I. melléklet Megnevezés, gyógyszerformák, hatáserősségek, alkalmazás módja, forgalombahozatali engedély jogosultjai a tagállamokban

I. melléklet Megnevezés, gyógyszerformák, hatáserősségek, alkalmazás módja, forgalombahozatali engedély jogosultjai a tagállamokban

1/42

Tagállam EU/EEA Ausztria

Bulgária

Bulgária

Bulgária

Bulgária

Bulgária

Bulgária

Bulgária

Bulgária

Forgalomba hozatali engedély jogosultja Servier Austria GmbH Mariahilfer Straße 20/5 Vienna 1070 Austria Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Medica AD Industrial area Sandanski 2800 Bulgaria Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjordur Iceland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany S.C. Labormed Pharma S.A. 44 B, Theodor Pallady, sector 3 Bucharest Romania Sopharma AD 16 Iliensko shosse str. 1220 Sofia Bulgaria Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69800 Saint Priest France Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic

Terméknév

Hatáserősség

Gyógyszerforma

Alkalmazás módja

Vastarel 35 mg Filmtabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

35 mg

Módosított hatóanyagleadású filmtabletta

Szájon át történő alkalmazás

Preductal MR

35 mg

Módosított hatóanyagleadású tabletta


Prectazidine MR

35 mg



Vascotasin

35 mg



Trimetazidine-ratiopharm

35 mg



Predozone

20 mg

Bevont tabletta


Trimductal

20 mg

Filmtabletta


Trimetazigen MR

35 mg

Retard tabletta


Apstar

35 mg



2/42

Bulgária

Bulgária

Ciprus

Ciprus

Ciprus

Csehország

Csehország

Csehország

Csehország

Csehország

Gedeon Richter Plc. Gyomroi ut 19-21 H- 1103 Budapest Hungary Sandoz d.d. Verovskova 57 1000 Ljubljana Slovenia Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland Mylan S.A.S 117 Alleé des Parcs 69 800, Saint-Priest France SANDOZ s.r.o. U Nákladového nádraží 10 130 00 Prague Czech Republic Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic

Moduxin MR

35 mg

Retard tabletta


Trimeluzine

35 mg



VASTAREL 20 mg

20mg

Filmtabletta


VASTAREL

20mg/ml

Belsőleges cseppek


VASTAREL MR

35mg



PREDUCTAL MR

35 mg



TRIMETAZIDIN ACTAVIS 35 MG

35 mg



TRIMETAZIDIN MYLAN 35 MG

35mg

Retard tabletta


TRIMETAZIDIN SANDOZ 35 MG

35mg

Retard tabletta


PORTORA 35 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM

35 mg

Retard tabletta


3/42

Csehország

Dánia

Észtország

Észtország

Észtország

Észtország

Észtország

Franciaország

Franciaország

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Radlická 3185/1c 150 00 Prague 5 Czech Republic Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Island Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht The Netherlands Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Slovenia BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex France BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex France

TRIMETAZIDIN TEVA RETARD 35 MG

35 mg

Retard tabletta


Vastarel

20 mg

Filmtabletta


TRIMETAZIDINE MR SERVIER

35mg



PREDUCTAL MR

35mg



TRIMETAZIDINE ACTAVIS

35mg



TRIMETAZIDINE TEVA 35 MG

35 mg

Filmtabletta


ZIDMETIN

35 mg

Retard tabletta


TRIMETAZIDINE ALMUS

20 mg

Filmtabletta


TRIMETAZIDINE BIOGARAN

20 mg

Filmtabletta


4/42

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex France BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex France CRISTERS 22 quai Gallieni 92150 Suresnes France QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud France VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud France


20 mg/ml

Belsőleges oldat



35 mg



TRIMETAZIDINE CRISTERS

20 mg

Filmtabletta


TRIMETAZIDINE QUALIMED

20 mg/ml

Belsőleges oldatos cseppek



35 mg



VASTAREL

20 mg

Filmtabletta


VASTAREL

20 mg/ml



VASTAREL

35 mg



TRANETIZ

35 mg



TRIGEMAX

35 mg



5/42

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex France CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 France SOCIÉTÉ IPSOR GENERIQUES - IGEN 18, avenue des ChampsElysées 75008 Paris France LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees 75008 Paris France LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees 75008 Paris France PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul VaillantCouturier 94200 Ivry-sur-Seine France CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 France

TRIMETAZIDINE BGR

35 mg



TRIMETAZIDINE CLL PHARMA

35 mg



TRIMETAZIDINE IGEN

20 mg/ml



TRIMETAZIDINE IPSOR

20 mg

Filmtabletta


TRIMETAZIDINE IPSOR

20 mg/ml



TRIMETAZIDINE ISOMED

35 mg



TRIMETAZIDINE MILGEN

20 mg

Filmtabletta


6/42

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 France RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany SUBSTIPHARM 8, rue Bellini 75116 Paris France ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures Parc d’Activités des Peupliers 92000 Nanterre France ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures Parc d’Activités des Peupliers 92000 Nanterre France VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud France TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 92936 Paris la Défense Cedex France

TRIMETAZIDINE MILGEN

20 mg/ml



TRIMETAZIDINE RATIOPHARM

35 mg



TRIMETAZIDINE SUBSTIPHARM

20 mg/ml



TRIMETAZIDINE ZYDUS

20 mg

Filmtabletta


TRIMETAZIDINE ZYDUS

20 mg/ml

Belsőleges oldat


TRIMEVENI

35 mg



TRIMETAZIDINE TEVA

20 mg/ml

Belsőleges oldat


7/42

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 92936 Paris la Défense Cedex France TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 9296 Paris la Défense Cedex France SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld 16000 Angoulême France AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld 16000 Angoulême France MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France

TRIMETAZIDINE TEVA

20 mg

Filmtabletta


TRIMETAZIDINE TEVA

35 mg



TRIMETAZIDINE WINTHROP

20 mg

Filmtabletta



20 mg/ml

Belsőleges oldat



35 mg



RIMETAZE

20mg

Filmtabletta


RIMETAZE

20 mg/ml

Belsőleges oldat


TRIMETAZIDINE MYLAN

20 mg

Filmtabletta


8/42

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret France SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret France ACTAVIS France La Boursidière Centre d'Affaires 92357 Le Plessis Robinson France QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul VaillantCouturier 94200 Ivry-sur-Seine France EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France

TRIMETAZIDINE MYLAN

20 mg/ml

Belsőleges oldat


TRIMETAZIDINE MYLAN

35 mg



TRIMETAZIDINE SANDOZ

20 mg

Filmtabletta



20 mg/ml

Belsőleges oldat


TRIMETAZIDINE ACTAVIS

20 mg

Filmtabletta



20 mg

Filmtabletta


TRIMETAZIDINE ISOMED

20 mg

Bevont tabletta


TRIMETAZIDINE EG

20 mg

Filmtabletta


9/42

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Németország

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon France ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon France RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret France ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany

TRIMETAZIDINE EG

20 mg/ml

Belsőleges oldat


TRIMETAZIDINE EG

35 mg



TRIMETAZIDINE ARROW

20 mg

Filmtabletta


TRIMETAZIDINE ARROW

20 mg/ml

Belsőleges oldat



20 mg

Bevont tabletta



20 mg/ml

Belsőleges oldat


35 mg



35 mg

Retard tabletta



Trimetazidin-ratiopharm 35 mg Retardtabletten

10/42

Németország

Görögország

Görögország

Görögország

Görögország

Görögország

Magyarország

Magyarország

Mepha Investigacao, Desenvolvimento e Fabricacao Farmaceutica, Lda. Lagoas Park, Edificio 5A, Piso 2 2740-298 Porto Salvo Portugal HELP ABEE, Valaoritou 10 Metamorfosi Attikis 14452 Greece FOINIXFARM EPE Dervenakion 38 & Sachini Gerakas 15344 Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hungary Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

Mephatrim 35 mg Retardtabletten

35 mg

Retard tabletta


NOVAZIDINE

20mg/ml



ZIDIN

20mg/ml



VASTAREL

20 mg/tab

Filmtabletta


VASTAREL

20mg/ml



VASTAREL

35 mg/tab

Szabályozott hatóanyagleadású tabletta


Moduxin MR

35 mg

Retard tabletta


Preductal MR

35 mg



11/42

Magyarország

Magyarország

Magyarország

Magyarország

Magyarország

Magyarország

Írország

EGIS Gyógyszergyár nyrt. Keresztúri út 30-38. 1106 Budapest Hungary Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany Mylan S.A.S 117 Allee des Parcs 69800 Saint Priest France Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország Hungary Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland

Adexor MR

35 mg



APSTAR 35 mg retard tabletta

35 mg

Retard tabletta


TRIMETAZIDINRATIOPHARM 35 mg retard tabletta

35 mg

Retard tabletta


TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg retard tabletta

35 mg

Retard tabletta


VASCOTASIN 35 mg módosított hatóanyagleadású tabletta

35 mg



TRIMETAZIDINE SANDOZ 35 mg retard tabletta

35 mg

Retard tabletta


Vastarel

20mg

Filmtabletta


12/42

Írország

Írország

Olaszország

Lettország

Lettország

Lettország

Lettország

Lettország

Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Istituto Farmaco Biologico Stroder S.R.L. Via di Ripoli, 207V - 50126 Firenze Italy Gedeon Richter Plc. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21 Hungary Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjorður Iceland Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Ultrecht The Netherlands

Trimetazidine

35mg

Retard filmtabletta


Vastarel

35mg

Retard filmtabletta


VASTAREL

20 MG

Bevont tabletta


Moduxin 35 mg ilgstošās darbības tabletes

35 mg

Retard tabletta


Trimetazidine Actavis 35 mg ilgstošās darbības tabletes

35 mg



Preductal MR 35 mg ilgstošās darbības apvalkotās tabletes

35 mg



Trimetazidine MR Servier 35 mg ilgstošās darbības apvalkotās tabletes

35 mg



Trimetazidine Teva 35 mg ilgstošās darbības tabletes

35 mg

Retard tabletta


13/42

Lettország

Litvánia

Litvánia

Litvánia

Litvánia

Litvánia

Luxemburg

Luxemburg

Luxemburg

Málta

Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Ultrecht The Netherlands Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjorður Iceland Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

Zidmetin 35 mg ilgstošās darbības tabletes

35 mg



Zidmetin

35 mg

Retard tabletta


Preductal MR

35 mg



Trimetazidine MR Servier

35 mg



Trimetazidine-Teva

35 mg

Retard tabletta


Trimetazidine Actavis

35 mg



Vastarel-20

20mg

Bevont tabletta


Vastarel

20mg/ml

Cseppek


Vastarel-35

35mg

Retard tabletta


VASTAREL 20 mg

20 mg

Filmtabletta


14/42

Málta

Lengyelország

Lengyelország

Lengyelország

Lengyelország

Lengyelország

Lengyelország

Lengyelország

Lengyelország

Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa 39 60-175 Poznań Poland Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym Poland Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. Marszałka J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice Poland Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. ul. Annopol 6B 03-236 Warszawa Poland Gedeon Richter Polska Sp. z o.o. Graniczna str. 35 05-825 Grodzisk Mazowiecki Poland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, 89079 Germany ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, 89079 Germany

VASTAREL MR

35 mg



Cyto-Protectin MR

35mg

Retard tabletta


Trimeductan MR

35mg

Retard tabletta


Metazydyna

20 mg

Filmtabletta


Preductal

20 mg

Filmtabletta


Preductal MR

35 mg



Protevasc SR

35 mg



Trimetaratio

20 mg

Filmtabletta


Trimetazidine-ratiopharm PR

35 mg

Retard tabletta


15/42

Lengyelország

Lengyelország

Lengyelország

Lengyelország

Portugália

Portugália

Portugália

Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa 39 60-175 Poznań Poland Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Praga 4 CZ-140 78 Czech Republic Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Praga 10, Dolni Mecholupy 10237 Dolni Mecholupy Czech Republic Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria Servier Portugal Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Portugal Servier Portugal Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Portugal Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7 - 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal

Cyto-Protectin MR

35mg

Retard tabletta


Portora

35 mg

Retard tabletta


Trimedal

35 mg

Retard tabletta


Dimesar

35 mg

Retard tabletta


Vastarel

20 mg

Bevont tabletta


Vastarel

20 mg/ml

Belsőleges oldat


Trimetazidina Zentiva

20 mg

Bevont tabletta


16/42

Portugália

Portugália

Portugália

Portugália

Portugália

Portugália

Portugália

Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Portugal Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº 1499-016 Algés Portugal Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal Servier Portugal Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Portugal Bluepharma Genéricos Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo 3045-016 Coimbra Portugal Vida - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua da Estação, 42 - Vala do Carregado 2600-726 Castanheira do Ribatejo Portugal Helm Portugal, Lda. Estrada Nacional n.º 10, Km 140, 260 2695-066 Bobadela Loures Portugal

Trimetazidina Labesfal 20 mg Comprimidos Revestidos

20 mg

Bevont tabletta


Trimetazidina Mylan

20 mg

Bevont tabletta


Trimetazidina Generis 20 mg Comprimidos Revestidos

20 mg

Bevont tabletta


Vastarel LM

35 mg



Trimetazidina Bluepharma 20 mg Comprimidos

20 mg

Bevont tabletta


Trimetazidina Vida

20 mg

Bevont tabletta


Trimetazidina Baldacci 20 mg Comprimidos

20 mg

Bevont tabletta


17/42

Portugália

Portugália

Portugália

Portugália

Portugália

Portugália

Portugália

Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A Piso 2 2740-298 Porto Salvo Portugal Jaba Recordati, S. A. Lagoas Park, Edificio 5, Torre C, Piso 3 2740298 Porto Salvo Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1 - 3º 2740-264 Porto Salvo Portugal Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Cinfa Portugal, Lda. Av.Tomás Ribeiro, 43 Bloco 1, 4º B - Edifício Neopark 2790-221 Carnaxide Portugal Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro Edifício Tejo - 6º Piso 2790-143 Carnaxide Portugal Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro Edifício Tejo - 6º Piso 2790-143 Carnaxide Portugal

Trimetazidina Mepha 20 mg Comprimidos Revestidos

20 mg

Bevont tabletta


Trimetazidina Jaba 20 mg Comprimidos revestidos

20 mg

Bevont tabletta


Trimetazidina Teva

20 mg

Bevont tabletta


Tacirel LM

35 mg



Trimetazidina Cinfa 20 mg Comprimidos revestidos por película

20 mg

Filmtabletta


Trimetazidina Ratiopharm

20 mg

Filmtabletta


Trimetazidina Ratiopharm

35 mg

Retard tabletta


18/42

Portugália

Portugália

Portugália

Portugália

Portugália

Portugália

Portugália

Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1 - 3º 2740-264 Porto Salvo Portugal Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Portugal Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A Piso 2 2740-298 Porto Salvo Portugal Bluepharma Genéricos Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo 3045-016 Coimbra Portugal Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal

Trimetazidina Generis

35 mg

Retard tabletta


Trimetazidina Teva

35 mg

Retard tabletta


Trimetazidina Labesfal

35 mg

Retard tabletta


Trimetazidina Sandoz

35 mg

Retard tabletta


Trimetazidina Mepha LP

35 mg

Retard tabletta


Trimetazidina Bluepharma LP

35 mg

Retard tabletta


Trimetazidina Itraxel

35 mg

Retard tabletta


19/42

Portugália

Portugália

Portugália

Románia

Románia

Románia

Románia

Románia

Pharmakern Portugal Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda. Edifício Atlas II, Av. José Gomes Ferreira, N.º 11 3º, Sala 31 - Miraflores 1495-139 Algés Portugal Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº 1499-016 Algés Portugal Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7 - 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal MYLAN S.A.S. 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest France S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România S.C. VIM SPECTRUM S.R.L., Şos. Sighişoarei nr. 409, Sat Corunca, Com. Livezeni Jud. Mureş România Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

Lupamadazine

35 mg

Retard tabletta


Trimetazidina Mylan

35 mg

Retard tabletta


Zilutra

35 mg

Retard tabletta


Trimetazidina Mylan

35 mg

Retard tabletta


DILATAN MR 35 mg, comprimate filmate cu eliberare modificată, 35 mg

35 mg

Retard tabletta


DILATAN 20 mg, comprimate filmate, 20 mg

20mg

Filmtabletta


TRIMETAZIDIN VIM SPECTRUM 20 mg, capsule

20 mg

Kapszula


PREDUCTAL MR 35 mg, comprimate filmate cu eliberare modificată

35 mg



20/42

Románia

Románia

Románia

Románia

Románia

Románia

Románia

Románia

Románia

Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr. 99 – 105 Târgu – Mureş România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr. 99 – 105 Târgu – Mureş România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România GLENMARK PHARMACEUTICALS s.r.o. Hvezdova 1716/2b, Prague 4, 140 78 Czech Republic

PREDUCTAL 20 mg, comprimate filmate

20 mg

Filmtabletta


MODUXIN MR 35 mg, comprimate filmate cu eliberare prelungită

35 mg

Retard tabletta


MODUXIN 20 mg, comprimate filmate

20 mg

Filmtabletta


TRIMETAZIDINA 20 mg, drajeuri

20 mg

Bevont tabletta


TRIMETAZIDINǍ LPH 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată

35 mg



TRIMETAZIDINǍ LPH 20 mg, comprimate filmate

20 mg

Filmtabletta


Oxcardin 20 mg, comprimate filmate

20 mg

Filmtabletta


Oxcardin MR 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată

35 mg



APSTAR 35 mg comprimate cu eliberare prelungită

35 mg

Retard tabletta


21/42

Románia

Szlovákia

Szlovákia

Szlovákia

Szlovákia

Szlovákia

Szlovákia

Szlovákia

Szlovákia

Szlovákia

S.C.SANDOZ S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A 540472 Târgu Mureş România ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany PRO.MED.CS PRAHA a.s. Telčská 1 140 00 Praha Czech Republic EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapest Hungary Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France Mylan S.A.S 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest France Deml Group s.r.o. Jeneweinova 51a 617 00 Brno Czech Republic Actavis Group PTC ehf Reykjavkurvegi 76-78 220 Hafnarfiroi Iceland Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b 140 78 Praha 4 Czech Republic

TRIMELUZINE 35 mg comprimate cu eliberare prelungită

35 mg

Retard tabletta


Trimetazidin-ratiopharm 20 mg

20 mg

Filmtabletta


Trimetazidin ratiopharm retard 35 mg

35 mg



Angitrim

20 mg

Filmtabletta


Adexor

20 mg

Filmtabletta


PREDUCTAL MR

35 mg



Trimetazidin Mylan 35 mg

35 mg

Retard tabletta


Trimetazidin - DemlGroup PR 35 mg

35 mg

Retard filmtabletta


Vascotazin 35 mg

35 mg



Apstar 35 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

35 mg

Retard tabletta


22/42

Szlovénia

Szlovénia

Spanyolország

Spanyolország

Spanyolország

Spanyolország

Spanyolország

Spanyolország

Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia LABORATORIOS DAVUR, S.L. C/ Teide, 4- planta baja Polígono Empresarial La Marina 28703 San Sebastian de los Reyes (MADRID) Spain RIMAFAR, S.L. Polígono Industrial Malpica Calle C, Nº 4 50016 ZARAGOZA Spain RATIOPHARM ESPAÑA, S.A. Avda. Burgos, 16 D-5ª planta 28036 MADRID Spain DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, 33 28043 Madrid Spain DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, 33 28043 Madrid Spain LABORATORIOS CINFA, S.A. C/ Olaz-Chipi, 10 Polígono Industrial Areta 31620 Huarte (PAMPLONA) Spain

PREDUCTAL MR 35 mg filmsko oblozene tablete s prirejenim sproscanjem

35 mg



TRIMETAZIDIN SERVIER 35 mg filmsko obložene tablete s prirejenim sproščanjem

35 mg



TRIMETAZIDINA DAVUR 20 mg comprimidos recubiertos EFG

20 mg

Filmtabletta


TRIMETAZIDINA RIMAFAR 20 mg comprimidos recubiertos EFG

20 mg

Filmtabletta


TRIMETAZIDINA RATIOPHARM 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

20 mg

Filmtabletta


IDAPTAN 20 mg comprimidos recubiertos con película

20 mg

Filmtabletta


IDAPTAN 20 mg/ml solución oral

20 mg/ml

Belsőleges oldat


TRIMETAZIDINA CINFA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

20 mg

Filmtabletta


23/42

Spanyolország

PENSA PHARMA, S.A.U. C/ Jorge Comín (Médico Pediatra) 3-bajos 46015 Valencia Spain

TRIMETAZIDINA PENSA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

20 mg

24/42

Filmtabletta


II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedély feltételeit érintő változtatások indoklása

Tudományos következtetések A trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények (lásd I. melléklet) tudományos értékelésének általános összefoglalása Az anyagcserére ható trimetazidin (TMZ) nevű szer az ischaemia ellen hivatott védelmet nyújtani azáltal, hogy fokozza a glükózanyagcserét a zsírsavakéhoz viszonyítva. Hatásmechanizmusa részben a sejtanyagcserére kifejtett hatásának következménye. Azáltal, hogy csökkenti a zsírsavoxidációt a 3-ketoacil-koenzim-A-tioláz szintjén, előnyben részesíti a glükózoxidációt, ami javítja a sejt energiatartalékainak felhasználását ischaemia esetén. A trimetazidin nem fejt ki hemodinamikai hatást a vérnyomásra vagy a pulzusszámra. A trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények javallatai: angina pectorisos krízis profilaktikus kezelése, a vertigo és a tinnitus kiegészítő tüneti kezelése, valamint a vascularis eredetű látásélesség-csökkenés és látótérzavar kiegészítő kezelése. A trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítményeket 21 európai uniós tagállamban engedélyezték. Használatukat először Franciaországban engedélyezték 1978-ban, és három különböző gyógyszerformában kaphatók az EU-ban: 20 mg tabletta, 20 mg/ml szájon át alkalmazható oldat és 35 mg módosított hatóanyag leadású (MR, modified release) tabletta. 2011. április 22-én Franciaország felkérte az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottságát (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), hogy a 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében adjon véleményt arról, hogy a trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyének fenntartására, módosítására, felfüggesztésére vagy visszavonására van-e szükség, tekintettel a jelentett Parkinson-kór esetek megnövekedett számára. Megjegyzendő, hogy a beterjesztéshez benyújtott és értékelt valamennyi adat a trimetazidin első engedélyezése óta újonnan áll rendelkezésre. HATÁSOSSÁG Angina pectoris A trimetazidinnel kapcsolatos klinikai tapasztalatok a 70-es évek elejére nyúlnak vissza. A CHMP figyelembe vette az ezzel a javallattal kapcsolatosan benyújtott valamennyi vizsgálatot. A TRIMPOL-II vizsgálat (2001), a Sellier által végzett vizsgálat (2003) és a VASCO vizsgálatból származó átdolgozott adatok (2011) nyújtottak azonban leginkább olyan bizonyítékokat, amelyek alátámasztották a trimetazidin angina pectorisos tünetek kiegészítő kezelésére vonatkozó javallatát. Ezek az adatok alátámasztják a béta-blokkolók mellett kiegészítésként alkalmazott trimetazidin hatásosságát. A CHMP úgy véli továbbá, hogy a Manchanda által végzett két vizsgálat (1997 és 2003), valamint négy további kisebb vizsgálat alátámasztja a trimetazidin hatásosságát a kalciumcsatorna-blokkolók mellett alkalmazott kiegészítő kezelésként. Egy 426 beteggel végzett randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (TRIMPOL-II), a napi 100 mg metoprolol (napi kétszeri 50 mg) mellett 12 héten át kiegészítésként alkalmazott trimetazidin (60 mg/nap) statisztikailag szignifikáns mértékben javította a terheléses tesztek paramétereit és a klinikai tüneteket a placebóhoz viszonyítva: teljes terhelési időtartam: +20,1 s, p=0,023, teljes terhelés: +0,54 MET (metabolikus ekvivalens), p=0,001, az 1 mm-es STdepresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 s, p = 0,003, az angina kialakulásáig eltelt idő: +33,9 s, p<0,001, anginás rohamok/hét: -0,73, p=0,014, és a rövid hatású nitrátfogyasztás/hét: -0,63, p=0,032, hemodinamikai változások nélkül.

26/42

A TRIMPOL-II vizsgálat igazolta, hogy a metoprolol mellett kiegészítésként alkalmazott trimetazidin szignifikáns mértékben fokozza a terhelési kapacitást és csökkenti a terhelés indukálta szívizom ischaemiát. Megjegyzendő, hogy a vizsgálatban a Bruce-féle protokollt alkalmazták, amely közismerten alulbecsüli a gyógyszerek kezelési hatását a módosított Bruce-féle protokollhoz képest. A vizsgálat eredményei ezért konzervatívnak tekinthetők a trimetazidin hatásának nagyságrendjét tekintve. Bár a forgalomba hozatali engedély jogosultja által követett módszertan nem teljesen tekinthető kompatibilisnek a jelenleg elfogadott szabványokkal, a vizsgálati eredmények értelmezését tekintve nincsen semmilyen nyilvánvaló nagyobb mértékű elfogultság, és valamennyi elemzés a metoprolollal kombinációban alkalmazott trimetazidin jótékony hatását igazolta a terhelhetőség, a szívizom ischaemia és a klinikai tünetek tekintetében. Egy 298 betegen végzett vizsgálat (amelyben a betegek a trimetazidint főként metoprolollal kombinációban kapták) post-hoc elemzése összhangban van ezekkel az eredményekkel, így hasznosnak tekinthető a trimetazidin hatásosságának jobb megítélésére olyan betegek populációjában, akik a hemodinamikai szerekkel gyakorta nehezen kezelhetők. Fontos megemlíteni, hogy a hatásosságot maximális metoprolol adagot kapó, valamint visszatérő anginában szenvedő betegeknél is igazolták. A Sellier vizsgálat (2003) célja a 70 mg/nap adagban alkalmazott trimetazidin MR hatásosságának meghatározása volt, olyan angina pectorisos betegek esetében, akiknél az 50 mg/nap adagban alkalmazott atenolol nem kontrollálta kellő mértékben a tüneteket két hónapos kezelés után sem. Összesen 223 beteget randomizáltak ebben a kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben a naponta egyszer alkalmazott 50 mg atenolol kezelést 8 héten át naponta kétszer alkalmazott egyszeri 35 mg módosított hatóanyag leadású trimetazidin tablettával egészítették ki. Bevétele után 12 órával a placebóhoz viszonyítva a gyógyszer jelentős mértékben (+34,4 s, p=0,03) növelte az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt időt a terheléses vizsgálatok során a betegek egyik alcsoportjában (n = 173). Szignifikáns eltérés volt igazolható továbbá az angina pectoris kialakulásáig eltelt idő tekintetében is (p=0,049). A többi másodlagos végpontot illetően (terhelés teljes időtartama, teljes terhelés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható további különbség a csoportok között. A napi anginás epizódok tekintetében kimutatható jótékony hatás igazolásához fontos meghatározni az anginák kiindulási gyakoriságát és a sublingualis nitrát felhasználást, továbbá a várható kezelési hatás alapján kell kiszámolni a minta méretét. A Sellier-féle vizsgálat a terhelés, és nem elsősorban a klinikai paraméterek meghatározására szolgált. A bizottság megítélése szerint a vizsgálat csak az elsődleges végpont (az angina pectoris kialakulásáig eltelt idő) tekintetében alkalmas a trimetazidin hatásosságának megfelelő igazolására, ugyanis a másodlagos végpontokat illetően (terhelés teljes időtartama, teljes terhelés és klinikai végpontok) nem lehetett kimutatni szignifikáns eltérést a csoportok között. Egy 1962 betegen végzett három hónapos randomizált, kettős-vak vizsgálatban (VASCO vizsgálat, 2011) napi 50 mg atenolol mellett alkalmazott kétféle trimetazidin dózist (70 mg/nap és 140 mg/nap) teszteltek a placebóhoz viszonyítva. A teljes populációt tekintve (a tünetmentes és a tüneteket mutató betegeket is beleértve) a trimetazidin jótékony hatása nem volt igazolható sem az ergometriás (terhelés teljes időtartama, az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig, illetve az angina megjelenéséig eltelt idő), sem a klinikai végpontokat illetően. A tüneteket mutató betegek alcsoportjában (n = 1574) azonban a trimetazidin (140 mg) szignifikáns mértékben javította a terhelés teljes időtartamát (+23,8 s vs. +13,1 s placebo mellett; p=0,001) és az angina megjelenéséig eltelt időt (+46,3 s vs. +32,5 s placebo mellett; p=0,005). A VASCO vizsgálatot tünetekkel járó és tünetmentes krónikus ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekkel végezték. A VASCO vizsgálatba bevont betegek kevesebb, mint 50%-ának volt krónikus stabil anginája a feltehetően fennálló szívkoszorúér-betegség ellenére. A stabil angina jelenléte pivotális bevonási kritérium, mivel azonosítja az anginaellenes gyógyszerek célpopulációját. Jól ismert tény, hogy az igazolt szívkoszorúér-betegségben szenvedő tünetmentes 27/42

betegek esetében előfordulhat, hogy az ischaemia nem indukálható, és esetükben az antianginás kezelés nem javítja a terhelhetőséget. A VASCO vizsgálat jelentős különbséget mutatott ki az ergometriás paraméterekre kifejtett hatást illetően a legmagasabb trimetazidin adag (140 mg) és placebo között a tüneteket mutató betegek csoportjában. A forgalomba hozatali engedély jogosultja által végzett elemzést tőle függetlenül az olasz egészségügyi főintézet (Istituto Superiore de Sanita, ISS) is megismételte. Az elemzés azt igazolta, hogy a krónikus stabil anginában szenvedő betegeknél az atenolol mellett kiegészítésként alkalmazott trimetazidin szignifikáns mértékben javította a terhelhetőséget (p<0,01), az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt időt, valamint az angina megjelenéséig eltelt időt. Az elsődleges végpont trimetazidin okozta javulása volt megfigyelhető a naponta kétszer 35, illetve 70 mg adagot kapó betegcsoportok összevont elemzésében, valamint a naponta kétszer 35 mg-ot vagy 70 mg-ot kapó betegcsoportok különálló elemzésében is. A trimetazidin hatásosságát egy nemrégiben végzett, 358 klinikai vizsgálatra és 27 058 betegre kiterjedő hálózati metaanalízisben is összegezték. A trimetazidinről kimutatták, hogy nagyon hasonló a hatása a pulzusszámot nem csökkentő antianginás szerekéhez (nikorandil, ranolazin, elhúzódó hatású nitrátok és dihidropiridinek), és a terheléses vizsgálat ergometriai paramétereiben csupán néhány másodperces különbség mutatkozik meg. A trimetazidin hatásossága kellő mértékben beigazolódott az olyan anginás tüneteket mutató betegek rövid és középtávú (hetekre/hónapokra kiterjedő) kiegészítő kezelését illetően, akik nem tolerálták az első vonalbeli antianginás kezelést, vagy ez nem kontrollálta megfelelően a tüneteiket. A CHMP úgy véli, hogy a felülvizsgált javallat összhangban van a trimetazidinnel mint kiegészítő kezeléssel kapcsolatos jelenleg hozzáférhető tudományos bizonyítékokkal, és ezt olyan klinikai vizsgálatok is alátámasztják, amelyek az első forgalomba hozatali engedély kiadása után váltak elérhetővé és megfelelő módszertani minőségűnek ítélhetők, továbbá olyan metaanalízisek is, amelyek hasonló következtetésekre jutottak. A szívkoszorúér-betegeken végzett legfrissebb felmérések kimutatták, hogy a legtöbb anginás beteg hemodinamikai intolerancia és kronotróp inkompetencia miatt nem részesül megfelelő antianginás kezelésben. Ezért a kiegészítő kezelésként alkalmazott trimetazidin az első vonalbeli antianginás gyógyszerek mellett alkalmazva választható megoldás lehet a kezelésben, főként olyan betegeknél, akiknél hemodinamikai intolerancia és kronotróp inkompetencia miatt a tünetek nem kontrollálhatók optimális mértékben az egyéb, monoterápiában alkalmazott antianginás szerekkel.

Fülészet- Fül-orr-gégészet (FOG) Válaszként a CHMP által a trimetazidin (valamennyi gyógyszerformájára és adagolására vonatkozó) előny-kockázat profiljának fül-orr-gégészeti javallatokkal kapcsolatos ismételt értékelésére kiadott felkérésre a forgalomba hozatali engedély tulajdonosa 9 klinikai vizsgálatot (Wayoff, 1984; Sterkers, 2001; Vitte, 2002; Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990; Morgon 1990; Coyas 1990 és France cochlea vizsgálata, 2009, amelyet csak a biztonságosság alátámasztására mutattak be, mivel a hatásossági célt nem érte el) nyújtott be vagy jelölt meg irodalmi hivatkozásként. A fenti vizsgálatok többségébe nagyon heterogén és különböző súlyosságú kórképekben szenvedő betegeket vontak be anélkül, hogy a kórképeket előzőleg csoportokra bontották volna, a kezelési időtartam pedig meglehetősen korlátozott volt (2 és 3 hónap közötti), ami nincs összhangban az adott kórképek által megkövetelt hosszú távú kezelések szükségességével. A vizsgálatok közül ötöt placebóhoz viszonyítva végeztek, ideértve a Coyas által 1990-ben publikált kiegészítő vizsgálatot is. A vizsgálatok általában több célt foglaltak magukban (farmakodinámiás vagy klinikai értékelések). Ugyanakkor összekeverték a különböző etiológiájú fül-orr-gégészeti kórképeket és tünetegyütteseket, mint pl. a tinnitus, a különféle szédülések vagy a 28/42

halláscsökkenések. A placebót alkalmazó főbb vizsgálatok a Wayoff (tinnitus, szédülés, halláscsökkenés) és a Morgon vizsgálat (tinnitus) voltak. Ezek olyan vizsgálatok, amelyekben az eredmények gyakran statisztikailag kedvezőnek mutatkoztak a trimetazidinra nézve, mégis vitathatónak tekinthetők, főként módszertani okok miatt. Két további újabb vizsgálat a szédülésre összpontosított, a Sterkers vizsgálat (2001) feltáró természete és az igen alacsony számú bevont populáció (28 beteg) miatt azonban a jelentett eredmények nem voltak bizonyító erejűek. Továbbá a Vitte vizsgálatban (2002) a Wayoff és Morgon vizsgálatokhoz hasonló módszertani hiányosságok voltak jelen. A kisméretű Sterkers és Vitte vizsgálatok kedvező eredményekre utaltak a szédülés okozta fogyatékosságok kérdőív (Dizziness Handicap Inventory questionnaire) értékelése alapján. Ezeket az eredményeket anélkül vonták össze, hogy igazolták volna a jótékony hatást. Három vizsgálatban betahisztinnel hasonlították össze a trimetazidint (Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990) a szédülés kezelésében mérhető klinikai előnyeinek igazolására. A három vizsgálat egyikét sem definiálták előre non-inferioritási vizsgálatként. Ezért azok az eredmények, amelyek a trimetazidinhez hasonló hatásosságot lennének hivatottak alátámasztani, nem megbízhatóak. A jóváhagyás utáni időszakból származó elemek egyike sem igazolja tehát a trimetazidin releváns klinikai előnyeit tinnitusban, szédülésben vagy halláscsökkenésben szenvedő betegek esetén. Összefoglalva: a trimetazidin fül-orr-gégészeti javallataival kapcsolatosan benyújtott adatok nem támasztják alá kellőképpen a gyógyszer releváns klinikai előnyeit a jelenlegi európai forgalomba hozatali engedélyekben szereplő fül-orr-gégészeti terápiás javallatok által megcélzott fülzúgásos, szédüléses vagy halláscsökkenéses panaszokat mutató betegek esetében. A tanulmányok korlátozott értékű módszertanra utaltak a fül-orr-gégészet területén, és nem erősítik meg a klinikai vizsgálati módszertan alapvető statisztikai elveit alkalmazó aktuális vizsgálati módszertant. A tíz benyújtott vizsgálat közül kilenc nem alkalmazta a hatásosság igazolására jelenleg megkövetelt releváns módszertani elveket. Ezért, figyelembe véve a módszertani hiányosságokat, a dokumentáció elégtelennek tekinthető azon következtetés levonásához, miszerint a trimetazidin jótékony hatása kellően bizonyított lenne a szédülés, tinnitus vagy halláscsökkenés adjuváns tüneti kezelésében. A CHMP megállapította, hogy a fül-orr-gégészeti javallatban benyújtott klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok nem támasztják alá kellőképpen a trimetazidin releváns klinikai előnyeit tinnitusban, szédülésben vagy halláscsökkenésben szenvedő betegek esetében, így sem a jelenleg nyilvántartott fül-orr-gégészeti javallatok, sem az újonnan javasoltak nem támogathatók.

Szemészet Válaszként a CHMP által a trimetazidin (valamennyi gyógyszerformájára és adagolására vonatkozó) előny-kockázat profiljának szemészeti javallatokkal kapcsolatos ismételt értékelésére kiadott felkérésre, a benyújtott klinikai csomag kilenc klinikai vizsgálatot tartalmazott. Ezek közül nyolc vizsgálatba rendkívül heterogén és különböző súlyosságú kórképekben szenvedő betegeket vontak be anélkül, hogy a kórképeket előzőleg csoportokra bontották volna, a kezelési időtartam pedig meglehetősen korlátozott volt (2 és 6 hónap közötti), miközben köztudott, hogy ezek a megbetegedések lassan progrediálnak és hosszantartó kezelést igényelnek. Ezek a kórképek végül vaksághoz vezetnek. A trimetazidinnel végzett szemészeti klinikai vizsgálatok többsége a 20 mg tablettával végezték, egyes vizsgálatokban azonban az alkalmazott napi adagok (20 mg, illetve 40 mg/nap) alacsonyabbak voltak a jelenleg érvényes forgalomba hozatali engedélyben szereplőknél (60 vagy 70 mg), ami szintén a vizsgálatok egyik korlátozását képviseli, különösen, ami az ajánlott adagolás biztonságosságának dokumentálását illeti. A kilenc vizsgálat közül három nem összehasonlító jellegű volt (Guillaumat, 1982; Millara, 1988; Nowak, 2007); három rövid időtartamú (legfeljebb 3 hónapos) összehasonlító vizsgálat volt, amelyben a trimetazidint a vizsgálat idején használatos olyan gyógyszerekkel, pl. cinnarizinnel, 29/42

piridoxiláttal hasonlították össze, amelyeket a szemészek többé már nem tekintenek optimális opciónak a retina- vagy glaucomás betegségek kezelésére vagy megelőzésére; két vizsgálatban placebóval végeztek az összehasonlítást (Couderc, 1984 és Aron-Rosa, 1988). Végül, a megfelelő módszertant alkalmazó legfrissebb vizsgálatot csak biztonságossági céllal nyújtották be, ugyanis a hatásossággal kapcsolatos célt nem sikerült elérni (France ARMD 2, 2008). A szemészeti területre vonatkozó javallatokat alátámasztó klinikai vizsgálatok jelentős módszertani hibákat mutatnak. A heterogén szemészeti betegségekben szenvedő betegekkel végzett három vizsgálat nem összehasonlító jellege miatt nem lehetett levonni következetéseket a klinikai előnyök meglétére vonatkozóan. Három rövid ideig (legfeljebb 3 hónapig) tartó vizsgálatba, amelyekben az akkoriban aktuális referenciaszerekkel (pl. cinnarizin, piridoxilát) történt az összehasonlítás, heterogén vagy rosszul meghatározott kórképekben szenvedő, kisszámú beteget vontak csak be (19-et a Cornand [1982], 24-et a Cordella [1982] és 8-at a Perdriel [1988] vizsgálatba). Továbbá, a fenti vizsgálatoknak egyéb sajátságos hiányosságaik is voltak: a Cordella vizsgálatban (melyben a cinnarizin volt a komparátor) nem végeztek csoportok közötti összehasonlítást. Nem vették figyelembe továbbá az összehasonlítások sokféleségét a statisztikai elemzések során, a kritériumokat pedig nem hierarchikus sorrendben mutatták be, így ennek az összehasonlításnak nem lehet semmilyen bizonyító értéke. Végül, a piridoxiláttal összehasonlító egy adagos elektroretinográfiás Perdriel vizsgálatban egy olyan 20 mg-os, intravénásan beadandó trimetazidin gyógyszerformát alkalmaztak, amely nem volt jóváhagyva. A 35 mg trimetazidinnel végzett legfrissebb, 1999-es vizsgálatot (France, ARMD 2) nagyszámú, 3– 5 évig nyomon követett betegcsoporton végezték. A vizsgálatból származó eredmények nem emelték ki a trimetazidin semmilyen klinikai előnyét a placebóhoz viszonyítva a choroidalis neovascularisatio megelőzésében időskori makuladegenerációban szenvedő betegeknél, miközben előzőleg ezt választották ki legfőbb értékelési kritériumként a 35 mg trimetazidin adag klinikai előnyeinek bizonyítására az időskori makuladegeneráció progressziójának lelassításában. A szemészeti javallatokkal kapcsolatosan benyújtott adatok alapján a CHMP úgy vélte, hogy a bizonyítékok nem felelnek meg az ezekben a kórképekben a hatásosság értékelése céljából jelenleg megkövetelt követelményeknek és kritériumoknak. A TMZ-t placebóval vagy a többi referenciakészítménnyel összehasonlító vagy komparátor nélküli csoportok vizsgálatából származó benyújtott adatok nem bizonyítják kellőképpen a trimetazidin semmilyen releváns klinikai előnyét a vascularis eredetű látásélesség-csökkenés és látótérzavar kiegészítő kezelésére vonatkozóan. A CHMP megállapította, hogy a fenti vizsgálatok értékelését követően nem bizonyítható a trimetazidin hatásossága a szemészeti javallatokban.

BIZTONSÁGOSSÁG Egy Franciaországban végzett gyógyszerfelírási vizsgálatban kimutatták, hogy a trimetazidint az esetek 45,3%-ában szív- és érrendszeri, 30%-ban fül-orr-gégészeti és 0,4%-ban szemészeti javallatokban írták fel. Az esetek 24,3%-ában a javallat nem volt ismert. A szív- és érrendszeri profillal rendelkező betegek jelentősen idősebbek voltak (átlag életkor: 74,8 év), mint a szemészeti (70,3 év), illetve fül-orr-gégészeti profilú (63,5 év) betegek. A legfőbb azonosított súlyos gyógyszer-mellékhatás a Parkinson-kórhoz és kapcsolódó tünetekhez kapcsolható. Ezt a kockázatot a forgalomba hozatal után és a szakirodalomban azonosították a következők alapján: a Parkinson-kór tünetei meggyógyultak a TMZ adásának kizárólagos leállítását követően (ún. pozitív dechallenge), a tünetek újra jelentkeztek a gyógyszer ismételt adásakor (ún. pozitív rechallenge), a Parkinson-ellenes gyógyszerek felírása jelentősen magasabb arányban fordult elő a TMZ csoportban, mint a kontrollcsoportban (IMS vizsgálat), és szignifikánsan 30/42

magasabb volt azon betegek száma, akik a TMZ bevezetése után kezdtek el szedni Parkinsonellenes gyógyszereket (IMS vizsgálat). Az értékesítési adatok alapján a mellékhatásoknak leginkább kitett populáció a 75 év fölöttiek csoportja, akik a kezelést nagyon hosszú ideig kapták főként kardiológiai javallat alapján. A trimetazidinnel összefüggésbe hozható Parkinson-kór jelentési aránya nem változott az utóbbi 8 év alatt annak ellenére, hogy 2007 óta a spontán jelentett Parkinson-kóros és kapcsolódó tünetekkel járó esetek száma növekedett. A bizottság elismeri, hogy a TMZ kezelésben részesülő betegek körében jelentett extrapiramidális tünetek prevalenciája alacsony (incidencia: 0,36/100 000 betegév), és ezek általában reverzibilisek a TMZ elhagyását követően. Egyes betegeknél azonban a tünetek csak részben bizonyultak reverzibilisnek a TMZ elhagyását követően, és egyes nem reverzibilis tünetekkel járó esetekben a TMZ szerepét nem lehetett kizárni. Tekintetbe véve a jelenleg rendelkezésre álló valamennyi adatot, a CHMP megállapította, hogy a trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények ellenjavallandók Parkinson-kór, parkinsonos tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb kapcsolódó mozgászavarok esetén. Továbbá módosítani kell az alkalmazási előírást is, amelynek tartalmaznia kell egy figyelmeztetést a trimetazidin indukálta parkinzonizmusra, valamint annak diagnózisára és kezelésére vonatkozóan. Ezek a változtatások megfelelőnek tekinthetők a parkinsonos tünetek és tremorok kockázatkezelését illetően. Időskorú betegeknél fokozott lehet a trimetazidin expozíció az időskori vesefunkció-csökkenés miatt. A populáció farmakokinetikai adatai arra utalnak, hogy súlyos nemkívánatos események gyakrabban fordultak elő a magas trimetazidin plazmakoncentrációkat mutató időskorú betegeknél. Az Emeriau farmakokinetikai vizsgálatban magas trimetazidin plazmakoncentrációkat mutattak ki olyan időskorú betegeknél, akik a szokásos, naponta kétszer alkalmazott 35 mg adagot kapták. Ennek megfelelően módosították az alkalmazási előírást, és belefoglalták az időskorú, illetve a mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin clearance: [30-60 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozó adagolási tudnivalókat. Ezen kívül megegyezésre jutottak a forgalomba hozatali engedély jogosultjával egy farmakokinetikai vizsgálat elvégzését illetően, amely a károsodott vesefunkció és az életkor által a trimetazidin biztonságossági profiljára kifejtett hatásokat vizsgálná. Tekintetbe véve a jelenleg rendelkezésre álló valamennyi adatot, a CHMP megállapította, hogy a trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények ellenjavallandók a súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc alatti kreatinin clearance) szenvedő betegeknél. A beterjesztési eljárás során kiemeltek néhány új lehetséges, nagyon ritka és visszafordítható mellékhatást, ideértve a thrombocytopeniát, az agranulocytosist és a májfunkciózavart, és ezeket belefoglalták a kockázatkezelési tervbe (KKT), illetve megemlítették az alkalmazási előírás ezzel kapcsolatos fejezeteiben is. A javasolt multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, hosszú távú klinikai vizsgálat a percutan coronaria intervención átesett betegeknél, illetve az extrapiramidális tünetek trimetazidinnel kezelt betegeknél tapasztalt előfordulási gyakoriságának meghatározására szolgáló prospektív és összehasonlító összevont vizsgálat alkalmasak lehetnek a trimetazidin hosszú távú hatásossági és biztonságossági kérdéseivel kapcsolatos aggályok megoldására. A CHMP előírta továbbá egy PASS vizsgálat elvégzését a fontos, potenciális és azonosított kockázatok, különösen a parkinzonizmus vizsgálatára, továbbá egy gyógyszer-felhasználási vizsgálat lefolytatását is, amelyben azt ellenőriznék, hogy a beterjesztési eljárás eredményeként életbe léptetett kockázatminimalizáló intézkedések hatékonyak-e.

31/42

Általános következtetések Összességében a CHMP megállapította, hogy az újonnan rendelkezésre álló adatok értékelését követően a trimetazidin előnyei továbbra is meghaladják a kockázatokat az angina pectorisos betegeknél, a kezelést azonban a már meglévő terápiák kiegészítésére kell korlátozni olyan betegek esetében, akik nem tolerálják az angina pectorisban alkalmazott egyéb gyógyszereket, vagy ezek nem kontrollálják megfelelően a tüneteiket. Az új javasolt megfogalmazás az angina pectoris javallat esetében összhangban van a rendelkezésre álló értékelt hatásossági és biztonságossági adatokkal. A másik két indikációt (a tinnitus és a vertigo, illetve a látótérzavarok tüneti kezelését) illetően a CHMP megállapította, hogy az újonnan rendelkezésre álló biztonságossági adatok és a rendkívül korlátozott hatásosság fényében a szokásos alkalmazási feltételek mellett az előnyök többé már nem haladják meg a kockázatokat, és ezért ezeket a terápiás javallatokat törölni kell az alkalmazási előírásból. Az alkalmazási előírásba belevették a mérsékel károsodott vesekárosodásban (kreatinin clearance: [30–60] ml/perc) szenvedő betegeknél alkalmazandó adagot is. Időskorú betegeknél fokozott lehet a trimetazidin expozíció az időskori vesefunkció-csökkenés miatt. Időskorú betegeknél óvatosan kell végezni a dózistitrálást. Figyelembe véve a jelenleg rendelkezésre álló valamennyi adatot a CHMP megállapította, hogy a trimetazidin ellenjavallandó Parkinson-kór, parkinsonos tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb kapcsolódó mozgászavarok esetén, továbbá súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc alatti kreatinin clearance) szenvedő betegek esetében. A CHMP egyetértett azzal, hogy a trimetazidin parkinsonos tüneteket (tremor, akinesia, hypertonia) okozhat vagy ronthatja azokat, és ezt rendszeresen meg kell vizsgálni, különösen időskorú betegek esetében. Kétséges esetekben a beteget neurológushoz kell küldeni megfelelő kivizsgálás céljából. Az olyan mozgászavarok megjelenése esetén, mint pl. a parkinsonos tünetek, a nyugtalan láb szindróma, a tremor és a járási bizonytalanság, a trimetazidint véglegesen meg kell vonni a betegtől. Ilyen esetek ritkán fordulnak elő, és rendszerint reverzibilisek a kezelés elhagyása után. A meggyógyuló betegek többségénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követően négy hónapon belül megszűntek. Ha a parkinsonos tünetek a gyógyszer abbahagyása után több mint négy hónappal is fennállnak, ki kell kérni egy neurológus véleményét. Óvatosan kell eljárni a trimetazidin felírása kapcsán olyan betegeknél, akiknél fokozott expozícióra lehet számítani a mérsékelt vesekárosodás miatt, illetve 75 évesnél idősebb betegek esetében. A CHMP támogatja az egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztató közlemény (DHPC) megjelenítését is a jelen felülvizsgálat eredményének közlése céljából. A CHMP egyetért továbbá egy vizsgálati protokoll elkészítésével, amely a vizsgálathoz felmérné, hogy milyen hatást fejt ki a károsodott vesefunkció és az életkor a trimetazidin farmakokinetikájára. Megegyeztek továbbá egy engedélyezést követő biztonságossági vizsgálat (PASS, Post-Authorisation Safety Study) vizsgálat elvégzéséről, amely a fontos, potenciális és azonosított kockázatok, és különösen a parkinzonizmus vizsgálatára terjedne ki, továbbá egy gyógyszer-felhasználási vizsgálat lefolytatásáról is, amelyben ellenőriznék a felíró orvosok együttműködését a forgalomba hozatali engedély változtatásainak jóváhagyását követően fennálló korlátozott javallatok tekintetében. Előny–kockázat profil Ezért a bizottság megállapította, hogy a trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények előnykockázat profilja az olyan stabil anginás betegek kiegészítő tüneti kezelésében, akik nem tolerálják az első vonalbeli antianginás kezelést, vagy ez nem kontrollálja megfelelően a tüneteiket, továbbra is pozitív a szokásos alkalmazási feltételek mellett, amennyiben betartják a terméktájékoztató korlátozásait, figyelmeztetéseit és változtatásait, valamint elvégzik a megegyezés szerinti kiegészítő farmakovigilancia tevékenységeket, illetve foganatosítják a kockázatminimalizáló intézkedéseket. A másik két indikációt (a tinnitus és a vertigo, illetve a látótérzavarok tüneti 32/42

kezelését) illetően a CHMP megállapította, hogy az újonnan rendelkezésre álló biztonságossági adatok és a rendkívül korlátozott hatásosság fényében a szokásos alkalmazási feltételek mellett az előnyök többé már nem haladják meg a kockázatokat, és ezért ezeket a terápiás javallatokat törölni kell az alkalmazási előírásból.

A forgalomba hozatali engedély feltételeit érintő változtatások indoklása Mivel 

A bizottság megfontolta a 2001/83/EK irányelv 31. cikkelye szerinti beterjesztést;



A bizottság áttekintette a rendelkezésre álló, klinikai vizsgálatokból, szakirodalomból és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származó, a trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények biztonságosságára, különösen a Parkinson-kórra és kapcsolódó eseményekre vonatkozó benyújtott adatotokat. A bizottság megállapította, hogy a trimetazidin alkalmazása Parkinson-kór és kapcsolódó tünetek előfordulásával társul.



A bizottság figyelembe vette az angina pectorisos rohamok profilaktikus kezelésére, a vertigo és a tinnitus járulékos tüneti kezelésére, valamint a vascularis eredetű látásélesség-csökkenés és látótérzavar járulékos kezelésére vonatkozó javallatokkal kapcsolatosan benyújtott kumulatív hatásossági és biztonságossági adatokat is.



A bizottság azon a véleményen van, hogy a trimetazidin kezelés előnyei továbbra is meghaladják a kockázatokat az angina pectorisos betegeknél, a kezelést azonban a már meglévő terápiák kiegészítésére kell korlátozni az olyan betegek esetében, akik nem tolerálják az angina pectorisban alkalmazott egyéb gyógyszereket, vagy ezek nem kontrollálják megfelelően a tüneteiket.



A tinnitus és a vertigo, illetve a látótérzavarok tüneti kezelését illető javallatokkal kapcsolatban a CHMP megállapította, hogy az újonnan rendelkezésre álló biztonságossági adatok és a rendkívül korlátozott hatásosság fényében a szokásos alkalmazási feltételek mellett az előnyök többé már nem haladják meg a kockázatokat, és ezért ezeket a terápiás javallatokat el kell távolítani az alkalmazási előírásból.



Figyelembe véve a jelenleg rendelkezésre álló valamennyi adatot, a bizottság megállapította, hogy a trimetazidin ellenjavallandó Parkinson-kór, parkinsonos tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb kapcsolódó mozgászavarok esetén, továbbá súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc alatti kreatinin clearance) szenvedő betegek esetében.



A bizottság azt is felvetette, hogy a trimetazidin parkinsonos tüneteket (tremor, akinesia, hypertonia) okozhat vagy ronthatja azokat. Az olyan mozgászavarok megjelenése esetén, mint pl. parkinsonos tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor és a járási bizonytalanság, a trimetazidint véglegesen meg kell vonni a betegtől. Ilyen esetek ritkán fordulnak elő, és rendszerint reverzibilisek a kezelés elhagyása után. Óvatosan kell eljárni a trimetazidin felírása kapcsán olyan betegeknél, akiknél fokozott expozícióra lehet számítani, pl. a mérsékelten vesekárosodásban szenvedő, 75 évesnél idősebb betegek esetében.

A bizottság ezért arra a következtetésre jutott, hogy a trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények előny-kockázat profilja továbbra is pozitív a szokásos felhasználási feltételek mellett, amennyiben betartják a termékinformáció korlátozásait, figyelmeztetéseit és egyéb változtatásait, valamint elvégzik a megegyezés szerinti kiegészítő farmakovigilancia tevékenységeket, illetve foganatosítják a kockázatminimalizáló intézkedéseket, de csak az olyan stabil anginás betegek kiegészítő tüneti kezeléseként, akik nem tolerálják az első vonalbeli antianginás gyógyszereket, vagy ezek nem kontrollálják megfelelően a tüneteiket. 33/42

II. melléklet Az Alkalmazási előírás és a Betegtájékoztató egyes fejezeteinek módosításai

34/42

A. Alkalmazási előírás

4.1

Terápiás javallatok

[a jelenleg elfogadott indikációk törlendők és a következőkkel helyettesítendők] Felnőtt betegek esetén stabil angina pectoris kiegészítő tüneti kezelésére, amennyiben a páciens az elsővonalbeli antianginás kezelések mellett nem kellően kontrollált, vagy nem tolerálja a gyógyszereket. 4.2

Adagolás és alkalmazás

[a jelenleg elfogadott szöveget az alábbiakkal kell kiegészíteni] Egy 20 mg-os tabletta vagy 1 ml (20 csepp) belsőleges oldat naponta háromszor, étkezések közben. Naponta 2 x 1 tablettát (2 x 35 mg) kell bevenni reggel és este, étkezés közben.

[…] Speciális betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Mérsékelten csökkent vesefunkció (kreatinin clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) az ajánlott dózis naponta egy 20 mg-os tabletta vagy 1 ml (20 csepp) belsőleges oldat naponta kétszer, reggel és este, étkezés közben. Mérsékelten csökkent vesefunkció (kreatinin clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) az ajánlott dózis naponta 1 x 1 tabletta (35 mg) reggel, étkezés közben. Időskorú betegek Az időskorú betegek fokozott trimetazidin expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt (lásd 5.2 pont). Mérsékelten csökkent vesefunkció (kreatinin clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) az ajánlott napi dózis egy 20 mg-os tabletta vagy 1 ml (20 csepp) belsőleges oldat naponta kétszer reggel és este, étkezés közben. Időskorú betegek esetén a dózisbeállítást fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 4.4 pont). Az időskorú betegek fokozott trimetazidin expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt (lásd 5.2 pont). Mérsékelten csökkent vesefunkció (kreatinin clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) az ajánlott dózis naponta 1 x 1 tabletta (35 mg) reggel, étkezés közben. Időskorú betegek esetén a dózisbeállítást fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 4.4 pont). Gyermekpopuláció: A trimetazidin biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb életkorú gyermekeknél nem igazolták. Nem áll rendelkezésre adat. […]

35/42

4.3

Ellenjavallatok

[a jelenleg elfogadott kontraindikációk törlendők és a következőkkel helyettesítendők] -

-

A gyógyszer hatóanyagával vagy bármely segédanyagával (lásd 6.1 pont) szembeni túlérzékenység, Parkinson-kór, extrapiramidális tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, súlyos veseelégtelenség (kreatinin clearance < 30 ml/perc).

4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

-

[a jelenleg elfogadott szöveget az alábbiakkal kell kiegészíteni] […] A trimetazidin ronthatja az extrapiramidális tüneteket (tremor, akinézia, hypertonia), ami főként időskorú betegeknél rendszer vizsgálatot igényel. Bizonytalan esetekben a betegnél neurológiai szakvizsgálat elvégzése indokolt. Az olyan mozgászavarok, mint az extrapiramidális tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor, instabil járás jelentkezése esetén a trimetazidin kezelést azonnal be kell fejezni. Ezek az esetek ritkák és a mozgászavar a kezelés megszakítását követően általában reverzibilis. A felépült betegek nagy részénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követően 4 hónapon belül megszűntek. Amennyiben az extrapiramidális tünetek a gyógyszer elhagyását követően több mint 4 hónappal is fennállnak, neurológiai szakvizsgálat elvégzése javasolt. A járásbizonytalanság, illetve hypotensio kialakulása kapcsán elesések fordulhatnak elő, főként a vérnyomáscsökkentő kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.8 pont). A trimetazidin kezelés beállításakor fokozott óvatosság szükséges a fokozott expizíció veszélyének kitett betegeknél: mérsékelt veseelégtelenség (lásd 4.2 és 5.2 pont), 75 évesnél idősebb betegek (lásd 4.2 pont). […] 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

[a jelenleg elfogadott szöveg törlendő és a következőkkel helyettesítendő] Klinikai vizsgálatok során a trimetazidinnek nem volt hemodinamikai hatása, mindazonáltal szédülést és álmosságot figyeltek meg a posztmarketing vizsgálatok során (lásd 4.8 pont), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

[a jelenleg elfogadott szöveget az alábbiakkal kell kiegészíteni] […]

36/42

Szervrendszer Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert

Megnevezés Szédülés, fejfájás Extrapiramidális tünetek (tremor, akinézia, hypertonia), járásinstabilitás, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, melyek általában a kezelés felfüggesztését követően javulást mutatnak Alvászavarok (álmatlanság, aluszékonyság)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek

Ritka

Palpitáció, extrasystolék, tachycardia

Ritka

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Artériás hypotensio, orthostaticus hypotensio, amit rosszullét, szédülés vagy esés kísérhet, különösen vérnyomáscsökkentőt szedő betegeknél, kipirulás Hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia Székrekedés Kiütés, viszketés, urticaria Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), angioedema Asthenia

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Gyakoriság Gyakori Nem ismert

Nem ismert Gyakori Nem ismert

Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori helyén fellépő reakciók Vérképzőszervi és Nem ismert nyirokrendszeri betegségek és tünetek Máj- és epebetegségek, illetve Nem ismert tünetek

Agranulocytosis Thrombocytopenia Thrombocytopeniás purpura Hepatitis

[…] 5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

[a jelenleg elfogadott szöveget az alábbiakkal kell kiegészíteni] […] Hatásmechanizmus […] A trimetazidin a hosszú-láncú 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim részleges gátlása révén másodlagosan gátolja a zsírsav-oxidációt, ami a glükóz-oxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükózoxidáció kisebb oxigén-felhasználást igényel, mint a zsírsavak oxidációja. A glükóz-oxidáció potencírozása optimalizálja a sejtek energiafelhasználását, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemiás epizód során. Farmakodinámiás hatások Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekben a trimetazidin metabolikus hatása révén segít fenntartani a szívizomzat magas energiaszintű intracelluláris foszfátszintjét. Az anti-ischaemiás hatást társuló hemodinamikai hatások nékül éri el. Klinikai hatásosság és biztonságosság

37/42

Klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát a krónikus angina kezelésében önállóan alkalmazva, illetve kombinációban egyéb antianginás szerekkel, ha azok hatása önmagukban elégtelennek bizonyult. Egy 426 beteg részvételével végzett kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat (TRIMPOL-II) során a trimetazidin (60 mg/nap) napi 100 mg metoprolollal (50 mg naponta kétszer) kombinációban 12 hétig adva szignifikánsan javította a terheléses teszt eredményeket és a klinikai tüneteket a placebokezeléshez viszonyítva: fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 sec, p=0,023, teljes terhelés: +0,54 METs, p=0,001, az 1 mm-es ST szakasz depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 sec, p=0,003, angina felléptéig eltelt idő: +33,9 sec, p<0,001, anginás roham/hét: -0,73, p=0,014, rövidhatású nitrát használat/hét: -0,63, p=0,032, hemodinamikai változások nélkül. Egy 223 beteg részvételével végzett kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat (Sellier) során napi 50 mg atenolol mellé adott napi 2x 35 mg módosított hatóanyag-kibocsájtású tabletta trimetazidinnel végzett 8 hetes kezelést követően, a betegek egy alcsoportjában (n=173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terheléses tesztek során az 1 mm-es ST szakasz depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 sec, p=0,03) találták a placebo kezeléssel összehasonlítva. Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p=0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség. Egy 1962 beteg részvételével végzett 3 hónapos, kettős vak, randomizált vizsgálat (Vasco study) során napi 50 mg Atenolol mellett a trimetazidin két dózisát (70 mg és 140 mg naponta) vizsgálták placebóval összehasonlítva. A tünetes és tünetmentes pácienseket is magában foglaló teljes betegpopulációt illetően a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, 1 mm-es ST elevációig eltelt idő, angina felléptéig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. Mindazonáltal a tünetes betegek egy alcsoportjában (n=1574) a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a terhelés időtartamát (+23,8sec vs +13,1 sec placebo; p=0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 sec vs +32,5 sec placebo; p=0,005).

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA [az egyes fejezeteket az alábbi szövegrészekkel kell kiegészíteni] 1.

Milyen típusú gyógyszer a és milyen betegségek esetén alkalmazható?

Ez a készítmény más gyógyszerekkel együtt adva a koszorúér-betegség okozta mellkasi fájdalom (angina pektorisz) kezelésére használható felnőtteknél. 2.

Tudnivalók a szedése előtt

Ne szedje a -et - ha allergiás (túlérzékeny) trimetazidinre, vagy a egyéb összetevőjére (lásd 6. pont), - ha Parkinson-kórban szenved (a mozgások szabályozását érintő idegrendszeri betegség, ami remegéssel, merev testtartással, lassú mozdulatokkal, csoszogó léptekkel és bizonytalan járással jár), - ha súlyos vesebetegségben szenved.

A fokozott elővigyázatossággal alkalmazható

38/42

A gyógyszer bevétele előtt beszéljen orvosával vagy gyógyszerészével. […] Ez a gyógyszer súlyosbíthat olyan tüneteket, mint a remegés, merev testtartás, lassú mozdulatok és csoszogás, bizonytalan járás, különösen idős betegek esetén. Ilyen tünetek jelentkezése esetén értesítse kezelőorvosát, aki felül fogja vizsgálni a kezelését. […] Gyermekek és serdülők A szedése 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők számára nem javasolt. […] Terhesség és szoptatás […] Ha terhes vagy szoptat, úgy gondolja, hogy terhes, vagy terhességet tervez, kérje ki orvosa vagy gyógyszerésze véleményét mielőtt elkezdené szedni ezt a gyógyszert. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Ez a gyógyszer szédülést és álmosságot okozhat, amik ronthatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 3.

Hogyan kell szedni a -et?

A -et mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. A 20 mg filmtabletta szokásos adagja 1 filmtabletta naponta háromszor, étkezés közben. A Preductal 20 mg/ml belsőleges oldatos cseppek szokásos adagja 20 csepp naponta háromszor, étkezés közben. A készítmény szokásos adagja 2-szer 1 35 mg-os filmtabletta naponta. A tablettákat reggel és este étkezés közben, egy pohár vízzel kell bevenni. Ha vesebetegségben szenved, vagy 75 évnél idősebb, lehetséges, hogy orvosa módosítani fogja a gyógyszer adagolását. […]

4.

Lehetséges mellékhatások

[…] Gyakori: Szédülés, fejfájás, hasi fájdalom, hasmenés, emésztési zavar, hányinger, hányás,,kiütés, viszketés, csalánkiütés, gyengeségérzés.

39/42

Ritka: Szívdobogás érzés, soron kívüli szívdobbanások (extraszisztole), szapora szívverés, hirtelen felálláskor kialakuló alacsony vérnyomás, amit rosszullét, szédülés, összeesés kísérhet, , bágyadtság, átalános rosszullét-érzés, szédülés, kipirulás. Nem ismert gyakoriságú: Idegrendszeri tünetek (extrapiramidális tünetek) jelentkezhetnek, mint például szokatlan mozdulatok, úgymint a kezek és ujjak remegése ás rángása, a test rángatózó mozgása, csoszogó járás és a karok és lábak merevsége, melyek általában a kezelés elhagyását követően megszűnnek. Alvászavarok (álmatlanság, aluszékonyság), székrekedés, súlyos allergiás reakció (testszerte vörös, hólyagos kiütésekkel, az arc, az ajkak, a szájüreg, a nyelv vagy a torok duzzanatával, ami nyelési és légzési problémát is okozhat). A vérben található fehérvérsejtek számának súlyos mértékű csökkenése, ami fertőzésekre hajlamosít. A vérlemezkék számának csökkenése a vérben, ami a vérzések és véraláfutások kockázatát növeli. Májbetegség (hányinger, hányás, étvágytalanság, általános rossz közérzet, láz, viszketés, a bőr és a szemek sárgára színeződése, világos színű széklet ürítése, sötét színű vizelet). Ha bármilyen mellékhatást észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármely egyéb lehetséges mellékhatásra is vonatkozik.

40/42

IV. melléklet A forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó feltételek

41/42

A forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó feltételek

A tagállamok, illetve értelemszerűen a referencia-tagállamok nemzeti illetékes hatóságainak biztosítaniuk kell, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja betartja a következő feltételeket:

Feltételek A DHPC tájékoztató közlemény terjesztése a CHMP által elfogadott akcióterv és feltételek szerint.

Dátum A Bizottság döntését követően 30 napon belül

Klinikai/biztonságosság A forgalomba hozatali engedély jogosultjának el kell végeznie egy farmakokinetikai vizsgálatot, amely a károsodott vesefunkció és az életkor által a trimetazidin biztonságossági profiljára kifejtett hatásokat mérné fel a CHMP által elfogadott protokoll szerint. A végső vizsgálati eredményeket a nemzeti illetékes hatóságokhoz/referencia-tagállamokhoz a következő határidővel kell benyújtani:

2014. szeptember 30.

Farmakovigilancia 1 A forgalomba hozatali engedély jogosultjának el kell végezni egy gyógyszerfelhasználási vizsgálatot, amelyben ellenőrzik a felíró orvosok együttműködését a forgalomba hozatali engedély változtatásainak jóváhagyását követően fennálló korlátozott javallatot illetően. A végső vizsgálati tervet a Bizottság döntését követő 60 napon belül be kell nyújtani a tagállamokhoz/referencia-tagállamokhoz végső jóváhagyásra a vizsgálat elkezdése előtt. A végső vizsgálati beszámolót a nemzeti illetékes hatóságokhoz/referencia-tagállamokhoz a következő határidővel kell benyújtani:

2014. szeptember 30.

Farmakovigilancia 2 A forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles elvégezni egy PASS vizsgálatot a fontos, potenciális és azonosított kockázatok, különösen a parkinzonizmus vizsgálatára. Az európai kardiológiai társaságon (European Society of Cardiology) belül elvégzendő, az extrapiramidális tünetek és a trimetazidin közötti lehetséges kapcsolatot vizsgáló, beágyazott esetkontrollos vizsgálat teljes vizsgálati tervét a Bizottság döntését követő 60 napon belül kell benyújtani a tagállamokhoz/referencia-tagállamokhoz a vizsgálat elkezdése előtti véglegesítés céljából. A végső vizsgálati beszámolót a tagállamokhoz/referencia-tagállamokhoz a következő határidővel kell benyújtani:

42/42

2015. március 31.: pilot vizsgálat 2016. december 31.: fő csoport (1 éves eredmények)

I. melléklet Megnevezés, gyógyszerformák, hatáserősségek, alkalmazás módja, forgalombahozatali engedély jogosultjai a tagállamokban

Recommend Documents