2002; 6 (S5):101 –112.
Szerkesztõbizottság társelnökei: Nagy Judit, de Châtel Rudolf Alapító elnök: Farsang Csaba Nemzetközi szerkesztõbizottság: Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság: Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Túri Sándor, Walter Judit
Fõszerkesztõ: Radó János Felelõs szerkesztõ: Alföldi Sándor Társszerkesztõk: Pécsvárady Zsolt, Reusz György
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A Magyar Hypertonia Társaság és a Magyar Nephrologiai Társaság lapja
ISSN 1418 477X
A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Szent Imre Kórház-Rendelõintézet, 1115 Budapest, Tétényi út 12–16. Tel.: 203 3613 Fax: 203 3588 E-mail:
[email protected] Szerkesztõ: Vincze Judit Nyomdai elõkészítés: Creo Kft., VincArtGroup Bt., grafika: Ángyán Gergõ Megjelenik kéthavonta. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: 3100.- Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: 550.- Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 50.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 12%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.) A lapot kiadja: MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft. 1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239 5319 Fax: 340 9709 Felelõs kiadó: Gál Tibor
Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.
Report 2002 TARTALOM CONTENT
Az imidazolinreceptorok: a cardiovascularis betegségek kezelésének gyógyszeres célpontja Imidazoline receptors: a drug target in the treatment of cardiovascular diseases Pascal Bousquet . . . . 104
Imidazolinreceptorok: a cardiovascularis betegségek gyógyszeres kezelésének célpontjai Imidazoline receptors: drug targets in the treatment of cardiovascular diseases P.A. Van Zwieten . . . 109
Irodalmi áttekintés Bibliographic analysis P.A. Van Zwieten . . . 110
Haladás a sympathicus idegrendszer cardiovascularis medicinában betöltött szerepében
A HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA RENDSZERES KÜLÖNSZÁMA
Szerkesztõségi közlemény Professzor John L. Reid MA, MD, FRCP, FRS(E) Department of Medicine and Therapeutics, Western Infirmary, Glasgow, Skócia, Egyesült Királyság
A legrégebben ismert hatásos antihypertensiv gyógyszerek vagy a központi, vagy a perifériás sympathicus idegrendszer mûködésének befolyásolásával hatottak. Mindkét, egyébként hatásos módot a nemkívánatos mellékhatások korlátozták. A centrális sympathicus tónus csökkentése vonzó terápiás cél maradt, mivel meggyõzõ információ áll rendelkezésre arról, hogy sok beteg vérnyomás-emelkedésében a sympathicus idegi tónus centrális fokozódása játszik szerepet. Az is valószínû, hogy az emelkedett sympathicus tónus hozzájárul a szívelégtelenség progressziójához. Az imidazolinreceptorok leírása, az alfa2- és imidazolinreceptorok elkülönítése hozzájárult a hatásos és jól tolerálható központi hatású antihypertensiv
A közzétételt a Servier oktatási támogatása segítette
gyógyszerek jelentõségének növekedéséhez. Míg az ismert vegyületek, a rilmenidin és a moxonidin az alfa2- és az I1-receptorokon (I1>a2 ) is hatnak, mellékhatásprofiljuk különbözik a clonidinétõl. Sokkal ritkábban jelentkezik sedatio és szájszárazság érzése. Még eldöntésre vár, hogy a szelektívebb I1-receptor-blokkolók a megtartott antihypertensiv hatás mellett jobban tolerálhatók-e, mint a kevésbé szelektívek. Az imidazolinreceptorokról, altípusaikról és hatásuk mechanizmusáról szerzett bõvülõ ismereteink javítják a hatásos antihypertensiv stratégia lehetõségeit, amely a vérnyomáscsökkentésen túl is jótékony hatású lehet. John L. Reid
SNS REPORT
Az imidazolinreceptorok: a cardiovascularis betegségek kezelésének gyógyszeres célpontja Imidazoline receptors: a drug target in the treatment of cardiovascular diseases Pascal Bousquet Université Louis Pasteur, Faculté de Médicine, Starsbourg, Franciaország
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2002; 6 (S5):104–108.
Az imidazolinok és a hasonló központi hatású anyagok vérnyomáscsökkentõ vegyületek, melyek hatásukat az orthosympathicus idegrendszer aktivitásának gátlásával fejtik ki (1). Hatásuk a központi idegrendszerben lokalizálható, pontosabban a nyúltvelõ rostroventralis részében elhelyezkedõ nucleus reticularis lateralisban (2). Az imidazolin és a hasonló vérnyomáscsökkentõ anyagok nagyon hatékony gyógyszerek. Az elsõ generációs szereknek azonban gyakran vannak zavaró, bár nem túl súlyos mellékhatásai. Az ezen anyagok iránt érdeklõdõ farmakológusoknak és kémikusoknak legalább két fontos kérdést kellett megválaszolniuk: • Mi a farmakológiai mechanizmusa ezen anyagok vérnyomáscsökkentõ hatásának? • Lehetséges-e a vérnyomáscsökkentõ hatás elkülönítése a leggyakoribb mellékhatástól, a sedatiótól?
HATÁSMECHANIZMUS Igen korán felismerték, hogy az imidazolinok és az imidazolinhoz hasonló szerkezetû molekulák csökkentik a vérnyomást nyúltvelõi támadásponttal, míg a katecholaminok és feniletilaminok nem voltak képesek ezen a helyen hasonló hatást kiváltani (3). Ez a szerkezet–hatás összefüggés azt mutatta, hogy az alfa-adrenerg receptorok aktiválódása nem elsõdleges ebben a hatásmechanizmusban. Ezek alapján feltételezték egy nem adrenerg, specifikusan az imidazolinok hatását mediáló receptor létezését. Ennek a receptornak a meghatározását és biokémiai jellemzését késleltette az a tény, hogy minden elérhetõ ligand „hibrid” volt, tehát nemcsak az alfa2- és néha az alfa1-adrenerg receptorokhoz kötõdtek, hanem specifikus, nem adrenerg imidazolinreceptorokhoz is. Ez különösen jellemzõ a clonidinre (4-6). A legújabb generációs vegyületek – beleértve a rilmenidint, mint az elsõ ilyen anyagot – bizonyos szelektivitással bírnak a nem adrenerg receptorokra; meghatározták a clonidinhez viszonyított szelektivitásukat, mely 3–10-szer nagyobb az imidazolinreceptorokra, mint az
alfa2-adrenerg receptorokra (7). Ez azt jelenti, hogy bár hatásuk szelektív, kissé mégis kötõdnek az alfa2-adrenerg receptorokhoz is. A rilmenidin azonban eléggé kis affinitású és gyenge hatású az alfa2-adrenerg receptorokon, amely az alfa2adrenerg receptorok aktivációjával járó mellékhatásokat mind gyakoriságuk, mind súlyosságuk tekintetében megfelelõen csökkenti a korábbi generációs gyógyszerekkel összehasonlítva. Ez különösen igaz a sedativ hatás, a szájszárazság, a bradycardia és még a rebound hatás vonatkozásában is, mely utóbbi nem észlelhetõ a rilmenidin esetében (1). Mindamellett ezen farmakonok használatával lehetséges volt két vagy három imidazolinreceptor-altípus elkülönítése. A cardiovascularis hatásokért felelõ I1 altípus clonidinre és idazoxanra (a centrális antihypertensiv hatások antagonistája) érzékeny, míg az I2 altípus nem érzékeny clonidinre, de érzékeny idazoxanra. Az I2 imidazolinreceptort a monoaminooxidáz enzim regulációjának szabályozó helyén izolálták (8, 9). Ami az I3 altípust illeti, az jelenleg a legtöbb fejtörést okozó receptor; létezését funkcionális vizsgálatok alapján valószínûsítették, melyek kimutatták, hogy bizonyos imidazolinok szabályozzák a pancreasban az inzulinelválasztást. Ezek a hatások nem felelnek meg sem az I1-, sem az I2-receptorok farmakológiájának (10). Azonban mindeddig nem sikerült semmiféle nem adrenerg, az imidazolinszerû vagy hasonló vegyületek számára szolgáló specifikus kötõhelyet kimutatni a hasnyálmirigyben. Folyamatban lévõ vizsgálatok szándékoznak elérni eredményeket ezen az izgalmas területen. Az összefoglaló további része csak a sympathicus tónus szabályozásában részt vevõ I1-receptorok újabb kutatásai eredményeinek bemutatására szolgál (11). Az I1 imidazolinreceptorokat több különféle fajban, szövetben, szervben és sejttípusban azonosították. Kimutattuk, hogy meglehetõsen nagy sûrûségben megtalálhatóak a nyúltvelõ területén, ahol az imidazolinszerû és hasonló vegyületek vérnyomáscsökkentõ hatásukat kifejtik. Kimutattuk azt is, hogy ez a támadáspont a neuronok plazmamembránján van.
2002; 6 (S5):104–108.
AZ IMIDAZOLINRECEPTOROK...
Különbözõ csoportok kísérleteztek ezen receptorok klónozásával. Ezideig ezek a kísérletek nem voltak teljesen sikeresek, feltehetõen azért, mert a receptorfehérje instabil azon kísérletek esetében, amikor a receptor tisztítása a cél, illetve azért, mert a molekuláris eszközök nem kielégítõen szelektívek az expresszión alapuló klónozási kísérletek esetében. Új klónozási stratégiákat fejlesztenek ki. Számos kísérletes érv szól a receptorok egy vagy több G-fehérjével történõ párosítása mellett. Nemrégiben az I1 imidazolinreceptorral összefüggõ szignál-transzdukció két mechanizmusát azonosították: foszfatidilkolin-érzékeny foszfolipáz C és adenilát-cikláz (12, 13). Sok információ áll rendelkezésre az I1 imidazolinreceptorok tekintetében. Azonban olyan anyagok (ligandok), melyek csak ezekhez a receptorokhoz kötõdnek és ezért csak ezeken keresztül – specifikusan elkerülve az alfa2-adrenerg receptorokat – fejtik ki hatásukat, sajnos hiányoznak, nemcsak a non-adrenerg receptor rendszer folytatódó tanulmányozása során lehetséges alkalmazása, hanem a lehetséges új terápiás útvonalak megismerése céljából is, melyek kizárólag egy ilyen rendszerre épülnének. Az imidazolinok pyrrolin-analógjainak és referencia oxazolinoknak a szintézise az I1-receptor tekintetében értékelhetõ szelektivitást eredményezett összehasonlítva az alfa2- és I2receptorokkal. Néhányat említünk ezek közül: S23515, S23757, LNP 509 és LNP 911. Az 1. táblázat mutatja ezen négy vegyület I1, alfa1- és alfa2-adrenerg receptorokhoz való affinitását és szelektivitási arányukat (14-16).
1. táblázat. Affinitási táblázat. Ki ± sem (nM) az alfa1-, alfa2- és I1- receptorok esetében alfa1 -AR
alfa2-AR
I 1R
LNP 509
>10 000
>10 000
538±163
S23515
151710±474
>10 000
6,4±1,94
S23757
>10 000
>10 000
5,30±1,48
LNP 911
>10 000
>10 000
0,2±0,1
Ezek a vegyületek voltak az elsõ ismertetett imidazolinanalógok, melyek mentesek minden jelentõs alfa2-adrenerg receptor affinitástól, és igazoltuk, hogy nem fejtenek ki semmilyen agonista vagy antagonista hatást sem ezeken a receptorokon keresztül. Ezen vegyületek némelyike lehetõvé tette számunkra, hogy megválaszoljunk egy sarkalatos kérdést e téma kutatásával kapcsolatban: vajon azok az imidazolin-analógok, amelyek egyáltalán nem hatnak az adrenerg receptorokra, képesek-e befolyásolni a vérnyomást. Valójában nemrégiben számoltunk be arról, hogy az S23515 és az LNP 509 vegyületek dózisfüggõ vérnyomáscsökkentõ hatást fejtenek ki altatott nyúlban akkor, ha közvetlenül a nyúltvelõ szomszédságába, azaz a cisterna magnába adjuk (14, 17). Ezek a molekulák nem jut-
105
nak át a vér–agy gáton, és direkt az agyba kell bejuttatni õket. Kimutattuk, hogy az LNP 509 éppolyan hatásos genetikailag módosított D79N egerekben (akiknek az alfa2-adrenerg receptorai mutáción mentek keresztül, így a továbbiakban nem funkcionálnak), mint vad egerekben (vagyis olyanokban, akiknek az alfa2-adrenerg receptoraik normálisan mûködnek) (17). Mostantól olyan hasonló termékek is hozzáférhetõek, melyek átjutnak a vér–agy gáton, így szisztémásan is adhatók. Az S23757, melynek nincs intrinsic hatása a vérnyomásra akkor, ha hasonló kísérletes körülmények között alkalmazzák, teljes mértékben gátolja az S 23515 és LNP 509 vérnyomáscsökkentõ hatását. Ez az elsõ olyan antagonista, mely valójában szelektív az imidazolinreceptorokra, egyáltalán nem gátolja azonban a tisztán alfa2-adrenerg agonista alfa-metilnoradrenalin vérnyomáscsökkentõ hatását (14). Legújabban szintetizáltunk más imidazolin-, oxazolin- és pyrrolin-analógokat, melyek szintén nagymértékben szelektívnek bizonyultak az imidazolinreceptorokra, és még nagyobb affinitást mutattak irányukban. Így ezek hatásos szerek, melyeket a továbbiakban is lehet alkalmazni ezen eredeti receptorok vizsgálata és azonosítása céljából, illetve fõként a további klónozási kísérletekben, akárcsak gyógyszertervezési stratégiák során (15). Mivel számos kísérletes eredmény azt látszott igazolni, hogy az imidazolin- és alfa2-adrenerg rendszer kölcsönhatásban van a cardiovascularis mûködések központi szabályozása során és a kevert effektusú gyógyszerek hatásmechanizmusában, ezen új molekuláris eszközök segítségével ellenõriztük ezt a hipotézist. Így tehát az altatott nyúlban egymás után alkalmazva a kis, még hatástalan adagban az LNP 509-et, majd 10 perc elteltével szintén igen kevéssé hatékony adagban az alfa-metilnoradrenalint, a két szer együttesen nagyon jelentõs hatással volt a vérnyomásra. A szereket intracysternalisan alkalmaztuk ezekben a kísérletekben, az alfa-metilnoradrenalin szolgált referenciául, mint „tiszta” alfa2-adrenerg agonista. Logikusan ez a szinergista kölcsönhatás nem volt megfigyelhetõ a D79N egerekben, amelyekben az alfa2-adrenerg receptorok nem mûködnek (17). Érdekes, hogy a rilmenidin centrális vérnyomáscsökkentõ hatását csak nagy dózis esetén figyelték meg D79N egérben, és a hatás kevésbé kifejezett, mint a kontroll vad egérben. Csak az imidazolinreceptorhoz kötött hatás marad meg a D79N egérben. Ebben az esetben az a szinergista kölcsönhatás, melyet normál állatokban csak a hibrid molekula rilmenidin vált ki, nem alakulhat ki a D79N egerekben. Ezekbõl az adatokból nyilvánvaló, hogy a rilmenidin értékes kompromisszumot jelent az imidazolinreceptorokon kifejtett vitális hatás és a kellõképpen gyenge alfa2-adrenerg aktivitás között úgy, hogy a javasolt dózis esetén kevés nemkívánatos hatása van, de alkalmas arra, hogy kiváltsa a szinergista kölcsönhatást, amely a szer kifejezett vérnyomáscsökkentõ hatásáért tehetõ felelõssé.
JÁRULÉKOS HATÁSOK Második generációs centrális antihypertensivumok jelentõs antiarrhythmiás hatással bírnak kamrai arrhythmia és társult sympathicus túlmûködés kísérletes modelljeinek esetében
106
PASCAL BOUSQUET
SNS REPORT
(18). Szintén képesek arra, hogy értékelhetõen javítsák a balkamrai mûködészavar (a krónikus szívelégtelenség bizonyos formái) modelljeinek esetén a hemodinamikai paramétereket. Némelyiknek jótékony hatása van a túlélésre a korábban említett modellek esetében (19). Az ilyen járulékos hatások rendkívül érdekesek és megerõsítésre várnak, különösen emberben. Ennek elérése céljából klinikai vizsgálatok tervezése van folyamatban. Némely készítmények, amelyek szelektívek az imidazolinreceptorokra, megõrizték ezeket a cardialis hatásokat, így minden bizonnyal lehetséges lesz jól tolerálható gyógyszerek kifejlesztése is: • antihypertensiv szerek járulékos cardioprotectiv hatásokkal, • antiarrhythmiás készítmények vérnyomást nem csökkentõ adagban, • gyógyszerek, melyek vérnyomást nem csökkentõ adagokban alkalmazhatóak a szívelégtelenség kezelésében.
TERÁPIÁS ÉRTÉK Az elsõ generációs imidazolinok nemkívánatos hatásai – melyek közül leggyakoribb a sedativ hatás – nyilvánvalóan annak a képességüknek köszönhetõ, hogy aktiválják az alfa2-adrenerg receptorokat, míg vérnyomáscsökkentõ hatásuk elsõdlegesen nonadrenerg mechanizmusnak tulajdonítható. A második generációs centrális vérnyomáscsökkentõk esetében az imidazolinreceptorok iránti nagyobb szelektivitású szerek
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
kifejlesztése a nemkívánatos hatások elõfordulásának és súlyosságának számottevõ csökkenéséhez vezetett. A rilmenidin igen jelentõs helyet foglal el ezen hatásos, jól tolerálható antihypertensiv gyógyszerek csoportjában, és kiterjedt klinikai vizsgálatokon ment keresztül. A jó biztonságossági tulajdonságain túl vérnyomáscsökkentõ hatékonysága megegyezik azon gyógyszerekével, melyek más, az essentialis hypertonia rutin kezelésében alkalmazott jelentõs gyógyszercsoportokba tartoznak: thiazid diureticumok, béta-blokkolók, angiotenzinkonvertáló enzim gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók (1. ábra). Tanulmányok kimutatták, hogy a rilmenidin kombinációban is alkalmazható más vérnyomáscsökkentõkkel, növelendõ a kezelés hatékonyságát anélkül, hogy a nemkívánatos hatások esélye növekedne [lásd (1) és (20) irodalmi hivatkozás]. Számos nyílt és kontrollált klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a rilmenidin nem befolyásolja a plazma glükóz-, lipidvagy inzulinszintjét. Továbbá, ahogy a kísérletes állatmodellekben megjegyzik, azon betegek esetében, akiknek anyagcsere-betegségük magas vérnyomással, sympathicus túlmûködéssel és hyperinsulinismussal társul, a rilmenidin még jelentõsebben csökkentette az oralis glükóztolerancia-teszt során mért kétórás glükózszintet és a plazma inzulinkoncentrációját. Ez az eredmény jelzi a sympathicus rendszert gátló gyógyszerek specifikus potenciális értékét ezen gyakori betegségek kezelésében. Ahogy azt már néhány nyílt, kis betegpopuláción végzett vizsgálat sugallta, az utóbbi idõben, nagyobb számú betegen
A normalizált hypertoniás betegek százalékos aránya (diastolés vérnyomás <90 Hgmm) 100 rilmenidin 90
93
96 88
80
80
70 65
60
66 62
65
50 40 30 20 10
n=27
n=24
n=25
n=24
n=39
n=44
n=62
n=65
0 vs. amlodipin 4 hónapos kezelés
vs. captopril 4 hónapos kezelés
vs. atenolol 2 hónapos kezelés
vs. hydrochlorothiazid 2 hónapos kezelés
1. ábra. A rilmenidin antihypertensiv hatása összehasonlítva más, referencia gyógyszerekével kontrollált, randomizált, összehasonlító tanulmányokban (20)
2002; 6 (S5):104–108.
AZ IMIDAZOLINRECEPTOROK...
107
11,8 PWT alapállapotban (mm) 1 év múlva
P < 0,0001
-12,8%
10,2
12,2
IVST alapállapotban (mm) 1 év múlva
P < 0,0001
-12,5%
10,5
162 g/m2 LVMI alapállapotban g/m2 1 év múlva
P < 0,0001
-16,4%
129,8 g/m2
(Normálérték: LVMI £130 g/m2 férfiakban, £110 g/m2 nõkben)
2. ábra. Rilmenidin hatása balkamra-hypertophiában 1 éves kezelés után
elvégzett vizsgálat echocardiographiás eredményeinek vak értékelése alapján elmondható, hogy a rilmenidin szignifikánsan csökkentette a hypertoniás, balkamra-hypertrophiában szenvedõ betegek bal kamra tömegét (2. ábra) (21). Egy másik elõzetes felmérõ tanulmány, melyet nem inzulindependens diabeteses, microalbuminuriás betegekben végeztek kimutatta, hogy a rilmenidin éppolyan hatékony volt, mint a captopril, nemcsak a vérnyomás csökkentésében, hanem a microalbuminuria mérséklésében is.
Antihypertensiv hatásán és jó biztonságossági tulajdonságain túl friss klinikai tanulmányok rávilágítottak a rilmenidin alkalmazásának elõnyeire a hypertoniás, nem inzulindependens diabeteses betegek kezelésében a microalbuminuria vonatkozásában. A metabolicus syndromák kezelésében betöltött értékes szerepe és az a képessége, hogy a hypertoniával tárult balkamrai hypertrophiát csökkenteni tudja ígéretes, de még mindig további megerõsítést igényel.
IRODALOM KÖVETKEZTETÉS Az utóbbi idõben nagyszámú tény került napvilágra az imidazolinszerû gyógyszerek hatásmechanizmusát és klinikai hatékonyságát tekintve. Új farmakológiai módszerek és állatmodellek tették lehetõvé olyan vegyületek kifejlesztését, melyek igen szelektívek bizonyos nonadrenerg imidazolinreceptorokra, amelyek így fontos kérdések megválaszolását eredményezték: • a nyúltvelõi I1 imidazolinreceptor aktiválása önmagában elegendõ a vérnyomás módosításához, • az imidazolinerg és alfa2-adrenerg rendszer kölcsönhatásban mûködik a vasomotor sympathicus tónus szabályozási folyamataiban • a rilmenidin fennmaradó alfa2-adrenerg aktivitása elegendõ ahhoz, hogy kifejtse ezt a kölcsönhatást, de elég gyenge is ahhoz, hogy a rilmenidint jobban lehessen tolerálni, mint az elsõ generációs szereket.
1. Bousquet P, Feldman J. Drugs acting on imidazoline receptors: a review of their clinical pharmacology, their use in blood pressure control and their potential interest in cardioprotection. Drugs 1999; 58:799-812. 2. Bousquet P, Feldman J, Bloch R, Schwarrt J. The nucleus reticularis lateralis: a region highly sensitive to clonidine. Eur J Pharmacol 1981; 69:389-392. 3. Bousquet P, Feldman J, Schwartz J. Central cardiovascular effects of a-adrenergic drugs: difference between catecholamines and imidazolines. J Pharmacol Exp Ther 1984; 230: 232-236. 4. Bricca G, Dontenwill M, Molines A, Feldman J, Belcourt A, Bousquet P. The imidazoline preferring receptors: binding studies in bovine, rat and human brainstem. Eur J Pharmacol 1989; 62:1-9. 5. Bricca G. Greney H, Zhang J, Dontenwill M, Scutzmann J, Belcourt A, Bousquet P. Human brain imidazoline receptors: Further characterization with [3H] clonidine. Eur J PharmacolMol Pharmacol 1994; 266:25-33.
108
PASCAL BOUSQUET
SNS REPORT
6. Ernsberger P, Meeley M, Mann JJ, Reis DJ. Clonidine binds to imidazole binding sites as well as a2-adrenoceptors in the ventrolateral medulla. Eur J Pharmocol 1987; 134:1-13. 7. Bricca G, Dontenwill M, Molines A, Feldman J, Tibirica E, Belcourt A, Bousquet P. Rilmenidine selectivity for imidazoline receptors in human brain. Eur J Pharmacol. 1989; 163:373-377. 8. Parini A, Coupry I, Graham RM, Uzielli I, Atlas D, Lanier SM. Characterization of an imidazoline/guanidinium receptive site distinct from the a2-adrenergic receptor. J Biol Chem 1989; 264:11874-11878. 9. Limon I, Coupry I, Lanier SM, Parini A. Purification and characterization of mitochondrial imidazoline-guanidinium receptive site from rabbit kidney. J Biol Chem 1992; 267: 21645-21649. 10. Morgan NG, Chan SL. Imidazoline binding sites in the endocrine pancreas: can they fulfil their potential as targets for the development of new insuline secretagogues? Curr Pharm Res 2001; 14:1413-1431. 11. Heemskerk FMJ, Dontenwill M, Vonthron C, Bousquet P. [1251] para-iodoclonidine reveals a new subtype of imidazoline specific sites in synaptosomal plasma membranes of the bovine brainstem. J Neurochem 1998; 71:2193-2202. 12. Separovic D, Kester M, Haxhiu MA, Ernsberger P. Activation of phosphatidylcholine-selective phospholipase C by I1-imidazoline receptors in PCI 2 cells and rostral ventrolateral medufla. Brain Res 1997; 749:335-339. 13. Greney H, Ronde P, Magnier C, et al. Coupling of I1-imidazoline receptors to the cAMP pathway: studies with a highly selective ligand, benazoline. Mol Pharmacol 2000; 57:1142-1151. 14. Bruban V, Feldman J, Greney H et al. Respective contribution of a-adrenergic and non-adrenergic mechanisms in the hypotensive
15.
16.
17.
18.
19.
20. 21.
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
effect of imidazoline-like drugs. Br J Pharmacol 2001; 133: 261-266. Schann S, Bruban V, Pompermayer K et al. Synthesis and biological evaluation of pyrrolinic isosteres of rilmenidine. Discovery of cis/trans-Dicyclopropyl methyl-(4,5-dimethyl–,(-dihydro3H-pyrrol-2-yl)-amine (LNP 509), an I1 imidazoline receptor selective ligand with hypotensive activity. J Med Chem 2001; 44:1588-1593. Greney H, Urosevic D, Schann S et al. [(125)I]2-(2-Chloro4-iodo-phenylamino)-5-methyl-pyrroline (LNP 911), a HighAffinity Radioligand Selective for I Imidazoline Receptors. Mol Pharmacol 2002; 62:181-191. Bruban V, Estato V, Schann S, et al. Evidence for synergy between a2-adrenergic and nonadrenergic mechanisms in central blood pressure regulation. Circulation 2002; 105:1116-1121. Roegel JC, Yannoulis N, De Jong W, Feldman J, Bousquet P. Preventive effect of rilmenidine on the occurrence of neurogenic ventricular arrhythmias in rabbits. J Hypertens 1998; 16 (suppl 3): S39-S43. Thomas L, Gasser B, Bousquet P, Monassier LJ. Haemodynamic and cardiac antihypertrophic actions of clonidine in Goldblatt IK-IC rats. Cardiovasc Pharmacol 2002 In press. Reid JL. Update on rilmenidine: clinical benefits. Am J Hypertens 2001; 14:3225-3245. Lengyel M, Bordas S, Zorandi A. Regression of left ventricular hypertrophy in mild-moderate hypertension in one year of treatment with rilmenidine. Eur Heart J 2000; 21:101. Abstract P633.
SNS REPORT
Imidazolinreceptorok: a cardiovascularis betegségek gyógyszeres kezelésének célpontjai Imidazolin receptors: drug targets in the treatment of cardiovascular diseases P.A. Van Zwieten Pharmacotherapiás, a Kardiológiai és Kardiopulmonalis Sebészeti Tanszék, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Hollandia
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2002; 6 (S5):109.
P. Bousquet professzor, aki a centrálisan ható vérnyomáscsökkentõ gyógyszerek terén széleskörben elismert szaktekintély, az SNS Report ezen kiadványában ismerteti a hátteret és a legújabb fejleményeket az imidazolinreceptorok és a megfelelõ gyógyszerek vonatkozásában, illetve azok lehetséges cardiovascularis betegségekben történõ alkalmazását. Részletesen tárgyalja a centrális alfa2-adrenoceptorokat és imidazolinreceptorokat. Az imidazolinreceptorok legalább két alcsoportba oszthatók, I1 és I2-be. Az agytörzsi I1-receptorok a célpontjai a centrálisan ható vérnyomáscsökkentõk új csoportjainak, melyeknek prototípusa a rilmenidin. Az újabban felmerülõ I3-receptornak lehet szerepe a pancreas inzulinszekréciójának szabályozásában. Mindeddig nehéz volt az I1-receptort klónozási technikák segítségével azonosítani, mert nehéz megfelelõ radioligandokhoz hozzájutni. A szerzõ részletesen mutat be számos új szintetikus vegyületet és azok farmakológiai tulajdonságait. Ezen anyagok némelyike szelektív az I1-receptorokra és látszólag nem kötõdik
az alfa2-adrenoceptorokhoz. Az I1-receptorra szelektív anyagoknak antihypertensiv/vérnyomáscsökkentõ hatásuk van, melyet az agytörzsben levõ I1-receptor vált ki. Ezt a vérnyomáscsökkentõ hatást fokozzák az alfa2-adrenoceptor stimulánsai, mint a clonidin és alfa-methyldopa (aktív metabolitján, az alfa-metilnoradrenalinon keresztül). Remélni lehet, hogy ezen második generációs, centrálisan ható I1-receptoron ható anyagok tulajdonságai a mellékhatások vonatkozásában jelentõs javulást eredményeznek a klasszikus szerekhez képest. Ezen kívül a szelektív I1-receptor ágensek érdekes terápiás lehetõségeket nyithatnak meg a következõ állapotokban: szívritmuszavarok és congestiv szívbetegség gyógyszeres kezelése olyan adagokban, amelyek nem okozzák a vérnyomás csökkenését, metabolicus syndroma és diabeteses hypertoniás betegekben, magasvérnyomás-betegséggel kísért bal kamrai hypertrophiában. Ebbõl tehát az következik, hogy ezen új nézetek farmakológiai és klinikai figyelmünket megérdemlik.
SNS REPORT
Irodalmi áttekintés Bibliographic analysis P.A. Van Zwieten Departments of Pharmacotherapy, Cardiology, and Cardiopulmonary Surgery, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Hollandia
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2002; 6 (S5):110–112.
Az alfa-adrenerg és non-adrenerg mechanizmusok kölcsönös részvétele az imidazolinszerû anyagok vérnyomáscsökkentõ hatásában Bruban V, Feldman J, Greney H, et al. Br J Pharmacol 2001; 133:261-266.
ÖSSZEFOGLALÁS Az olyan imidazolinszerû gyógyszerek, mint a clonidin vérnyomáscsökkentõ hatását eleinte a centrális alfa2-adrenoceptorok (alfa2ARs) kizárólagos stimulációjának tulajdonították. Azonban számos tény azt sugallja, hogy non-adrenerg mechanizmusok szintén hozzájárulnak ehhez a vérnyomáscsökkenéshez. Ezen tanulmány azt szándékozza kideríteni, hogy azok az imidazolinszerû anyagok, melyeknek nincsen alfa2-adrerg agonista hatásuk, megváltoztatják-e a vérnyomást, és keresi a lehetséges kölcsönhatást egy ilyen gyógyszer és az alfa2ARs agonista alfa-metilnoradrenalin (alfaMNA) között. Az eredmények azt jelzik, hogy az alfa2-adrenerg tulajdonsággal nem rendelkezõ imidazolinszerû anyagok csökkentik a vérnyomást és szinergista kölcsönhatásban vannak az alfa2AR-agonistával.
KOMMENTÁR A klasszikus elképzelésnek megfelelõen úgy tûnik, hogy a clonidin és az alfa-methyldopa stimulálja a centrális alfa2-adrenoceptorokat, és így perifériás szmpathicus gátlást az emelkedett vérnyomás csökkenését okozza. Nem olyan régen azt vetették fel, hogy a centrális imidazolin I1-receptorok a célpontjai az újabb antihyper-
tensivum rilmenidinnek és moxonidinnek. A clonidin egy olyan vegyület, amelyik nemcsak az alfa2-, hanem az I1receptorokkat is kölcsönhatásba kerül az agytörzsben. Újabban létrehoztak olyan új anyagokat, amelyek szelektívek az I1-receptorokra és lényegében nem kötõdnek az alfa2-adrenoceptorokhoz. Ahogy azt Bruban és mtsai is ismertetik ebben az újságban, az S23515 és S23757 nevû új vegyületek példái az olyan anyagoknak, amelyek szelektíven hatnak az I1-receptorokra. Az S23515-rõl kimutatták, hogy altatott nyúlban dózisfüggõ centrális vérnyomáscsökkentõ hatást fejt ki. Ezt a hatást közömbösíti az S23757 és az efaroxan, jelezve ezzel, hogy a szelektív kölcsönhatás az I1-receptorral csökkenti a vérnyomást, az alfa2-adrenoceptorok közremûködése nélkül. Az S23515 vérnyomáscsökkentõ hatását növeli a centrális alfa2-adrenoceptorok egyidejû stimulálása alfa-metilnoradrenalinnal. Következtetésként elmondható, hogy a szelektív I1 szerek centrális I1-receptorokon kifejtett hatásuknál fogva olyan vérnyomáscsökkenést okoznak, melyekhez nincs szükség alfa2-adrenoceptorokra. A vérnyomáscsökkentõ hatást fokozza az alfa2-adrenoceptorok egyidejû stimulációja.
2002; 6 (S4):110–112.
IRODALMI ÁTTEKINTÉS
111
Az alfa2-adrenerg és nonadrenerg mechanizmusok közötti szinergizmus evidenciái a központi vérnyomás-szabályozásban Bruban V, Estato V, Schann S, Ehrhardt J D, et al. Circulation 2002; 105:1116-1121.
ÖSSZEFOGLALÁS Ezen tanulmány annak vizsgálatát szolgálja, hogy hogyan mûködnek együtt az alfa2-adrenerg és nem alfa2-adrenerg mechanizmusok a vérnyomás szabályozásában, jelezve az alfa2-adrenerg és imidazolin I1-receptorok együttes szerepét. Új kémiai vegyületek szintézisének köszönhetõen, amilyen az LNP 911 (imidazolin I1-receptor szelektív agonistája), az S23757 ( imidazoline I1-receptor szelektív antagonistája), az MK 912 (alfa2-adrenerg antagonista) és a transygén egerek (D79N), melyeknek nincsen mûködõ alfa2adrenerg receptoruk, a következõ felismerések születtek: • imidazolin I1-receptoron kereszül létrejövõ specifikus vérnyomáscsökkentõ hatás függetlennek bizonyult az alfa2adrenerg stimulációtól; • szinergista hatás van az imidazolin I1- és alfa2-adrenerg receptorok között a vérnyomás csökkentése vonatkozásában.
KOMMENTÁR Úgy tûnik, hogy a központi idegrendszeri alfa2-adrenoceptorok és imidazolin I1-receptorok egyaránt részt vesznek olyan centrálisan ható antihypertensivumok, mint a rilmenidin és moxonidin hatásának
módjában. Feltehetõen mindkét mechanizmus együtt mûködik, így perifériás sympathicus gátláshoz és a magas vérnyomás csökkentéséhez vezetnek. Jelen tanulmányban egy új szer, az LNP 509 került bemutatásra. Ez arról ismert, hogy szelektíven kötõdik az imidazolin I1-receptorokhoz anélkül, hogy affinitása lenne akár az alfa1-, akár az alfa2-adrenoceptorokhoz. Az LNP 509, ha a cisterna magnába vagy a negyedik agykamrába juttatják be, jelentõsen csökkentette a vérnyomást altatott nyulakban és vad egerekben, de a D79N egerekben is, amelyeknek nincsen mûködõ alfa2-adrenoceptoruk. Az LNP 509 centrális vérnyomáscsökkentõ hatását közömbösíti az S23757, amely az I1-receptorok szelektív antagonistája. A fenti eredmények azt mutatják, hogy most már hozzáférhetõ egy szelektív I1-receptor agonista, amelyik centrális vérnyomáscsökkentõ hatást fejt ki alfa2-adrenoceptorok segítsége nélkül. Rilmenidinnel összehasonlítva világossá vált, hogy szinergista hatásról van szó az imidazolin I1- és alfa2- receptorokon keresztül kifejtett mechanizmusok között. Ezen szinergista kölcsönhatás lehetséges mechanisztikus nézõpontjait tárgyalják részletesen.
Van értelme új centrálisan ható antihypertensiv gyógyszerek kifejlesztésének? Bousquet P, Monassier L, Feldman J. Clin Exp Pharmacol Physiol 2001; 28:976-978.
ÖSSZEFOGLALÁS Az autonóm idegrendszernek döntõ szerepe van a cardiovascularis reguláció minden részének szabályozásában. Ezért arra lehet következtetni, hogy azok a gyógyszerek, amelyek ezt a rendszert célozzák meg, hasznosak lehetnek számos cardiovascularis megbetegedés kezelésében. A központi idegrendszeren keresztül ható szerek inkább modulátoroknak mintsem gátlóknak tûnnek, és mint ilyenekkel szemben az az elvárás, hogy megõrizzék az ellenreguláció lehetõségét is, és csak kevés mellékhatásuk legyen. Miután a sympathicus idegrendszernek jelentõs szerepe van a vasomotor tónus szabályozásában, centrálisan ható vérnyomáscsökkentõket fejlesztettek ki elõször. A közelmúltban új, vezetõ jelentõségû, nonadrenerg imidazolinreceptorokra szelektív vegyületeket alkottak meg. Bár ezen vegyületek nem képesek alfa2-adrenoceptorokat aktiválni, vérnyomáscsökkentõ
hatásukat igazolták. Ezen vegyületektõl azt várják, hogy jobban tolerálhatóak legyenek, mint a jelenleg hozzáférhetõ centrálisan ható szerek.
KOMMENTÁR Az 1960-as években kifejlesztett clonidin és alfa-methyldopa a centrálisan ható antihypertensiv gyógyszerek prototípusa. Vérnyomáscsökkentõ hatásukhoz nem fér kétség, de a hypertonia kezelésében betöltött szerepük jelentõsen csökkent mellékhatás-profiljuk miatt. Ezt a helyzetet javíthatja új szerek bevezetése, melyek éppen olyan hatásosak, mint a klasszikus gyógyszerek, de jobban tolerálhatóak. Ennek a fejlesztésnek példái azok az új szerek, melyek az imidazolinreceptorokon hatnak, mint a rilmenidin és a moxonidin.
112
IRODALMI ÁTTEKINTÉS
SNS REPORT
Ezután felmerül a kérdés, hogy valóban szükség van-e új, centrálisan ható szerek kifejlesztésére. Ezt a témát tárgyalják kimerítõen és kritikusan Bousquet és mtsai ebben a közleményben. Elméletileg azoknak a centrálisan ható gyógyszereknek, amelyek a periférián sympathicus gátlást okoznak (és feltehetõen valamennyire a parasympathicus rendszert is aktiválják), lehet bizonyos hemodianmikai/patofiziológiai elõnye. Ismert, hogy olyan jelentõs cardiovascularis betegségek, mint a magasvérnyomás-betegség és még inkább a congestiv szívelégtelenség, sympathicus hiperaktivitással társulnak. Ezen aktivált állapotot a kiindulási helyén (a központi idegrendszerben) csökkenteni logikus megközelítésnek tûnik.
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
A hypertonia és a szívelégtelenség mellett más patológiai célpontokra is lehet gondolni, mint például a cardialis tachyarrhythmiák bizonyos fajtáira. Észre kell venni, hogy a már említett alfa2-adrenoceptorokon és imidazolin I1-receptorokon kívül számos más mechanizmus és receptorrendszer szolgálja a sympathicus rendszer és cardiovascularis rendszer központi idegrendszeri szabályozását, így a NO, a GABA és a muszkarinreceptorok. Mivel csak az alfa2-adrenoceptorokat és az imidazolin I1-receptorokat vizsgálták mint klinikailag hasznos célpontokat a gyógyszerek számára, számos egyéb lehetõségre is szóba jöhet a további centrálisan ható szerek kifejlesztésekor. Tekintve a centrálisan ható szerek potenciális elõnyeit, ezek a vizsgálatok igen csak megérik a fáradságot.
Szeretne többet tudni? A témával kapcsolatos további információkhoz az alábbi publikációkat javasoljuk: 1. Mancia G. I1 Imidazoline receptors: clinical relevance in hypertensive. Am J Hypertens 2002; 13:S83. 2. Bousquet P. Identification and characterization of I1 Imidazoline receptors: their role in blood pressure regulation. Am J Hypertens. 2000; 13; 6:584-588. 3. Head G, Burke S. I1 Imidazoline receptors in cardiovascular regulation: the place of rilmenidine. Am J Hypertens 2000; 13:589-598. 4. Bauduceau B, Mayaudon H, Dupuy O. Rilmenidine in the hypertensive type 2 diabetics: a controlled pilot study versus captopril. J Cardiovasc Risk 2000; 7:57-61. 5. De Luca N, Izzo R. Fontana D, et al. Haemodynamic and mecabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine. J Hypertens 2000; 18:1515-1522. 6. Lengyel M, Bordas S, Zorandi A. Regression of left ventricular hypertrophy in mild-moderate hypertension in one year of treatment with rilmenidine. (Abstract P633) Eur Heart J 2000; 21:p101. 7. Bousquet P. I1 receptors, cardiovascular function, and metabolism. Am J Hypertens 2001; 14:S317-S321. 8. Reid J. Update on rilmenidine: clinical benefits. Am J Hypertens 2001; 14:5322-5324. 9. Greney H, Urosevic D, Schann S, Dupuy L, Bruban V, Ehrhardt JD, Bousquet P, Dontenwill M [(125)I]2-(2-Chloro4-iodo-phenylamino)-5-methyl-pyrroline (LNP 911), a high-affinity radioligand selective for I1 imidazoline receptors. Mol Pharmacol 2002; 62: 181-191. 10. EI-Ayoubi R, Gutkowska J, Regunathan S, Mukaddam-Daher S. Imidazoline receptors in the heart: characterization, distribution, and regulation. J Cardiovasc Pharmacol 2002; 39:875-883.
