdig gebruik van Eviplera en nefrotoxische middelen onvermijdelijk is, moet de nierfunctie wekelijks gecontroleerd worden. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat in de klinische praktijk. Het wordt aanbevolen om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Eviplera. De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt gedurende het eerste jaar ook elke vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis-B- of -C-virus: Patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale therapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV. Leverziekte: De veiligheid en werkzaamheid van Eviplera zijn niet vastgesteld bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening. Patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Lactaatacidose: Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. De behandeling met nucleosideanalogen moet gestopt worden bij het optreden van symptomatische hyperlactatemie en metabole acidose/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels. Patiënten met een verhoogd risico moeten nauwlettend gevolgd worden. Ouderen: Eviplera is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op verminderde nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met Eviplera. Hulpstoffen: Eviplera bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken. Eviplera bevat een kleurstof, sunset geel aluminiumpigment (E110) genoemd, die bij sommige personen allergische reacties kan veroorzaken. BIJWERKINGEN: Zie SPC voor volledig veiligheidsprofiel. Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met rilpivirinehydrochloride en emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat waren misselijkheid (9%), duizeligheid (8%), abnormale dromen (7%), hoofdpijn (6%), diarree (5%) en slapeloosheid (5%) Bijwerkingen die in verband gebracht worden met de individuele componenten van Eviplera op basis van ervaring uit klinisch onderzoek en tijdens postmarketinggebruik: Emtricitabine: Zeer vaak (≥ 1/10): hoofdpijn, diarree, misselijkheid, verhoogd creatinekinase. Rilpivirinehydrochloride: zeer vaak (≥ 1/10): verhoogd totaal cholesterolgehalte (nuchter), verhoogd LDL-cholesterolgehalte (nuchter), hoofdpijn, misselijkheid, verhoogde pancreasamylase-spiegels, verhoogde transaminasen (ASAT en/of ALAT). Tenofovirdisoproxil-fumaraat: Zeer vaak (≥ 1/10): hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR08. REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk AFLEVERINGSWIJZE EN VERGOEDING: UR, vergoedingsaanvraag loopt. DATUM: 01/2012 Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Eviplera voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands B.V, WTC Tower D, Floor 7, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam. Referenties 1. EVIPLERA® Summary of Product Characteristics, 01/2012. 2. Molina JM, et al., Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and emtricitabine in treatment-naive adults infected with HIV-1 (ECHO): a phase 3 randomised double-blind active-controlled trial. Lancet 2011; 378: 238–46. 3. Cohen C, et al., Rilpivirine versus efavirenz with two background nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors in treatment-naive adults infected with HIV-1 (THRIVE): a phase 3, randomised, noninferiority trial. Lancet 2011; 378: 229–37. 4. DeJesus E et al. Simplification of Antiretroviral Therapy to a Single-Tablet Regimen Consisting of Efavirenz, Emtricitabine, and Tenofovir Disoproxil Fumarate Versus Unmodified Antiretroviral Therapy in Virologically Suppressed HIV-1–Infected Patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51:163–174. 5. Airoldi M, et al. ”One-pill once-a-day HAART: a simplification strategy that improves adherence and quality of life of HIV-infected subjects” Patient Preference Adherence 2010; 4:115-125. 6. Stone VE, et al. Perspectives on adherence and simplicity for HIV-infected patients on antiretroviral therapy: self-report of the relative importance of multiple attributes of highly active antiretroviral therapy (HAART) regimens in predicting adherence. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36(3):808-16. 7. Parienti JJ, et al. Better adherence with once-daily antiretroviral regimens: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2009;48(4):484-8. 8. Llibre JM, et al., Clinical implications of fixed-dose coformulations of antiretrovirals on the outcome of HIV-1 therapy. AIDS 2011, 25:000–000. ®

3:18

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Datum SPC: 18 juli 2011. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® 200 mg harde capsules KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder PM behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname met ±1g/dl in week 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in week 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Bij hemoglobine <6,2  mmol/l (<10  g/dl) kan dit motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg de SPC van ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking/stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEGIFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/ levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofielen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: retrospectieve analyse waarbij herkwalificatie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar te kwantificeren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: De veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij patiënten met HIV-co-infectie en HCV. HBV co-infectie: de veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B-co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: De veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij personen die transplantatie van de lever of ander orgaan hebben ondergaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: De veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: De veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFN +RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, flatulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfibrilleren, coronarialijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fibrose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsufficiëntie, cholecystitis, aspermie. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP Farmacotherapeutische groep: proteaseremmers. ATC code: nog niet toegewezen. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, medicalinfo. [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING/ PRIJZEN: Nog geen vergoeding vastgesteld. DATUM SPC: 18 Juli 2011.

Artikel

Farmacologisch onderzoek Mw. drs. Q. Fillekes, apotheker-onderzoeker Apotheek UMC St Radboud, Nijmegen ✚ correspondentieadres: [email protected]

Meer dan de afgelopen jaren werd er aandacht besteed aan farmacologisch onderzoek tijdens de CROI. In deze bijdrage wordt een overzicht gegeven van de onderzoeken over de farmacokinetiek van hiv-medicatie voor kinderen en bij zwangere vrouwen. Vervolgens worden de gepresenteerde interactieonderzoeken van hiv-medicatie met andere geneesmiddelen tegen infectieziekten besproken.

Farmacokinetiek van nieuwe kinderformuleringen

en twee jaar oud werden goede effectiviteit, verdraag-

Vier posters werden gepresenteerd met farmacokinetische

zaamheid en goede farmacokinetische resultaten aange-

data over nieuwe, kindvriendelijke geneesmiddelfor-

toond (abstract #987). De data waren evenredig aan de

muleringen. De eerste poster (abstract # 983) ging over

kauwtablet die voor oudere kinderen is geregistreerd. De

de Kaletra®-kindertabletten met 100/25 mg lopinavir/

dosering van raltegravir was 2 dd 6 mg/kg, waarbij de

ritonavir. Deze tabletten zijn kleiner, bevatten de helft

granules in water werden opgelost. De data van het fase-

van de volwassendosering lopinavir/ritonavir en zijn al

I-onderzoek met dolutegravir kindergranules bij gezonde

enige tijd op de markt verkrijgbaar. Er was tot voor kort

vrijwilligers zagen er veelbelovend uit (abstract #985). De

alleen bekend dat de farmacokinetische eigenschappen

blootstelling van dolutegravir in deze granules was zelfs

van de drank en deze kindertablet gelijk waren bij gezonde

beter dan dat van de tablet ongeacht inname met water

volwassenen, maar niet bij kinderen. De resultaten van dit

en/of voedsel.

onderzoek bij kinderen lieten geen verschil zien in farmacokinetiek en -dynamiek tussen beide formuleringen. Alle

Farmacokinetiek in de zwangerschap

acht kinderen hadden een voldoende hoge lopinavirdal-

Door fysiologische veranderingen kan de farmacokinetiek

spiegel (> 1,0 mg/l). De nieuwe kindertablet werd bovendien

van hiv-medicatie tijdens de zwangerschap drastisch veran-

goed verdragen. De omzetting van drank naar kindertablet

deren. Onderzoek bij deze populatie is nog steeds onderbe-

is hiermee veilig en mag worden toegepast.

licht, hoewel het langzaamaan wel steeds meer aandacht

In een ander fase-I-onderzoek (abstract #982) met

krijgt. Op de CROI werden drie posters gepresenteerd over

12 gezonde, volwassen vrijwilligers werd de farmacoki-

proteaseremmers en farmacokinetiek in de zwangerschap.

netiek van een generieke en kindvriendelijke geneesmid-

Het onderzoek van Colbers et al. (abstract #985) toonde

delformulering van lopinavir/ritonavir getest, namelijk

data over de farmacokinetiek van darunavir, atazanavir

granules 40/10 mg in een capsule gemaakt door Cipla

en ritonavir van zwangeren, die waren geïncludeerd in

Pharmaceuticals uit India. De vergelijking van deze kinder-

het PANNA-onderzoek (www.pannastudy.com). Van de

granules, die met voedsel moeten worden ingenomen, werd

vrouwen waren farmacokinetische curves afgenomen in

gedaan met de Kaletradrank (80/20 mg lopinavir/ritonavir),

het derde trimester en postpartum. Er was een signifi-

beide in de standaard volwassendosering van 400/100 mg.

cante afname van 30-35% in blootstelling van de verschil-

Deze generieke kindergranules bleken bio-equivalent aan

lende proteaseremmers te zien in het derde trimester. De

de drank en worden nu verder getest in een fase-II-

placentapassage van de middelen was laag: 12-33% voor

onderzoek bij Afrikaanse, hiv-geïnfecteerde kinderen, voor

atazanavir en < 7,6% voor darunavir.

wie de nieuwe formulering feitelijk is bedoeld.

De onderzoekers van de tweede poster (abstract #1011) hadden losse darunavirdalspiegels afgenomen van 33

Veelbelovende data dolutegravir kindergranules

vrouwen gedurende de zwangerschap. Er was een afname

Kindvriendelijke geneesmiddelformuleringen zijn ook

van 20-25% te zien tussen het eerste trimester en de

onderzocht voor de integraseremmers raltegravir en

laatste twee trimesters. Alle spiegels waren nog wel hoog

dolutegravir. In een onderzoek met raltegravirgranules

genoeg, ook voor resistent hiv-1. Zij vonden evenzo een lage

bij negen hiv-geïnfecteerde kinderen tussen zes maanden

placenta­passage (18%).

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

13

Het laatste onderzoek (abstract #1012) liet een vergelijkbare afname in darunavirblootstelling zien (17-24%) tijdens het tweede en derde trimester. De vrouwen gebruikten 2 dd 600/100 mg darunavir/ritonavir. In deze studie was echter ook gekeken naar het ongebonden (farmacologisch actieve) darunavir. Er was geen significante afname te zien in de farmacologisch actieve darunavirconcentraties, wat een belangrijk gegeven is. De verklaring die ze hiervoor geven, is de verlaging van de eiwitconcentraties in het bloed tijdens de zwangerschap. De albumineconcentratie was verlaagd met 22% en de a1-acid glycoproteïne (AAG-) concentratie met 29%. De auteurs stellen daarom dat er tijdens de zwangerschap geen dosisaanpassing voor 2 dd darunavir/ritonavir 600/100 mg nodig is.

Geneesmiddelinteracties hiv- en TB-medicatie Rifampicine speelt een cruciale rol binnen de TB-therapie.

Op CROI werd een onderzoek getoond bij 30 Vietnamese

We weten echter dat rifampicine een sterke inductor is van

hiv/TB-co-geïnfecteerde patiënten, die allen 450-600 mg

de CYP450- en UGT1A1-enzymen, waardoor veel genees-

rifampicine kregen met 400/400 mg lopinavir/ritonavir

middelen worden gemetaboliseerd. Als rifampicine samen

(abstract #930). 22 van de 30 patiënten hebben het

wordt gegeven met antiretrovirale middelen, zoals protea-

onderzoek afgemaakt en er werden enkel milde

seremmers, NNRTI’s en raltegravir, kan dat leiden tot een

ALAT-stijgingen gezien. De overige acht patiënten

dramatische afname in bloedspiegels, waardoor subthe-

waren tussentijds gestopt, slechts één patiënt vanwege

rapie kan optreden. Drie rifampicine-interactieonderzoeken

een geneesmiddelgerelateerde bijwerking (graad 3

met volledige farmacokinetische curves werden er op de

ALAT-stijging). Bijwerkingen waren dus niet zo frequent

CROI gepresenteerd. Dolutegravir wordt door UGT1A1 en in

en minder ernstig dan in het eerdere onderzoek met de

mindere mate door CYP3A4 gemetaboliseerd. Omdat men

gezonde vrijwilligers. De onderzoekers geven aan dat de

door rifampicine een significante verlaging van dolutegra-

combinatie veilig kan worden gebruikt bij de behandeling

virspiegels verwacht, werd in de eerste interactiestudie de

van hiv/TB-co-infectie, totdat rifabutine beschikbaar komt

farmacokinetiek van een dubbele dosering (dus 2 dd 50 mg)

in derde wereldlanden, zoals Vietnam. Rifabutine geeft

dolutegravir in combinatie met rifampicine vergeleken

namelijk minder interacties.

met de standaarddosering van 1 dd 50 mg dolutegravir (abstract #148). Wanneer een dubbele dosering dolute-

Inductieve effect rifapentine

gravir (2 dd 50 mg) met rifampicine werd gegeven, werden

Over de interactie van efavirenz met rifampicine is

22 tot 33% hogere farmacokinetische parameters gevonden.

veel geschreven. Echter, een volledig farmacokinetisch

De dubbele dosering werd wel goed verdragen. De auteurs

onderzoek van efavirenz, emtricitabine en tenofovir in

stellen dan ook dat deze dubbele dosering in combinatie

Atripla® bij een Afrikaanse populatie is niet eerder uitge-

met rifampicine een nieuwe behandeloptie kan zijn voor

voerd. De poster beschreef een onderzoek, waarin 25

mensen die zijn geïnfecteerd met zowel hiv als TB.

patiënten waren geïncludeerd (abstract #932). Er werd geen daling van efavirenzspiegels gezien. Ook op de andere

Wachten op rifabutine

antiretrovirale middelen in Atripla was geen significant

Rifampicine verlaagt de spiegels van de gebooste protease­

effect te zien. Dit kunnen de onderzoekers deels verklaren

remmer lopinavir en gelijktijdig gebruik is daarom gecontra-

met de aanwezigheid van poor metabolizers (mensen die

indiceerd. In sommige gevallen bevelen WHO-richtlijnen

weinig tot geen actieve CYP3A4-enzymen bezitten). De

toch lopinavir aan, maar met een hogere dosering ritonavir

bijwerkingen waren in het algemeen mild, iedereen had het

(namelijk 400 mg), als het gelijktijdig met rifampicine wordt

onderzoek voltooid en niemand had ernstige bijwerkingen.

gegeven. De aanbeveling is gebaseerd op een onderzoek bij

Ook het gelijktijdig gebruik van rifapentine met raltegravir

32 gezonde vrijwilligers, bij wie veel hepatotoxiciteit werd

werd als poster op de CROI gepresenteerd (abstract #615).

gezien. 12 mensen moesten daardoor voortijdig stoppen

Rifapentine is een alternatief voor de behandeling van

met het onderzoek. De effectiviteit, veiligheid en verdraag-

latente TB. Op dit moment wordt het middel ook onder-

zaamheid in de doelpopulatie is echter niet goed onderzocht.

zocht in fase-II-studies voor actieve TB. In dit onderzoek

14

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

werden twee doseringen rifapentine op de farmacokinetiek van raltegravir bestudeerd: eenmaal per week 900 mg rifapentine (dosering voor latente TB) en 600 mg rifapentine 5 van de 7 dagen per week. Het effect van een eenmaal wekelijkse rifapentinedosering op raltegravir had een 71% stijging in raltegravirblootstelling tot gevolg met een toename van 89% in de Cmax, maar een daling van 9% in de Cmin. De dagelijkse toediening van rifapentine bij raltegravir had echter geen significant effect op AUC of Cmax van raltegravir, maar bezorgde wel een daling in de Cmin van 40%. De inter- en intrasubjectvariabiliteit van raltegravir was daarnaast erg groot. De combinatie werd goed verdragen en er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Het onderzoek laat zien dat het inductieve effect van rifapentine minder groot is dan dat van rifampicine op raltegravir, maar uitgebreider onderzoek is nodig.

Geneesmiddelinteracties tussen hiv- en HCV-medicatie 2012 is het jaar van de nieuwe HCV-proteaseremmers. Naast telaprevir is boceprevir zojuist geïntroduceerd op de Nederlandse markt. Het middel kan in combinatie met ribavirine en peg-interferon bij HCV-genotype-1 worden toegepast. Op dit moment is er weinig informatie bekend over mogelijke interacties met hiv-medicatie, terwijl hiv/ HCV-co-infectie toch een veel voorkomend probleem is en gelijktijdige behandeling vaak nodig zal zijn. Op de CROI werden twee interactieonderzoeken gepresenteerd van boceprevir met antiretrovirale middelen (tabel).

gegeven. Boceprevir had geen significant effect op de

De Kanter et al. (abstract #772LB) hadden een interessante

farmacokinetiek van raltegravir en de farmacokinetiek van

late breaker poster waarin de interactie van raltegravir met

boceprevir kwam overeen met dat van historische data.

boceprevir werd onderzocht bij 22 gezonde vrijwilligers. De

Omdat er geen interactie tussen de geneesmiddelen te zien

farmacokinetische curve van een eenmalige dosis ralte-

is, zeggen de onderzoekers dat raltegravir en boceprevir

gravir werd vergeleken met een curve van een eenmalige

veilig gelijktijdig kunnen worden gebruikt.

dosis raltegravir waar boceprevir voor 10 dagen erbij werd

De andere late breaker poster (abstract #771LB) ging over boceprevir met de gebooste hiv-proteaseremmers atazanavir, lopinavir en darunavir. Er was een significante afname in de blootstelling van de hiv-proteaseremmers te

Tabel. Geneesmiddelinteracties met het nieuwe HCV-middel boceprevir

zien van > 35% en ook de ritonavirblootstelling daalde met 22 tot 33%. Atazanavir had geen effect op de farmacoki-

Geneesmiddel

Effect van boceprevir op PK- parameters van geneesmiddel

Effect van genees­middel op PK-parameters van boceprevir

netiek van boceprevir, maar darunavir en lopinavir veroor-

Raltegravir

AUClast 1% ↑ Cmax 9% ↑

Alle PK-parameters ↔

respectievelijk. Gelijktijdig gebruik zorgt dus voor afname

Atazanavir

AUC0-last 35% ↓ Cmax 25% ↓ Cmin 49% ↓

AUCτ ↔

in blootstelling van beide middelen en zou tot verminderde

Lopinavir

AUC0-last 34% ↓ Cmax 30% ↓ Cmin 43% ↓

AUCτ 45% ↓

Darunavir

AUC0-last 44% ↓ Cmax 36% ↓ Cmin 59% ↓

AUCτ 32% ↓

Ritonavir

AUCt ≥ 22% ↓

zaakten een afname in de blootstelling van 32 en 45%,

effectiviteit kunnen leiden.

Conclusie Kortom, er was genoeg interessant nieuws op farmacologisch gebied gepresenteerd op CROI 2012. Voor uitgebreidere informatie over de onderzoeken verwijs ik u naar de website van CROI: www.retroconference.org.

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

15

Artikel

Verfijning en nuance Dr. L.B.S. Gelinck, internist-infectioloog MC Haaglanden, Den Haag ✚ correspondentieadres: [email protected]

Een beetje nevirapineresistent, ‘early aging’ die misschien wel optreedt maar minder dramatisch vroeg dan misschien eerder voorgesteld, een levensverwachting voor hiv-geïnfecteerden die steeds dichter tegen de ‘normale’ levensverwachting opschuift. Er waren veel nuancerende berichten in Seattle.

Desondanks zijn er ook aanwijzingen dat inflammatie

hetgeen synergistisch is met het IL28B-genotype (abstract

doorgaat, ook als de hiv-load keurig is onderdrukt, en

#764 en #765). Een persisterend verlaagd serumcalcium

dat een lage nadir CD4-waarde en een langere tijd van

tijdens PR – mogelijk een surrogaatmarker voor een hoge

hiv-replicatie uiteindelijk risicofactoren zijn voor het

ribavirinespiegel – bleek ook voorspellend voor een SVR

ontwikkelen van maligniteiten. De hematologie en

(abstract #768). Verder blijkt hypofosfatemie frequent voor

oncologie krijgen een steeds groter podium toebedeeld nu

te komen tijdens behandeling met ribavirine maar vooral

blijkt dat een groeiend deel van onze hiv-zorg zich op deze

(gepegyleerd-)interferon, gecombineerd met tenofovir

terreinen afspeelt.

bevattende ART: bij 70% was er ten minste eenmaal een te

Zoals ieder jaar blijft de wetenschap de grenzen van de

laag serumfosfaat (abstract #777). Maar een eRVR (de ‘early

kennis steeds verder opschuiven, wat leidt tot verfijning

rapid virologic response’: ondetecteerbaar op week 4) blijft

van onze dagelijkse gereedschappen. Het virus komt steeds

de sterkste voorspeller voor het individu.

scherper in beeld. Door een miljoen elektronenmicroscopische foto’s te combineren, kunnen we nu het gp120/gp41

Hiv en opportunistische infecties

op atoomniveau bekijken, hetgeen helpt bij de selectie en

Cryptokokken meningitis (CM) is wereldwijd nog steeds

ontwikkeling van breed neutraliserende antilichamen en

een van de belangrijkste oorzaken van hiv-gerelateerde

van eventuele nieuwe hiv-remmers.

morbiditeit (een miljoen diagnoses per jaar) en mortaliteit

De gepresenteerde data van de hiv-remmers die al op

(13-44% van alle hiv-gerelateerde sterfte). Ook na het

korte termijn beschikbaar komen zien er veelbelovend

stellen van de diagnose is de mortaliteit nog hoog: ongeveer

uit. De horizon voor de nieuwe HCV-remmers (ook voor

50% (35-65%). Screenen, tijdig (pre-emptief) behandelen,

niet-genotype-1-virus) ligt nog wat verder weg. Grote

ART ten minste twee weken uitstellen zijn relevant om de

beleidsveranderende mededelingen bleven dit jaar uit. Hier

uitkomst van deze infectie te verbeteren. De WHO heeft een

een opsomming van een aantal relevante publicaties over

online richtlijn (2011) beschikbaar gesteld. Verschillende

hiv en opportunistische infecties gebracht op de CROI,

behandelarmen (amfotericine B met fluconazol, voriconazol

Seattle, 2012.

of 5-flucytosine) gaven vergelijkbare uitkomsten in een kleine studie. Meer informatie is te vinden op de website:

Hiv en hepatitis

www.preventcrypto.org.

Een voorbeeld van verfijning: het voorspellen van de respons

Een fraai uitgevoerde studie (abstract #955) volgde 130

op HCV-behandeling. De lijst van factoren die van invloed

patiënten in Zuid-Afrika met CM gedurende 24 weken,

zijn op de kans op behandelsucces is al lang en omvat zowel

van wie er 106 met ART startten. De behandeling van CM

gastheer- als viruskarakteristieken (abstract #761-768: sessie

bestond uit amfotericine. Steriele liquorkweken voor de

16). Een voorbeeld hiervan, de Prometheus Index, is bijvoor-

start van ART gaf een significant lagere kans op neuro-

beeld al beschikbaar voor de smartphone (abstract #761).

logische complicaties (voor een belangrijk deel door

Deze index blijkt een betere voorspeller bij hiv/HCV-co-

CM-IRIS). Ook de sterfte lag 50% lager (7 versus 14) hetgeen

infectie dan bij HCV-mono-infectie. Het IL28B-genotype

niet significant was gezien het beperkte aantal in deze

blijft een van de belangrijkste onderdelen in deze index. Ook

studie. Toch zullen deze data ons klinisch handelen in de

het low-density lipoproteïne (LDL)-receptorgenotype is een

toekomst beïnvloeden. Een hogere cryptokokkenload was

voorspeller van een sustained virological response (SVR),

geassocieerd met een langere tijdsduur tot steriliteit.

16

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

Abstract #956 ging in op het fenotype (adequate pro-inflam-

Graeme Meintjes ging in op de immunologie achter de

matoire antigeenspecifieke respons) dat was geassocieerd

behandeling van hiv/TB-IRIS met prednison (abstract

met een betere overleving en de rol die interferon daarbij

#146). Het bleek de aspecifieke afweer te zijn die wordt

speelt. Een trial met het therapeutisch toevoegen van inter-

geremd door de steroïden en niet de tuberculose specifieke

feron aan de CM-behandeling is ongetwijfeld geïnitieerd.

T-cellen.

Hiv en tuberculose

Hiv en neurologie

Eric Nuermberger gaf een vooruitblik op de toekomst van

Geen CROI zonder een update uit de CHARTER-studie,

tuberculosebehandeling, de ontwikkeling van de nieuwe

ditmaal onder andere over de progressie van milde neuro-

middelen die zijn ontwikkeld om multiresistente bacteriën

cognitieve stoornissen (abstract #77 en #497). Ook testaf-

te behandelen en de wens om de behandelduur significant

wijkingen bij asymptomatische patiënten blijken relevant

te bekorten, wat met deze middelen wellicht mogelijk wordt

na een mediane follow-up van bijna vier jaar, met een

(abstract #127).

grotere kans op progressie naar functionele stoornissen.

Een grote ACTG-trial, uitgevoerd in tuberculose-

Het starten van ART bij primaire hiv-1 infectie gaf geen

endemische landen op meerdere continenten, evalueerde de

verbetering van motore functies, wel van het leren en de

sensitiviteit en specificiteit van klassieke tuberculosesymp-

snelheid van handelen. Ook hier is inmiddels een groeiende

tomen in deze setting (abstract #927). Een combinatie van

lijst van liquormarkers voor inflammatie en neurocogni-

alleen klassieke klinische kenmerken bleek zeer sensitief,

tieve stoornissen (en het risico op progressie). Een marker

de toevoeging van ZN of fluorescentiemicroscopie voegde

van geactiveerde monocyten (sCD14) in de liquor is geasso-

daar weinig aan toe. Ook hier moet worden gewacht op een

cieerd met sensibele neuropathie bij adequaat behandelde

kweek voor de bevestiging van de diagnose.

patiënten (abstract #495).

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

17

Buiten hiv zijn ook centrale (viscerale) adipositas en

immuundeficiëntie die aids definieert. In een afsluitende

DM-risicofactoren voor neurocognitieve stoornissen;

bijzin meldt hij dat sulfonylureumderivaten deze inflam-

door de gedeeltelijke overlap van deze epidemieën is het

matie mogelijk kunnen remmen.

waarschijnlijk dat gestoorde neurocognitie wel vaker zal

Abstract #43 gaf meer detail over de pathogenese van de

voorkomen bij de hiv-geïnfecteerde populatie (abstract

humorale immuundeficiëntie bij hiv. Er is een expansie

#490).

van hiv-specifieke (CCR5-positieve, PD1 high) folliculaire helper-T-cellen (TFH-cellen), die bijdraagt aan de humorale

Metabole ziekten

immuundeficiëntie door een toename van kiemcenter-B-

Een kleine maar wel gerandomiseerde en deels placeboge-

cellen en plasmacellen (die aspecifieke IgG1 secreteren) en

controleerde studie liet de positieve effecten zien van zowel

een afname van memory-B-cellen bij een chronische hiv-1

leefstijlaanpassingen als metforminegebruik (gedurende

infectie.

12 maanden) op de coronaire calciumscore en andere

Op de vraag die patiënten dagelijks stellen, of hiv-genezing

metabole uitkomsten (abstract #119). Het risico op een

al binnen handbereik is, is ook weer een meer genuanceerd

hartinfarct bleek ook al verhoogd bij een mild verhoogde

antwoord mogelijk. Twee posters (#155, #433) gingen in

bloeddruk (systolisch 120-139 / diastolisch 80-89 mmHg)

op de infusie van gemodificeerde autologe (CD4-positieve)

bij hiv-geïnfecteerden (abstract #120).

T-lymfocyten, waardoor een verworven homozygote

Meerdere abstracts gingen in meer detail in op de associatie

CCR5-deficiëntie kan worden geïntroduceerd (met behulp

tussen immuunactivatie en endotheelschade (abstract

van zinkvinger nucleases). Na een eenmalige infusie wordt

#121 en #22). James Stein, hiv-cardioloog, had een relati-

de darmmucosa massaal gerepopuleerd, een effect dat

verend verhaal over het risico op hart- en vaatziekten bij

meer dan zes maanden aanhoudt. Casuïstiek met evidente,

hiv-geïnfecteerden.

gunstige effecten op de viral load, maar vooralsnog zonder

Zien we hiv-geïnfecteerden sneller of anders oud worden

genezing.

vroeg Amy Justice zich af in haar afsluitende verhaal. Duidelijke antwoorden blijven uit, al blijkt wel dat na

Load matters

de juiste correcties, kanker wel iets eerder optreedt bij

Alhoewel we bij de behandeling van veel infecties er

hiv-geïnfecteerden, maar niet decennia eerder. Het verschil

hooguit indirect rekening mee houden, is het een universeel

dat overblijft na correcties is gemiddeld 3-4 jaar (abstract

infectieprincipe: load matters. Hoe hoger de load van het

#175).

pathogeen, hoe groter de kans op falen van de behandeling. Voor hiv was dit al duidelijk. Op nog twee andere gebieden

Hiv en kanker

werd dit mooi inzichtelijk gemaakt.

Het lymfoomrisico (25-100 maal verhoogd bij hiv-geïnfec-

• Mutant load (abstract #105)

teerden) is mede afhankelijk van de duur en diepte van de

• Cryptokokken load (abstract #955, als eerder gemeld)

CD4-lymfopenie en de duur van de hiv-viremie. Het risico op lymfoom blijft verhoogd, ook lang na de start van ART

En verder

(abstract #129 en #131). Data uit de D:A:D-studie lieten

Veel andere onderzoeksvelden kregen uitgebreid de

dit effect ook zien voor niet-aids definiërende maligni-

ruimte om nieuwe bevindingen te melden. Hier niet verder

teiten: er is een persisterend verhoogd risico bij een lager

beschreven: hiv-vaccins, PrEP, elitecontrolers en ‘braking

CD4-aantal, ook als er een adequate immuunreconstitutie

latency’ om hiv-eradicatie te bereiken.

volgt op de initiatie van ART (abstract #130). Het maken

Zoals altijd zijn de sessies eenvoudig en in goede kwaliteit

van een CT-thorax bij asymptomatische hiv-geïnfecteerden

te volgen via de website van de CROI (http://retroconfe-

bleek geen meerwaarde te hebben ten opzichte van een

rence.org/static/webcasts/2012/).

relevante controlegroep (abstract #907).

Hiv en immunologie Abstract #41 gaf meer detail over de pathogenese van de cellulaire immuundeficiëntie bij hiv. De massale T-celdepletie in lymfoïd weefsel (in de eerste weken na infectie) is het gevolg van de aspecifieke immuunrespons die wordt opgewekt secundair aan de infectie. Dit leidt tot inflammatiegerelateerde celdood (pyroptose) van lymfocyten. Dezelfde inflammatie is verantwoordelijk voor de

18

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

Artikel

Pediatrische hiv en aspecten rondom moeder-kindtransmissie Dr. N.G. Hartwig, kinderarts-immunoloog Erasmus MC-Sophia, Rotterdam ✚ correspondendentieadres: [email protected]

In vergelijking met eerdere CROI-congressen was er ditmaal ruim aandacht voor aspecten van pediatrische hiv en items rondom transmissie van moeder naar kind. In deze bijdrage wordt verslag gedaan van vier belangrijke sessies: Critical treatment issues in women and children (oral abstracts); Complications of HIV and ART in children and adolescents (poster selections); Elimination of MTCT of HIV (plenary); en Recognizing risk in HIV-exposed and -infected infants and children (symposium).

Critical treatment issues in women and children

11% in de niet-zwangerengroep. Karakteristieken van

De eerste twee presentaties (abstracts #20LB en #21)

deze ‘lost to follow-up’ waren jongere leeftijd en hoger

behandelden het risico op het krijgen van hiv in relatie

CD4-getal. Uit deze studie moet de conclusie worden

tot methoden van hormonale contraceptie in discordante

getrokken dat het gezondheidszorgsysteem in Afrika meer

paren. Er wordt verondersteld dat twee factoren belangrijk

aandacht moet besteden aan het in follow-up houden van

zijn in relatie tot dit onderzoek. Enerzijds kan hormonale

zwangeren om het ongeboren kind te beschermen.

anticonceptie de integriteit van het slijmvlies beïnvloeden met grotere kans op het krijgen van hiv (biologische

ART tijdens lactatieperiode

factor), anderzijds kan gebruik van hormonale anticon-

Een aanzienlijke bijdrage in het verminderen van moeder-

ceptie condoomgebruik verminderen (gedragsfactor). Van

kind hiv-overdracht mag worden verwacht wanneer

de 4948 gevolgde vrouwen hadden 274 een seroconversie

moeders ART blijven gebruiken tijdens de lactatieperiode

doorgemaakt gedurende de studieperiode van twee jaar.

(abstract #23LB). In Zambia werden 320 moeders geran-

Er wordt gesuggereerd dat het gebruik van de prikpil een

domiseerd naar twee groepen: groep 1 start ART bij 28

hoger risico geeft op het krijgen van hiv (HR 1,32). Hieruit

weken en volgt ART tot kort na de bevalling (standaard

zou men kunnen concluderen dat de prikpil niet geschikt

WHO-advies destijds). Groep 2 startte ART direct bij

is als vorm van anticonceptie in relatie tot het krijgen van

inclusie op basis van CD4-getal en bleef ART door gebruiken

hiv. Echter, het licht verhoogde risico werd afgewogen tegen

na de bevalling. De studie werd afgebroken na een tussen-

andere zeer belangrijke sociale items waaronder goede

tijdse analyse omdat het effect op transmissie aanzienlijk

gezinsplanning en economische motieven waaronder werk

bleek. Er werden 15 perinatale transmissies geconstateerd

en inkomen. Het gebruik van hormonale anticonceptie

waarvan 14 in groep 1 en slechts 1 in groep 2. Opvallend

heeft geen invloed op ziekteprogressie afgemeten aan start

was een groot verschil in aantal moeders dat nog borst-

ART, afnamesnelheid van CD4-getal of mortaliteit.

voeding gaf in maand 6 tussen groep 1 en 2. Waarschijnlijk worden aan hiv-positieve moeders die ART staken andere

Aandacht voor follow-up

adviezen gegeven rondom stoppen/doorgaan met borst-

Wegblijven uit medische follow-up van zwangeren (abstract

voeding dan aan vrouwen die ART blijven gebruiken. ART

#22) vormt vooral een bedreiging voor de neonaten die uit

geeft een risicoreductie van hiv-overdracht tijdens de lacta-

deze moeders worden geboren. In een studie in zuidelijk

tiefase van 15 naar ongeveer 3%.

Afrika werd middels epidemiologisch onderzoek een cohort vrouwen gevolgd nadat een ART-programma was

Neuropsychologisch onderzoek

gestart. Zwangeren waren bij aanvang gezonder met

Neuropsychologische ontwikkeling is een belangrijk aspect

hoger CD4-getal dan de niet-zwangeren, maar dit verschil

in de kindergeneeskunde (abstract #24). In een eerdere

was vooral te wijten aan selectiebias: zwangeren starten

studie in Zuid-Afrika (CHER-studie) is de suggestie gewekt

niet met ART op basis van CD4-getal maar op basis van

dat een betere neurologische ontwikkeling wordt verkregen

zwangerschap zelf. In beloop van de studie bleek in de

wanneer kinderen vroeg in het eerste levensjaar worden

zwangerengroep 19% uit follow-up te verdwijnen tegenover

behandeld – onafhankelijk van CD4-getal of ziektever-

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

19

schijnselen. Een Thaise studie presenteerde gegevens over

(abstract #25). Er werden vier categorieën gedefinieerd:

299 kinderen ouder dan één jaar gerandomiseerd over twee

groep 1 had eerder NVP gehad als profylaxe en startte

groepen: groep 1 (139 kinderen) startte op moment van

later in het leven met NVP-bevattend ART. Groep 2 had

studie-inclusie en groep 2 (145 kinderen) startte pas op

eerder NVP gehad als profylaxe maar startte met LPV.

moment dat het CD4-percentage was gedaald tot onder

Groep 3 had geen NVP gehad in het verleden en startte met

15% (ernstige immuundeficiëntie). Beide groepen werden

NVP-bevattende ART en groep 4 had eveneens eerder geen

vergeleken met twee controlegroepen: een groep perinatale

NVP gehad en startte met LPV. Totaal werden 452 kinderen

geëxposeerde kinderen zonder hiv-infectie en een niet-

geïncludeerd. Virologisch falen was significant hoger bij

hivgerelateerde controlegroep. Op tijdstip 144 weken na

NVP-gebruik in alle groepen vergeleken met LPV. Er waren

start van de studie volgde neuropsychologisch onderzoek

echter wel voordelen van NVP-gebruik leidend tot sneller

op vier gebieden: gedrag, geheugen, intelligentie en (fijne)

CD4-herstel en minder frequent staken van de behandeling.

motoriek. Er werd geen verschil gezien tussen groep 1 en

Ook werd een hoger gewicht verkregen. Als verklaring werd

groep 2 aangaande alle neuropsychologische gebieden. Wel

gegeven dat het insluipen van NVP bijdraagt aan virolo-

waren er verschillen tussen de hiv-geïnfecteerden en de

gisch falen waarbij het kind zeker in de tweede behan-

controlegroep waarbij gezonde kinderen op drie deelge-

delweek te weinig medicatie krijgt. Dat de NVP-groep een

bieden significant beter scoorden dan de hiv-geïnfec-

beter gewicht ontwikkelt, heeft waarschijnlijk te maken

teerden. In gedrag bleken de hiv-geïnfecteerden meer

met de slechte smaak van LPV-drank die tot verminderde

problemen te ondervinden.

eetlust leidt.

Gebruik van nevirapine in de ART

Malaria

Het veelvuldige gebruik van nevirapine (NVP) in het

In Oeganda is opgemerkt dat lopinavirbevattende ART

reduceren van hiv-overdracht van moeder naar kind, heeft

leidt tot een lagere incidentie van malaria (abstract #26).

geleid tot het opzetten van een studie waarbij gebruik van

Mogelijk heeft de LPV-proteaseactiviteit een negatief

nevirapine in de ART werd vergeleken met lopinavir (LPV)

effect op de replicatie van malaria. Wanneer malaria

20

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

wordt behandeld (met artemether/lumefantrine) zal door

stellen van de hiv-diagnose nog niet gestart met ART maar

remming van CYP3A4 de spiegel van lumefantrine worden

startten pas na het dalen van CD4-percentage onder de

verhoogd en zo bijdragen aan het voorkomen van relapses.

20%. Mogelijk is dus een deel van de afwijkingen het gevolg

Mogelijk is er ook nog een synergistisch effect tussen

van lymfoïde interstitiële pneumonie. Helaas ontbraken CT-

lopinavir en lumefantrine. Met betrekking tot de veiligheid

of MRI-opnames van de long om deze diagnose te beves-

van gebruik van beide middelen (lopinavir en artemether/

tigen. Er werd voorgesteld om nauwkeuriger longfunctieon-

lumefantrine) werden geen problemen waargenomen.

derzoek uit te voeren bij hiv-geïnfecteerde kinderen.

Onderbreken van behandeling gedurende langere tijd heeft theoretisch een aantal voordelen: minder toxiciteit, geen

Elimination of MTCT of HIV

resistentieontwikkeling, lagere kosten en overhouden van

Op woensdag 7 maart hield Dorothy Mbori-Ngacha een

regimes voor de toekomst. Of deze strategie bij kinderen en

presentatie (abstract #75) over de haalbaarheid van nieuwe

tieners succesvol kan zijn, is onderzocht in Kenia (abstract

WHO-doelstellingen voor 2015 ten aanzien van het

#27). Aldaar werd een kleine studie uitgevoerd onder

beperken van moeder-naar-kindtransmissie (MTCT). Het

43 kinderen. In de groep kinderen die met de behandeling

WHO-plan omvat de volgende doelstellingen: reductie van

stopten, werd bij 18 van 22 kinderen tijdens de studiepe-

MTCT naar < 5%; reductie van het aantal nieuwe infecties

riode opnieuw gestart wegens dalen van CD4 onder de

bij neonaten met 90% (< 30.000/jaar); en het reduceren van

25% (n = 16) of ziekenhuisopname vanwege infectie (n =

maternale sterfte met 50%. Om aan deze doelstellingen

2). Belangrijke associaties met herstarten waren lage nadir

te voldoen, moeten interventies worden gedaan tijdens

CD4 en leeftijd; hoe jonger het kind, des te sneller moest de

drie episodes waarin hiv-overdracht plaatsvindt: zwanger-

behandeling worden herstart.

schap (intra-uteriene overdracht), tijdstip rond bevalling (intrapartum overdracht) en lactatieperiode (overdracht

Complications of HIV and ART in children and adolescents

via borstvoeding).

Het betrof een sessie waarin een aantal posters waren

Uit de literatuur blijkt dat het starten van ART tijdens de

geselecteerd op basis van dit onderwerp. Voor u heb

zwangerschap en gecontinueerd in de lactatieperiode de

ik poster 975 (longfunctie bij perinataal geïnfecteerde

beste garantie biedt op het halen van deze doelstelling.

kinderen in Malawi) uitgekozen om te bespreken, omdat

Zo eenvoudig is het echter niet. Vanuit modellen blijkt dat

deze studie klinische consequenties kan hebben voor de

met bovengenoemde aanpak slechts 63% nieuwe infecties

huidige follow-up.

bij neonaten wordt voorkomen. Er moet dus meer aandacht

Er zijn diverse aanwijzingen dat ook bij kinderen lange-

worden besteed aan een aantal andere zaken. Uit studies

termijncomplicaties worden gezien zoals bij volwas-

blijkt dat de kans op mortaliteit van de moeders in de eerste

senen. Vooral lipodystrofie en nierfunctieproblemen zijn

twee jaar 92% bedraagt indien zij bij de eerste zwanger-

belangrijke complicaties waar op termijn nog wel klinisch

schapscontrole een laag CD4-getal (< 200) hebben. Er

relevante consequenties uit zullen voortvloeien. Voor hart-

moet dus nog flink worden geïnvesteerd om jonge vrouwen

en vaatziekten zijn nog geen klinisch relevante bevin-

te behoeden voor hiv-infectie middels voorlichting en

dingen, maar eerste aanwijzingen voor intimaverdikking en chronische inflammatie zijn wel beschreven. Opvallend waren de resultaten van een studie uit Malawi, waarin 79 kinderen met hiv werden vervolgd wat betreft longproblemen. Een deel heeft chronische hoestklachten en significante afwijkingen bij longfunctieonderzoek en saturatiemeting. Van dit cohort toont 8% obstructieve afwijkingen en 17% restrictieve afwijkingen gemeten via longfunctie. Filosoferend over de achtergrond van deze problemen, zijn deze niet gelegen in het doormaken van PCP. Wel is er een hogere incidentie van tuberculose. Tijdens de discussietijd werd gevraagd naar beïnvloeding van de klachten door blootstelling aan rook tijdens het binnenshuis koken. Onderzoekers gaven toe dat dit een belangrijke rol in het klachtenpatroon kan hebben; helaas was er geen controlegroep beschikbaar ter vergelijking. Kinderen waren bij het

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

21

hiv-positieve vrouwen eerder toegang te geven tot ART.

een cytostatisch geneesmiddel. Het heeft in dierstudies

Verder blijkt 20-40% van de zwangeren zich te onttrekken

aantoonbaar effect laten zien op het nucleair DNA. Voor het

aan de antenatale controles en deze vrouwen worden dus

hematopoëtisch systeem liet hij zien dat CD34-stamcellen

niet bereikt door ART-programma’s.

een heel ander genexpressieprofiel vertonen vergeleken met

Daarnaast is van het belang om niet alleen de zwangeren

niet-geëxposeerde kinderen en dat vaker aneuploïdie en

te testen op hiv maar ook hun partners. Acute hiv-infectie

chromosoominstabiliteit werden waargenomen. De exacte

van de moeder blijkt een twee- tot driemaal hogere kans

relevantie is nog niet duidelijk, maar hij houdt rekening met

op MTCT te geven tijdens zwangerschap of lactatie.

toename van maligniteiten op jongere leeftijd. Opvallend

Condoomgebruik in deze periodes moet actief worden

zijn verder de studies naar hartfunctie die aantonen dat de

ondersteund. In Mbori’s opinie kunnen de doelstellingen

spiermassa van de linkerventrikel is afgenomen, hetgeen

alleen worden behaald indien aandacht wordt geschonken

tot twee jaar na de geboorte nog kan worden vastgesteld.

aan de volgende onderwerpen: het tijdig in zorg nemen en

Consequenties voor hart- en vaatziekten op de lange

houden van vrouwen, gelijke kansen voor arme vrouwen om

termijn zijn nog niet duidelijk.

deel te nemen aan ART-programma’s en verbetering van de infrastructuur in relatie tot voorkomen van hiv.

Hiv-EU-kinderen In aanvulling hierop hield Suzanne Filteau een pleidooi om

Recognizing risk in HIV-exposed and -infected infants and children

aandacht te schenken aan hiv-exposed maar hiv-ongeïn-

Stefan Blanche hield een overzichtsverhaal over de

#111). In Afrika zijn hiv-EU-kinderen onderdeel van de

gevolgen van medicatie-expositie voor de foetus en

standaardpopulatie maar laten opmerkelijke verschillen

neonaat (abstract #110). Hij beperkte zich hierbij tot de

zien ten opzichte van niet-geïnfecteerde kinderen. Zo

mogelijke gevolgen van AZT, welk middel het meest wordt

hebben hiv-EU-kinderen een grotere kans op vroege morta-

gebruikt in MTCT-profylaxe. Bij de opening startte hij

liteit en is het risico op een ziekenhuisopname verhoogd

met de opmerking dat het in het algemeen goed gaat met

(HR 1,74). Tevens vertonen zij groeiverschillen voor gewicht

deze geëxposeerde kinderen maar dat er vanuit biologisch

en lengte met een Z-score van -1 SD of meer, die toeneemt

perspectief wel een aantal waarschuwingssignalen bestaan

met de leeftijd. Wanneer er sprake is van inhaalgroei, is dit

waar de kinderarts rekening mee moet houden voor de

niet voor lengte maar alleen voor gewicht resulterend in

toekomst.

afwijkende body mass index (BMI). Deze gemeten waarden

AZT-bevattende regimes leiden vaker tot prematuriteit.

zijn voorspellers van chronische ziekte op latere leeftijd

Studies tonen aan dat 14% wordt geboren voor een zwanger-

(diabetes en hart- en vaatziekten). Ingaande op de factoren

schapsduur van 37 weken en 3,2% zelfs voor 32 weken. Er

die bijdragen aan mindere gezondheid van hiv-EU-kinderen

is een toename van mortaliteit van 6,9/1000 ten opzichte

is niet eenvoudig. Zeer veel factoren spelen een rol met,

van 4,0/1000 in de algemene populatie, een significant

naar oordeel van Filteau, een hoofdrol voor infectieziekten

verschil dat volledig het gevolg is van premature geboorte.

bij moeders. Enerzijds kunnen deze ziekten worden overge-

Ook dienen we oog te hebben voor de langetermijneffecten

dragen aan het kind – zij noemde daarbij het op vroege

van blootstelling aan AZT. In observationele studies wordt

leeftijd krijgen van CMV-infectie – anderzijds draagt ziekte

bij een frequentie van 20 op 1000 tot 5000 geëxposeerde

van de moeder bij aan het verwaarlozen van de verzorging

kinderen mitochondriale disfunctie waargenomen die leidt

voor het kind (moeder is te ziek om goed voor het kind te

tot neurologische schade. Bij deze kinderen is een duidelijk

zorgen).

effect waarneembaar op mtDNA en mitochondriale enzymfunctie ten opzichte van niet-geëxposeerde kinderen. Deze kinderen met duidelijke neurologische symptomen vormen een topje van de ijsberg; mogelijk bevinden er zich ook kinderen in een (groter) grijs gebied met milde symptomatologie die thans nog niet volledig wordt onderkend. Verder maakt Blanche zich zorgen over de intra-uteriene blootstelling aan AZT voor hematopoëtische stamcellen en hartspierweefsel. AZT passeert de placenta en wordt in hoge concentraties aangetroffen in amnionvocht (factor 1000 tot 5000 hoger dan plasmaspiegels van de moeder). AZT is in de jaren 60 van de vorige eeuw op de markt gebracht als

22

HIV Bulle tin ✚ nummer 2 ✚ 201 2 ✚ SPECIAL CROI

fecteerde (hiv-EU-)kinderen in Afrikaanse setting (abstract

Nieuw! Viramune met Verlengde afgifte stabiele spiegels met eenmaal daags 1 tablet

• het vertrouwde Viramune nu met verlengde afgifte 1 • eenmaaldaagse dosering van 400 mg 1 • goed bijwerkingenprofiel voor de lange termijn3,4,5,6 1. Samenvatting van de productkenmerken 2. Battegay et al. Clin ther. 2011; 33: 1308-1320 3. elzi et al. arch intern med. 2010; 170(1): 57-65 4. reliquet et al. HiV lin tirals 2010; 170: 57-65 5. Vallicello et al. aidS research and human retroviruses. 2011; 27(10) 6. gathe et al. antiviral therapy 2011; 16: 759-69. Voor productinformatie zie elders in dit blad.

Sterk op de lange termijn

Eviplera ® het nieuwe single tablet regimen Eviplera is het enige single tablet regimen dat is geïndiceerd voor hiv-1-infecties bij nog niet eerder met retrovirale geneesmiddelen behandelde volwassen patiënten met een virusbelasting ≤100.000 RNA-kopieën/ml1

Voor productinformatie zie elders in dit blad - 188/NL/12-02/PM/1051

Kies voor Single Tablet Regimen Kies voor de behandeling die past bij de levensstijl van uw patiënt • bewezen effectiviteit 2,3 • verbeterde verdraagbaarheid2,3 • draagt bij aan de therapietrouw 4-8

®