Infectierisico bij gebruik van anti-tnf

Infectierisico bij gebruik van anti-TNF Ook een probleem in de beroepsbevolking?

Mei 2011 3.5 Ziekte, gedrag en samenleving AMC

Celine Hogentoren Linda Kooter Nikki Wagenaar

Infectierisico bij gebruik van anti-TNF Ook een probleem in de beroepsbevolking? Mei 2011 3.5 Ziekte, gedrag en samenleving AMC

Beoordelaar: Dr. J.L. Hoving

Celine Hogentoren UvA-ID:5975808 [email protected] Linda Kooter UvA-ID:5956439 [email protected] Nikki Wagenaar UvA-ID: 5814731 [email protected]

2

Inhoudsopgave

Abstract

4

Inleiding

5

Methoden

7

Resultaten

9

Discussie

17

Referenties

19

3

Abstract Achtergrond en doelstelling: Anti-TNF wordt tegenwoordig veel gebruikt voor de behandeling van inflammatoire ziekten. Dit medicijn grijpt aan op het immuunsysteem en zou daardoor het risico op infecties kunnen verhogen. In dit onderzoek wordt gekeken of dit risico inderdaad verhoogd is, ook wordt gekeken welke beroepen een verhoogd infectiegevaar hebben voor werknemers die anti-TNF gebruiken. Methode: Systematische studie selectie in Pubmed en Embase met inclusie van systematische reviews, prospectief, retrospectief, observationeel en vergelijkend onderzoek en editorials. Daarnaast raadpleging van een expert voor actuele informatie betreffende welke beroepsgroepen een hoger infectiegevaar lopen. Resultaten: Er zijn twaalf artikelen gevonden die aansluiten op de onderzoeksvraag. In elf van de twaalf artikelen wordt een verhoogd risico op infectie gevonden, hiervan zijn er drie significant. De infecties Tuberculose, Histoplasmose en Listeriose zijn de meest besproken infecties met een verhoogd risico. Voor deze infecties zijn de risicoberoepen op een rij gezet. Conclusie: Er is op basis van de gevonden literatuur geen duidelijke conslusie te trekken. De artikelen wijzen echter wel in een bepaalde richting, namelijk dat er een verhoogd risico op infecties bestaat bij anti-TNF gebruik. De risicoberoepen geven aan dat dit onderwerp actueel erg relevant is aangezien het over grote beroepsgroepen gaat die een verhoogd risico lopen. Het grootste risicoberoep voor tuberculose is de gezondheidszorg, voor Histoplasmose beroepen waar gereisd wordt naar hoog endemische gebieden en voor Listeriose beroepen waar veel met dieren wordt gewerkt. Door verder onderzoek zal er in de toekomst hard bewijs gevonden worden en kunnen de preventieve maatregelen en voorlichting in hoeveelheid en kwaliteit toenemen.

4

Inleiding Anti-TNF is een therapie die momenteel effectief gebruikt wordt tegen reumatoïde artritis, ziekte van Crohn, artritis psoriatica, spondyloartropathie en vele andere inflammatoire ziekten(1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11). TNF wordt geproduceerd door macrofagen en andere immuuncellen als reactie op beschadiging of infectie. Wanneer deze stof vrijkomt zorgt het onder meer voor een influx van ontstekingscellen in het getroffen gebied(1,4,2,7,9,10). Bij de mensen met systemische inflammatoire ziekten is er een verhoogde concentratie TNF gemeten, zowel systemisch als op de plaats van de inflammatie (1,8,4). Deze verhoogde waarde is direct verantwoordelijk voor de weefselschade waardoor het ziekteproces ontstaat en de behandeling met anti-TNF effectief is (4). TNF heeft behalve een belangrijke rol in het ziekteproces ook een cruciale rol in het beschermingsmechanisme van het lichaam tegen bacteriële en virale invasies, dit gedeeltelijk door het rekruteren van neutrofielen, eosinofielen en macrofagen naar de plaats van infectie. TNF induceert de vrijlating van cytokines en lokale chemokines, wat leidt tot aantrekken en stimuleren van fagocyten, verhoogde T-cel adhesie en verbeterde antigen presentatie met rekrutering en proliferatie van T- of B-cellen (4,5,7,10). TNF zorgt ervoor dat macrofagen beter in staat zijn om mycobacteriën te fagocyteren en doden. Het is voornamelijk betrokken bij de formatie en het onderhouden van granulomateuze laesies, waarmee verspreiding van micro-organismen, voornamelijk intracellulaire bacteriën, wordt voorkomen (5,7). De neutralisatie van TNF door middel van de medicatie zorgt voor een verlaagde productie van interferon-gamma en een verlaagde expressie van Toll-like receptor 4, wat nodig is voor de herkenning van micro-organismen door fagocyten en dendritische cellen, hierdoor lijkt deze medicatie het risico te verhogen op infecties, met in het bijzonder granulomateuze infecties. Ook voordat anti-TNF medicatie in gebruik werd genomen, was bekend dat mensen met een inflammatoire reumatische ziekte een verhoogd risico hadden op infecties, het is gerapporteerd dat de hoeveelheid infecties bij een RA-populatie bijna met een factor twee verhoogd is in vergelijking met een geobserveerde gelijkwaardige niet-RA-populatie (3,9). Dit verhoogde risico is onder meer toe te schrijven aan de ziekte zelf welke, veroorzaakt wordt door een afwijkend immuunsysteem. Ook is hierbij de activiteit van ziekte van belang, de co-morbiditeit en, in de periode van voor anti-TNF, de behandeling met andere immunosuppressiva. Deze factoren staan nauw met elkaar in verband en het is lastig te bepalen welke factor is toe te schrijven aan de ziekten en welk deel aan de voorgeschreven

5

medicijnen (4,9). In dit onderzoek wordt dan ook bekeken of anti-TNF een nog hoger risico geeft op het krijgen van infecties bij patiënten met infammatoire ziekten.

In bepaalde beroepen kan het verhoogde risico op infecties voor patiënten die behandeld worden met anti-TNF problemen veroorzaken. Op sites zoals KIZA (Kennissysteem InfectieZiekten en Arbeid) komen veel vragen binnen betreffende het gebruik van anti-TNF en het werken in bijvoorbeeld het ziekenhuis waar veel mensen met infecties komen en de kans op het krijgen van een infectie verhoogd lijkt(12). Maar behalve de mensen in de zorg lopen mensen die werken in de afvalverwerking of met dieren werken en op vele andere werkgebieden ook een hoger risico op het krijgen van bepaalde infecties, welke voor gebruikers van anti-TNF gevaarlijk kunnen zijn(12). De antwoorden op de vragen die aan KIZA worden gesteld kunnen niet met zekerheid gegeven worden, over dit specifieke onderwerp lijkt nog maar weinig evidence aanwezig te zijn en de kennis over de risico’s op de werkgebieden ontbreekt. Hierdoor lijkt het onderwerp wel te leven onder in ieder geval de werknemers in de zorg, maar werknemers in andere gebieden lijken niet eens op de hoogte te zijn van het onderwerp. Door het gebrek aan onderzoek dat is gedaan op dit gebied, en dus het gebrek aan evidence is niet bekeken welke werknemers op welke infecties meer risico lopen. Wanneer dit bekeken wordt, kunnen mensen op de hoogte worden gebracht van de risico’s en kunnen zij door middel van educatie de vroege symptomen van infecties herkennen en mogelijk de schade beperken.

Als inderdaad aangetoond kan worden dat het gebruik van anti-TNF een verhoogd risico geeft op infecties, lijkt het dus ook van belang om te gaan kijken op welke gebieden eventuele gebruikers van dit middel meer risico lopen en hoe dit risico geminimaliseerd kan worden en hoe deze mensen op de hoogte kunnen worden gebracht van het risico dat ze lopen. Om bovenstaande punten te onderzoeken is de hoofdvraag als volgt geformuleerd: Hebben mensen die anti-TNF gebruiken meer kans op infecties in vergelijking met mensen die geen anti-TNF gebruiken? Om in te gaan op het actuele onderwerp of de therapie ook van invloed is op de werkvloer is dieper op de materie ingegaan met de subvraag: In welke beroepen geeft anti-TNF gebruik onder werknemers een verhoogd risico op specifieke infecties?

6

Methoden Zoekproces Het onderzoeksdoel van de paper is in te delen in twee onderzoeksvragen die ieder een andere onderzoeksmethoden vereisen. De twee onderzoeksmethoden zullen achtereenvolgens besproken worden.

Onderzoeksvraag 1 Informatie voor het beantwoorden van deze onderzoeksvraag wordt verkregen uit de digitale databeses Pubmed en Embase. Pubmed is hierbij als belangrijkste databese gebruikt en Embase heeft de functie om relevante artikelen die weggevallen zijn alsnog te includeren. Door middel van een zoekstrategie worden artikelen gezocht en vervolgens geselecteerd op relevantie. Hierdoor blijven alleen die artikelen over die de meeste informatie, betreffende de zoekvraag, bevatten. De zoekstrategie bestaat uit twee categoriën die, gecombineerd door AND, in Pubmed en Embase gebruikt worden om artikelen te zoeken. De eerste categorie bevat verschillende termen voor anti-TNF en de tweede categorie termen gerelateerd aan infecties. De zoekstrategie bevat Mesh termen [Mesh], Medical Subject Headings, specifieke termen die aan artikelen worden gelinkt om de belangrijkste onderwerpen aan te geven. Ook bevat de zoekstrategie vrije tekst woorden dat zijn zoektermen die niet onder Mesh termen vallen. Uiteindelijk is de limit English toegevoegd om te selecteren op taal. De gebruikte zoekstrategie staat hieronder weergegeven:

(“TNF inhibitor” OR “TNF therapy” OR “adalimumab” OR “infliximab” OR “anti-TNF therapy” OR “anti TNF therapy” OR “Etanercept”) AND (“infection”[Mesh] OR “occupational” OR “occupational hazard” OR “occupational exposure”[Mesh] OR “occupational diseases”[Mesh]) Limits: English

De artikelen die bij Pubmed en Embase gevonden worden met deze zoekstrategie zullen verder geselecteerd worden. In de eerste selectieronde wordt een grove selectie gemaakt van de artikelen op basis van de titel en de abstract. In de tweede selectieronde worden overgebleven artikelen gezelen en op basis van de in- en exclusie criteria geincludeerd of geeëxcludeerd. Onder de inclusie criteria vallen: -

Een onderzoekspopulatie van 16-65 jaar oud.

-

De infecties die in het artikel worden beschreven moeten grotendeels aan anti-TNF zijn toe te schrijven. 7

-

Artikelen waarvan het full text artikel verkrijgbaar is.

-

In de studie moet gekeken zijn naar het risico op meerdere infecties.

Alle selectieronden worden uitgevoerd door een onderzoeker waarna een andere onderzoeker dit controleert. Hierdoor wordt de kans op excluderen van relevante artikelen en het includeren van niet relevante artikelen zo klein mogelijk gehouden. De artikelen die na deze selectieronden overblijven zijn de artikelen die belangrijk zijn voor het onderzoek en zullen verder geanaliseerd worden. Per artikel worden de studie-karakteristieken geanaliseerd. Hieronder vallen auteur, publicatiejaar, land, populatie en studietype. Het studietype is belangrijk voor de kwaliteit van het onderzoek, hoe betrouwbaarder het studietype hoe meer de cijfers daaruit bij zullen dragen aan de conclusie van dit onderzoek. Betrouwbaarheid van studietype in aflopende volgorde zijn: systematische reviews en meta-analyse, gerandomiseerd gecontroleerde studies, cohort studies, case control studies, case series en case reports en editorials (13). Op basis van deze volgorde zal de betrouwbaarheid van de artikelen worden getoetst. Er wordt gekeken in de resultaten van de artikelen of er een verhoogd risico op infecties is bij antiTNF gebruik en welke infecties in het onderzoek bekeken worden. Op basis van de uiteindelijke gegevens uit de artikelen wordt een antwoord gezocht op onderzoeksvraag één.

Onderzoeksvraag 2 Het antwoord op deze onderzoeksvraag zal worden gezocht op dezelfde manier als onder onderzoeksvraag 1 beschreven is. De databeses, zoekvraag, in- en exclusiecriteria en selectie zullen op dezelfde manier plaatsvinden. Omdat de verwachting bij deze zoekvraag is dat er minder informatie gevonden zal worden is gebruikt gemaakt van nog een tweede bron om informatie te verkrijgen. Bedrijfsarts H. Stinis is gespecialiseerd in beroepsinfectieziekten en is werkzaam bij KIZA. Hij heeft veel kennis over vele verschillende infectieziekten waardoor hij een belangrijke bijdrage kan leveren voor de basis van dit onderzoek. Door zijn rol als bedrijfsarts heeft hij veel inzicht in de actualiteit in de Nederlandse beroepsbevolking en kan hij voor dit onderszoek de brug vormen tussen infecties enerzijds en de klinische relevantie in verschillende beroepsgroepen anderzijds.

8

Resultaten Resultaat zoekstrategie De eerste selectieronde werden alle gevonden artikelen (n=433) bekeken op titel en abstract en op basis hiervan werd er een selectie gemaakt. De meeste artikelen vielen af omdat dit case reports waren welke onze hoofdvraag niet voldoende zouden kunnen beantwoorden. Verder vielen ook een aantal artikelen af omdat op basis van titel en abstract al bleek dat slechts werd gesproken over één infectie. Van de overgebleven artikelen (n=76) is de hele tekst globaal doorgelezen. Er bleken een aantal artikelen aanwezig te zijn die niet geopend konden worden, deze zijn afgevallen. Verder bleken er alsnog een aantal artikelen tussen te zitten waar slechts werd gesproken over één infectie en was er sprake van veel artikelen waarbij het infectierisico niet grotendeels aan anti-TNF was toe te schrijven, ook deze artikelen zijn afgevallen.Van de 76 artikelen bleven er twaalf artikelen over. Deze artikelen werden kritisch doorgelezen en deze bleken allemaal informatie te bevatten die kon helpen de onderzoeksvraag te beantwoorden.

Figuur 1 Stroomdiagram artikelselectie

Data analyse onderzoeksvraag 1 De karakteristieken van de artikelen zijn overzichtelijk in tabel 1 weergegeven. Zes van de twaalf artikelen zijn systematische reviews. De meest recente systematische review komt uit het jaar 2008. Vanaf 2008 is er naar andere studietypes gekeken, hieruit zijn twee retrospectieve onderzoeken, een prospectief onderzoek, een vergelijkend onderzoek en tenslotte twee editorials gekomen. Deze studietypes staan op volgorde van meest betrouwbaar tot minst betrouwbaarheid. Er zijn veel systematische reviews geïncludeerd omdat volgens de inclusiecriteria er meerdere infecties besproken zouden moeten worden, hierdoor werden al

9

snel de systematische reviews geselecteerd omdat deze een overzicht geven van meerdere onderzoeken en dus meerdere infecties bevatten. De artikelen komen uit verschillende landen, vier uit Amerika en de rest uit Frankrijk, Duitsland, Israël, Japan, Australië/Nieuw-Zeeland, Thailand, Italië en Nederland. De artikelen komen uit verschillende jaren variërend van 2003 tot 2011. Er zijn verschillende maten gebruikt om aan te geven hoe vaak een infectie voorkomt, daarom zijn de resultaten moeilijk te vergelijken.

In tabel 2 worden de resultaten van de artikelen besproken, bij een positief risicooordeel is een

weergegeven, bij een negatief risicooordeel een

informatie een

en bij twijfel of gebrek aan

.

In tabel 2 staat in de tweede kolom weergegeven of er een verhoogd risico is op infecties bij gebruik van anti-TNF, hierbij is te zien dat elf van de twaalf artikelen een verhoogd risico hebben gevonden waarvan drie studies dit significant hebben aangetoond, deze zijn beoordeeld met een

.

Vervolgens zijn de besproken infecties gesorteerd over de kolommen drie, vier en vijf in respectievelijk bacterieel, fungaal en viraal. In de kolom van bacteriële infecties is te zien dat in vijf van de twaalf studies de bacterie Listeriose wordt besproken. In de kolom van fungale infecties is te zien dat in vier van de twaalf studies Histoplasmose wordt besproken. In de kolom van virale infecties is te zien dat deze weinig in de artikelen worden besproken. Uiteindelijk is er nog een aparte kolom voor Tuberculose, omdat deze infectie vaak is besproken, namelijk bij negen van de twaalf artikelen. In de resultatentabel worden er een paar keer gegevens van de site ‘US Food and Drug Administration’ (FDA) gebruikt. Dit is een site van de overheid van Amerika die de veiligheid en kwaliteit van voedsel en medicijnen bewaakt(14).

Data analyse onderzoeksvraag 2 Op onderzoeksvraag 2 is op twee manieren geprobeerd een antwoord te geven. Er is gezocht naar artikelen waarin casussen stonden beschreven van werknemers die door gebruik van antiTNF medicatie een infectie opliepen. Over dit onderwerp is één artikel gevonden en deze is weergegeven in tabel 3, dit was een observationele studie uit Groot-Brittannië die vijf casussen beschrijft. Twee van de vijf patiënten bleken werkzaam te zijn in de gezondheidzorg.

10

Verder hebben wij informatie ingewonnen bij bedrijfsarts H. Stinis, gespecialiseerd in beroepsinfectieziekten. Er is gekeken naar welke infecties het meest besproken werden in de artikelen van tabel 1, de infecties die hieruit zijn gekomen zijn Tuberculose, Histoplasmose en Listeriose. Er is uitgezocht welke beroepen een risico lopen om met deze infecties in aanraking te komen. Dit is uitgezocht op basis van de informatie, een artikel en een website verkregen van H. Stinis. Dit artikel is terug te vinden in tabel 4. De resultaten van tabel 3 en 4 samen met de informatie van H. Stinis en de website zijn samengevoegd in tabel 5.

11

Tabel 1 Studie karakteristieken onderzoekvraag 1 Auteur C. Salliot et al.

Publicatiejaar 2008

Land Frankrijk

Populatie 745 behandeld met rituximab, 1960 met abatacept, en 2112 met placebo.

Studie type Systematische review (gebaseerd op 12 studies)

Bekeken infecties Rituximab: vooral bovenste luchtweginfecties, bronchopneumonie(pseudomonas aeruginosa), septische artritis (staphylococcen aureus), pyelonephritis, gastroenteritis, epiglottitis, cellulitis en hepatitis B. Abatacept: bronchopulmonair, staphylococcen artritis, abcessen, gastrointestinale infecties, dermatologische infecties, pyelonefritis, tuberculose en apergillose. Aantal infecties en aantal serieuze infecties

D. E. Furst

2008

Amerika

Systematische review (gebaseerd op 11 studies)

T. Bongartz

2006

Amerika

Patiënten die anti-TNF gebruiken in vergelijking met patiënten die DMARDs gebruiken 3493 patiënten met anti-TNF-alfa en 1512 met placebo

A. Strangfeld en J. Listing

2006

Duitsland

Patiënten met rheumatoide artritis of ankyloserende spondylitis met anti-TNF gebruik

M. Bakleh et al. J. T. Giles en J. M. Bathon Y. Komano et al.

2005

Amerika

2004

Amerika

2011

Japan

I.C. Lawrence et al.

2010

P. Suwannalai et al.

2009

Australie/ NieuwZeeland Thailand

Patienten die ant-TNF gebruiken (Infliximab, Etanerecept en Adulimumab) Patienten die anti-TNF gebruiken (Infliximad, Etanercept en Adulimab) 1144 patiënten met RA, 646 patiënten werden behandeld met Etanercept of Infliximab. 626 met IBD die een anti-TNF ontvangen

Tuberculose, histoplasmose, listeriose, coccidioidomycosis, candidiasis, pneumocystis jiroveci, aspergillose, sepsis. Infecties voorkomend in: lage luchtwegen, huid, urinewegen, bot en gewrichten. Systematische review Tuberc Tuberculose, histoplasmose, bacteriele infecties waaronder (gebaseerd op 5 studies) listeriamonocytogenes, opportunistische infecties Systematische review Tuberculose, bacteriele infecties, histoplasmose, fungale infecties, listeriose (gebaseerd op 14 studies) Prospectieve cohort studie Serieuze infecties: bacterieel, oppurtunistisch (Herpes zoster, PCP, pulmonaire cryptococcis, pulmonaire non-TB mycobacterieel).

E. Giulio Favalli et al.

2008

Italie

A.J.W. Branten

2008

G. ZandmanGoddard

2003

Systematische review, Meta-analyse (gebaseerd op 9 studies) Systematische review (gebaseerd op 11 studies)

Serieuze infecties

Retrospectief onderzoek

Tuberculose, varicella zoster virus, pneumocystis jiroveci pneumonia, stafylococcen aureus en griepachtige ziekte

100 patiënten met reumatische en niet reumatische aandoeningen, 77 behandeld met Etanercept, 23 behandeld met Infliximab. 519 behandeld met infliximab, 303 behandeld met adalimumab, 242 behandeld met etanercept

Retrospectief onderzoek

Onbekende bacterieën, klebsiella pneumoniae, tuberculose, HBV, herpes simplex.

Vergelijkend onderzoek

Nederland

Patienten die anti-TNF gebruiken (Infliximad en Etanercept) uit verschillende onderzoeken

Editorial

Infecties voorkomend in: lage luchtwegen, huid, zacht weefsel, urinewegen, osteoarticulair, neurologisch, intra-abdominaal, sepsis en overige. Infecties veroorzaakt door: bacterieel, viraal, myobacterieel, fungaal, parasitair en ongedefinieerd. Algemene infecties en granulomateuze infecties: tuberculose, histoplasmose, atypische mycobacteriosis, candidiasis, aspergillose, listeriose, cryptococcen, nocardiose, toxoplasmose.

Israel

Patienten die anti-TNF gebruiken (Infliximad, Etanercept en Adulimab)

Editorial

Listeriose, tuberculose, histoplasmose, pneumocystic carinii pneumonie, salmonellosis, atypische mycobacterieën, listeriose, aspergillose, coccidioidmycosis, CMV, cryptococcosis, candiasis, mucomycosis

12

Tabel 2 Resultatentabel onderzoeksvraag 1 Artikel

Verhoogd risico op infecties?

Bacteriële infecties?

Fungale infecties?

Virale infecties? Een casus van acute hepatitis B.

Tuberculose?

Opmerkingen/conclusie

C. Salliot et al.

Voor Rituximab en Abatacept een verhoogd risco op infecties, dit is echter niet significant.

Een casus met Pulmonaire aspergillose.

D. E. Furst

Het risico lijkt verhoogd voor serieuze en niet-serieuze infecties in vergelijking tot DMARDs.

Er werden casussen van Pseudomonas aeruginosa en Staphylococcen aureus infecties gevonden. Verhoogd risico op bacteriële infecties, zoals infecties veroorzaakt door streptococcus pneumoniae en Listeria monoctogenes. 2-4 keer verhoogd risico op serieuze bacteriële infecties

Een casus van tuberculose bij gebruik van abatacept.

Algemeen infectierisico lijkt verhoogd, niet significant.Individueel risico niet besproken.

Onbekend

Onbekend

Verhoogd risico op TB. Er is een 4-7 maal verhoogd risico op het reactiveren van latente TB bij gebruik van anti-TNF, dit risico is het hoogst voor Infliximab en het laagst voor Etanercept.

Algemeen infectierisico lijkt verhoogd, niet significant. Bacterieel en Tuberculose risico lijkt verhoogd, niet significant.

T. Bongartz

Significant verhoogd risico op infecties. OR: 2.0(95% betrouwbaarheisinterval 1.3-3.1)

Onbekend

Onbekend

Onbekend

Onbekend

Algemeen infectierisico significant verhoogd.

A. Strangfeld en J. Listing

In een meta-analyse van 9 RCT’s is een verhoogd risico gevonden op serieuze infecties bij infliximab (RR 2.2 ) en adalimumab (RR 2.1)gebruik. Dit is echter niet significant.

Listeriosis: incidentie van 0,13/10.000 bij mensen boven 60jaar en anti-TNF gebruik. Incidentie van 0,03/10.000 bij mensen van alle leeftijden en anti-TNF gebruik Pneumococci: hogere apriori kans van 2-3/ 100 RA patienten. Callulitis, erysipelas, folliculitis: verhoogd risico, 1.2-1.5/100 RA patienten per jaar. Staphylococcus: 2-4 verhoogd risico bij patienten met RA tov niet RA.

Histoplasmose: bij mensen met een goede afweer geen klinische symptomen, bij antiTNF gebruik progressief en met mogelijk erntige gevolgen. Coccidioidomycosis: bij antiTNF gebruik grotere kans op het ontwikkelen van symptomatische Coccidioidomycosis.

Onbekend

Meer kans op reactivatie van latente Tuberculose.

Algemeen infectierisico verhoogd, niet significant. Bacterieel risico lijkt verhoogd, niet significant, Listeriose vn. bij > 60j. Verhoogde kans reactivatie Tuberculose, niet significant. Verder individueel risico niet besproken.

13

M. Bakleh et al.

Het gebruik van anti-TNF wordt geassocieerd met serieuze infecties

Geen significant verhoogd risico kunnen aantonen. Vaak voorkomende bacterien: Streptococcen pneumoniae, Staphylococcen aureus, E. coli, Proteus mirabilis en Salmonella enterica. In december 2001 14 cassusen van Listeriosis bij gebruik van Infliximab en een casus bij gebruik van Etanercept waren bij FDA bekend.

In september 2002 waren er 39 casussen van Histoplasmose bekend bij gebruik van Infliximab bij FDA en 3 casussen bij gebruik van Etanercept. Bij 150.000 patienten waren 73 casussen van Candidiasis, zeven van Aspergillose, zeven casussen van cryptococcosis en een casus van coccidioidomycosis bekend bij gebruik van Etanercept.

Bij 150.000 patienten waren 8 CMV infecties bekend.

Infliximab: inc. 144 casussen per 100.000 Etanercept: inc. 35 per 100.000. Achtergrond: inc. 27 per 100.000. Spanje: 20 keer verhoogde kans bij gebruik Infliximab

Algemeen infectierisico verhoogd, niet significant. Tuberculose risicoverhoogd, niet significant. Verder individueel risico niet besproken.

J. T. Giles en J. M. Bathon

Chronisch gebruik kan het individuele risico op bacteriele/fungale infecties verhogen.

Incidentie Listeriosis 43 casussen per 100.000 in vergelijking tot 3 casussen per 100.000 mensen. Er is geen verhoogde kans op het krijgen van bacteriele infecties bij gebruik van anti-TNF medicatie.

In juni 2002 waren er 39 cassusen van Histoplasmose bekend(waarvan 39 bij Infliximab) bij FDA. Verder voorkomen van cryptococcen infecties, coccidioidomycosis, systemische candidiasis, invasieve pulmonaire aspergillose en pneumocystis carinni infecties

Onbekend

Infliximab: geschatte inc. 24 per 100.000 pat. Etanercept: geschatte inc. 9 per 100.000 pat. Controle: geschatte 5.8 per 100.000 mensen. Spanje: -2000: inc. 1893 casussen per 100.000. -2001: inc. 1113 casussen per 100.000

Algemeen infectierisico verhoogd, niet significant. Listeriose en Tuberculose risicoverhoogd, niet significant. Verder individueel risico niet besproken

Y. Komano et al.

Anti-TNF is geassocieerd met een significant vehoogd risico op serieuze infecties, RR 2.37 (95% betrouwbaarheidsinterval 1.115.05).

Onbekend

Onbekend

Onbekend

Algemeen infectierisico significant verhoogd. Verder individueel risico niet besproken.

I.C. Lawrence

In Australie en Nieuw-Zeeland komen infecties bij gebruik van anti-TNF niet vaak voor. 14 van de 626 patienten (2.2%) ontwikkelde een ernstige infectie

Van de 46 patienten met etanercept of infliximab kwamen 38 serieuze infecties voor, waarvan 25 bacterieel. 7 van de 626 patienten ontwikkelden een bacteriele infecties ( St. aureus, E.aerogenes, E. coli)

2 van de 626 patienten ontwikkelden een pneumocystis jiroveci infectie.

3 van de 626 patienten ontwikkelde varicella zoster virus

3 van de 626 patienten waren aan het begin van de behandeling bekend met Tuberculose, maar tijdens de behandeling zijn geen nieuwe gevallen van Tuberculose ontstaan

Algemeen infectierisico geen duidelijke uitspraak. Tuberculose risico niet verhoogd, niet significant. Verder individueel risico niet besproken.

P. Suwannalai

Significante toename van incidentie van infectie in het

8.7% van Infliximab geïnfecteerd met

Onbekend

8.7% van

Bij Etanercept twee mogelijke casussen van actieve TB

Bij patiënten waar infecties zijn ontstaan ook gebruik van andere medicatie. Algemeen infectierisico significant verhoogd. Verder

14

et al.

infectie in het algemeen bij patiënten behandeld met Infliximab (0.019-0.201 casussen per patiëntjaar, P< 0.0001).

E. Giulio Favalli et al.

Van alle mensen die anti-TNF gebruiken ontwikkelt 73 van de 1064 (6.9%) in dit onderzoek een serieuze infectie. Door de vele factoren die meespelen bij het ontstaan van infecties, is het verhoogde risico bij deze populatie niet zeker toe te schrijven aan anti-TNf medicatie. Behandeling met anti-TNF geeft risico op infecties

A.J.W Branten

G. ZandmanGoddard

Er is een verschil in incidentie van serieuze infecties tijdens het gebruik van anti-TNF tov vóór het anti-TNF gebruik

onbekende bacterie. 15.6% van Etanercept geïnfecteerd met onbekende bacterie, 1 patiënt met streptococcen B huidinfectie. Van de 73 infecties waren er 41 bacterieel.

Etanercept patiënten kreeg een herpes zoster huidinfectie.

actieve TB

individueel risico niet besproken.

Van de 73 infecties waren er 2 fungaal.

Van de 73 infecties waren er 12 viraal.

5 TB gevallen waarvan 3 infliximab, 1 adalimumab en 1 etanercept gebruikten. Door invloed van vele factoren is het effect niet zeker aan anti-TNF toe te schrijven.

Algemeen infectierisico verhoogd, niet significant. Verder individueel risico niet besproken.

Onbekend

Onbekend

Onbekend

Algemeen infectierisico verhoogd, niet significant. Verder individueel risico niet besproken.

Listeria: Bij de FDA zijn 26 gevallen van Listeria bekend

Histoplasmose: van de 10 gevallen waren er 9 geassocieerd met infliximab en 1 met etanercept

Onbekend

TNF-alfa is een beschermingsmechanisme tegen o.a. mycobacterium tuberculosis. TB is het grootste probleem, hoewel andere infecties vaker voorkomen. TB n= 54/100 000 behandelde patiënten bij Infliximab, n= 28/100 000 behandelde patiënten bij Etanercept. Van de 462187 anti-TNF gebruikers waren er 277 TB infecties (0.06%)

Algemeen infectierisico verhoogd, niet significant. Verder individueel risico niet besproken.

15

Tabel 3 Studie karakteristieken onderzoeksvraag 2 Auteur S. Mankia et al

Publicatiedatum 2010

Land Groot-Brittanie

Populatie 703 patienten die anti-TNF gebruiken

Type onderzoek Observationele studie

Werkgebied gezondheidszorg

Resultaat Van de 703 patienten die geobserveerd zijn, hadden 5 patienten TB ontwikkeld. 2 van de 5 patienten was werkzaam in de gezondheidszorg

Tabel 4 Studie karakteristieken infectiegevaar beroepsgroepen onderzoeksvraag 2 Auteur S.W. Lenhart et. Al.

Publicatiedatum 2005

Land Amerika

Besporken infecties Histoplasmose

Risiscoberoepen Bruggeninspecteurs, schoorsteenvegers, boeren, tuinierders, airconditioning monteurs, laboratorium werkers, plaagdierenbestrijders, restaurateurs oude gebouwen, dakwerkers

Tabel 5 Resultatentabel onderzoeksvraag 2 Tuberculose

Histoplasmose

Listeriose

-Gezondheidszorg (12,18) -Asielzoekerscentrum medewerkers (12) -Douane (12) -Daklozenzorg (12) -Zakelijke reizigers naar risicogebieden (12) -Verslaafdenzorg (12) -Luchtvaartpersoneel (12) -Penitentiaire inrichtingsmedewerkers (12) -Consultatiebureaus (12)

-Reizigers naar risicogebieden (12) -Grondwerkers in stikstofrijke (en besmette) aarde (12) -Archeologen (12) -biologen (12) -Dierverzorgers/ dierentuinmedewerkers (12) -Slopers besmette huizen (12) -Grotten bezoekers(speleologen) (12) -Bruggeninspecteurs (12,19) -Schoorsteenvegers (12,19) -Boeren (12,19) -Tuinierders (19) -Airconditioning monteurs (12,19) -Laboratorium werkers (12,19) -Plaagdierenbestrijders (12,19) -Restaurateurs oude gebouwen (12,19) -Dakwerkers (12,19)

-Veterinaire gezondheidszorg/inspectie/kliniek/laboratoria (12,20) -Veeteelt medewerkers (12,20) -Vleesverwerking/slagers/ abattoirpersoneel (12,20) -Kadaverafvoer bedrijven (12,20) -Proefdiergebruikende bedrijven/ laboratoriumwerkers/wetenschappelijkonderzoek (12,20) -Zuivelindustrie (12,20) -Dierentuinmedewerkers, kinderboerderijen (12,20) -Afvalverwerking (12,20) -Humane gezondheidszorg, gynaecologie (12,20) -Dierenhandel (12,20) -Droog diervoedsel productie( silage) (12,20) -Dierentransport, transport en verwerking van dierlijk afval (12,20) -Land- en tuinbouw (12,20) -Gemeentelijke overheden(riool) (12,20) -Levensmiddelenindustrie (zuivel, vlees, etc) (12,20) -Boeren /melkers (12,20) -Schapenfokkers en hun personeel (12,20) -Dierverzorgers (12,20) -Dierveiling, veemarkt personeel (12,20)

16

Discussie In dit onderzoek is er gekeken naar de relatie tussen anti-TNF gebruik en infecties. Uit de resultaten blijkt dat in alle artikelen die geselecteerd zijn wordt gezegd dat anti-TNF leidt tot een verhoogd risico op infecties. Bij drie van deze studies zijn de bevindingen significant. Een antwoord op de onderzoeksvraag is dus niet betrouwbaar te geven omdat er gebrek is aan significante uitkomsten en er nog te weinig onderzoek is verricht op dit gebied. Dit onderzoek wijst echter wel in een duidelijke richting, aangezien alle artikelen een verhoogd aantal infecties vinden bij anti-TNF gebruik lijkt dit risico dus wel degelijk verhoogd te zijn. De tweede onderzoeksvraag is specifiek gericht op de Nederlandse beroepsbevolking. Deze vraag bekijkt of de relatie tussen infecties en anti-TNF gebruik leidt tot een verhoogd risico op bepaalde infecties in bepaalde beroepsgroepen. De infecties waar specifiek naar zijn gekeken zijn Tuberculose, Histoplasmose, Listeriose. Bij alle drie de groepen kwamen verschillende resultaten naar voren die moeilijk zijn samen te vatten tot een eenduidige conclusie. Er kan alleen gezegd worden dat de resultaten de verwachting wekken op verhoogde risico’s op alle drie de infectiegroepen en er meer onderzoek nodig is om hier een harde conclusie aan te verbinden. Als onze verwachtingen over de conclusie echter wel kloppen en er een verhoogd infectierisico is dan heeft dit betrekking op vele beroepen. In tabel 4 staat een artikel waarin de risicoberoepen voor Histoplasmose weergegeven zijn. Op basis hiervan en op basis van de informatie en website van de expert die is geraadpleegd en tabel 3 is er een lijst van risicoberoepen opgesteld voor Histoplasmose, Tuberculose en Listeriose. Deze lijst is terug te zien in tabel 5. In deze lijst is te zien dat er veel beroepen zijn waar er een verhoogd risico is om een infectie op te lopen. Het grootste risicoberoep voor tuberculose was de gezondheidszorg, voor Histoplasmose beroepen waar gereisd wordt naar hoog endemische gebieden en voor Listeriose beroepen waar veel met dieren wordt gewerkt . In deze beroepen zullen, bij meer bewijs, maatregelen genomen moeten worden en voorlichting voor de anti-TNF gebruikers in hun beroepsgroep zal noodzakelijk zijn.

De betrouwbaarheid van de resultaten kunnen enigszins vertekend zijn, omdat het bij selectie van de artikelen een eis was dat de artikelen over meerdere infecties moesten gaan. Dit omdat dit onderzoek een overzicht wil geven van de risico’s op verschillende infecties. Als alle case reports en studies over specifieke infecties ook geincludeerd waren was er echter een bredere basis om tot een conclusie te kunnen komen. In welke richting de case reports en studies gewezen zouden hebben is moeilijk te voorspellen. Doordat er meer artikelen gevonden zouden zijn, zouden er meer individuele gevallen van infecties geincludeerd zijn en met meer bewijs over specifieke infecties. Hierdoor zal er meer bewijs zijn voor een verhoogd infectierisico maar echter ook meer artikelen die dit tegenspreken. Om dit zeker te weten zou er een grootschalige literatuurstudie gedaan moeten worden waarbij al deze studies ook geincludeerd zouden moeten worden. Dit was niet mogelijk omdat de tijd beperkt was en er werd 17

gedacht alle losse studies te analyseren door de meest actuele systematische reviews te bekijken. Ook kan er vertekening van de resultaten zijn doordat er veel verschillen tussen de verschillende artikelen waren. De populatie, de definitie van een ernstige infectie, de data analyse, de betrouwbaarheid en de vergelijking met het risico dat gezonde mensen lopen liep erg uiteen. Hierdoor is het moeilijk de resultaten samen te voegen tot een overkoepelende conclusie. De generaliseerbaarheid van dit onderzoek is zeer groot omdat er veel beroepsgroepen zijn die een verhoogd risico lopen op bepaalde infecties. Als we er vanuit gaan dat het risico op Tuberculose, Histoplasmose en Listeriose verhoogd is, dan zijn mensen die anti-TNF gebruiken en in de sectoren werken die in tabel 5 zijn aangegeven een hoog risicogroep. Zij lopen dus elke dag op hun werk en in mindere mate daarbuiten een verhoogd risico om infecties op te lopen. Hier zijn ook al maatregelen tegen genomen die terug te vinden zijn in de huidige richtlijnen: “Screening op (latente) tuberculose, en behandeling indien deze screening positief blijkt, heeft in de praktijk geleid tot afname van reactivatie van TBC tijdens therapie met TNFα-blokkers en wordt dan ook aanbevolen zowel in de behandelrichtlijnen voor AR, psoriasis vulgaris en voor IBD met gebruik van biologicals. Ondanks ontbreken van duidelijke data zijn richtlijnen aangaande infectiepreventie voorafgaand aan gebruik van biologicals opgesteld.”(21). Deze groep mensen zou dus erg veel baat hebben bij meer onderzoek en harde bewijzen die daarop gebaseerd zouden kunnen worden.

Toen dit onderzoek werd opgestart waren de verwachtingen overwegend positief. Verwacht werd dat er veel informatie te vinden zou zijn, veel artikelen met hoge betrouwbaarheid en dat er op basis hiervan tot een duidelijk antwoord op de onderzoeksvraag gekomen zou kunnen worden. Dit is tijdens het onderzoek echter tegengevallen. Het bleek een onderwerp te zijn waar nog weinig grote studies naar zijn gedaan en waar weinig significante resulaten gevonden zijn. Het zou dus erg nuttig zijn meer onderzoek te doen op basis van een grote studie die de hele anti-TNF gebruikende bevolking van Nederland analyseert op het aantal infecties en dit vervolgens vergelijkt met een deel van de Nederlandse bevolking met dezelfde externe factoren zonder anti-TNF gebruik. Het is echter nu al belangrijk om patienten te informeren over een verhoogd risico op infecties zodat deze groep patiënten bij vroege symptomen aan de bel trekt, risicovolle situaties kan vermijden en weten wat ze kunnen verwachten als ze aan deze medicatie beginnen. Ook is het belangrijk, bij meer bewijs, een lijst met risicoberoepen openbaar te maken om zo patienten te informeren over het risico dat ze op hun werk lopen. Verder is het van belang om werkgevers meer inzicht te geven in de risico’s die hun werknemers lopen als ze anti-TNF gebruiken.

18

Referenties 1)

Bakleh M, Tjeyjeh I, Matteson EL, Osmon DR, Berbari EF. Infectious complications of tumor necrosis factor alfa antagonists. The International Society of Dermatology 2004; 44:4438.

2)

Listin J, Strangfeld A, Kary S, et al. Infections in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Biologic Agents. Arthritis and Rheumatism 2005; 52:3403-12.

3)

Favalli EG, Desiata F, Atzeni F, et al. Serious infections during anti-TNF-alfa treatment in rheumatoid athritis patients. Autoimmunity Reviews 2009; 8:266-73.

4)

Strangfeld A, Listing J. Bacterial and opportunistic infections during anti-TNF therapy. Best Practice and Research Clinical Rheumatology 2006; 20:1181-95.

5)

Salliot C, Gossec L, Ruyssen-Witrand A, et al. Infections during tumour necrosis factor alfa blocker therapy for rheumatic diseases in daily practice: a systematic retrospective study of 709 patients. Rheumatology 2007; 46:327-34.

6)

Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Matteson EL, Motori V. Anti-TNF Antobody Therapy in Rheumatoid Arthritis and the Risk of Serious Infections and Malignancies: Systematic Review and Meta-analysis of Rare Harmful Effects in Randomized Controlled Trials. JAMA 2006; 292:2275-84.

7)

Branten AJW. Risk of infectious complications during anti-TNF-alfa therapy. The Netherlands Journal of Medicine 2008; 66:50-52.

8)

Giles JT, Bathon JM. Serious Infections Associated With Anticytokine Therapies in the Rheumatic Diseases. Journal of Intensive Care Medicine 2004: 19:320-32.

9)

Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. Annals of the Rheumatic Diseases 2009; 68:25-32.

10)

Furst DE. The Risk of Infections with Biologic Therapies for Rheumatoid Arthritis. Seminars in Arthritis and Rheumatology 2008; 39:327-46.

11)

Suwannalai P, Auethavekiat P, Udomsubpayakul U, Janvitayanujit S. The infectious profiles of anti-tumor necrosis factor agents in a Thai population: a retrospective study at the university-based hospital. International Journal of Rheumatic Diseases 2009; 11:118-24.

12)

Stinis H, bedrijfsarts; specialisatie: beroepsinfectieziekten. Redacteur KIZA.

13)

Nanninga R, Stichting Skepsis evidence based. http://www.skepsis.nl/blog/wpcontent/uploads/evidencebased11.jpg. Website bekeken april, mei 2011.

14) U.S. Department of Health and Human Services, U.S. Food and Drug Administration, http://www.fda.gov/. Website bekeken april, mei 2011

19

15)

Komano Y, Tanaka M, Nanki T. Incidence and Risk Factors for Serious Infection in Patients with Rheumatoid Arthritisi Treated with Tumor Necrosis Factor Inhibitors: A Report from the Registry of Japanese Rheumatoid Arthritis Patients for Longterm Safety. The Journal of Rheumatology 2011; 38:1-7.

16)

Lawrence IC, Radford-Smith GL, Bampton PA. Serious infections in patients with inflammatory bowel disease receiving anti-tumor-necrosis-factor-alfa therapy: An Australian and New Zealnd experience. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2010; 25:1732-8.

17)

Zandman-Goddard G. Infection and Anti-Tumor Necrosis Factor-Alpha Therapy. Isreal Medical Association Journal 2003; 5:814-5.

18)

Mankia S, Peters JE, Kang S, Moore S, Ehrenstein MR. Tuberculosis and anti-TNF treatment: experience of a central London hospital. Clinical Rheumatology 2010; 30:399-401.

19)

Lenhart SW, Schafer MP, Singal M, Hajjeh RA. Histoplasmosis; protecting workers at risk. Department of health and human services NIOSH 2005;109:97-146.

20)

Van Dijk F, van der Feltz-Cornelis C, Hugenholtz N, et al. http://www.psychischenwerk.nl/pw/subarticle.php?id=84&aid=5040. Website bekeken april, mei 2001.

21)

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR), Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals. 2011; 27.

20