HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A Magyar HypertoniaTársaság és a Magyar Nephrologiai Társaság lapja

2002; 6 (S3): 25–88.

Szerkesztõbizottság társelnökei: Nagy Judit, Farsang Csaba

Nemzetközi szerkesztõbizottság: Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság: Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Bartha Jenõ, Császár Albert, De Châtel Rudolf, Dzsinich Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Túri Sándor, Walter Judit

Fõszerkesztõ: Radó János Felelõs szerkesztõ: Alföldi Sándor Társszerkesztõk: Pécsvárady Zsolt, Reusz György

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A Magyar HypertoniaTársaság és a Magyar Nephrologiai Társaság lapja

ISSN 1418 477X

A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Szent Imre Kórház-Rendelõintézet, 1115 Budapest, Tétényi út 12–16. Tel.: 203 3613 Fax: 203 3588 E-mail: [email protected]

Nyomdai elõkészítés: Creo Fft., VincArtGroup, grafika: Ángyán Gergõ Megjelenik kéthavonta. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: 3980.- Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: 680.- Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 80.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 12%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.) A lapot kiadja: MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft. 1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239 5319 Fax: 340 9709 Felelõs kiadó: Gál Tibor Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.

NeoRecormon® Quality of Life 2001 Roche Nefrológiai Szimpózium és Konferencia a tudományos mûhelymunkáról az EuroCare Magyarország, a Fresenius Medical Care és a Gambro Nephrologiai Hálózatban Club Tihany, 2001. szeptember 14–16.

Magyar Nephrologiai Társaság 2001. évi Nagygyûlése A predialízis szak optimalizálása Roche Szimpózium Balatonvilágos, 2001. szeptember 20.

Az elhangzott elõadások szerkesztett változata Budapest, 2002. szeptember A kiadvány a Roche Magyarország Kft. hozzájárulása a magyarországi nephrologiai továbbképzéshez

Fõszerkesztõ:

Kiss István

Szerkesztõbizottság:

Nagy Judit, Kakuk György, Sonkodi Sándor, Ladányi Erzsébet, Kiss István

Elõadók és üléselnökök:

Dr. med. habil. Balla József egyetemi docens, az orvostudomány doktora Debreceni Egyetem, Orvos-Egészségtudományi Centrum, I. sz. Belgyógyászati Klinika

Prof. Dr. Kakuk György tanszékvezetõ egyetemi tanár, az orvostudomány kandidátusa Debreceni Egyetem, Orvos-Egészségtudományi Centrum, I. sz. Belgyógyászati Klinika

Dr. Kiss István részlegvezetõ fõorvos, az orvostudomány kandidátusa Fõv. Önk. Szent Imre Kórház, I. sz. Belgyógyászati Osztály, Hypertonia-Nephrologia Részleg EuroCare Magyarország Nephrologiai Hálózat, 1. sz. Dialízisközpont, orvos-igazgató

Dr. Kulcsár Imre osztályvezetõ fõorvos Markusovszki megyei Kórház Szombathely, IV. sz. Belgyógyászati Osztály és EuroCare Magyarország Nephrologiai Hálózat, 6. sz. Dialízisközpont, orvos-igazgató

Dr. Ladányi Erzsébet fõorvos, orvos-igazgató Fresenius Medical Care Miskolci Nephrologiai Központ

Dr. Mátyus János egyetemi adjunktus, az orvostudomány kandidátusa Debreceni Egyetem, Orvos-Egészségtudományi Centrum, 1. sz. Belgyógyászati Klinika

Prof. Dr. Nagy Judit tanszékvezetõ egyetemi tanár, az orvostudomány doktora Pécsi Tudományegyetem, ÁOK, I. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Központ

Prof. Dr. Sonkodi Sándor egyetemi tanár, az orvostudomány doktora Szegedi Tudományegyetem, ÁOK, I. sz. Belgyógyászati Klinika

Dr. Szegedi János osztályvezetõ fõorvos, címzetes egyetemi docens Jósa András megyei Kórház, Nyíregyháza, I. sz. Belgyógyászati Osztály és EuroCare Magyarország Nephrologiai Hálózat, 2. sz. Dialízisközpont, orvos-igazgató

Dr. Valikovics Ferenc fõorvos Jósa András megyei Kórház, Nyíregyháza, I. .sz. Belgyógyászati Osztály és EuroCare Magyarország Nephrologiai Hálózat, 2. sz. Dialízisközpont

TARTALOM Bevezetõ (Kiss István) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

NeoRecormon® Quality of Life 2001 Roche Nefrológiai Szimpózium (2001. szeptember 15.)

Szimpózium I. Törekvések a hemoglobin-szint és az életminõség normalizálására predialízisben Beszámoló a Roche „Collaborate to Defeat Renal Anemia 2001’ Konferencia tapasztalatairól Üléselnök: Sonkodi Sándor Nagy Judit: Advances in nephrology: successes and lessons learnt from diabetes mellitus – E. Ritz . . . . . . . . . . . . . 34 Kakuk György: Mennyi legyen a „célhemoglobin”? – Egyénre szabott erythropoietin-kezelés . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Sonkodi Sándor: Disalysis: Its role in optimising rh-EPO treatment (Az elõadás írott változatban nem szerepel) Mátyus János: Flexible dosing schemes for rh-EPO – lessons from our daily practice (Az elõadás írott változatban nem szerepel)

Szimpózium II. Az EPO-kezelés optimalizálásának hatása a vesebetegség túlélésére Nemzetközi és hazai tapasztalatok Üléselnök: Nagy Judit Mátyus János: Az EPO-kezelés optimalizálásának hatása a vesebetegség túlélésére. Nemzetközi tapasztalatok – az irodalmi adatok áttekintése. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Kiss István: Az EPO-kezelés optimalizálásának hatása a vesebetegség túlélésére. Hazai adatok alakulása 1996–2001 között . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Szimpózium III. A vasterápia elvei és gyakorlata, a vasanyagcsere diagnosztikájának helyzete dializált vesebetegekben, Magyarországon 2001-ben Üléselnök: Kakuk György Balla József: A vasanyagcsere diagnosztikájának és terápiájának aktuális kérdései a kutatásban és a klinikumban – áttekintés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Kiss István: A vasanyagcsere diagnosztikájának és terápiájának gyakorlata dializált vesebetegekben – aktuális helyzet és célok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

Konferencia a tudományos mûhelymunkáról (2001. szeptember 16.)

EuroCare Nephrologiai Hálózat A fokozottt rizikójú dializált betegek kezelésének aktuális kérdései Üléselnök: Nagy Judit, Kiss István

Kiss István: Dializált betegek cardiovascularis-metabolikus rizikótényezõi és befolyásolásuk lehetõsége a nemzetközi tanulmányok tükrében . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Valikovics Ferenc, Szegedi János: A fokozott rizikójú diabeteses dializált betegek kezelése és gondozása . . . . . . . . . . 57 Kulcsár Imre: A fokozott rizikójú hypertoniás dializált betegek kezelése és gondozása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

Gambro Nephrologiai Hálózat Anders Wieslander (Gambro Research, Svédország): PD biocompatibility and research. Clinical data of Gambrosol trio (Az elõadás írott változatban nem szerepel)

Fresenius Medical Care Prof. Dr. Jörg Vienken (Fresenius Medical Care, Németország): Dialysis membranes and dialyser performance: principles and modern achievements (Az elõadás írott változatban nem szerepel) Dr. Birtalan Iván: Az osztrák egészségügyi finanszírozási rendszer jelen helyzete (Az elõadás írott változatban nem szerepel)

Magyar Nephrologiai Társaság 2001. évi Nagygyûlése Roche Szimpózium (2001. szeptember 20.) A predialízis szak optimalizálása Üléselnök: Sonkodi Sándor Mátyus János: Az anaemia korrekciója predialízisben, az irányelvek és a jelenlegi gyakorlat összevetése, az anaemia szerepe a veseelégtelenség progressziójában. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Kiss István: A cardiovascularis szövõdmények megelõzésének lehetõségei predialízisben . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Ladányi Erzsébet: A tápláltság hatása a predialízis szakban a vesebetegség progressziójára és prognózisára . . . . . . . . . 74

Bevezetõ Idõnként szeles, esõs, hûvös, idõnként még hajózásra is alkalmas, verõfényes idõ kíséri az évente megrendezésre kerülõ tihanyi Nephrologiai Napokat. „Kezdetben vala az anaemia és gyûlénk össze ezen témából”, azután a szervezõ-támogatókkal együtt rájöttünk, hogy ideálisak a körülmények a mûhelymunkára is. Ettõl kezdve átalakult az összejövetel jellege, és a nephrologia aktuális szakmai és szakmapolitikai kérdései is napirendre kerültek. A program egyre bõvült, témában és napban is. Választott témakörökkel megjelentek a privát nephrologiai hálózatok külföldi és magyar elõadói is. A Roche Magyarország Kft. mellett a Magyar Nephrologiai Társaság is hivatalos rendezvényévé tette az éves konferenciát Club Tihanyban. Természetesen évrõl évre téma az erythropoietin-ellátás helyzete, megtörténik a nemzetközi eredmények megvitatása és a hazai gyakorlat elemzése. Az utóbbi években ehhez szervesen kapcsolódott a vasháztartás befolyásolási lehetõségének kérdése is. 2001-ben kiemelt téma volt a cardiovascularis és anyagcsere-rizikó jelentõsége és csökkentésének lehetõsége is. Ehhez a témakörhöz csatlakozott a hálózati mûhelymunkák egy része, valamint a Magyar Nephrologiai Társaság Nagygyûlésén megrendezésre került Roche Magyarország Kft. Szimpóziuma is. Most elõszõr történik meg, hogy az õszi konferencia elõadásainak egy részét nyomtatásban is megjelentetjük. Tekintettel arra, hogy nem mindenkinek van módja elmenni és személyesen részt venni a tihanyi konferencián, és nincsenek absztraktok és összefoglaló kiadványok, így eddig semmilyen módon nem maradt nyoma az elhangzottaknak. A szerzõk köszönetet mondanak a Roche Magyarország Kft.-nek ahhoz a minden kötelezettség nélküli támogatásért, amelyet a magyarországi nephrologiai továbbképzéshez nyújtott, lehetõvé téve ezen kiadvány megjelenését is. A tanulságos, igen sok információt tartalmazó, szerkesztett vagy megírt elõadásanyagok az elõadók reménye szerint felidézik mindazt a szakmai tudnivalót, amirõl beszélgettünk, és olvasás közben megidézik a kora õszi balatoni-tihanyi hangulatot is …

Dr. Kiss István

NeoRecormon® Quality of Life 2001 Roche Nefrológiai Szimpózium Szimpózium I. Törekvések a hemoglobin-szint és az életminõség normalizálására predialízisben Beszámoló a Roche „Collaborate to Defeat Renal Anemia 2001” Konferencia tapasztalatairól (2001. szeptember 15.)

Üléselnök: Sonkodi Sándor

Elõadások: Nagy Judit: Advances in nephrology: successes and lessons learnt from diabetes mellitus – E. Ritz Kakuk György: Mennyi legyen a „célhemoglobin”? – Egyénre szabott erythropoietin-kezelés Sonkodi Sándor: Disalysis: Its role in optimising rh-EPO treatment (Az elõadás írott változatban nem szerepel) Mátyus János: Flexible dosing schemes for rh-EPO – lessons from our daily practice (Az elõadás írott változatban nem szerepel)

Advances in nephrology: Successes and lessons learnt from diabetes mellitus Nagy Judit

Jól ismert tény, hogy egyre nõ a 2. típusú diabetes mellitusos (DM) betegek száma, a diabeteses nephropathiás betegek száma és a diabeteses nephropathia miatt uraemizálódó végstádiumú veseelégtelenségben szenvedõ betegek száma (1). Heidelbergben, 2000 októberében az újonnan hemodialízist kezdõ betegeknek már 55%-a diabetes mellitusban szenvedett. A 2. típusú diabetes mellitusos betegek rohamos növekedése részben az életkor meghosszabbodásának, a mozgásszegény életmódnak, a kalóriadús diétának, a dohányzásnak és az alkoholfogyasztásnak tulajdonítható, de genetikai faktorok szerepe sem vethetõ el. A prevenciós stratégia lépcsõi: 1. primer: 2. szekunder:

3. tercier:

megelõzni a diabetes mellitus kialakulását, megelõzni a diabetes mellitus komplikációinak, pl. a diabeteses nephropathiának a kialakulását, megelõzni a diabeteses nephropathia progresszióját.

Ad 1. A diabetes mellitus kialakulásának megelõzéséhez a kalóriaszegény diéta, rendszeres testmozgás, a dohányzás abbahagyása és az alkoholbevitel megszorítása elengedhetetlen. Továbbá a HOPE-vizsgálat szerint az ACE-inhibitor Romipril 34%-kal csökkenti az újonnan kialakult diabetes mellitus valószínûségét (2). A WOSCOP-vizsgálat szerint pedig a statinok (provastatin) is 30%-kal csökkentik a diabetes mellitus kialakulásának valószínûségét (3). Ad 2. A diabeteses nephropathia kialakulásának megelõzéséhez elengedhetetlen a szoros anyagcserekontroll, a jól beállított vérnyomás (ACE-inhibitorok és/vagy AT-II-receptorblokkolók elsõrendû alkalmazásával), valamint a dohányzás elhagyása (4). Ad 3. A diabeteses nephropathia progressziójának megelõzésében elsõrendû fontosságú a szoros vérnyomáskontroll, a cardiovascularis rizikófaktorok kiküszöbölése, kezelése, köztük elsõrendû fontosságú az anaemia korai kezelése, mely bizonyítottan lassítja a vesefunkció romlását (5-8). A vesefunkciónak megfelelõen összeállított fehérjeszegény diéta ugyancsak fontos a progresszió csökkentésében (9).

Ma már jól tudott, hogy a diabetes mellitusos betegekben korán megjelenõ veseérintettség fokozott rizikót jelent a végstádiumú veseelégtelenség kialakulása és cardiovascularis szövõdmények létrejötte szempontjából. A cardiovascularis történésekhez a cukorbetegek korai anaemiája is hozzájárul (10). Az anaemia fõ oka a csökkent erythropoietin-termelés. Az erythropoietin-keletkezés csökkenése több okra vezethetõ vissza: • az erythropoietin termelõ interstitialis sejtek számának csökkenése, • a cytokinek és az elõrement glikációs végtermékek gátló hatása, • a hyporeninaemia (11, 12). Az erythropoietin-reisztenciát illetõen nincsenek adatok. A diabeteses betegekben kisebb a vörösvérsejtek féléletideje, membránjuk fluiditása csökken, lipidösszetétele is kóros. Hasonló korú, nemû és vesefunkciójú diabeteses és nem diabeteses vesebetegcsoportot összehasonlítva, a cukorbetegek anaemiája súlyosabb és már a veseelégtelenség enyhébb fokán megjelenik (10). Csökkent erythropoietin-koncentrációt már enyhe veseelégtelenségben (szérumkreatinin <180 mmol/l) szenvedõ anaemiás diabeteses betegekben megfigyeltek. Okként az autonóm neuropathia is szóba jöhet, mert a vese denervatiója csökkenti a hypoxiára adott erythropoietinválaszt (13). Ezen okok miatt a diabeteses betegek korai szûrése anaemia irányában, valamint azonnali kezelése csökkentheti a célszerv-károsodásokat, így a cardialis (micro- és macrovascularis betegségek okozta ischaemia, balkamra-hypertrophia), a retina (hypoxia okozta fokozott vascularis endothelialis növekedési faktor termelés, mely capillarisproliferatiót vált ki) és a perifériás artériák megbetegedését (14, 15). Kontrollált, nagy beteganyagot felölelõ tanulmányok szükségesek továbbá annak bizonyítására, hogy a szöveti hypoxia megszüntetése ellensúlyozni tudja-e a növekvõ vérviszkozitást elsõsorban olyan diabeteses betegekben, akik perifériás artériás betegségben is szenvednek. A különbözõ prevenciós stratégiákat csak a népesség, a betegek az egészségügyi személyzet és a szakma kiválóságainak összefogásával lehet megvalósítani. Különösen fontos a betegekkel foglalkozni, mert egy jól informált beteg sokkal

2002; 6 (S3):33 –37. effektivebben vesz részt a saját diétás és gyógyszeres kezelésének megtervezésében és betartásában. KONKLÚZIÓK • A diabetológusok prevenciós stratégiáiból sokat tanulhatunk. • A diabeteses nephropathiás betegek esetében elsõrendû fontosságú az anaemia korai diagnózisa és megfelelõ kezelése. IRODALOM 1. Ritz E, Rychlík I, Locatelli F, et al. End-stage renal failure in type 2 diabetes - a medical catastrophe of worldwide dimensions. Am J Kid Dis 1999; 34:795-808. 2. The heart outcomes prevention evaluation study investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, Ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. New Engl J Med 2000; 342:145-153. 3. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus. Evidenve for a protective treatment effect in the West of Scotland coronary prevention study. Circulation 2001; 103:357. 4. Orth SR, Stöckmann A, Conradt C, et al. Smoking as a risk factor for end-stage renal failure in men with primary renal disease. Kidney Int 1998; 54:926-931. 5. Jungers P, Choukroun G, Oualim Z, et al. Beneficial influence of recombinant human erythropoietin therapy on the rate of progression of chronic renal failure in predialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:307-312.

NeoRecormon® Quality of Life 2001

35

6. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. New Engl J Med 1993; 329: 1459-1462. 7. Sawicke PT, Sidurgiet U, Mühlahuser I, et al. Smoking is associated with progression of diabetic nephropathy. Diabetes Care 1994;17:126-131. 8. Fellner SK, Lang RM, Neumann A, et al. Cardiovascular consequences of correction of the anaemia of renal failure with erythropoietin. Kidney Int 1993; 44:1309-1315. 9. Zeller K, Whittaker E, Sullivan L, et al. Effect of restricting dietary protein on the progression of renal failure in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. New Engl J Med 1991; 324:78-84. 10. Ishimura E, Nishizawa Y, Okuno S, et al. Diabetes mellitus increases the severity of anaemia in non-dialyzed patients with renal failure. J Nephrol 1998;11:83-86. 11. Kojima K, Totsuka Y. Anaemia due to reduced serum erythropoietin concentration in non-uremic diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 1995; 27:229-233. 12. Donnelly S, Shan BR. Erythropoietin deficiency in hyporeninaemia. Am J Kid Dis 1999 ;33:947-953. 13. Winkler AS, Marsden J, Chaudhuri KR, et al. Erythropoietin depletion and anaemia in diabetes mellitus. Diab Med 1999; 16:813-819. 14. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317:703-713. 15. Locatelli F, Conte F, Mareeli D. The impact of haematocrit levels and erythropoietin treatment on overall and cardiovascular mortality and morbidity - the experience of the Lombardy Dialysis Registry. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:1642-1644.

Mennyi legyen a „célhemoglobin”? – Egyénre szabott erythropoietin-kezelés Kakuk György

1984-ben sikerült a humán erythropoietint (EPO) relatíve nagyobb mennyiségben izolálni, majd génjét klónozni, amely alapján lehetõvé vált rekombináns DNA-technológiával az rhEPO-t nagy mennyiségben elõállítani, majd klinikailag is kipróbálni. A renalis anaemia EPO-kezelésének elsõ sikeres tapasztalatairól Winearls és munkatársai (1), majd Esbach és munkatársai (2) számoltak be. Eredményeik megdöbbentõen sikeresek voltak. Az EPO ezután rohamosan és széleskörben terjedt el a klinikai nephrologiai gyakorlatban, és alapvetõen megváltoztatta a renalis anaemia addigi kezelésének gyakorlatát. Drámaian csökkent a transzfúziók gyakorisága, az azzal járó szövõdmények száma, és nagymértékben javult a dializált betegek életminõsége. Az elsõ hazai tapasztalatokról 1990-ben az Orvosi Hetilap hasábjain számoltunk be (3). Az elmúlt 15 évben kevés olyan sikeres gyógyszer született, mint az rh-EPO, amelynek története egyértelmûen sikertörténet. Nemcsak a vesebetegek életkilátásában hozott jelentõs változást, de egyre inkább alkalmazást nyert egyéb betegségek kezelésében is. A dializált betegek kezelésének standard terápiás eszközévé vált, s egyre gyakrabban alkalmazzuk a veseelégtelenség predialízis stádiumában. Az elmúlt 10 évben tisztázódtak beadásának optimális módjai, adagolásának mennyisége és gyakorisága, kedvezõ hatásai, esetleges mellékhatásai, a kezeléssel szembeni rezisztencia okai és leküzdésének eszközei, a supplementer kezelés lehetõségei, különös tekintettel a vaspótlás jelentõségére és monitorozására. Jelenlegi tudásunk kialakításában kiemelten szerepet játszottak az NKF-DQOI (US National Kidney FoundationDialysis Quality Outcome Initiative) Guidelines 1996-ban kidolgozott ajánlásai, amelyeket 2836 dolgozat eredményeire alapoztak (4). Ebben az ajánlásban a cél-Hb-értékét 11–12 g/dl közötti értékben határozták meg. Nem sokkal ezután egy európai szakértõkbõl álló bizottság kezdett el foglalkozni egy újabb ajánlás kidolgozásával, amely 1999-ben EBPG [European Best Practice Guidlines for the Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal Failure (5)] néven vált ismertté. A bizottság az ajánlásban felhasználta az „evidence based medicine” elvei szerint értékelve, a mintegy 200, 1996–1998 között megjelent további újabb közlemény adatait és eredményeit. Az EBPG is 11 g/dl-nyi értékben határozta meg a cél-Hb-érték alsó határát, az NKF-DQOI-hoz hasonlóan, de nem szabták meg pontosan a cél-Hb-érték felsõ

határát. Ebben valószínûleg szerepet játszottak és óvatosságra intettek az US Normal Haematocrit Trial (6) optimistának nem mondható eredményei is. A Trialba 51 amerikai központban, 1233 ischaemiás szívbetegségben és congestiv cardiomyopathiában szenvedõ, hemodializált beteget vontak be, és a Hb, Htk normalizálásra törekedtek. Három év múlva a vizsgálatot abbahagyták, mert a normális Hb-, Htk-értéknél, ha nem is szignifikánsan, de növekedett a betegek mortalitási aránya. Az EBPG ajánlása azonban mindenesetre arra ösztönözte a további kutató munkát, hogy ennek ellenére próbálják meghatározni a cél-Hb-értéket, s tegyenek lépéseket az individualizált rh-EPO-kezelés bevezetésére. Az EBPG volt a bevezetõje, elsõ lépése az ESAM (European Survey on Anaemia Management, 1997) vizsgálatnak (7). Ebbe elsõsorban 14 nyugat-európai ország 14 527 dializált betegét vonták be abból a célból, hogy tovább javítsák a renalis anaemia diagnosztikájának és az optimális rh-EPO-kezelés módszereit. Az ESAM keretében az optimális rh-EPO-kezelés fontosabb eredményeirõl 2000-ben számolt be az NDT Suppl. 4. számában. A cél-Hb-értékével kapcsolatban megállapították, hogy a cél-Hb-értéket (>11 g/dl) a vizsgálatba bevont betegeknek csak az 53,6%-ában sikerült elérni. A magasabb (³13 g/dl) és az alacsonyabb (£9 g/dl) cél-Hb-értékeket több okkal próbálták megmagyarázni. A szubnormális Hb-értékek fontosabb okai között a következõk szerepeltek: többen az anaemiának csak a részleges korrekciójára törekedtek, az anaemia teljes korrekciója esetén féltek az rh-EPO nem kívánatos mellékhatásaitól (hypertonia, fistula, thrombosis), US Normal Haematocrit Trial kedvezõtlen tapasztalatainak a befolyása, az „evidence based” adatok hiánya, valamint financiális okok. Egyetértettek azonban abban, hogy a cél-Hb-értéknek nagyobbnak kell lennie 11 g/dl-nél. Már közel 10 éve bizonyított tény az, hogy a renalis anaemia meghatározó tényezõ a vesebetegek mortalitásában, mert a bal kamrai hypertrophia (LVH) és a congestiv cardiomyopathia kialakulásának jelentõs rizikó faktora. Az rh-EPO-kezelés hatására csökken az LVH, tehát az rh-EPO-nak jelentõs szerepe van a betegek hosszabb túlélésének a biztosításában. Nem mindegy azonban, hogy az EPO-kezelést mikor kezdjük el. A kezelés csak akkor lehet hatásos a mortalitási arány csökkentésében, amikor még nem alakultak ki súlyos cardialis szövõdmények (8). Ezekbõl a megállapításokból pedig az következik, hogy az rh-EPO-kezelést korán, már a predialízis stádi-

NeoRecormon® Quality of Life 2001

2002; 6 (S3):33 –37. umban el kell kezdeni. Jóllehet, hogy evidenciaszinten még most sem teljesen eldöntött az a vita, hogy az rhEpo fokozza-e vagy nem a vesebetegség progresszióját. Az eddigi vizsgálatok inkább azt igazolják, hogy nem fokozza. Ezeknek a kérdéseknek az eldöntésére indult el a CREAT (Cardiovascular Reduction Early Anaemia Treatment with Epoetin beta), egy multicentrikus prospektív randomizált kontrollált Trial, 24 országban, 600 beteg bevonásával (9). A vizsgálat jelenleg is folyamatban van. A vizsgálat célja logikus, mert ennek analógiájára, a hyperparathyreosist, a malnutritiót is korán el kell kezdeni kezelni, és arra is törekedni kell, hogy a veseelégtelenség során zajló gyulladást is minél hatásosabban tudjuk megelõzni vagy megszüntetni. Ugyanis a malnutritio, az inflammatio és az atherosclerosis (MIA) meghatározó tényezõk a vesebajok progressziójában, valamint a betegek morbiditásában és mortalitásában. Mindezek mellett változatlanul válaszra vár az a kérdés, hogy a cél-Hb-értékét hogyan lehetne egyénre szabottan, individuálisan beállítani? Emellett szólnak a következõ érvek. Minden vesebeteg egy individuum, tekintetbe véve életkorát, nemét, foglalkozását, fizikai aktivitását, vesebetegségének szövõdményeit, anaemiája fennállásának idõtartamát. Ebbõl az következik, hogy a fiatal életkor, a nagyobb mindennapi fizikai aktivitás, a teljes munkaidõben való foglalkoztatás, a predialízis stádium, a peritonealis dialízis és a COPD (krónikus obstructiv pulmonalis betegség) magasabb cél-Hb-értéket igényelnek. Másik érv is analóg jellegû az egyénre szabott EPO-kezelést illetõen, mégpedig az, hogy az endocrin betegségekben a megfelelõ, hatásos hormonpótló kezelésnek is individuálisnak kell lennie, és a hormonszintekben is el kell érni bizonyos „cél”-értéket.

37

A cél-Hb-érték predialízis stádiumban való optimális beállítása céljából több multicentrikus vizsgálat van folyamatban a CREAT Trial mellett, Nagy Britanniában, Canadában, Ausztráliában, Spanyolországban. Úgy gondolom, hogy ezeknek a tanulmányoknak az értékes tapasztalataira mindannyian nagy érdeklõdéssel várunk.

Addig is felvetõdik bennünk az a kérdés, hogy vajon mennyivel lenne több rh-EPO-ra szükségünk a jövõben ahhoz, hogy mind a predialízis, mind pedig a dialízis stádiumban lévõ betegeinket az új szemlélet és eredmények alapján optimális kezelésben tudjunk részesíteni? Nagy valószínûséggel állíthatjuk, hogy többre, amely a finanszírozás újbóli átgondolását vonhatja maga után. Emellett pedig napról-napra változatlanul karban kell tartani, bõvíteni kell szakmai ismereteinket, tudásunkat a renalis anaemia kezelésének a területén.

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Winearls, et al. Lancet, 1986; 1. Esbach, et al. N Eng J Med 1987; 2. Kakuk és mtsai. Orvosi Hetilap 1990; 131(43):2365-2373. NKF-DQOI EBPG Besarab, et al. N Eng J Med 1999. – US Normal Haematocrit Trial 7. ESAM 8. McMahon, NDT 1999, Foley, Kidney Int 2000. 9. CREAT (Cardiovascular Reduction Early Anaemia Treatment with Epoetin beta)

NeoRecormon® Quality of Life 2001 Roche Nefrológiai Szimpózium Szimpózium II. Az EPO-kezelés optimalizálásának hatása a vesebetegség túlélésére Nemzetközi és hazai tapasztalatok (2001. szeptember 15.)

Üléselnök: Nagy Judit

Elõadások: Mátyus János: Az EPO-kezelés optimalizálásának hatása a vesebetegség túlélésére. Nemzetközi tapasztalatok – az irodalmi adatok áttekintése Kiss István: Az EPO-kezelés optimalizálásának hatása a vesebetegség túlélésére. Hazai adatok alakulása 1996–2001 között

Az EPO-kezelés optimalizálásának hatása a vesebetegség túlélésére. Nemzetközi tapasztalatok – az irodalmi adatok áttekintése Mátyus János

HALÁLOZÁS A DIALÍZIS PROGRAMBAN Közismert, hogy dialízált betegeink halálozása igen magas. Az éves mortalitási ráta hazánkban évek óta 14–15% körüli, Japánban 10%, míg Amerikában, bár az utóbbi években kissé csökkent, még most is 21% körüli (1). Ennek következtében az ötéves túlélés valószínûsége rosszabb végstádiumú veseelégtelenségben, mint néhány daganatos betegségekben. Az egyes országok közötti eltérést részben a dializáltak eltérõ összetétele (Japánban vesetranszplantáció nincs, több a fiatal, USA-ban több idõsebb és több diabeteses beteg) magyarázza, azonban egy országon belül is jelentõs különbségek lehetnek, mely a dialízis és a veseelégtelenség egyéb kezelésének különbségére utal. Jól ismert a franciaországi Tassinben kezeltek kiemelkedõen jó túlélési eredménye, mely a hosszú dialízisidõvel (heti 3-szor 6–8 óra) kapcsolatos (2). A magas halálozásban igen nagy szerepet játszanak a cardiovascularis betegségek, ezek aránya a legtöbb centrumban 50% feletti, saját állomásunkon az 1971–96 közötti idõszakban 60%-nak bizonyult (3). A fiatal betegek körében a normál populációhoz viszonyítva 1000-szer, középkorúakban 100-szor, idõsekben 10–30-szor gyakoribb a cardiovascularis eredetû halálozás (4). A nagy cardialis halálozás magyarázatára az elsõ válaszunk valószínûleg a dializált betegeink jól ismert akcelerált atherosclerosisa lenne. Azonban, ha a halálokokat megvizsgáljuk, akkor egyértelmû, hogy a myocardialis infarctus csak kb. 10%-os gyakoriságú, míg mind a szívelégtelenség, mind a hirtelen szívhalál gyakorisága ennek duplája (3, 5), tehát egyéb kóroki tényezõ(ke)t is keresnünk kell. CARDIALIS ELTÉRÉSEK IDÜLT VESEELÉGTELENSÉGBEN – AZ ANAEMIA JELENTÕSÉGE A BALKAMRA-HYPERTROPHIA KIALAKULÁSÁBAN Az utóbbi évek vizsgálata alapján a cardialis eltérések középpontjába a balkamra-hypertophia (BKH) került. Szív-ultrahangvizsgálattal a dializáltak 65%-ában mutatták ki a szívizom tömegének növekedését, melyhez további 20%-ban systolés diszfunkció és/vagy balkamra-dilatatio is társult, és a betegek mindössze 15%-ában nem találtak eltérést (6). Még a tünetekkel nem járó BKH jelenléte is nemtõl, diabetestõl, hypertoniától, hyperlipidaemiától és dohányzástól független rizikótényezõnek bizonyult. A dialízis elkezdésekor észlelt BKH, de még inkább a systolés diszfunkció jelenléte a 2 év

utáni túlélést jelentõsen rontotta (6). A BKH hajlamosít egyrészt a lokális re-entry-k kialakulására, mely miatt megnõ a ritmuszavarok, így a hirtelen szívhalál kockázata, másrészt fokozza a szívelégtelenség kialakulásának veszélyét. Ugyancsak dializált betegekben végzett vizsgálat mutatta, hogy az ischaemiás szívbetegség is csak akkor rontja a túlélést, ha szívelégtelenség alakul ki következtében (7). Vagyis a jelenlegi adatok arra utalnak, hogy az akcelerált pumpaelégtelenség nagyobb szerepet játszik a dializáltak halálozásában, mint az akcelerált artherosclerosis. A szívizom vastagodása már korán megkezdõdik idült veseelégtelenségben: 50 ml/perc alatti GFR esetén már a betegek 31%-ában, 25 ml/perc alatt pedig már 45%-ukban diagnosztizálható (8). Az utóbbi évek adatai hívták fel a figyelmet arra, hogy a BKH kialakulásában a hypertonia mellett fontos szerepet játszik az anaemia (8, 9), így 5 g/l-es Hb-csökkenés 30%-kal növelte a szívizom-hypertrophia rizikóját, míg 5 Hgmm-es systolés vérnyomás-növekedés mindössze 10%-os kockázatemelkedést jelentett (8). Az anaemia hatására a cardiovascularis rendszerben strukturális és funkcionális változások következnek be, melyek célja hogy a szövetek oxigénellátását a csökkenõ Hb ellenére fenntartsák, vagyis adaptív jellegûek. Ezek közül legjelentõsebb a perctérfogat emelése, mely kialakulásában a hypoxia miatti perifériás rezisztenciacsökkenés és sympathicus tónusfokozódás játszik elsõsorban szerepet. Az anaemia a perctérfogat növelése miatti volumenterhelés réven vezet BKH-hoz. A volumenterhelés elsõdleges szerepét jelzi, hogy a BKH a dializáltakban gyakran excentrikus (1. ábra). Mivel a Navisszatartás miatti hyperhydratio a veseelégtelenség viszonylag késõi stádiumában jelentkezik, és ekkor történik az arteriovenosus fistula készítése is, az ezt megelõzõen kialakult volumenterhelésért az anaemiát kell elsõsorban felelõssé tennünk. A fiziológiás válaszként kialakult BKH azután a veseelégtelenség súlyosbodásával maladaptívvá válik, melyben az uraemia számos tényezõje szerepet játszik. AZ ANAEMIA RÉSZLEGES KORREKCIÓJÁNAK CARDIALIS HATÁSAI Mivel BKH a halálozási rizikót jelentõsen növeli és ugyanakkor az anaemia BKH-hoz vezet, nem meglepõ, hogy a Hb-szintek és a túlélés között is szoros kapcsolat igazolódott (10). Mivel a rh-EPO-kezelés hatékonyan korrigálja az idült

NeoRecormon® Quality of Life 2001

2002; 6 (S3): 39-46.

Anaemia, AV-fistula Hyperhydratio

Hypertonia Aortastenosis

Volumenterhelés

Nyomásterhelés

Fokozott diastolés feszülés

Fokozott systolés feszülés

balkamra-dilatatio

Falvastagodás

Excentrikus balkamra-hypertophia U R A E M I A

41

koncentrikus balkamra-hypertrophia

Adaptív balkamra-hypertrophia Malnutritio Inflammatio Arteriosclerosis

Hyperparathyreosis Ca-P túlterhelés Inadekvát dialízis Maladaptív hypertrophia Uraemiás cardiomyopathia

Myocardialis infarctus

Pangásos szívelégtelenség

Hirtelen szívhalál

1. ábra. Cardialis változások idült veseelégtelenségben

veseelégtelenségben jelentkezõ anaemiát, reméltük, hogy ez az anaemia kedvezõtlen cardialis következményeinek megszûnését, és így a betegek túlélésének javulását eredményezi majd. Valóban, már az elsõ megbízható vizsgálatok igazolták, hogy az anaemia részleges korrekciója a perctérfogat és a BKH csökkenését eredményezi (11). A legtöbb tanulmányban azonban nem sikerült teljesen normalizálni a korábbi szívelté-

réseket (1. táblázat), és ezen egyes centrumokban kevés betegben, rövid ideig tartó vizsgálatok nem voltak alkalmasak a halálozási adatok vizsgálatára. Elõször a Lombard dialízis regiszter adatai igazolták, hogy az rh-EPO-kezelés csökkenti mind az összes, mind a cardiovascularis halálozás kockázatát (12), azonban ennek gyakorisága továbbra is igen magas maradt betegeink körében.

1. táblázat. A balkamra-hypertrophia regressziója rh-EPO-kezelés során Vizsgálat

Kezdeti Hb-érték Befejezõ Hb-érték (g/l) (g/l)

Kezdeti balkamra-tömeg (g/m2)

Befejezõ balkamra-tömeg (g/m2)

Pascual et al, Clin Nephrol 1991

66

107

211

139

Zehnder et al, Nephron 1992

86

114

223

155

Wizeman et al, Nephron 1993

71

112

199

160

Portoles et al, Am J Kidney Dis 1997

90

117

178

147

Berweck et al, Clin Nephrol 2000

95

140

155

123

Hayashi et al, Am J Kidney Dis 2000

79

130

140

111

42

Roche Nefrológiai Szimpózium, II.

AZ ANAEMIA TELJES KORREKCIÓJÁT VIZSGÁLÓ TANULMÁNYOK DIALIZÁLTAKBAN A rh-EPO „elégtelen” hatásaiért (nem normalizálódó szíveltérések és a látványosan nem javuló halálozási adatok) elõször az anaemia részleges korrekcióját tettük felelõssé. A cardialis hatásokon túl számos egyéb érv szólt az anaemia teljes korrekciója mellett, így pl. 1. más eredetû anaemia kezelésekor is a normális Hb-szint elérését célozzuk meg, 2. egyéb hormonpótláskor, pl. inzulin adásakor is a hormon teljes élettani hatásait helyettesítjük, 3. nem bánjuk, ha spontán normális a Hb-szint néhány dializált betegünkben. Ugyanakkor továbbra is felmerült, hogy a rh-EPO mellett jelentkezõ vérnyomás- és viszkozitásemelkedés következtében nem ártunk-e betegeinknek. A kérdés eldöntése céljából prospektív, kontrollált vizsgálatot végeztek 51 amerikai centrumban 1233 hemodializált beteg bevonásával (13). Valamennyien szívelégtelenségben és/vagy ischaemiás szívbetegségben is szenvedtek, ebben a betegcsoportban volt várható a teljes korrekciótól a legnagyobb haszon. A betegeket véletlenszerûen két csoportba osztották, az egyik Htk-értékét a korábbi 30% körül tartották, míg a másik csoportban a rh-EPO-adag emelésével a 42%-os Htk-érték elérését célozták meg. A vizsgálat nem igazolta a korábbi várakozást: bár statisztikailag nem volt különbség, de a normális hematokritértékû csoportban több beteg halt meg és többen kaptak szívinfarctust a vizsgálat tervezett lezárása elõtt. A meglepõ eredmény oka nem ismert, az azonban nyilvánvaló volt, hogy mortalitást nem a magas Hb-szint okozta, azok haltak meg, akik nem érték el a cél- Htk-értéket. Bár a vizsgálat tervezése, illetve kivitelezése számos ok miatt bírálható (14), eredményét nem lehet kétségbe vonni, figyelmen kívül hagyni. Nyilvánvalóan a vizsgálat nem vonatkoztatható az egész dializált populációra, ezért az ezt követõ években az anaemia teljes korrekcióját elsõsorban a jelentõs cardialis eltérés nélküli dializáltakban vizsgálták. Ezek közül is kiemelendõ az a kanadai prospektív tanulmány, melyet tünetmentes balkamraeltérésekkel járó hemodializáltakban végeztek (15). A 40. héten megismételt szív-ultrahangvizsgálat igazolta, hogy a normális Hb-szint mellett nem alakult ki balkamra-dilatatio, a korábbi BKH kissé javult, de a dilatatio nem, míg a szubnormális Hb-szint mellett a bal kamra dilatatiója progrediált. A vizsgálat legfontosabb üzenete tehát az, hogy a bal kamra kitágulását meg kell elõzni, mert az nem reverzíbilis. Az ausztráliai normális Hb-érték vizsgálatba mindössze 14 dializált, tünetmentes beteget vontak be, viszont keresztezett, kettõs vak vizsgálat volt (16). A randomizálás után a betegek felében 100 g/l-es, a másik részükben 140 g/l-es Hb-szintet értek el, ezt 6 hétig fenntartották, ekkor elvégezték a vizsgálatokat, majd cserélték a két csoportot. A vizsgálat azt mutatta, hogy a normális Hb-szint mellett a bal kamra végdiastolés átmérõje szignifikánsan, míg a tömege kismértékben alacsonyabb a szubnormális Hb-hoz képest. Ezzel együtt a betegek munkakapacitása, életminõsége is jelentõsen jobb volt a normális Hb-szint mellett.

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A spanyol életminõség-vizsgálatban a stabil állapotú hemodializált betegek Hb-szintjét átlagosan 102 g/l-rõl 125 g/l-re emelték (17). A betegek életminõsége és funkcionális állapota szignifikánsan javult, a kórházi kezelések száma csökkent. A fenti három vizsgálat egyikében sem észleltek jelentõs vérnyomás-emelkedést vagy egyéb mellékhatást, amely az 50–80%-kal nagyobb rh-EPO-adaggal, illetve az általa biztosított normális Hb-szinttel kapcsolatba lett volna hozható.

PREDIALÍZIS STÁDIUMBAN ADOTT rh-EPO HATÁSA A BETEGEK TÚLÉLÉSÉRE Az elmúlt években igazolódott, hogy a predialízis stádiumban elkezdett rh-EPO javítja betegeink életminõségét, csökkenti morbiditásukat, mialatt biztosan nem rontja, de esetleg lassítja a veseelégtelenség progresszióját is. A mortalitást csökkentését predialízises betegekben megbízható prospektív vizsgálatokban még nem bizonyították, ezek most vannak folyamatban (18). Nemrégen azonban egy nagy betegszámot feldolgozó retrospektív keresztmetszeti vizsgálat a predialízis stádiumban elkezdett rh-EPO-kezelés mellett a halálozás csökkenését igazolta a dialízis elkezdése utáni elsõ két évben (19). Az USA két államában 1995–96 között dialízis kezelésbe vett 4866 beteg adatainak áttekintése során azt találták, hogy 22,7%-uk részesült predialízis stádiumban rh-EPO-kezelésben. Az átlag 26 hónapos követés mellett dialízisen a betegek 38,9%-a halt meg. A predialízisben rh-EPO-t kapók korrigált relatív rizikója 0,80 volt, a legjobb túlélést azok körében találták, akikben az rh-EPO adásával a legmagasabb Htk-értéket sikerült elérni (relatív rizikó 0,60). A dialízisen töltött idõ növekedésével az rh-EPO túlélésre gyakorolt kedvezõ hatása csökkent, legkifejezettebb a dialízis elsõ évében volt, a 2. év után már nem volt kimutatható, feltehetõen azért, mert a többi beteg is rh-EPO-t kapott a dialízis indításával vagy az követõen. AZ rh-EPO ADÁSA SÚLYOS CARDIALIS DEKOMPENZÁCIÓBAN Az eredendõen nem vesebeteg, de súlyos szívelégtelenségben szenvedõ betegek egy részében anaemia is megfigyelhetõ, melynek oka pontosan nem ismert, de egy részükben mérsékelt vesefunkció-romlást is tapasztalunk. Nemrégiben ugyanazon munkacsoport egy retrospektív, majd egy kis betegszámú kontrollált vizsgálatban rh-EPO és intravenás vas adásával egészítette ki a súlyos szívelégtelenségben szenvedõ betegeinek kezelését (20). Azt tapasztalták, hogy a Hb-szint emelésével a betegek ejectiós frakciója emelkedett, a NYHA funkcionális stádiumuk, a kórházi ápolási napjaik és furosemid-igényük csökkent, közülük beteget nem vesztettek, míg az rh-EPO-t nem kapók közül négyen meghaltak. Ez a vizsgálat éles ellentétben van az amerikai normális hematokritérték tanulmánnyal, és mindenképpen további vizsgálatokat igényel. Ha az anaemia korrekciójának jótékony hatása ezekben igazolódik, akkor az megerõsíti anaemia szerepét a veseelégtelen betegekben kialakuló szívelváltozásokban is. Egyben felmerülhet a normális Hb-szint elérését célzó újabb vizsgálat gondos megtervezése és indítása szívelégtelenségben is szenvedõ dializáltakban.

2002; 6 (S3): 39–46. ÖSSZEFOGLALÁS, AZ EDDIGI VIZSGÁLATOK TANULSÁGAI Az eddigi vizsgálatok alapján megállapíthatjuk, hogy az anaemia jelentõs rizikótényezõként szerepel az idült veseelégtelenségben jelentkezõ progresszív szívizom-hypertrophiában, valamint a dializáltak cardiovascularis halálozásában. A cardiovascularis károsodás a veseelégtelenségben korán kezdõdik. Az anaemia részleges korrekciója javítja a dializáltak túlélését, de nem normalizálja a szívelváltozásokat. A vérszegénység teljes korrekciója a szívizom kitágulását megakadályozza, de a már kialakult dilatatio, szívelégtelenség tünetei mellett további cardiovascularis elõnye jelenleg nem bizonyított. Ezek alapján az eddigi rh-EPO-kezelés stratégiájának módosítása, az anaemia korai, predialízis stádiumban történõ kezelése, megelõzése javasolt.

IRODALOM 1. United States Renal Data System: 1998 Annual Data Report V. Patient mortality and survival. Am J Kidney Dis 1998; 32(S1):69-80. 2. Charra B, Calemard E, Ruffet M, et al. Survival as an index of adequacy in dialysis. Kidney Int 1992; 41:1286-1291. 3. Mátyus J, Kárpáti I, Újhelyi L. és mtsai. A hemodialízis program fejlõdése és eredményei Debrecenben 1971–1996 között. Magyar Belorv Arch 1999; 52: 237-242. 4. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. The clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32(S3):112-119. 5. United States Renal Data System: 1998 Annual Data Report VI. Causes of death. Am J Kidney Dis 1998; 32(S1):81-88. 6. Parfrey PS, Foley RN, Harnett JD, et al. Outcome and risk factors for left ventricular disorders in chronic uraemia. Nephrol Dial Transplant 1996; 11:1277-1285 7. Parfrey PS, Foley RN, Harnett JD, et al. Outcome and risk factors of ischemic heart disease in chronic uraemia. Kidney Int 1996; 49:1428-1434. 8. Levin A, Thompson CR, Ethier J, et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis 1999; 34:125-134.

NeoRecormon® Quality of Life 2001

43

9. Silberberg JS, Rahal DP, Patton R, et al. Role of anaemia in the pathogenesis of left ventricular hypertrophy in end-stage renal disease. Am J Cardiol 1989; 64:222-224. 10. Foley NF Parfrey PS, Harnett JD, et al. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity, and mortality in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1996; 28: 53-61. 11. Pascual J, Teruel J.L, Moya J.L, et al. Regression of left ventricular hypertrophy after partial correction of anemia with erythropoietin in patients on hemodialysis: A prospective study. Clin Nephrol 1991; 35: 280-287. 12. Locatelli F, Conte F, Marcelli D. The impact of haematocrit levels and erythropoietin treatment on overall and cardiovascular mortality and morbidity–The experience of the Lombardy Dialysis Registry. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 1642– 1644. 13. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. The effects of normál as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 1998; 339: 584-590. 14. Macdougall IC, Ritz E. The normal haematocrit trial in dialysis patients with cardiac disease: are we any the less confused abaut target haemoglobin? Nephrol Dial Transplant 1998; 13:30303033. 15. Foley RN, Parfrey PS, Morgan J, et al. Effect of hemoglobin levels in hemodialysis patients with asymptomatic cardiomyopathy. Kidney Int 2000; 58:1325-1335. 16. McMahon LP, McKenna M.J, Sangkabutra T, et al. Physical performance and associated electrolyte changes after haemoglobin normalization: a comparative study in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1425. 17. Moreno F, Sanz-Guajardo D, Lopez-Gomez JM, et al. Increasing the hematocrit has a beneficial effect on quality of life and is safe in selected hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2000; 11:335-342. 18. Eckardt K-U. The CREATE trial building the evidence. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(S2):16-18. 19. Fink J, Blahut S, Reddy M, et al. Use of erythropoietin before the initiation of dialysis and its impact on mortality. Am J Kidney Dis 2001; 37:348-355. 20. Silverberg DS, Wexler D, Blum D, et al. The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anaemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1737-1744.

Az EPO-kezelés optimalizálásának hatása a vesebetegség túlélésére A hazai adatok alakulása 1996–2001 között Kiss István

Magyarországon 1989–90 óta alkalmazzuk a klinikai gyakorlatban az erythropoietint (EPO), amely egybeesik az egész világon megkezdett alkalmazásával. A gyógyszert teljes egészében az Országos Egészségbiztosítási Pénztár (OEP) finanszírozta és finanszírozza, a betegek számára a kezdetektõl ingyenes. Tekintettel arra, hogy a vérképzést stimuláló, humán rekombináns géntechnologiával elõállított gyógyszer igen drága, a felhasználás mennyisége és elosztásának szervezése is központilag történt. 1989–1990 között az Országos Hematológiai és Vértranszfúziós Intézet koordinálásával, a szakmai képviselõk javaslata alapján lista készült a rászoruló betegekrõl. 1990–1994 között már a Dialízisközpont által leadott „igények” korlátozott kielégítését az OEP-pel gazdasági el-

* tízmillió egység EPO

számolásban lévõ Országos Vérellátó Központ (OVK) végezte. 1994-ben az igények jelentõs növekedése változtatást is igényelt az elosztási rendszerben, ezért elõször – még mindig az OVK vezetõ szerepével – a kórházakra terhelte a biztosító a gyógyszerköltséget, utólagos térítéssel. Ez a gazdasági változtatás – a kórházak gazdasági helyzete miatt – erõsen korlátozta a gyógyszer alkalmazását. 1995-ben bevonták az elosztás koordinálásába a szakma képviseletében a Magyar Nephrologiai Társaságot (MNT). Ebbõl a helyzetbõl elõrelépést jelentett 1996-ban az, hogy az OVK és a kórházak kihagyásával létrejött az Országos Erythropoietin Koordináló Központ (OEKK), közvetlenül biztosítva az OEP és az MNT szakmai és finanszírozási kontrollját. Végeredményben ettõl az idõ-

1996

1997

1998

1999

2000

2001

9 8 7 6 5 4 3

1. ábra. A magyarországi erythropoietin-felhasználás 1996–2001 között (Országos Erythropoietin Koordináló Központ, 2001)

be r

be r

de ce m

er

no ve m

ok tó b

be r

us

ep te m

zt

sz

au gu s

jú liu s

us jú ni

us m áj

is áp ril

iu s ár c m

uá r fe br

ja

nu ár

2

NeoRecormon® Quality of Life 2001

2002; 6 (S3): 39–46.

1996 1998 2000

1997 1999 2001

1996 1998 2000

45

1997 1999 2001

betegszám egység EPO

22000 20000 18000 16000 14000 12000

ja nu m ár ár ci us m áj us j ú sz ep lius te m no be ve r m be r

10000

ja n fe uár br m uá ár r áp ciu ril s m is á jú jus n au jú ius g sz u liu ep sz s te tus m ok be no tó r v b de em er ce be m r be r

4000 3750 3500 3250 3000 2750 2500 2250 2000 1750 1500 1250 1000

24000

havi EPO-adag/beteg

havi betegszám

2. ábra. A magyarországi erythropoietin-felhasználás 1996–2001 között (Országos Erythropoietin Koordináló Központ, 2001)

ponttól állnak rendelkezésre az erythropoietin-ellátással kapcsolatos ellenõrzött adatok. Az elsõ országos felmérés 1997-ben történt. A Magyar Nephrologiai Társaság, az OEP gazdasági ellenõrzésével egybekötve szakmai „Látogató Bizottság”-i felmérést is végzett a dialízisközpontokban. Az 51 dialízisközpont adata alapján 1997-ben 2795 beteget kezeltünk, és közülük 2284 (a betegek 82%-a) kapott erythropoietin-kezelést. A nemzetközi tapasztalatoknak megfelelõen sajnos csak a betegek alig több mint felénél (53%) értük el a cél-Hb-értéket, és további problémát jelentett, hogy az erythropoietinnel kezelt betegeknek csak 44%-a kapott intravenás vaskezelést. A következõ országos felmérés 2000 szeptemberében történt, amikor is már 3111 dializált beteg kapott erythropoietint (a betegek 88%-a), az intravenás vaskezelés és a cél-Hg-érték elérésének aránya azonban lényegesen nem változott. Ezért további elõrelépést jelentett, hogy 2001-tõl az erythropoietinkezelésben részesülõ betegek számára az intravenás vas-kezelés is ingyenesen elérhetõvé vált. Az OEKK adatai alapján, a havonta felhasznált erythropoietin egységet az 1. ábra mutatja. Látható, hogy igen jelentõs a mennyiségi növekedés 1996–2001 augusztusa között (35 millió egység/hónapról 80 millió egység/hónapra). Ugyanakkor ez a közel két és félszeres emelkedés nem jelentette az egy betegnek adható mennyiség hasonló emelkedését, mert ennél is nagyobb mértékben növekedett a betegek száma, ahogy ez a 2. ábrán látható is. Így sajnos 1996 óta nem tudtunk elmozdulni az egy betegnek átlagosan adható 17 500–20 000 egység közötti értékrõl.

A dialíziskezelés minõségének magyarországi fejlõdését és ezáltal a dializált betegek mortalitásának csökkenését nem csak a dialíziskezelés privatizációja, hanem az erythropoietin széles körû alkalmazása is eredményezte (az MNT regiszter alapján 1995: a mortalitási arány 1995-ben 19%, 2000-ben 13%). A szakmai munkát segítette az elõször 1992-ben és 1995-ben megjelent erythropoietin-kezelés módszertani ajánlása, majd ezt követõen a szakmai irányelv a renalis anaemia komplex terápiájáról (1998, 2001). Elmozdulást történt a cél-Htk- és cél-Hg-érték vonatkozásában is, a nemzetközi gyakorlathoz hasonlóan, illetve azzal megegyezõen (cél-Hgszint: 110 g/l felett, cél-Htk-érték: 33% felett). 2000-ben újabb elõrelépés történt, megkezdhettük a predializált állapotban lévõ felnõtt betegek kezelését is, bár külön pénügyi keret nem állt rendelkezésre, de legalább az alkalmazás lehetõségét törvénybe foglalták. A cardiovascularis szövõdmények megelõzésének, progressziójuk lassításának egyik legfontosabb terápiás lehetõsége a korán elkezdett erythropoietin-terápia mind a dializált, mind a predializált betegek esetében (pl. 25 ml/perc kreatininclearence-érték és 11,5 g/dl Hg-érték alatt szignifikánsan nagyobb a balkamrahypertrophia elõfordulása). Így az erythropoietin-kezelés megkezdésének stratégiája egyben a betegek cardiovascularis prevenciós stratégiája is. Az adatok alapján a magyarországi erythropoietin-kezelés jelentõs fejlõdésen esett keresztül, de megoldatlan még a vaskezelés néhány kérdése, és az erythropoietin mennyisége még jelentõsebben kellene növekedjék. Ekkor valósulhatna meg a

46

Roche Nefrológiai Szimpózium, II.

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA cél-Htk-érték nagyobb számban történõ elérése, és még több predializált beteg kezelésének megkezdése.

Renalis anaemia diagnózis

Rizikófelmérés és kockázatelemzés

A renalis anaemia kezelési stratégiájának összefoglalása a 3. ábrán látható, amelynek gyakorlati megvalósításával javulhat a krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegek életminõsége, a dialíziskezelés minõsége és csökkenhet cardiovascularis rizikójuk.

Terápia tervezése – célkitûzés

Terápia optimalizálása, komplexitás

IRODALOM Minõségi indikátor választás – eredmény értékelése

Terápia fenntartása, módosítása

Szakmai irányelvek – finanszírozás – ellenõrzés

3. ábra. A renalis anaemia kezelésének stratégiája

1. NKF-DOQI Work Group. NKF-DOQI clinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1997; 30(Suppl 3):192-240. 2. European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1999; 14(Suppl 5):1-50. 3. Az optimális terápiás gyakorlat európai irányelvei a krónikus veseelégtelenségben szenvedõk anaemiájának kezeléséhez (magyar fordítás) Janssen-Cilag kiadás 2000; október 4. European survey on anaemia management (ESAM). Szerk. Valderrábano F, Hörl WH, Jacobs C, Macdougall IC. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 4): 1-76.

NeoRecormon® Quality of Life 2001 Roche Nefrológiai Szimpózium Szimpózium III. A vasterápia elvei és gyakorlata, a vasanyagcsere diagnosztikájának helyzete dializált vesebetegekben, Magyarországon 2001-ben

(2001. szeptember 15.)

Üléselnök: Kakuk György

Elõadások: Balla József: A vasanyagcsere diagnosztikájának és terápiájának aktuális kérdései a kutatásban és a klinikumban – áttekintés Kiss István: A vasanyagcsere diagnosztikájának és terápiájának gyakorlata dializált vesebetegekben – aktuális helyzet és célok

A vasanyagcsere aktuális kérdései

Balla József

Az emberi szervezet legrégebben ismert essentialis eleme a vas. A vas, valamint a vas protoporfirin IX-cel alkotott stabil komplexe a hem, mely prosztetikus csoportja számos hemproteinnek, melyek az aerob sejtmûködés létfontosságú szereplõi. Gondoljunk csak az oxigénmetabolizmusban részt vevõ enzimekre: a monooxigenázokra, dioxigenázokra, peroxidázokra, katalázra, a szignálmolekulákat (nitrogén-monoxid, cAMP, cGMP) szintetizáló enzimekre, a szteroid hormonok szintézisében szereplõ hidroláz enzimekre és az elektrontranszfer citokróm enzimjeire. A humán szervezet vaskészletének a vörösvértestek oxigénkötõ hemoglobinjában több mint a felét (65–73%), az izomsejtek számára oxigéntároló mioglobinban 15%-át, a raktározó ferritinben és hemosziderinben 12–17%-át, a vasszállító transzferrinben pedig csak 0,2%-át találhatjuk. A szervezet vasellátottságának egyik kulcsmolekulája a duodenum epithelialis sejtek apicalis membránján át vasat transzportáló DMT1 (divalent metal transporter 1), illetve DCT1 (divalent cation transporter), amely az Nramp (natural resistance-associated macrophage protein) fehérjecsaládhoz való tartozás miatt Nramp2 nevet is viseli (1-4). A DMT1 vas(II)-ionokat aktív transzporttal vivõ glikoprotein, mely 561 aminosavból álló (65 kD) integrális membrán. A carrier igen széles szubsztrát szelektivitású: Fe2+ > Zn2+ > Cd2+ > Mn2+ > Cu2+ > Co2+ > Ni2+ csökkenõ transzportkapacitással. A transzport feszültség- és pH-függõ, a DMT1-hez kötött proton 1H+:1Fe2+ sztöchiometriának megfelelõ kotranszportban vesz részt (5-6). A H+-ionoknak az elektrokémiai gradiens irányában történõ mozgása megkönnyíti a kétértékû ionok felvételét, valamint elõsegíti a fémionok szolubilizálását. Magas Ca2+-ion-koncentráció kompetitív antagonizmus révén csökkenti a vas(II)-ionok transzportját. A duodenalis epithelialis sejtekhez hasonlóan a vese proximalis tubularis epithelialis sejtjeinek DMT1-expressziója igen kifejezett. A DMT1 carrierrel felvett vas(II)-ionokat az enterocyták citoplazmájában valószínûsíthetõen vas-chaperonok szállítják a basolateralis membránhoz, ahol egy másik vaskarrierhez, a ferroportin 1-hez kötõdnek (1-2,7). A basolateralis membránon ferroportinnel asszociálódott vas(II)-ionok transzlokációt követõen oxidálódnak. A vas(II)-ionok vas(III)-ionokká történõ oxidációját egy cöruloplazminnal homológ rézprotein, a ferroxidáz aktivitással rendelkezõ hephaestin végzi (8), miután a vas vas(III)-ion formában beépül a transzferrinbe. Csök-

kent ferroxidáz aktivitást okozó hephaestin mutáció vagy rézhiány vashiányos anaemiához vezet, melyhez az érett duodenalis enterocyták jelentõs mértékû vasakkumulációja társul, megemelkedik az intracellularis ferritinkoncentráció és kimutathatóvá válik a hemosziderin. Az intracellularis alacsony molekulasúlyú vas-pool transzlációs szintû génszabályozáson keresztül határozza meg mind a DMT1, mind pedig a ferroportin-1 expresszióját (1-2). Mindkét karrier mRNS-e rendelkezik vasszabályozó szekvenciával (iron regulatory element, IRE), melyekhez reguláló fehérjék képesek bekötõdni. Az IRE a mRNS-ek hajtû, illetve hurok alakú 5’UTR (untranslated region) vagy 3’UTR szakaszain helyezkednek el (9-11). Az intracellularis vaskoncentrációt mérõ és IRE kötésére képes szabályozó fehérje az IRP1 (iron regulatory protein 1). Az IRP1 98 kD moltömegû, citoszólban elhelyezkedõ vas-kén szakasszal ([4Fe–4S] klaszter), mint vasérzékelõ doménnel rendelkezõ fehérje. A [4Fe–4S] klaszter kocka alakú, két közös centrummal egymásba helyezett 4Fe és 4S tetraéderbõl áll, ahol minden vas tetraéderes koordinációban a kocka éleinek megfelelõen három –S-hidat, és a kocka csúcsánál egy Fe–S (cisztein) kötést tartalmaz. Az IRP1 vasszenzitivitása azáltal jön létre, hogy a klaszter egyik –SH-csoportjának gyengébb vaskötõ helye koncentrációtól függõen szaturált, ami közvetlenül a klaszter közvetetten pedig az egész IRP1 konformációját meghatározza: Fe2+ + [3Fe–4S]0 « [4Fe–4S]2+ A [3Fe–4S]0 centrummal rendelkezõ IRP1 nagy affinitással kötõdik az IRE-hez, ezzel ellentétben a [4Fe–4S]2+ centrummal rendelkezõnek a kötõ aktivitása minimális. A DMT1 mRNS-e a 3’ végen rendelkezik reguláló elemmel (IRE), ami IRP1 bekötõdés esetén degradációval szemben teszi rezisztensé az RNS-t. Ezzel szemben a ferroportin 1 mRNS-ének transzlációja az 5’ végen elhelyezkedõ IRE által úgy meghatározott, hogy a riboszómához történõ bekötõdése sztérikusan IRP1 által akadályozott. Következésképpen, az alacsony intracellularis vasszint fokozott DMT1 és mérsékelt ferroportin génexpressziókkal jár, ezzel szemben az emelkedett intracellularis vasszint mérsékelt DMT1 és fokozott ferroportin megjelenést idéz elõ. A hypoxia – függetlenül a vas intracellularis koncentrációjától – transzkripciós szinten közvetlenül képes stimulálni a

2002; 6 (S3): 47–52. vas(II)-ion abszorpciót, mivel a DMT1 gén a HRE (hypoxia responsive element) szekvencián keresztül HIF-1 (hypoxia inducing factor) kontroll alatt áll (12). A szervezet vasraktárainak mennyisége, továbbá az erythropoesis mértéke eddig még nem azonosított, de minden bizonnyal humoralis tényezõkön keresztül, valamint transzkripciós faktorok igénybevételével szabályozza a vas(II)-ionok felszívódást. A vas(III)-ionok redukcióját az enterocyták apicalis membránjának ferrireduktáz aktivitása biztosítja, melyhez a C-vitamin is hozzájárul. A nem redukálódott mucushoz kötött vas(III)-ionok felvételét egy glikoprotein, a mobilferrin végzi (2, 13). A mobilferrin intracellularis vasszinttõl független sejtfelszíni expresszióval rendelkezik. Ellentétben a vas(II)-ionok transzportját biztosító carrierektõl, a vas(III)-ionok felvétele nem áll transzlációs szintû szabályozás alatt. A bélhámsejtek kefeszegély membránjának nagy affinitású (Kd = 10–9 mol/l) hemreceptora (115 kD) szintén konstitutív expresszióval rendelkezik, mely telíthetõen köti meg a hem–oligopeptid komplexeket (2). Béllumenben a hemprotein eredetû hem és a fehérjék proteolízisébõl származó oligopeptidek gyenge kötéssel kapcsolódva oldható hem–oligopeptid komplexeket alkotnak. Ez a komplex képzés megakadályozza, hogy a duodenum alacsonyabb pH-értékeinél a hemmonomerek kovalens oxo-m-dimereket és nagy moltömegû, oldhatatlan, nehezen abszorbeálódó hemaggregátumokat alkossanak. A hemreceptor kötésben lévõ hem internalizációja endocitózis utján valósul meg, miután hem-oxigenáz enzim katalízissel a hembõl a vas felszabadul. A transzferrinbe történõ vasbeépülés feltétele a vas(II)ionok vas(III)-ionokká történõ oxidációja, melyet a ferroxidáz aktivitással rendelkezõ cöruloplazmin és hephaestin végez. A 2 vas(III)-ion kötésére és plazmába történõ biztonságos szállítására alkalmas transzferrin májsejtek általi szintézise vashiány esetén fokozódik, ami csökkent vassaturatio melletti emelkedett plazmakoncentrációt eredményez. A plazma apotranszferrin egy két doménnal rendelkezõ, »80 kD moltömegû, b-globulin típusú glikoprotein (14). Mindkét domén egy-egy vas(III)-ion nyitott kötõhellyel rendelkezik. A fehérjére jellemzõ, hogy a C-terminális domén erõsebben köti a vasat, mint az N-terminális domén, továbbá a vaskötéshez karbonát anion is szükséges. A vas(III)-ion kötésében négy aminosav vesz részt: neutralizálva a töltést egy aszpartát karboxilcsoport és két tirozinát fenolát oxigén, kiegészítve az oktaéderes szimmetriájú hatos koordinációt egy hisztidin imidazol nitrogén és további ligandként a karbonát két oxigénje. Az aminosavak úgy kapcsolódnak a vas(III)-ionhoz, hogy kötéseikkel a transzferrin zárt konformációjúvá válik. A sejtek vasellátását a transzferrinhez kötött vas transzferrinreceptor általi felvétele biztosítja (15-16). Érthetõen kivételt képeznek ez alól a duodenum érett epithelialis sejtjei, hiszen ezen enterocyták transzferrinreceptorral nem rendelkeznek. A transzferrinreceptor kötésben lévõ transzferrin–vas komplex internalizációja endocitózis utján valósul meg, miután az icidifikálás vasliberációhoz vezet. Az endoszómákban a H+-ATPáz protonpumpa által létrehozott magas H+-ionkoncentráció (pH = 5,0–6,0) mellett szabadulnak fel a vasionok, melyek redukcióját enyhén alkalikus pH mellett a transzmembrán doménnal lehorgonyzott, NADH-függõ diferritranszferrin-reduktáz enzim végzi. Az endoszóma membránon

NeoRecormon® Quality of Life 2001

49

keresztüli vastranszportot, illetve a felszabadult vas citoplazmába történõ szállítását a DMT1 végzi (17), a vasmentessé vált transzferrin pedig a sejtfelszínre recirkulál, hogy újabb vas szállításában vegyen részt. Az intracellularis alacsony molekulasúlyú vas-pool transzlációs szintû génszabályozáson keresztül határozza meg a transzferrinreceptor sejtfelszíni expresszióját (9, 18). A transzferrin mRNS-ének transzlációja a 3’ végen elhelyezkedõ 5 darab IRE által úgy meghatározott, hogy az IRP1 bekötõdés esetén degradációval szembeni rezisztencia jelenik meg. Következésképpen, alacsony intracellularis vaskoncentráció esetén megemelkedik a sejtfelszíni transzferrinreceptor-szám. A transzferrinreceptor egy részének (»6%) extracellularis doménje proteolízis révén szolubilis transzferrinreceptor formában a plazmában jelenik meg. A szolubilis transzferrinreceptor nagy része (»80%) erythropoesis eredetû. A sejtek, többek között az erythropoesis számára megjelenõ alacsony szintû vaskínálat, pontosabban a vas(III)-ionnal szaturált transzferrinhez való szûkös hozzáférés kompenzálására megemelkedett sejtfelszíni transzferrinreceptor-szám a plazma emelkedett szolubilis transzferrinreceptor-koncentrációjában tükrözõdik vissza. Ezen kívül, az erythropoesishez szükséges transzferrin eredetû vaskínálat csökkenése a hipokróm vörösvértestek százalékos arányának növekedésében, valamint a vörösvértestek cink protoporfirin IX hemhez viszonyított relatív mennyiségének emelkedésében mérhetõ le. A transzferrinreceptor extracellularis doménjének plazmaszintjét az erythropoesis turnovere szintén alapvetõen meghatározza, ami a hemolízisben megfigyelt emelkedett szolubilis transzferrinreceptor-koncentrációban is megnyilvánul. A vas intracellularis raktáraként szolgáló ferritin 24 alegységbõl álló fehérjeburka maximálisan 4500 vas(III)-ion tárolására képes (19-20). A H-ferritinbõl és L-ferritinbõl összeszerelõdött apoferritin vasfelvételéhez a vas(II)-ionok vas(III)-ionokká történõ oxidációját biztosító forroxidáz aktivitás szükséges. A korai vasmag kialakulásában a H-ferritin ferroxidáz aktivitása bír nagy jelentõséggel. A vasmag felületére kötõdött foszfátionok mint redox centrumok vesznek részt a vasionok oxidációjában. Jelentõs citoszoláris ferroxidáz aktivitása van ezen kívül a B2-vitamin függõ molibdén- és vastartalmú, továbbá FAD kofaktorral is rendelkezõ xantinoxidoreduktáz enzimrendszernek. A ferritin vastartalmának mobilizációjához, illetve a vas(II)-ion liberációhoz ferrireduktáz aktivitás szükséges. A ferritinbõl történõ vasfelszabadításának feltétele olyan vízoldékony redukálószerek jelenléte, melyek a fehérjeköpeny hidrofil csatornáit használva képesek bejutni a vasmaghoz, majd direkt keláció után a vas(II)-ionok a hidrofil csatornán keresztül távoznak. Kelátor lehet AMP, ADP, ATP, urát, laktát és citrát. Mivel a ferritin(Fe3+) + e– ® ferritin(Fe2+) folyamat redoxpotenciálja igen nagy (»200 mV, pH = 7,0), csak nagyobb redoxpotenciálú redukálószerek (L-aszkorbinsav, glutation, flavinhidrokinonok) képesek in vitro redukálni a ferritin vasmagjában lévõ vas(III)-iont. Figyelembe véve az egyes folyamatok sebességét, csak a FADH2 és az FMNH2 mobilizálja hatékonyan a ferritin-vasat. In vivo ferritinbõl a hatékony fiziológiás vasmobilizációt csak az enzimatikus ferrireduktáz aktivitás képes biztosítani. Az alacsony molekulasúlyú intracellularis vas-pool transzlációs szintû génszabályozáson keresztül határozza meg a ci-

50

Roche Nefrológiai Szimpózium, III.

toplazma ferritin koncentrációját. Mind a H-ferritin, mind az L-ferritin mRNS-ének transzlációja az 5’ végen elhelyezkedõ IRE által úgy meghatározott, hogy a riboszómához történõ bekötõdése sztérikusan IRP1 által akadályozott. Alacsony vasszintnél a [3Fe–4S]0 klasztert tartalmazó IRP1 kötõ fehérje a ferritin mRNS vasszabályozó szakaszához (5’UTR) erõsen kötõdve gátolja a transzlációt, miután alacsony intracellularis ferritinszint alakul ki. Amint a sejtek vasszintje emelkedni kezd, egyre több [4Fe–4S]2+ állapotban lévõ klasztert tartalmazó IRP1 keletkezik, mely reguláló fehérjék leválva a ferritin mRNS-ének vasszabályozó szekvenciájáról (IRE) már nem képes gátolni a transzlációt, miáltal megemelkedik az intracellularis ferritinszint. A sejtekbõl a plazmában kerülõ vas kötésére nem alkalmas L-ferritin koncentrációja visszatükrözi az intracellularis ferritinszintézist, mely a vasraktárak mértékét határozza meg. Létezik egy, az IRP1 aminosav összetételével 58%-ban megegyezõ, 105 kD moltömegû, [4Fe–4S]2+ klasztert nem tartalmazó, IRE kötésére képes másik fehérje (iron regulatory protein 2, IRP2), mely az 1. típussal közel azonos affinitással köti az IRE szekvenciát. Az IRP2 is represszálja az IRE-t tartalmazó ferritin mRNS transzlációt, de ugyanakkor stabilizálja a transzferrin receptor mRNS-t, elõsegítve a transzferrinreceptor-képzõdést. Vasfelesleg esetén a vas vagy hem oxidáló hatására az ATP aktivált citoplazmatikus proteázok okozta IRP2 degradáció lép fel (21), így a reguláló fehérjének szintje vasfüggõ módon befolyásolja a ferritin szintézist. Továbbá ismert, hogy a citokinek az IRP2 mRNS kötõ aktivitását a reticuloendothelialis rendszerben erõsen csökkentik, míg az IRP1 aktivitását csak gyengén növelik (22), ezáltal jelentõs ferritinszintézist képesek indukálni, ami emelkedett plazmaferritin-szintet eredményez.

IRODALOM 1. Roy C N, Enns CA. Iron homeostasis: new fales from the crypt. Blood 2000; 96:4020-4027. 2. Conrad ME, Umbreit JN. Iron Absorption and Transport – An Update. American Journal of Hematology 2000; 64:287-298. 3. Canone-Hergaux F, Gruenheid S, Ponka P, Gross P. Cellular and subcellular localization of the Nramp2 iron transporter in the intestinal brush border and regulation by dietary iron. Blood 1999; 93: 4406-4417. 4. Adrews NC. The iron transporter DMT1. Int J. Biochem Cell Biol. 1999; 31:991-994. 5. Tandy S, Villiams M, Legett A et al. Nramp2 expression is associated with pH-dependent iron uptake across the apical membrane of human intestinal caso-2 cells. J Biol Chem 2000; 275:1023-1029.

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 6. Gunshin H, Mackenzie B, Berger UV et al. Cloning and characterization of a mammalian protoncoupled metal-ion transporter. Nature 1997; 388:482-488. 7. Donovan A, Brownlie A, Zhou Y et al. Positional cloning of zebrafish ferroportin1 identifies a conserved vertebrate iron exporter. Nature 2000; 403:776-781. 8. Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL et al. Hephaestin, a ceruloplasmin homologue implicated in intestinal iron transport, is defective in the sla mouse. Nat Genet 1999; 21:195-199. 9. Kuhn LG. Iron and gene expression: molecular mechanisms regulating cellular iron homeostasis. Nutr Rev 1998; 56:s11-119. 10. Eisenstein RS, Blemings KP. Iron regulatory proteins, iron responsive elements and iron homeostasis. J Nutr 1998; 128:2295-2298. 11. Schumann K, Moret R, Kunzle H, Kuhn LC. Iron regulatory protein as an endogenous sensor of iron in rat intestinal mucosa: possible implications for te regulation of iron absorption. Eur J Biochem 1999; 260:362-372. 12. Raja KB, Pippard MJ, Simpson RJ, Peters TJ. Relationship between erythropoiesis and the enhanced intestinal uptake of ferric iron in hypoxia in the mouse. Br J Haematol 1986; 64:587-593. 13. Conrad ME, Umbreit JN. A concise review: iron absorption-the mucin-mobilferrin-integrin pathway: a competitive pathway for metal absorption. Am J Hematol 1993; 42:67-73. 14. Lok CN, Loh TT. Regulation of transferrin function and expression: review and update. Biol Signals Recept 1998; 7:157-178. 15. Lawrence CM, Ray S, Babyonyshev M, Galluser R, Borhani DW, Harrison SC. Crystal structure of the ectodomain of human transferrin receptro. Science 1999; 286:779-782. 16. Feelders RA, Kulper-Kramer EP, van Eijk HG. Structure, function and clinical significance of transferrin receptors. Clin Chem Lab Med 1999; 37:1-10. 17. Gruenheid S, Canonne-Hergaux F, Gauthier S, Hackam DJ, Grinstein S, Gross P. The iron transport protein NRAMP2 is an integral membrane glycoprotein that colocalizes with transferrin in recycling endosomes. J Exp Med 1999; 189:831-841. 18. Pietrangelo A, Rocchi E, Casalgrandi G, et al. Regulation of transferrin, transferrin receptor,. and ferritin genes is human duodenum. Gastroenterology 1992; 102:802-809. 19. Harrison PM and Arosio P. The ferritins: molecular properties, iron storage function and cellular regulation. Biochem Biophys Acta 1996; 1275:161-203. 20. Balla G, Jaca HS, Balla J, Rosenberg M, Nath K, Aplle F, Eaton J, Vercellotti GM. Ferritin: A Cytoprotective antioxidant strategem of endothelium. J Biol Chem 1992; 267: 18148-18153. 21. Guo B, Phlillips JD, Yu Y, Leibold EA. Iron regulates the intracellular degradation of iro regulatory protein 2 by the proteasome. J Biol Chem 1995; 270:21645-21651. 22. Juckett MB, Weber M, Balla J, Jacab HS, Vercellotti GM. Nitric oxide donors modulate ferritin and protect endothelium from oxidative injury. Free Radical Biology and Medicine 1996; 20:63-73.

A vasanyagcsere diagnosztikájának és terápiájának gyakorlata dializált vesebetegekben – aktuális helyzet és célok Kiss István

A vasanyagcserére is vonatkozó elsõ országos felmérés Magyarországon 1997-ben történt, a Magyar Nephrologiai Társaság (MNT) és az Országos Egészségbiztosítási Pénztár közös felmérése/ellenõrzése során. Az MNT Látogató Bizottsági felmérése alapján az erythropoietin-kezelésben részesülõ betegek (2284) kevesebb mint fele kapott intravenás vasterápiát (1008 beteg). A renalis anaemia kezelésének európai gyakorlatáról az ESAM-vizsgálat (European Survey Anaemia Management) nyújtott felvilágosítást. A vizsgálat elsõ fázisában csak nyugat-európai országok, a második részében már a közép-kelet európai országok kerültek be (1998. szeptember–december, retrospektív; 1999. január–március, prospektív). Hat hónapi dialíziskezelés és erythropoietin-kezelés adatai kerültek feldolgozásra. Magyarországról 17 dialízisközpont vett részt a vizsgálatban és 336 beteg adatai kerültek értékelésre. A vasterápiában is jelentõs különbség mutatkozott a magyarországi és nyugat-európai (NyE) adatok között. A vizsgálat kezdetekor a betegek 34% nem kapott vasat, 14% oralis, 51% intravenás vaskészítményt kapott Magyarországon. A hat hónapos vizsgálati periódus végére, a vizsgálat prospektív részének eredményeképpen, az erythropoietinnel kezelt betegeknek már csak 16%-a nem kapott vaskészítményt Magyarországon (NyE: 12%), és 83%-uk kapott intravenás vaskészítményt (NyE: 80%). A magyarországi reprezentatív minta összehasonlítása a nemzetközi adatokkal pedig lehetõséget nyújtott saját tennivalóink megfogalmazására. Megállapítható volt, hogy nemcsak a korlátozott erythropoietin-ellátást, hanem a szemléletünket is meg kell változtatni. A PRESAM-vizsgálat (Survey on Anaemia Management in Predialysis) retrospektív felmérés volt, a krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegek anaemiakezelésének vizsgálatára, a dialíziskezelést megelõzõ egy évvel. Az elsõdleges célok között szerepelt annak felmérése, hogy mi legyen az a hemoglobinszint, amelynél a betegek már erythropoietin-kezelésben részesülnek és milyen a minõsége az erythropoietin-kezelés mellett alkalmazott vasterápiának. A vizsgálatba minden magyarországi Dialízisközpont részt vett (1999. szeptember 1. –november 30. között 271 beteg adata, akinél ezen idõszakban dialíziskezelést kezdtek). A magyar betegek vasterápiájának vizsgálatakor kiderült, hogy amikor az erythropoietin-kezelés kezdõdött elõször, akkor egyetlen betegnél sem volt adekvát vasháztartás, ezt köve-

tõen mégsem kapott senki iv. vaskészítményt (a betegek 50%-a egyáltalán nem kapott vaskészítményt). A dialíziskezeléssel egyidõben történõ vagy azt követõ erythropoietinterápia megkezdésekor azon betegeknél, akik nem kaptak vaskészítményt 60%-ban, illetve 45%-ban volt csak normális a vasháztartás. Az ESAM, PRESAM vizsgálat eredményeinek és az európai irányelvek ismeretének birtokában szükséges volt felmérni, hogy hol tart aktuálisan Magyarországon a dializált betegek erythropoietin, illetve vas-kezelése. Ezt a felmérést az Országos Erythropoietin Koordináló Központ szervezte országosan. Két egymást követõ napot kiválasztva, az összes beteg adata rögzítésre került, aki vesepótló kezelésben részesült 2000. szeptember 10-én és 11-én. A vizsgálatban 3111 beteg adatait értékeltünk. A betegeket négy csoportra osztottuk: • • • • •

A-csoport: nem kapott erythropoietint, B-csoport: kapott erythropoietint; B1-csoport: a Hb értéke ³110 g/l, B2-csoport: Hb értéke <110 és ³100 g/l, B3-csoport: Hb <100 g/l.

A 1. táblázat mutatja a négy csoportban a vasháztartás és vasterápia adatait, a hemoglobinszinttel és hematokritértékkel összefüggésben. Az elõzetes adatoknak megfelelõen igazolódott, hogy az erythropoietin-kezelést nem kíséri megfelelõ vasterápia. Ez pedig egyértelmûen felelõs lehet azért, hogy az erythropoietinnel kezelt betegeknek csak a 25%-a érte el ezen felmérés alapján a kívánt célhemoglobin-értéket. Az MNT-ADU’98 alapján is az erythropoietin-kezelés mellett kötelezõ a vaskészítmény adása, így a B1-csoport 25%ánál, a B2-csoport 21%-ánál és a B3-csoport 21%-ánál elmaradt vasterápia ellentétes volt az érvényes szakmai irányelvekkel. A B3-csoportban ez egyértelmûen megmutatkozott a szignifikánsan kisebb szérumvasszintben és a nagyobb havi erythropoietin-adagban. A 800 feletti ferritinszint esetén már nem adunk vaskészítményt, de ilyen értéket az A-csoportban csak 9%-ban, a B1-csoportban 17%-ban, a B2-csoportban és B3-csoportban is 15%-ban találtunk. Tehát a vaskészítménnyel nem kezelt betegek 6–8%-ánál nem volt emelkedett a ferritinszint sem.

52

Roche Nefrológiai Szimpózium, III.

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

1. táblázat. A vasháztartás és a vasterápia adatai az OEKK felmérésben

Erythropoietin-kezelés

A-csoport

B1-csoport

B2-csoport

B3-csoport

nincs

van

van

van

Hb ³ 110

< 110 Hb ³100

Hb < 100

Hb-érték (g/l) Htk

0,33 ± 0,05

0,34 ± 0,04

0,31 ± 0,02

0,27 ± 0,03

Hb (g/l)

111,0 ± 20,0

120,4 ± 11,7

104,4 ± 2,8

89,3 ± 7,8

–

18600 ± 9760

20247 ± 9996

23 523 ± 8957

Szérumvas (mmol/l)

13,4 ± 11,5

13,4 ± 6,1

13,0 ± 6,2

11,8 ± 8,2

Szérumferritin

313 ± 388

437 ± 522

392 ± 406

404 ± 524

17 ± 43

15 ± 33

18 ± 40

17 ± 34

nincs

100 (37%)

195 (25%)

166 (21%)

266 (21%)

iv.

121 (45%)

479 (63%)

511 (64%)

671 (54%)

per os

49 (18%)

91 (12%)

120 (15%)

314 (25%)

Erythropoietin (E/hónap)

Transzferrinsaturatio (%) Vasterápia betegszám (összes %-a)

Az adatok átlag ± standard deviáció formában vannak megadva. A kiadó engedélyével; megjelent a Hypertonia és Nephrologia 2001; 5 (S2):57-63.

Mindezek alapján az új magyarországi irányelvekben, a megelõzõkhöz képest meg kellett változzék a renalis anaemia kivizsgálását szükségessé tevõ határérték-Hg-szint és határérték-Htk-érték, a cél-Hg-szint és cél-Htk-érték. Szigorúbb lett az erythropoietin alkalmazhatósága és indikációja (nephrologus szakorvosi ellátáshoz kötött). Ugyancsak szigorúbb a vasterápia alkalmazása is, kötelezõvé vált az intravenás vaskezelés az erythropoietin-kezelés mellett, ennek elhagyása vagy az oralis terápia csak indokolt esetben történhet. A korszerû vasháztartási vizsgálatok bevezetése a napi gyakorlatba és ezek eredményeinek felhasználása feltétlenül szükséges az eredményes erythropoietin-kezeléshez. A módszerek közül a hypochrom vörösvértestek százalékos arányának és a szolubilis transzferrinreceptor meghatározása látszik a legcélravezetõbbnek.

IRODALOM 1. Nagy J, Kiss I. Az erythropoietin kezelés módszertana és helyzete Magyarországon. Boehringer Mannheim Nephrologiai Szimpózium: Recormon. Quality of Life Boehringer Mannheim Therapeutics, 1997. 2. Az optimális terápiás gyakorlat irányelvei a renalis anaemiával kapcsolatban. A magyar kiadás szerkesztõje: Kiss I. Európai Vese Társaság – Európai Dialízis és Transzplantációs Társaság; Janssen-Cilag, 2001. 3. Kiss I, Mátyus J, Szegedi J, Kulcsár I, Ladányi E, Sonkodi S, Túri S, Nagy J. A renalis anaemia vizsgálata és kezelése chronicus veseelégtelenségben (MNT-EPO’ 2001). Magyar Nephrologiai Társaság – Szakmai Irányelvek. 2. Módosított kiadás. Hypertonia és Nephrologia 2001; 5 (S2):45-54. 4. Kiss I, Kulcsár I, Ladányi E, Mátyus J, Szegedi J. Az erythropoietin-kezelés aktuális kérdései 2000-ben Magyarországon. Hypertonia és Nephrologia 2001; 5 (S2):57-63.

Konferencia a tudományos mûhelymunkáról (2001. szeptember 16.) Üléselnök: Nagy Judit, Kiss István

EuroCare Nephrologiai Hálózat A fokozott rizikójú dializált betegek kezelésének aktuális kérdései Elõadások: Kiss István: Dializált betegek cardiovascularis-metabolikus rizikótényezõi és befolyásolásuk lehetõsége a nemzetközi tanulmányok tükrében Valikovics Ferenc, Szegedi János: A fokozott rizikójú diabeteses dializált betegek kezelése és gondozása Kulcsár Imre: A fokozott rizikójú hypertoniás dializált betegek kezelése és gondozása

Gambro Nephrologiai Hálózat Elõadás: Anders Wieslander (Gambro Research, Svédország): PD biocompatibility and research. Clinical data of Gambrosol trio (Az elõadás írott változatban nem szerepel)

Fresenius Medical Care Elõadások: Jörg Vienken (Fresenius Medical Care, Németország): Dialysis membranes and dialyser performance: principles and modern achievements (Az elõadás írott változatban nem szerepel) Birtalan Iván: Az osztrák egészségügyi finanszírozási rendszer jelen helyzete (Az elõadás írott változatban nem szerepel)

Dializált betegek cardiovascularis–metabolikus rizikótényezõi és befolyásolásuk lehetõsége a nemzetközi tanulmányok tükrében Kiss István

A dialíziskezelés célja a betegek életének meghosszabbítása, elfogadható életminõség biztosítása mellett. Bár a technikai lehetõségek egyre hatékonyabb kezelést tesznek lehetõvé, a végállapotú veseelégtelenségben szenvedõ betegek morbiditása és mortalitása mégis igen magas. A betegek korspecifikus halálozási rátája 3,5-szer magasabb, mint a teljes populációé, a teljes halálozási ráta pedig 19,4–22,8% között van. A prognózist meghatározó tényezõk ismerete több szempontból is lényeges. Egyfelõl fontos a befolyásolható faktorok ismerete a megfelelõ kezelés elvégzésére. Másrészt ezt szem elõtt tartva azonosíthatók a fokozott (magas) rizikójú betegek, akik hosszabb túlélés reményében agresszívebb kezelést igényelnek. A végállapotú veseelégtelenség miatt kezelt betegek túlélését az életkor és különbözõ komorbid állapotok, mint diabetes mellitus, ischaemiás szívbetegség, pangásos szívelégtelenség, májbetegség, tüdõbetegség és perifériás érbetegség befolyásolják (1. táblázat). Az életkor fontos prognosztikai tényezõ, mert önmagában is, és a különbözõ tásrsbetegségeken keresztül is meghatározza a betegek túlélését. A teljes populációval összehasonlítva a dializált betegek halálozási rizikója 1,040-szorosára emelkedik minden egyes évvel, ahogy az életkor nõ. A hatvan évnél idõsebb hemodializált betegek életkilátásai a különbözõ malignus betegségekben szenvedõkéhez hasonlíthatók. A növekvõ életkorral a társbetegségek gyakorisága és jelentõsége is megnõ, de az életkor nem megváltoztatható kockázati tényezõ, így a terápiás célkitûzések szempontjából nagyobb jelentõséggel bírnak a komorbid tényezõk. A cardiovascularis betegségek kiemelt szerepet játszanak a betegek morbiditásában és mortalitásában, a magas halálozásáért elsõsorban ez a betegségcsoport felelõs. A dializált betegek halálának több mint 50%-át a különbözõ szívbetegségek okozzák, a korspecifikus szív- és érrendszeri halálozás incidenciája ebben a betegcsoportban a teljes populáció 5–10-szerese. A dializált betegek szívbetegségekkel összefüggõ halálozási kockázata a teljes populációhoz viszonyítva 1,59. Az ischaemiás szívbetegség, a pangásos szívelégtelenség prevalenciája a dialíziskezelés megkezdésekor is igen magas, és a dialíziskezelés alatt folyamatosan emelkedik. A congestiv szívelégtelenség a betegek 31–35%-ánál már dialízisprogramba kerüléskor jelen volt, további 25%-ukban alakult ki a késõbbiekben. A végállapotú veseelégtelenégben szenvedõk

14–25%-ának van koszorúér-betegsége, 7%-ukban találtak szívritmuszavart és az echocardiographiás vizsgálatok megdöbbentõ eredményei 15%-os systolés mûködési zavart, balkamra-hypertrophiát pedig a betegeik 74%-ban mutattak ki. Balkamra-hypertrophia esetén a betegek ötéves halálozása 23%-ról 52%-ra nõtt, amint a bal kamrai tömegindex 125 g/m2-fölé emelkedett. A perifériás érbetegségek prevalenciája a dialízist kezdõ betegek körében a fent említett tanulmányok alapján 8–16% között alakult. A perifériás érbetegségben szenvedõk relatív halálozási kockázata 1,58 (95% CI 1,29–1,93). Ez az érték meglehetõsen magas, különösen, ha figyelembe vesszük, hogy a perifériás érbetegség direkt halálokként nem is szerepel. A vele összefüggésbe hozható cerebrovascularis halálozás az összes halálozás 6%-áért felelõs. A magas vérnyomás túlélésre gyakorolt direkt hatása ellentmondásos; úgy tûnik, hogy a vérnyomás értéke nem befolyásolja a betegek túlélését, míg az antihipertensiv terápia csökkent mortalitással jár (a relatív kockázata 0,55). Az indirekt hatások viszont egyértelmû összefüggést mutattak a hypertonia és a túlélés között dializált betegekben. Az artériás középnyomás 10 Hgmm-kénti emelkedése a balkamra-hypertrophia jelenlétével, a szívelégtelenség és az ischaemiás szívbetegség kialakulásával szoros összefüggést mutatott. A két dialíziskezelés közötti súlygyarapodás (hypervolaemiás állapot) hasonló hatású. A krónikus veseelégtelenségben az anaemia hatását vizsgálva 8 g/dl-es hemoglobinkoncentrációnál a betegek kétszeres halálozását találták a kontroll 11 g/dl értékhez képest. A 27% alatti Htk-értékek az összhalálozás 1,51-szoros, a 27–30% közötti Htk-értékek 1,20-szeres, és a 33–36% között értékek 0,90-szeres relatív kockázatát jelentették a 30–33% közötti Htk-értékekhez képest. Ugyanez az összefüggést találták a cardialis eredetû (a relatív kockázat 1,40; 1,18, illetve 0,95 volt) és a fertõzések okozta halálozásra vonatkozóan is (a relatív kockázat 1,82; 1,25, illetve 0,9 volt). A hypocalcaemia, hyperphosphataemia és a másodlagos hyperparathyreoidismus független tényezõként befolyásolják a dializált betegek túlélését. Azoknak a betegeknek a relatív halálozási kockázata, akiknek a szérumfoszforszintje 6,5 mg/dl feletti volt, 1,27 volt azokhoz képest, akiknek a szérumfoszforszintje 2,4 és 6,5 mg/dl közé esett. A szérum foszforszintjétõl függetlenül magas volt azoknak a betegek-

NeoRecormon® Quality of Life 2001

2002; 6 (S3): 53–65.

55

1. táblázat. Cardiovascularis-metabolikus rizikótényezõk dializált betegekben Eredményes beavatkozási lehetõség Felmérhetõ rizikófaktorok

Igazolt rizikófaktorok

nincs

van

lehetséges

Feltételezett-igazolt rizikófaktorok

kérdéses

nek a halálozása is, akiknek magasabb volt a parathormonszintje. A krónikus dialízis programban lévõ betegek több mint harmada szenved cukorbetegségben, és 14–32%-uknak a veseelégtelenségét is ez okozta. A diabeteses nephropathia az egyik leggyakoribb végállapotú veseelégtelenséget okozó betegség. Jelentõségét gyakoriságán kívül az adja, hogy a cukorbetegségben szenvedõ dializált betegek mortalitása jóval magasabb, mint a nem dializált cukorbetegeké, illetve nem cukorbeteg veseelégtelenségben szenvedõ társaiké. A diabeteses nephropathia miatt dializált betegek 3, illetve 5 éves túlélése 48%, illetve 28%, szemben a más miatt kialakult végállapotú vesebetegek 74 és 61%-os túlélésével. Különösen veszélyeztettek e vizsgálat szerint az 1-es típusú diabeteses betegek, 4 éves túlélésük 34%, a 2-es típusú cukorbetegek 49%-os túlélésével szemben. Kézenfekvõnek látszik a dializált diabeteses betegek „elõéletében” keresni a magas mortalitás okát: a diabetes átlagosan 10 éve áll fenn, mire a végállapotú veseelégtelenség kialakul, és ekkor már általában súlyos szisztémás szövõdményekkel is számolhatunk. A diabeteses betegeknél magasabb arányú balkamra-hypertrophia, az ischaemiás szívbetegség és a szívelégtelenség a nem diabeteses betegekhez képest azt is igazolja, hogy a diabetes mellitus cardiovascularis betegség. A cukorbetegek fokozott rizikóját összesített halálozás kockázataként is kifejezhetjük, a nem cukorbetegekhez viszonyítva ez az érték 1,71; a diabeteses nephropathiában szenvedõk kockázata pedig 1,99 a más be-

Rizikófaktor megnevezése

Rizikóarány (risk ratio, RR)

Életkor Nem Lipoprotein a

1,04

Renalis anaemia Hypertonia Diabetes mellitus Dohányzás Hyperlipidaemia Fizikai inaktivitás Testsúly

1.51 1,71–2,6

1,6 1,6

Uraemiás dislipidaemia Kalcium–foszfor anyagcsere Hypervolaemia Hyperhomocysteinaemia Hypoalbuminaemia – malnutritio Hyperfibrinogenaemia Megnõtt AGE Megnövekedett oxidatív stress Aktivált akut fázis fehérjék

tegség maitt kialakult veseelégtelen betegekéhez képest. A diabeteses betegek szív eredetû halálozásának relatív kockázata pedig 2,6 a nem diabeteseshez képest. A hypalbuminaemia a dializált betegek halálozásának ugyancsak jelentõs prediktora. A szérumalbumin koncentrációjának 40 g/l érték alá csökkenésével arányosan nõ a halálozás: a 35–40 g/l közötti értékeknél a halálozás relatív kockázata több mint kétszerese, 30–35 g/l közötti értékeknél közel ötszöröse és 30 g/l alatti értékeknél pedig hétszerese a kontroll 40–45 g/l közötti albuminkoncentrácójú betegek kockázatának. Ha az albuminkoncentráció 25 g/l alá esik, a halálozás relatív kockázata (40 g/l feletti albuminkoncentrációhoz képest) 7,45-re emelkedik. A különbözõ komorbid tényezõkre (diabetes mellitus, hypertensio, primer vesebetegség, életkor, nem stb.) elvégzett korrekció után az elõbbi összefüggés még szorosabb, a relarív halálozás kockázata az elõbbiekhez képest az alcsonyabb albuminkoncentrációknál 6,5, illetve 15 és 18 fölé emelkedik. A hypalbuminaemia hátterében gyulladásos folyamat is állhat, illetve a dializátorok gyulladásos mediátorokat felszabadító ilyen hatása is ismert. Figyelembe véve a cardiovascularis és metabolikus rizikótényezõk szerepének fontosságát és jelentõségét, az EuroCare Nephrologiai Hálózatban 1574 beteg rizikóállapotát mértük fel 1999-ben. A betegek 51%-a 60 év feletti volt, átlagéletkor 58,7 év. 50%-uk nem gondozott betegként került dialíziskezelésre, 9,5±5 ml/perc GFR és 800 ± 350 mmol/l szérumkreatinin-értékkel. A klinikai állapot megítélésére 1–10-ig ter-

56

Konferencia a tudományos mûhelymunkáról

2. táblázat. Az 1999-ben dializált betegek rizikóállapota az EuroCare Nephrologiai Hálózatban (EuroDial Score Vizsgálat) Cardiovascularis–metabolikus rizikó balkamra-hypertrophia ischaemiás szívbetegség pangásos szívelégtelenség myocardialis infarctus stroke hypertonia diabetes mellitus daganat májbetegség tüdõbetegség atherosclerosis

Elõfordulás %-a 75 65 35 6 12 84 26 9 18,5 22 51,5

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

3. táblázat. Rizikóbeosztás (Kahn) alacsony kockázat

< 70 év, nincs társbetegség

közepes kockázat

70–80 év, vagy egy társbetegség, vagy <70 év és diabetes mellitus

nagy kockázat

>80 év vagy két társbetegség, cardiopulmonalis betegség, vagy visceralis daganat

IRODALOM

jedõ pontozást alkalmaztunk, amelynek átlagértéke 5,87±2,7nek adódott, igazolva a betegek rossz állapotát. A 2. táblázat mutatja a rizikók elõfordulási arányát. Mindezek alapján a dializált betegek rizikóállapotának ismerete igen fontos, a dialízisterápia és a rizikócsökkentõ terápia aggresszivitásának megfelelõ megválasztása szempontjából. Az EuroDial Score rendszer hasznosságának és megfelelõségének értékeléséhez hosszabb idõ szükséges, azonban már most is rendelkezésre áll a Kahn féle kockázati beosztás, amely kockázati döntések szempontjából megfelelõnek tûnik (3. táblázat). Mindezek után a cardiovascularis betegségek progressziójának és rizikójának csökkentése, az eredményes prevenció a megfelelõ antihypertensiv, antidiabetikus és táplálkozási beavatkozások eredményességétõl függ.

1. Hypertension: A Companion to Brenner and Rector’s The Kidney. Szerk. Oparil S, Weber MA. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 2000. 2. Dialysis and Transplantation. A Companion to Brenner and Rector’s The Kidney. Eds. Owen WF, Pereira BJG, Sayegh MH. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 2000. 3. Cardiovascular Disease in End-stage Renal Failure. Szerk. Loscalzo J, London GM. Oxford Clinical Nephrology Series. Oxford University Press, 2000. 4. Complications of Long-term Dialysis. Eds. Brown E, Parfrey P. Oxford Clinical Nephrology Series. Oxford University Press, 1999. 5. Complications of Dialysis. Eds. Lameire NL, Mehta RL. Marcel Dekker, Basel, Svájc, 2000. 6. Comprehensive Clinical Nephrology. Eds. Johnson R, Feehally J. Mostby, London, 2000. 7. Galló J. Hemodializált betegek rizikó státusának vizsgálata. Szakdolgozat, 2000.

A fokozott rizikójú diabeteses dializált betegek kezelése és gondozása Valikovics Ferenc, Szegedi János

BEVEZETÉS Az elmúlt 20 évben a diabetes mellitus egyre hatékonyabb kezelésének eredményeképpen egyre több beteg éli meg a diabeteses nephropathia és ennek talaján kialakult terminalis veseelégtelenség állapotát. Nyugat-Európában és az Egyesült Államokban már több mint 10 éve a diabeteses uraemiás betegek jelentik az összdializált betegek 35–40%-át. Hazánkban is egyre nõ a diabeteses nephropathia miatt gondozottak, valamint a diabeteses uraemiás betegek száma. Ezen betegcsoport alapbetegsége, a diabetes szövõdményei és társuló betegségeik miatt fokozott rizikójú betegeknek tekinthetõk, ezért gondozásuk, és kezelésük speciális feladat.

DIABETESES NEPHROPATHIA FOGALMA, OSZTÁLYOZÁSA Diabeteses nephropathián a vese olyan glomerularis megbetegedését értjük, mely egy szisztémás betegség – a diabetes mellitus – tartós fennállása esetén alakul ki. Gyakorisága I-es típusú diabetesben 30–40%, II-es típusú diabetes esetén 5–25%. A betegség jellemzõ morfológiai elváltozással jár, mely hisztológiailag nodularis sclerosis vagy a Kimmelstiel– Wilson által leírt diffúz intercapillaris glomerulosclerosis. Különösen II-es típusú diabetes esetén a diabeteses alapelváltozásokhoz gyakran társul akut és krónikus pyelonephritis, ritkább esetben necrotizáló papillitis. I-es típusú diabetesben a nephropathia öt stádiumra osztható. • A korai stádiumokban, így az I. és II. stádiumban csak vesebiopsiával lehet igazolni a diabeteses vesekárosodást, klinikailag vagy képalkotó eljárással a vesekárosodásra utaló jelek még nincsenek. Ezen két stádiumban a vese nagysága normális, esetleg még nagyobb is lehet, albuminuria, proteinuria még nem észlelhetõ, hypertonia nincs. • A III/a stádiumban jelentkezik a microalbuminuria, mely az elsõ klinikailag értékelhetõ jele a nephropathiának. Microalbuminuriáról akkor beszélünk, ha a 24 óra alatt ürített vizeletben a fehérje mennyisége 30–300 mg/nap. A microalbuminuria amellett, hogy a nephropathia elsõ klinikai jele, a macrovascularis szövõdmények gyakoriságának növekedését is elõre jelzi. Samuelson 1985-ben 10 éves nyomonkövetés során azt találta, hogy microalbuminurás betegek cardiovascularis megbetegedése háromszor gyak-

rabban fordul elõ, mint normalbuminuriás betegeknél (1). Ezen stádium 10–15 éves diabetestartam esetén jelentkezik. • III/b stádiumban a microalbuminuria macroalbuminuriába megy át, a folyamat progrediál, ennek a stádiumnak kifejezett prognosztikus értéke van. E stádiumban már gyakran jelentkezik hypertonia is. • A IV. stádium a praeuraemiás stádium, ez 15–22 évvel a diabetes kezdete után jelentkezik. A vesefunkciós értékek fokozatosan romlanak, a GFR csökken, a salakanyagszintek emelkednek, a vérnyomás magas. Ebben a stádiumban a beteget vesepótló kezelésre kell elõkészíteni. • Az V. stádium az uraemiás stádium, ilyenkor a GFR 15 ml/min-re csökken, a vérnyomás emelkedett, a kifejezett nephronvesztés miatt a proteinuria csökken. Ilyenkor a vesepótló kezelést idõben el kell kezdeni. II-es típusú diabetesben ezen stádiumbeosztás nem érvényes.

DIABETESES NEPHROPATHIA JELENTÕSÉGE A diabetesprevalencia a WHO statisztikája alapján 1995ben fejlett országokban 5,9%, fejlõdõ országokban 3,3% volt. Szintén a WHO becslése alapján 2025-ben a fejlett országokban 7,6%-os, a fejlõdõ országokban 4,9%-os diabetesprevalenciával kell számolni (2, 3). Figyelembe véve a nephropathia magas elõfordulási arányát, a betegség felismerését és gondozását a háziorvosok, a belgyógyászok, a diabetologusok és nephrologusok közös feladatának kell tekinteni. Az I-es típusú diabetes relatív mortalitása proteinuriával nõk esetében 75–100%-kal, férfiak esetében 50–70%-kal nagyobb, mint a nem proteinuriás betegcsoportban. Ezek az adatok is igazolják azt a felismerést, hogy a microalbuminuria, illetve a proteinuria megjelenése a diabeteses nephropathiás betegek mortalitását döntõen befolyásoló macroangiopathiás szövõdmények elõfordulását növeli (1, 4-6). Ezzel párhuzamosan az egyéb rizikófaktorok jelentkezése is növeli a mortalitást, s vesepótló kezelésben részesültek esetében a halálozás már 2–2,5-szerese a más alapbetegség miatt kezelt uraemiásokénak. Mivel a halálok leggyakrabban 60–65%-ban cardiovascularis, 30–35%-ban cerebrovascularis, 50–10%-ban infectio, így ezekre a rizikótényezõkre különös figyelmet kell fordítani.

58

Konferencia a tudományos mûhelymunkáról

FOKOZOTT RIZIKÓTÉNYEZÕK DIABETESES NEPHROPATHIÁBAN A diabeteses nephropathia – mint korábban is említettük – tartós diabetes fennállás esetén a betegek egyharmadában alakul ki, a betegek másik kétharmadában ez a szövõdmény nem észlelhetõ. A betegség kialakulásáért genetikai, valamint anyagcsere-tényezõk tehetõk felelõssé. Igazolt tény, hogy nephropathiás szülõk diabeteses gyermeke nagyobb arányban lesz nephropathiás, mint a nem nephropathiás szülõk gyermekei. Férfiak között a betegség gyakoribb, valamint összefüggést mutat az elõfordulási gyakoriság az ACE-gén polymorphismussal is. D/D genotípusú betegeknél a nephropathia kialakulása egyértelmûen gyakoribb. A genetikai adottság mellett a rossz anyagcsere-állapot, a tartósan magas vércukorértékek következtében létrejövõ fokozott AGE-termék-felszaporodás, a fokozott prosztaglandinszintézis, a csökkent glomerularis sejt myoinositol felvétel és a kóros lipidanyagcsere hozzájárulnak a nephropathia kialakulásához (7). A predialízis és a dialízis stádium rizikótényezõit az 1. ábra tartalmazza.

FOKOZOTT RIZIKÓTÉNYEZÕK DIABETESES BETEGEKNÉL Predialízis stádiumban - genetikai tényezõk - cardiovascularis tényezõk - anyagcsere-tényezõk

Dialízis stádiumban - életkor - alapbetegség - microangiopathiás szövõdmények

1. ábra. A predialízis és a dialízis stádium rizikótényezõi

A rizikótényezõk legfontosabb csoportját a cardiovascularis rizikófaktorok alkotják, ezt részletesen a 2. ábrán ismertetjük.

Cardiovascularis rizikófaktorok - obesitas - dohányzás - alkoholfogyasztás - mozgásszegény életmód - stress - hypertonia

2. ábra. Fokozott cardiovascularis rizikótényezõk

Az obesitas a II-es típusú diabeteses betegek 85%-ában fordul elõ, ez volumenterheléssel, inzulinrezisztencia kialakulásával, hyperinsulinismussal, valamint sympathicus tónus fokozódásával jár. A hyperinsulinaemia következtében – melynek hátterében szelektív inzulinrezisztencia és elhízás áll –

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA módosul a vascularis reaktivitás, a kationtranszport, a vesék nátrium-visszatartása, s ezen tényezõk a sympathicus aktivitás növekedésével együtt hypertoniához vezetnek. A fokozott tubularis nátriumreabsorptio a nyomás–nátriumürítés görbe jobbra történõ eltolódását eredményezi. Obes betegekben szignifikánsan gyakoribb a hypertonia és a diabetes mellett a kóros lipidanyagcsere is. A legújabb epidemiológiai adatok azt jelzik, hogy a hypertonia prevalenciája több mint 60%-os a súlyosan elhízott egyének körében. A dohányzás jelentõségét mutatja, hogy – a gyakoribb malignus megbetegedések mellett – a hypertoniás, diabeteses betegekben 10 év alatt a halálozás a nem dohányzókhoz képest kétszeresére emelkedik. A dohányzás növeli a teljes perifériás ellenállást és a perctérfogatot, tachycardizáló hatása közismert (8). A rendszeres alkoholfogyasztás a magyar lakosság körében nagyszámban fordul elõ. Magyarországon a nagyivók számát több mint 800 000-re becsülik (9). A rendszeres nagy mennyiségû alkoholfogyasztás a májenzimértékék emelkedését, a vörösvértest-térfogat emelkedését és a cardiovascularis kockázat fokozódását eredményezi. Az alkohol a fokozott energiabevitel révén elhízást okozhat, emelett ismert vérnyomásemelõ hatása is. Újabb ismereteink szerint maximálisan napi 1,5–2 dl vörösbor fogyasztása a megengedhetõ (10). A mozgásszegény életmód korunkban igen fontos rizikófaktora a cardiovascularis megbetegedéseknek. A mozgás hiánya változatlan vagy növekvõ energiabevitel mellett elhízást okoz, mely növeli a cardiovascularis kockázatot. Egyes felmérések szerint a magyar lakosságnak mindössze 30%-a él fizikailag aktív életet (11). Rendszeresen sportoló hypertoniások körében 30%-os relatív rizikócsökkenést igazoltak nem mozgó vagy ülõ életmódot folytató kontrollcsoporthoz képest. Az aerob izotóniás fizikai terhelés csökkenti a perctérfogatot és csökkenti a perifériás érellenállást is, így csökken a vérnyomás. A hypertonia gyakorisága és balkamra-hypertrophiát okozó hatása miatt rendkívül fontos rizikófaktor. A hypertonia a populációban 15–20% gyakoriságú, hypertoniások között a diabetes gyakorisága 30%, diabeteses betegek között a hypertonia gyakorisága 30–40%. I-es típusú cukorbetegeknél a hypertonia gyakorisága 25%, nephropathiásoknál közel 100% (12). A hypertonia tartós fennállása esetén balkamrahypertrophiát, valamint coronariabetegség-prevalencianövekedést okoz. Ezen két tényezõ a bal kamra systolés és diastolés diszfunkciójához, arrhythmia és hirtelen halál kialakulásához vezet. A hypertonia és diabetes együttes fennállása alapvetõen befolyásolja a rizikó nagyságát, ezért fontos a korai diagnózis és a megfelelõ antihypertensiv terápia megválasztása (13). Diabeteses betegeknél fontos a 24 órás vérnyomás-monitorozás, a dipper–non dipper jelenség és a nyomásterhelés vizsgálata. I. típusú diabeteses betegekben – amennyiben a beteg eleve nem hypertoniás – a hypertonia kialakulásával a III/b stádiumban kell számolni. II. típusú diabetes esetén nagyon gyakori, hogy a cukorbetegség felismerésekor a beteg már kezelt hypertoniás. A hypertonia kialakulásában legfontosabb tényezõ a nátriumretentio, az inzulinrezisztencia, valamint a kationtranszport zavara. Praeuraemiás és uraemiás stádiumban a hypertonia gyakori oka a hyperhydratio. Diabeteses betegeknél már a korai stádiumban

2002; 6 (S3): 53–65. törekedni kell az optimális vérnyomás elérésére, mely a UKPDS- és a HOT-vizsgálatok eredményei alapján 130/85 Hgmm célvérnyomás alatti érték kell, hogy legyen (14). Diabeteses betegeknél a coronariabetegség az átlagpopulációhoz képest több, mint háromszoros. A gyakoriság hátterében a diabeteshez társuló macroangiopathiás szövõdmény áll, melynek kialakulásában a magasabb vércukorérték miatti fokozott AGE-termék-keletkezés, a magas LDL-koleszterin- és triglicerid-szint, valamint a csökkent HDL-koleszterin-szint áll. Az ischaemiás szívbetegség gyakran silent ischaemia és angina formájában jelentkezik, emiatt felismerése idõnként nehezebb. Ezen tény szükségessé teszi a rendszeres – fél-egy évenkénti – cardiologiai szakvizsgálatot, lehetõség szerint a gyakorlatban rendszeresen alkalmazott EKG és echocardiographiás vizsgálat mellett terheléses EKG, izotópterheléses vizsgálat, szükség esetén coronarographia elvégzése. Az anyagcseretényezõk közül legnagyobb jelentõsége a hyperinsulinismusnak és a dyslipidaemiának van. Hyperinsulinaemia hatására a vérnyomás emelkedik, mivel akut natriureticus hatása van, ezáltal nátriumretentio következik be, az atrialis natriureticus peptid hatása csökken, és csökken az endotheldependens vasodilatatio. A dyslipidaemia jelentõsége a Framingham-vizsgálat óta egyértelmûen igazolt. A vizsgálat alapján a 65 év feletti korosztályban a hypertensiv betegek 31–35%-a hypercholesterinaemiás, ebben a korosztályban a férfiak 17%-ában, a nõk 8%-ában a HDL-koleszterin-érték alacsony, így az atherogenesis irányába hatnak (15). A hyperhomocysteinaemia uraemiás, diabeteses betegeknél lényegesen gyakoribb, mint a más alapbetegség miatt kezelteknél. Ez fokozott atherosclerosishoz, gyakoribb shuntlezáródáshoz vezet. Azoknál a betegeknél, akiknél nehéz a shunt kialakítása, illetve gyakori a shuntlezáródás, ajánlott a szérumhomocisztein-szint viszgálata. Haemostasisváltozások. A diabeteses nephropathiás betegekben a plazmafibrinogén-szint emelkedik, csökken az AT-III biológiai aktivitása, csökken a protein-C-, protein-Sszint, csökken a plazminogénaktivátor-termelõdés, fokozódik a PAI-I-termelõdés. A glikált végtermékek fokozott termelõdése következtében beindul a véralvadási mechanizmus. Ezen tényezõk együttes hatása fokozott thrombogen hajlamot jelent. Infectiók elõfordulása diabeteses nephropathiás és uraemiás betegeknél háromszorosa a más alapbetegség miatt kezeltekéhez képest. Az infectiók közül leggyakrabban a bõrinfectiók és húgyúti infectiók fordulnak elõ. Speciális infectioveszélyt jelent uraemiás betegeknél a shuntinfectio és a shunt kialakítási nehézség miatti gyakori nagyvéna-katéterinfectio. Az infectiók talaján septicus állapot alakulhat ki. A bacteriaemia következtében gyakoribb az infectiv endocarditis elõfordulása, ezért különösen nagyvéna-katéteren keresztül kezelt diabeteses uraemiás betegek esetében subfebrilitas esetén fontos a haemocultura és a transoesophagealis echocardiographia elvégzése. Diabeteses nephropathiásokban fokozott rizikótényezõnek tekinthetõ a gyakran már korai stádiumban kialakuló hyperhydratio. A hyperhydratio oka a hyperinsulinismus miatti fokozott tubularis nátriumreabsorptio, a kicserélhetõ Na+ koncentrációjának növekedése, a pitvari natriureticus hormon ha-

NeoRecormon® Quality of Life 2001

59

táscsökkenése, a hyperglykaemia, a sav–bázis anyagcserezavar, továbbá a transzmembrán potenciálváltozás. A hyperhydratio megjelenése gyakran nehéz feladat elé állítja a kezelõorvost, mert a konzervatív kezelés kevésbé hatékony, mint más alapbetegség esetén. Gyakran a korai dialízis kezelés bevezetésének az oka a hyperhydratio. A diabeteses neuropathia kezdetben hypaesthesiát, paraesthesiát okoz. A fenti két tényezõ következtében gyakoribb az alsó végtagok distalis részének sérülése, fissura, haematoma kialakulása. Ezen eltérések akut infectiói miatt lokális infectio, súlyosabb esetben gangraena, osteomyelitis alakulhat ki. Gyakran okoz panaszt a betegnek a visceralis neuropathia, melynek felismerése és pontos igazolása sokszor nehézségbe ütközik. A retinopathia a diabeteses nephropathiások közel 100%ában megtalálható, döntõen proliferatív, súlyos látásromláshoz, életminõség-romláshoz vezet. Diabeteses betegeknél célszerû félévenként szemészeti szakvizsgálatot végezni a diabeteses érszövõdmények igazolására, a progresszió követésére. A gastrointestialis tractus felszívódási zavara diabeteses nephropathiás, praeuraemiás és uraemiás betegnél gyakran malabsorptióhoz vezet, mely gyorsítja a nephropathia progresszióját, az uraemia kialakulását és a cardiovascularis szövõdményeket. Emellett a hypoproteinaemia és a hypalbuminaemia kifejezettebb, mint más nephrologiai betegeknél. Ez is hozzájárul a már korábban említett oedemaképzõdéshez. Krónikus vesebetegeknél – így diabeteses nephropathiásoknál is – a betegség elõrehaladtával anaemia alakul ki. Annak ellenére, hogy az anaemia krónikus, az utóbbi évek vizsgálatai egyértelmûen igazolták, hogy ezen tényezõ is szerepet játszik a cardiovascularis mortalitásban, különös tekintettel a már vesepótló kezelésben részesülõ uraemiás betegeknél. Újabb vizsgálatok arra utalnak, hogy predialízis stádiumban fontos a haemostatus rendszeres követése, s az anaemizálódás megkezdõdésekor már a korai szakban terápiás beavatkozás javasolt. Krónikus veseelégtelenségben gyakoriak az elektroliteltérések: hyponatraemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia és hyperphosphataemia, valamint hypermagnesiaemia alakul ki. A hyperkalaemia malignus ritmuszavart idézhet elõ, a tartós hypocalcaemia és hyperphosphataemia szekunder hyperparathyreosist okoz, emiatt nõ a parathormonszint. A parathormon önmagában is toxikus ágens, fokozza az uraemiás tüneteket, csontvelõre gyakorolt hatása súlyosbítja az anaemiát. SPECIÁLIS FELADATOK DIABETESES NEPHROPATHIÁS BETEGEK KEZELÉSÉBEN A genetikai tényezõk és a betegek egyre elõrehaladottabb életkora befolyásolhatatlan tényezõk. Az egyéb rizikófaktorok idõben történõ felismerése és adekvát kezelése a betegség progresszióját lassíthatja, az uraemia kialakulását idõben késleltetheti, a betegek mortalitását jelentõsen meghatározó szövõdmények száma és súlyossága csökkenthetõ. Így elérhetõ, hogy a betegek ideálisabb helyzetben kerülnek vesepótló kezelésre, ezzel nõ a transzplantációs esélyük. A cardiovascularis tényezõk befolyásolásának két alapvetõ formája van: egyik a nem gyógyszeres kezelés, a másik a gyógyszeres kezelés.

60

Konferencia a tudományos mûhelymunkáról

NEM GYÓGYSZERES KEZELÉS. Igen fontos tényezõ az ideális testsúly elérése. 10 kg-os testsúlycsökkenéssel a összhalálozás 30%-kal csökkenthetõ, a diabetesszel összefüggõ halálozás is 30%-kal csökkenthetõ, 10–20 Hgmm-rel csökken a vérnyomás, 50%-kal alacsonyabb az éhgyomri vércukorérték, 10%-kal csökken a szérumkoleszterin, 15%-kal az LDL-koleszterin-, 30%-kal a trigliceridszint, 8%-kal emelhetõ a HDL-koleszterin-érték (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) (12). A dohányzás elhagyása a sympathicus aktivitás csökkenése révén csökkenti a szívfrekvenciát, a vérnyomásértéket, emellett a dohányzással összefüggõ daganatos betegségek arányát. Az alacsony nikotintartalmú cigaretták helyett a dohányzás teljes abbahagyása javasolható, ennek jótékony hatása szinte azonnali (16). Az alkoholfogyasztás mérséklése a májbetegség mellett az alkoholos cardiomyopathia, polyneuropathia és a központi idegrendszeri károsodások csökkenéséhez vezet. Az alkoholfogyasztás mérséklése átlagosan 5 Hgmm-es systolés és 3 Hgmm-es diastolés vérnyomáscsökkenést eredményez, az alkoholmegvonás egyidejûleg kalóriamegvonást, ezzel együtt járó automatikus konyhasófogyasztás-csökkenést és zsírfogyasztás-csökkenést eredményez. A vérnyomásra gyakorolt kedvezõ hatás mellett az alkoholfogyasztás csökkentése a hirtelen halál és a szívritmuszavar elõfordulását csökkenti (12, 17). A rendszeres testmozgás, optimális esetben heti 3 alkalommal fél-egy órában végzett közepes intenzitású sport már egy hónap után megnöveli az inzulinérzékenységet. Ennél intenzívebb testedzés csökkenti az összkoleszterin- és trigliceridértéket, emeli a HDL-koleszterin-szintet. Hypertoniásokban 12 hónapos tréningprogram után a bal kamra falvastagsága 5,7%-kal csökken (12, 19). A hypertonia kezelésénél alapvetõ fontosságú a 130/85 Hgmm célvérnyomás elérése. Ezt elsõsorban az életvitel megváltoztatásával, valamint gyógyszeres terápiával kell elérnünk. GYÓGYSZERES TERÁPIA. A gyógyszeres terápiában csaknem valamennyi gyógyszercsoport használható. A nephropathia korai stádiumában – amikor még nincs vesefunkció-beszûkülés – az ACE-gátlók és az AT-II-receptorblokkolók jelentõségét kell kiemelni. A gyógyszercsoport jelentõsége, hogy csökken az angiotenzin-II termelõdése, illetve hatása, ezáltal csökken a direkt vasoconstrictio és az aldoszterontermelés, melynek eredménye a Na+ és következményes vízreabsorptio-csökkenés. ACE-gátlók hatására a váz efferens dilatatiója következik be, csökken az intraglomerularis capillaris nyomás, ennek következtében a proteinuria mértéke; ez akár 52–54%-kot is elérhet. Az intraglomerularis capillaris nyomásra gyakorolt hatása miatt beszûkült vesefunkcióban az ACE-gátló az eliminációt is figyelembe véve, megfelelõ dózisban adható, de predialízis stádiumban mindenképpen elhagyandó. Dialízis stádiumban az ACE-gátlók már ismét elõnyösen alkalmazhatók. A kalciumantagonisták közül a rövid hatású dihydropyridinek elõnytelenek, alkalmazásuk kerülendõ. A tartós hatású dihydropyridinek, valamint a fenilalkilamin és benzothiazepin alkalmazása elõnyös hatású, mivel a glomerularis membrán

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA áteresztõképességének megváltoztatásával a proteinuria csökken. A diureticumok napjainkban nem tartoznak a diabeteses nephropathiás betegek antihypertensiv kezelésének elsõrendû gyógyszerei közé, már csak azért sem, mert nagyobb dózisuk kedvezõtlenül hat a szénhidrát- és lipidanyagcserére. Oedemaképzõdés esetén a nephropathia korai stádiumában a thiazid diureticumok, elõrehaladott stádiumban a kacsdiureticumok alkalmazhatók. Kerülendõk a káliumspóroló diureticumok, mert önmagukban és ACE-gátlókkal együtt adva is súlyos hyperkalaemiát okozhatnak. A béta-blokkolók kedvezõ hatásúak az inzulinrezisztenciára, csökkentik a fokozott sympathicus tónust, gátolják a simaizomsejt-proliferatiót. Hátrányuk, hogy rontják a hypoglykaemia felismerését, valamint a vérátáramlást a retinában. Amennyiben béta-blokkoló adása mellett döntünk, úgy a kedvezõbb hatású béta- és alfa-1-receptor-blokkoló tulajdonsággal egyaránt rendelkezõ modern készítményeket (pl. carvedilol) alkalmazzuk. A szelektív imidazolin-I-receptor-agonisták (moxonidin) kedvezõek, mivel a sympathicus tónus csökkenése mellett a zsírsejtek adenozin-A1-receptor mûködésének fokozása révén mérséklik az anyagcsere, valamint a szív- és érszövõdményeket. Az ischaemiás szívbetegség kezelésében fontos, hogy a kezelés megkezdése elõtt tisztázzuk a betegek coronariastatusát. Ezt követõen a gyógyszeres kezelés mellett a jelenlegihez képest növelni kell az invazív beavatkozások arányát (pl. PTCA, stentbeültetés, bypassmûtét). 1992-ben Manske és munkatársai nagy beteganyagon igazolták, hogy coronariabetegség esetén – amennyiben szakmailag invazív beavatkozás szükséges és ez megtörténik – a betegek kétéves túlélése több mint 80%, míg ennek elhagyása, csak gyógyszeres terápia alkalmazása esetén a túlélés 20%. A hyperhomocysteinaemia kezelésében a folsav alkalmazása jön szóba. Infectiók elõfordulásakor célzott, megfelelõ dózisú és ideig alkalmazott antibiotikus terápia szükséges az infectio helye és súlyossága függvényében.

KEZELÉS A PREDIALÍZIS STÁDIUMBAN DIÉTÁS KEZELÉS PREDIALÍZIS STÁDIUMBAN Fontos feladat a fehérjebevitel megszorítása már a diabeteses nephropathia korai stádiumában. Egyértelmûen igazolt, hogy a III. stádiumban a proteinuria megjelenésekor progressziót lassító hatású a 0,6 g/tskg fehérjetartalmú, essentialis aminosavakban gazdag diéta. A vesefunkció romlásával 0,4–0,5 g/tskg fehérjebevitel javasolható ketosav-analógokkal kiegészítve. Az étkezések gyakorisága napi 5–7-szeri legyen. Fontos a napi 35–40 kcal/tskg/nap kalóriabevitel. A zsírbevitel az összkalória 30–35%-át ne haladja meg, ez is többszörösen telítetlen zsírsavak bevitelével történjen. A szénhidrátbevitel az összkalória-bevitel 50%-a legyen a diabetológiában ismert arányban elosztva a napi szénhidrát mennyiséget. A napi konyhasóbevitel a 3–5 g-ot lehetõleg ne haladja meg, ez sokszor nehéz feladat.

2002; 6 (S3): 53–65. Fontos a foszforszegény étrend, 0,5–1 g/nap. A kalciumbevitelt növelni kell, tekintettel a praedialízis stádiumban észlelt gyakori hypocalcaemiára. Fontos a vitamin- és vaspótlás. GYÓGYSZERES KEZELÉS PREDIALÍZIS STÁDIUMBAN Diabeteses nephropathiás betegeknél már a nephropathia felismerésétõl kezdve célszerû lenne az intenzifikált inzulinterápia bevezetése. A vesefunkció beszûkülésével az oralis antidiabeticumok mindeképpen kerülendõk, mivel a sulphanilureák elhúzódó kiválasztásuk miatt hypoglykaemiát okozhatnak, a biguanidok laktát-acidosist idézhetnek elõ. Mind a predialízis stádiumban, mind a dialízis stádiumban az intenzifikált inzulinterápia javasolható, felhívva a figyelmet arra, hogy beszûkült vesefunkció esetén az inzulin kinetikája megváltozik, a kontrainzuláris faktorok termelõdése is megváltozik. Emiatt az inzulin dózisát módosítani kell. A zsíranyagcsere rendezésére HMG-CoA-reduktáz-gátlókat kell alkalmazni szoros laboratóriumi ellenõrzés mellett (GOT, GPT, CK). Az elektroliteltérések miatt kalciumpótlás, foszfákötõk adása, hyperkalaemia esetén ioncserélõ gyanta alkalmazása (pl. Resonium A granulátum). Fontos a vaspótlás, folsavpótlás, vitaminok adása. Mai ismereteink szerint fontos az anaemia rendezésére az erythropoietinnek már predialízis stádiumban történõ alkalmazása mielõtt súlyosabb fokú anaemia alakulna ki. Ezzel is csökkenthetõk a késõbbi cardiovascularis szövõdmények.

TERÁPIA DIALÍZIS STÁDIUMBAN DIABETESES DIALIZÁLT BETEGEK DIÉTÁS KEZELÉSE A vesepótló kezelés bevezetésekor a fehérjebevitelt növeleni kell napi 1,1–1,2 g/tskg-ra. Hasûri dialízis kezelés esetén a fokozottabb fehérjevesztés miatt 1,3 g/tskg az ajánlható fehérjebevitel. A napi kalóriabevitel 35–40 kcal/tskg legyen, az intenzifikált inzulinkezelésre tekintettel itt is fontos a napi 5–7-szeri étkezés betartása. A zsírbevitel, a vitaminpótlás, a vaspótlás, a foszforszegény diéta vonatkozásában itt is érvényesek a predialízis stádiumban javasolt diétás tanácsok. GYÓGYSZERES KEZELÉS DIALÍZIS STÁDIUMBAN Az inzulinterápiánál lehetõség szerint intenzifikált inzulinterápiát kell alkalmazni, figyelembe véve az inzulindózis módosítását a predialízis stádiumhoz képest, illetve attól függõen, hogy a beteg hemodialízis vagy peritonealis dialízis kezelésben részesül. Peritonealis dialízis esetén lehetséges az intraperitonealis inzulinadagolás megfelelõ dózismódosítás mellett. Az oralis antidiabeticumok vesepótló kezelésben részesülõ betegeknél kerülendõk. Antihypertensiv terápiát illetõen utalunk az elõzõekben leírtakra. Azt kívánjuk csupán kiemelni, hogy míg predialízis stádiumban az ACE-gátlók kerülendõk, dialízis kezelés mellett már elõnyösen alkalmazhatók.

NeoRecormon® Quality of Life 2001

61

A zsíranyagcsere dialízis mellett általában javul, de emellett is szükség lehet gyógyszeres kezelésre. Itt is megfelelõ laboratóriumi kontroll mellett a statinok adása javasolható. Fontos a kalciumpótlás, foszfákötõk adása, szükség esetén aktív D-vitamin adása per os vagy injekció formájában (Rocaltrol, Alpha D3 vagy Calcijex). A vaspótlás hemodialízis kezelés mellett lehetõség szerint intravenás formában történjen (Ferrlecit inj.). Az anaemia rendezésére a vaspótlás mellett erythropoietin alkalmazása is javasolt lehetõség szerint subcutan formában, mert így a szükséges EPO-dózis 25–30%-kal kevesebb, mint intravenás alkalmazás esetén. A haemostatus rendezésénél figyelembe kell vennünk a beteg életkorát, alapbetegségét. A korábbi állásponttal szemben, diabeteses uraemiás betegeknél törekedni kell az egészségesekhez hasonló haemostatus elérésére. Ez nem vonatkozik egyértelmûen az idõsebb diabeteses betegekre. Az õ esetükben a haemostatus rendezésénél óvatosabbnak kell lenni, s a célérték felsõ határa nem kell, hogy elérje az egészséges idõs ember Hb-, Htk-értékét, mert ez növelheti a cardiovascularis és cerebrovascularis mortalitást.

VESEPÓTLÓ KEZELÉS DIABETESES NEPHROPATHIÁS BETEGEKNÉL Diabeteses nephropathiásoknál a hyperhydratio korai megjelenése, a shuntkialakítási nehézség, a súlyos vascularis szövõdmények megelõzése céljából a vesepótló kezelést korábban kell bevezetni, mint más alapbetegségnél. Lehetõség szerint 4–600 mmol/l közötti szérumkreatinin-, 10–20 ml/min clearance-értéknél – figyelembe véve a beteg kísérõbetegségeit, cardialis és érstatusát, szociális helyzetét, familiaris hátterét – a beteggel megbeszélve dönteni kell a késõbbiekben bevezetésre kerülõ vesepótló kezelés formájáról. Amennyiben HD kezelés mellett döntünk, úgy Cimino shunt kialakítása, amennyiben PD mellett, úgy elektív hasûri katéter behelyezése szükséges. VESEPÓTLÓ KEZELÉSI FORMÁK Hemodialízis (lehetõség szerint bikarbonát dialízis kezelés): Elõnye: nagyon hatásos, kisebb a fehérjevesztés a dializátumban. Hátránya: a megfelelõ vérátfolyást biztosító fistula kialakítása gyakran nehézségbe ütközik, szívbetegeknél magasabb a rizikó, gyakori a kezelés alatti vérnyomás-ingadozás. Hemodialízis kezelés alatt a dializáló oldat alacsonyabb cukortartalma miatt hypoglykaemia alakulhat ki, emiatt az inzulindózis módosítása vagy szénhidrátbevitel módosítása válhat szükségessé. Peritonealis dialízis (CAPD): Elõnye: nincs szükség fistula kialakítására, a folyamatos dialízis miatt cardiovascularisan a betegek jobban tûrik. Tekintettel a dializáló oldat állandó cukortartalmára, a vércukorszint jobban kormányozható. Hátránya: a dializátummal történõ fehérjevesztés nagyobb, emiatt a fehérjebevitel a hemodialízishez képest növelendõ. A peritonealis katéter mentén gyakoribb az infectio („tunnel” infectio).

62

Konferencia a tudományos mûhelymunkáról

DIABETESES NEPHROPATHIÁS BETEGEK GONDOZÁSA Fontos a betegség korai stádiumban való felismerése és egyéb rizikófaktorok felmérése. Ez csak megfelelõ, célzott szûréssel lehetséges. A kiszûrt betegeknél a renalis statust rendszeresen ellenõrizni kell (microalbuminuria, GFR, clearance stb.). Fontos a diétás kezelés és gyógyszeres kezelés adekvát irányítása. Ezen feladatok csak megfelelõ gondozással oldhatók meg. I–II. stádiumban: a diabetológiai szakellátás keretében (háziorvos bevonásával). III. stádiumban: diabetológiai – nephrológiai szakellátás keretében. IV–V. stádiumban: nephrologiai szakellátás keretében – diabetológiai háttérrel. A gondozási feladat során segítséget kell kérni a különbözõ szakterület specialistáitól is, így cardiologus, angiologus, szemész, neurologus bevonására is szükség lehet.

IRODALOM 1. Samuelsson O, Wilhelmsen L, Elmfeldt D et al. Predictors of cardiovascular morbidity in treated hypertension: Results from the primary preventive trial in Göteborg, Sweden. Hypertension 1985; 3:167-176. 2. Tamás Gy, Kerényi Zs, Abdulla MA és mtsai. Az EURODIAB IDDM szövõdmény vizsgálat: A vizsgálat célja, leírása, módszerei és a diabetesspecifikus szövõdmények gyakorisága Magyarországon, Magyar Belorvosi Archívum 1993; 5:255-260. 3. WHO Multinational Study: WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Prevalance of small vessel and large vessel disease in diabetic patients from 4 centers. Diabetologia 1985; 28:615-640. 4. Tulassay T. Proteinuria: a vesebetegségek progressziójához vezetõ rizikótényezõ. Magyar Belorvosi Archívum 1993; 6:331340.

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 5. Hans-Hanerik P, Hommel E, Mathiesen E et al. Prevalance of microalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and neuropathy in patients with insulin-dependent diabetes. British Medical Journal 1988; 296: 156-160. 6. Mogensen CE. Progression of nephropathy in long-term diabetics with proteinuria and effect of initial antihypertensive treatment. Scand J Clin Lab Invest 1976; 36:383-388. 7. Baranyi É, Békefi D, Fövényi J és mtsai. Diabetes mellitus, Melania Kft. Budapest, 1998. 8. Keys A. ed. Seven countries. A multivariate analysis of death and coronary heart disease. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1980. 9. Statistical Yearbook of Hungary: Alcohol addicts. 1998; 194:9-30. 10. Rose G. Strategy of prevention: lessons from cardiovascular disease. BMJ 1981; 282:1947-1951. 11. Pados Gy. A magas vérnyomás és nem gyógyszeres kezelése. Medintel Könyvkiadó, Budapest, 1998. 12. Farsang Cs, A hypertonia kézikönyve, Medintel Könyvkiadó, Budapest, 2000; 422-529. 13. Mehler PS, Jeffers BW, Estacio R, Schrier RW. Association of hypertension and complications in non-insulindependent diabetes mellitus, Am J Hypertens, 1997; 10:152-161. 14. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317: 703-713. 15. Cobbe SM. Lipids in hyopertensive patients. American Journal of Hypertension. 1998; 7:887-889. 16. Wilhelmsen L. Coronary heart disease: epidemiology of smoking and intervention studies of smoking. Am Heart J. 1988; 115: 242-249. 17. Wannamethee G, Shaper AG. Alcohol and sudden cardiac death. Br Heart J 1992; 68:443-448 18. Meredith IT, Jennings GL, Esler MD et al. Time-course of the antihypertensive and autonomic effects of regular endurance exercise in human subjects. J. Hypertens. 1990; 8:859-866. 19. Jenning G, Nelson P, Esler M et al. The effects of changes in physical activity on major cardiovascular risk factors, hemodynamics, sympathetic function, and glucose utilization in man: a controlled study of four levels of activity. Circulation 1986; 73:30-40.

A fokozott rizikójú hypertoniás dializált betegek kezelése Kulcsár Imre

A DIALIZÁLT BETEGEK ÉS A CARDIOVASCULARIS MORTALITÁS RIZIKÓJA A krónikus dialízis programban lévõ betegek éves mortalitása 10–20% közötti, és ez azt jelenti, hogy az említettek korspecifikus halálozási rátája a teljes populációhoz viszonyítva 3,5-szeres. A teljes mortalitás jelentõsebb része (55–65%) cardiovascularis okokra vezethetõ vissza. Elsõ ránézésre ez megdöbbentõen magas számarány – tekintve, hogy itt veseelégtelenségben szenvedõ betegekrõl van szó –, hiszen ezt az arányt a szívizom-infarctus primer halálozása sem éri el. A megdöbbenést csökkenti az a tény, hogy a veseelégtelenség végstádiumába jutó betegek legalább fele ma már nem primer vesebetegség miatt, hanem diabetes mellitus, hypertonia és ischaemiás nephropathia (arteriosclerosis, illetve atherosclerosis) miatt kerül dialízis programba, azaz a betegek zömének érrendszere eleve károsodott. A dializált betegek magas mortalitásáért (ezen belül a magas cardiovascularis halálozásért) számos rizikófaktor tehetõ felelõssé, amelyek három nagy csoportba oszthatók: • Az ún. klasszikus rizikófaktorok (idõskor, diabetes mellitus, hypertonia, dyslipidaemia, dohányzás, obesitas stb.). • A primer vesebetegségbõl, illetve a veseelégtelenségbõl eredõ rizikótényezõk (alapbetegség, uraemiás anyagcserezavarok, acidosis, anaemia, gyengült immunválasz stb.). • A dialízis kezelésbõl adódó rizikófaktorok (malnutritio, káros hemodinamikai hatások, elégtelen dialízis dózis, „akcelerált” arteriosclerosis stb.). A jelen dolgozat célja, hogy a számtalan rizikótényezõ közül a hypertonia jelentõségét vizsgálja ezen betegek életkilátásaival összefüggésben.

A HYPERTONIA MINT RIZIKÓFAKTOR ÁLTALÁBAN A magas vérnyomásbetegség összefüggése a stroke-kal, a cardiovascularis megbetegedésekkel és a veseelégtelenséggel régóta ismert. Számos elfogadott bizonyíték van arra, hogy a magas vérnyomás csökkentése (systolés és diastolés egyaránt) a stroke elõfordulását jelentõsen mérsékli (2, 3). Placebokontrollált, randomizált tanulmányok metaanalízise azt mutatta, hogy a gyógyszeres antihypertensiv kezeléssel 43%-kal is csökkenthetõ a stroke incidenciája (1). Más megfigyelések szerint mi-

nél jelentõsebb a diastolés vérnyomáscsökkenés, annál kisebb a stroke rizikója (4). A coronariabetegségek gyakoriságát illetõen hasonló eredményeket észleltek, bár a minél effektívebb antihypertensiv kezelés nem eredményezett olyan fokú csökkenést a morbiditási és mortalitási mutatókban, mint a stroke vonatkozásában. A veseelégtelenség és hypertonia összefüggésében – bár még lazább korrelációban – ugyanúgy fellelhetõek a fentiekben vázolt trendek, de az idõs és fõleg a krónikus dialízis programban lévõ betegek között (ráadásul ezen populációk jelentõsen fedik egymást) a fentieknek ellentmondó adatok is napvilágra kerültek. Ismeretesek tanulmányok, amelyek bizonyították, hogy a vérnyomás (8), illetve a diastolés vérnyomás (5) csökkentése mérsékli a végállapotú vesebetegség kialakulásának rizikóját, illetve lassítja a veseelégtelenség progresszióját, továbbá kiderült, hogy az afroamerikaiaknál a hypertonia a veseelégtelenség független rizikófaktora (6), illetve a magas vérnyomás – akár oka, akár következménye a vesebetegségnek – meghatározó rizikótényezõ a végstádiumú vesebetegség létrejöttében (7). A fenti eredmények is szerepet játszottak a Joint National Committee (JNC VI.) és a WHO – ISH (International Society of Hypertension) által létrehozott új hypertonia definíció, klasszifikáció és terápiás ajánlások megalkotásában (9, 10). Eszerint az antihypertensiv kezelés célja, hogy a vérnyomást redukáljuk legalább 140/90 Hgmm-re, de diabetesben vagy vesebetegségben inkább 130/85 Hgmm alá, proteinuriás páciensekben pedig még ennél is alacsonyabb a célérték (125/75 Hgmm). Azon tanulmányokban, amelyek alapján a fenti ajánlás megfogalmazódott, a páciensek zöme középkorú volt. Ezen betegeknél systolés és diastolés hypertensio egyaránt fennállt, és a hypertonia hátterében a fõ hemodinamikai eltérés az emelkedett vascularis rezisztencia volt.

A HYPERTONIA MINT RIZIKÓFAKTOR A DIALIZÁLT BETEGEKNÉL A dializált betegek hypertoniája és mortalitása közti összefüggést vizsgálók adatai ellentmondóak. Több tanulmány szerzõje jutott arra következtetésre, hogy a dializáltak magas vérnyomásának minél hatékonyabb csök-

64

Konferencia a tudományos mûhelymunkáról

kentése javítja a túlélést, ezek közül a legtöbbet citált Charra és munkatársai (11) eredménye, amely szerint a túlélés lényegesen jobb volt, ha a középnyomás dialízis elõtt nem haladta meg a 99 Hgmm-t (ezen adatok nem voltak korrigálva életkorra, nemre, elõzetes szívbetegségre). A középnyomás meghatározása azért nem szerencsés, mert nem tesz különbséget pl. 140/100 és 170/70 Hgmm-es vérnyomások között, holott több vizsgálat szerint az emelkedett systolés vérnyomás és a magas pulzusnyomás sokkal kifejezõbb cardiovascularis rizikót jelent. Jelentõs azon vizsgálatok száma (valamennyi esetén több ezres dializált populációt figyeltek), amelyek azt igazolták, hogy a dialízis elõtt mért vérnyomás (systolés és diastolés, csak systolés vagy csak diastolés) egy bizonyos érték alá csökkentve fokozza a cardiovascularis mortalitás rizikóját (12-15), azaz „J” vagy „U” alakú görbét mutatott az összefüggés a vérnyomás és a halálozás között. Úgy tûnik, hogy önmagában a nyomásterhelés kifejezésére a systolés vagy diastolés vérnyomás- (esetleg a középnyomás) értékek valószínûleg nem elégségesek, ugyanakkor túlhangsúlyozottak.

A MAGAS VÉRNYOMÁS PATOMECHANIZMUSA AZ ÁTLAGOS POPULÁCIÓBAN ÉS A HEMODIALIZÁLT BETEGEKNÉL Az essentialis és a másodlagos hypertoniában szenvedõ betegeknél (beleértve a renoparenchymás hypertoniát és a nem dializált idült veseelégtelenséget is) a systolés és diastolés vérnyomás leggyakrabban párhuzamosan emelkedik. Hemodinamikai szempontból ennek hátterében elsõdlegesen az emelkedett perifériás vascularis rezisztencia áll, amelynek kialakulása multifaktoriális eredetû. A perctérfogat változó lehet, essentialis hypertoniában általában a normális hatások közötti, vesebetegeknél gyakran emelkedett (innen a sokat emlegetett volumendependencia). Függetlenül a hypertonia kialakulásának mechanizmusától, az idõskor jelentõsen befolyásolja a magas vérnyomás hemodinamikai jellemzõit. A változás lényege, hogy amíg a systolés vérnyomás (folyamatosan) emelkedik akár a 8. dekádig is, addig a diastolés az 5–6. dekádtól csökken vagy konstans marad. Mindezek eredménye, hogy a pulzusnyomás az életkorral együtt fokozatosan emelkedik! Az életkor elõrehaladtával az artériák fala egyre keményebb lesz, a nagy centrális elasztikus artériák – az érfal megvastagodása mellett – dilatálódnak. Az idõskori hypertoniára – szemben a fiatal és középkorú páciensek systolodiastolés hypertoniájával – elsõsorban a (izolált) systolés nyomásemelkedés a jellemzõ. A cardiovascularis morbiditás és mortalitás szempontjából a pulzusnyomás a legfontosabb, és ez még akkor is nõhet, ha a systolés érték nem változik, de a diastolés csökken. MI A HELYZET A DIALIZÁLTAK HYPERTONIÁJÁVAL? A dializált betegek hypertoniáját a legtöbb szerzõ elsõsorban volumen-hypertoniának tartja, ennek megfelelõen a legfõbb célkitûzés a dialízis programban lévõ betegeknél az ún. „szárazsúly” elérése, amely kétségtelenül segít a vérnyomás csökkentésében. Charra adatai arra utalnak, hogy a betegek jelentõs hányadánál (80–85%) sikerül elérni a normotensiv állapotot („mean BP” <99 Hgmm).

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A kérdés azonban ennél bonyolultabbnak tûnik, hiszen a dializáltak populációjának átlagos életkora magas és egyre növekszik, a dializáltak hypertoniája a betegek zöménél már fennállt a dialízis megkezdése elõtt is, valamint ismert, hogy a krónikus dialízis programban lévõ betegnél (fiatal betegeknél is) felgyorsul az arteriosclerosis és az atherosclerosis, a hemodializált betegeknél nincs „steady state” állapot a volumenreguláció vonatkozásában sem, a dialízis programban lévõ betegek jelentõs hányadának hypertoniája 1–3 év alatt „megszûnik”, sõt a betegek egy része hypotoniára hajlamos lesz (akkor is, ha a heti kezelési idõ 3-szor 4 óra). Mindezek alapján jogos a kérdés, hogy extrapolálhatjuk-e az átlagos hypertoniás populációt vizsgáló „study”-k eredményeit a dializáltakra? A dializált betegek között (krónikus programban) a hypertonia prevalenciája 60–80%. Úgy tûnik, hogy ezen hypertoniások zöme izolált systolés hypertoniás, a systolodiastolés hypertonia elõfordulása 20% alatti (16, 17). Végstádiumú veseelégtelenségben – dialízis programban az elsõdleges mechanizmus, amely felelõs a magasabb systolés vérnyomásért (és a normál vagy alacsony diastolés értékért) az artériák falának egyre fokozódó sclerosisa (arteriosclerosis, atherosclerosis) (18). Dializált betegeknél 15–20 évvel korábban már ugyanazon érelváltozásokat lehet kimutatni, mint a nem dializált idõs populációban. A vérnyomás karaktere dializált betegeknél nagyon hasonló ahhoz, amelyet az idõs pácienseknél észlelünk, és nagyon gyakoriak a különbözõ vascularis komorbid laesiók is (19). A fentiek más megvilágításba helyezik azon megfigyeléseket, amelyek alapján a dializált betegek systolés vagy diastolés vérnyomásának egy bizonyos szint alá csökkenésekor a cardiovascularis mortalitás növekedését észlelték: ezen halálozások valószínûleg inkább a jelen lévõ szívbetegségek számlájára irandók (alacsony diastolés értéknél romlik a coronariakeringés). HYPERTONIÁS VESEBETEGEK SZÁMÁRA AJÁNLHATÓ CÉLVÉRNYOMÁSÉRTÉKEK Hypertoniás vesebetegek és olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedõ páciensek részére, akik még nem állnak dialízis kezelés alatt, de systolés és diastolés hypertoniájuk egyaránt van, a JNC VI. és a WHO-ISH ajánlása (minél alacsonyabb, annál jobb) alkalmazandó. Eszerint az említett betegcsoportokban a célvérnyomásérték <140/90 Hgmm. Diabetes nephropathia esetén a célvérnyomásérték <130/85 Hgmm, kifejezett proteinuria fennállta pedig még alacsonyabb (<125/75 Hgmm) célértéket kíván. Dializált betegek célvérnyomásértékeinek meghatározásához szükség van nagy betegszámra vonatkozó, prospektív, randomizált, placebokontrollált megfigyelésekre. Jelenleg kétféle érték javasolható: • Azon hemodializált betegeknél, akiknél systolodiastoles hypertonia észlelhetõ, a predialízis célvérnyomásérték <140/90 Hgmm. • Az idõs hemodializált betegek többségénél, ahol izolált systolés hypertonia áll fenn, különösen azoknál, ahol a

NeoRecormon® Quality of Life 2001

2002; 6 (S3): 53–65. pulzusnyomás magas, illetve a diastolés érték csökkent, a vérnyomás beállítása óvatosságot igényel. Ezen betegeknél a jelenleg optimálisnak tartható célértékek: 150–160 Hgmm systolés, illetve 85–90 Hgmm diastolés vérnyomás.

9.

10.

IRODALOM 11. 1. MacMahon S. Rodgers A. The effects of antihypertensive treatment on vascular disease: reappraisal of the evidence in 1994. J Vasc Med biol 1993; 4:265-271. 2. MacMahon S. Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335:765-774. 3. Eastern Stroke and coronary Heart Disease Collaborative Research group. Blood pressure, chlolesterol and stroke in Eastern Asia. Lancet 1998; 352:1801-1807. 4. Fletcher A, Beever DG, Bulpitt CJ et al. The relationship between a low treated blood pressure and IHD mortality: a report from DHSS Hypertension Care Hypertension Care Computing Project (DHCCP) J Hum Hypertens 1988; 2:11-15. 5. Klag MJ, Whelton PK, Randall Bl et al. Blood pressure and end-stage renal disease. N Engl J Med 1996; 334: 13-18. 6. Klag MJ, Whelton PK, Randall BI et al. End-stage renal disease in African-American and white men: 16-year MRFIT findigs. JAMA 1997; 277:1293-1298. 7. Valderrabano F, Gomez-Capdera F, Jones EHP. Hypertension as a cause of end-stage renal disease: lessons from international registries. Kidney Int 1998, 54 Suppl 68: S60-66 8. Bergström J, Alvestrand A, Bucht H, Gutlerrez A. Progression of chronic renal failure in man is related with more frequent clinical

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

65

follow-up and better blood pressure control. Clin Nephrol 1986; 25:1-6. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157:2413-2446. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17:151-183. Charra B, Calemard E, Ruffet M et al. Survival as an index of adequacy of dialysis. Kidney Int 1992; 41:1286-1293. Zager PG, Nikolic J, Brown RH et al: ’U’ curve association of blood pressure and mortality in hemodialysis patients, Kidney Int 1998; 54: 561-569. Port FK, Hulbert-Shearon TE, Wolfe RA, et al, Predialysis blood pressure and mortality risk in a national sample of maintenance hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1999; 33: 505-517 Iseki K, Miyasato F, Tokuyama K et al, Low diastolic blood pressure, hypoalbuminemia, and risk of death in a cohort of chronic hemodialysis patients. Kidney Int 1997; 51:1212-1217. Blacher J, Guérin AP, Pannier B et al, Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease. Circulation 1999; 99:2434-2439. London GM, Guérin AP, Marchais SJ. Pressure-overload cardiomyopathy in end-stage renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 1999; 8:179-186. Mailloux LU, Haley WE, Hypertension in the ESRD patient: Pathophysiology, therapy, outcomes and future directions. Am J Kidney Dis 1998; 32:705-716. London GM, Controversy on optimal blood pressure on haemodialysis: lower is not always better. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:475-478. O’rourke M. Mechanical principles in arterial disease. Hypertension 1995; 26:2-9.

Magyar Nephrologiai Társaság 2001. évi Nagygyûlése Roche Szimpózium (2001. szeptember 20.)

A predialízis szak optimalizálása Üléselnök: Sonkodi Sándor

Elõadások: Mátyus János: Az anaemia korrekciója predialízisben, az irányelvek és a jelenlegi gyakorlat összevetése, az anemia szerepe a veseelégtelenség progressziójában Kiss István: A cardiovascularis szövõdmények megelõzésének lehetõségei predialízisben Ladányi Erzsébet: A tápláltság hatása a predialízis szakban a vesebetegség progressziójára és prognózisára

Az anaemia korrekciója predialízisben, az irányelvek és a jelenlegi gyakorlat összevetése, az anaemia szerepe a veseelégtelenség progressziójában Mátyus János

BEVEZETÉS, DEFINÍCIÓK Mielõtt az anaemia predialízisben történõ korrekcióját tárgyalnánk, szükséges, hogy ezen fogalmakat pontosítsuk, mert ennek hiánya félreértésekre adhat alkalmat. Idült veseelégtelenségben az anaemiát gyakran különbözõ Hb-koncentrációhoz kapcsolják. Egyéb kórképekben a vérszegénység jól definiált, egyértelmûen azt értjük alatta, ha a Hb koncentrációja a normális szint alá, vagyis praemenopausában lévõ nõnél 120 g/l, egyéb felnõttben 135 g/l alá csökken. Helyes, ha ugyanezeket az értékeket tartjuk kórosnak vesebetegekben is, és ezt nem tévesztjük össze az rh-EPO-kezelés elkezdésének indikációját jelentõ Hb-értékkel, mely a mai ajánlások szerint 110 g/l. Veseelégtelenségben a Hb a vesefunkció romlásával párhuzamosan csökken, anaemia kialakulásával 30 ml/perc alatti (diabeteses nephropathiában, tubulointerstitialis nephritisben már 45 ml/min alatti) kreatininclearence esetén kell számolnunk. Ezért az anaemia vonatkozásában predialízis fogalmán nemcsak közvetlenül a dialízis elõtti idõszakot értjük, hanem a vesefunkcióromlás korábbi, fenti értékekkel jelzett idõszakától a dialízis elkezdéséig tartó idõt.

AZ ANAEMIA KEZELÉSÉVEL KAPCSOLATOS MÓDSZERTANI AJÁNLÁSOK ÉS A JELENLEGI GYAKORLAT ÖSSZEVETÉSE Az elmúlt években számos nemzetközi és hazai módszertani ajánlás történt (1. táblázat). A MNT már 1993-ban is javaslatot tett a kezelés módjára,

1. táblázat. Renalis anamiával kapcsolatos módszertani ajánlások NKF-DOQI

Am J Kidney Dis 1997; 30(S4): 192-240.

MNT-ADU98

Hypertonia és Nephrologia 1998; 4(S2): 187-193.

EBPG

Nephrol Dial Transplant 1999; 14(S5): 1-50.

MNT-EPO2001 Hypertonia és Nephrologia 2001; 5(S2): 45-54. K/DOQI

Am J Kidney Dis 2001; 37(S1):182-238.

de az elsõ tematikus ajánlását (1) csak 1998-ban, a DOQI (2) megjelenését követõen dolgozta ki. Két évvel késõbb a megismert újabb vizsgálatoknak és az európai ajánlásnak (3) megfelelõen emeltük a kezelés elkezdését indokoló és a terápia során elérendõ cél-Hb-értékeket. Így ma idült veseelégtelenségben akkor tartjuk szükségesnek a rh-EPO adásának elkezdését, ha a Hb tartósan 110 g/l alá csökken egyéb ok hiányában (4). Az ajánlások szerint a kezelés elkezdése független attól, hogy a beteg predialízis stádiumában van vagy már dialízisre szorul, viszont mind a kezdésekor, mind a kezelés során elérendõ célértékekkel kapcsolatban az egyéni elbírálást hangsúlyozzák. A magyar és európai ajánlás felsõ határt nem húz meg, míg az USA-ban ezt a módosított módszertani javaslat (5) is 130 g/l-es Hb értékben jelöli meg. Vagyis a jelenlegi ajánlások csak az anaemia kb. 80%-os korrekcióját célozzák meg. A korábbi és jelenlegi klinikai gyakorlat felmérésére és az ajánlások hatásának megítélésére az elmúlt években számos, nagy átfogó vizsgálatot végeztek, illetve ezek részben még folyamatban vannak. Hazánk két nagyobb felmérésben, az ESAM-, illetve PRESAM-vizsgálatban vett részt, ezek eredményeit a 2000. évi MNT nagygyûlésen ismertettük (6). Ezek közül most kizárólag az rh-EPO-kezelés elkezdésére vonatkozó adatokat kívánom feleleveníteni. Az ESAM adatai szerint a nyugat-európiai országokban 1997–1999 között a betegek 11%-ában kezdték csak a predialízis stádiumban az rh-EPO kezelést. Hazánkban ez a szám még alacsonyabb, mindössze 5% volt, igaz ekkor alkalmazását még nem támogatta az OEP. Mind Nyugat-Európában, mind Magyarországon jóval a kezelést indokoló Hb-érték alatt kezdtük csak el a kezelést, az átlag-Hb-szint 79 és 88 g/l közötti volt, függetlenül attól, hogy a beteg még predialízis stádiumában volt vagy már dialízisre szorult. Ha az 1991 és 1999 közötti idõszakot tekintjük, akkor azt állapíthatjuk meg, hogy bár a rh-EPO-kezelés elkezdésekor mért Hb-szintek fokozatosan emelkedtek, azonban ez az emelkedés csak igen kismértékû, 6 g/l volt mind Nyugat-Európában (83 g/l-rõl 89 g/l-re), mind Magyarországon (81 g/l-rõl 87 g/l-re). Igaz, a DOQI, illetve EBPG csak ezen idõszak végén jelent meg, így a napi gyakorlatot még kevésbé tudták befolyásolni, azonban nemzeti ajánlások már korábban is voltak, melyekben már akkor is magasabb Hb-értékeknél javasolták a rh-EPO-kezelés indítását. Látható azonban, hogy 1999 óta sem javult lényege-

2002; 6 (S3): 67–77. sen a helyzet, a spanyol predialízis felmérés szerint jelenleg 91 g/l-es érték mellett indítják a kezelést (7). Magyarországon 2000-ben vált lehetõvé a predialízisben való alkalmazhatóság, azonban ennek ellenére az összes rh-EPO-kezelést kapó beteg mindössze 7%-a van a predialízis szakában. A fentiek alapján megállapíthatjuk, hogy nem tartjuk be az ajánlásokat és késõn kezdjük a rh-EPO adását. MIÉRT KEZDJÜK KÉSÕN AZ rh-EPO-KEZELÉST? Az rh-EPO-kezelés késõi elkezdésében számos tényezõ játszik közre, melyek közül az általam legfontosabbaknak tartottakat a 2. táblázatban soroltam fel. Tartózkodásunkat befolyásolja, hogy a kezelés elsõ éveiben kizárólag dializáltakat kezeltünk. Predialízisben való kiterjedt adását szûkös hozzáférhetõsége sem tette lehetõvé, így a használatával kapcsolatos tapasztalatok is csak lassan gyûltek, és még most sem vagyunk birtokában a megfelelõen kivitelezett prospektív vizsgálatok eredményeinek. A gazdasági szempontok ma sem elhanyagolhatóak, és bár a predialízis stádiumban történõ adás feltételeit az elmúlt évben sikerült megteremteni, a „zárt kassza” miatt a több beteg bevonása egyben azt is jelenti, hogy az egy betegre jutó rh-EPO-adag csökken. Ez különösen annak tükrében fontos, hogy napjainkban elõtérbe került az anaemia teljes korrekciójának szükségessége. A tapasztalatok szerint a Hb-szint 110 g/l helyett 130 g/l szinten történõ tartása legalább 50%-kal több rh-EPO-t igényel. 2. táblázat. Az rh-EPO késõi elkezdésében szerepet játszó okok Történelmi ok: kezdetben csak dializáltakat kezeltünk Hiányos ismeretek: „mérsékelt anaemia nem káros” Mellékhatástól való félelem: „VE progresszióját fokozza” Megbízható vizsgálatok hiánya Gazdasági – jogi feltételek hiánya

Az rh-EPO késõi elkezdésében közrejátszhat, hogy a betegeink szubjektíve jól tolerálják az anaemiát, sokáig panaszmentesek maradnak. Az elmúlt években végzett vizsgálatok azonban egyértelmûen igazolták, hogy dializált betegekben az anaemia a cardiovascularis betegségek és halálozás egyik fontos rizikótényezõje. Idült veseelégtelenségben már korán elkezdõdik a szívizomzat megvastagodása, és a dialízis elkezdésekor már a betegek 75%-ában észlelhetõ balkamra-hypertrophia (8). Az anaemia részleges korrekciója csökkenti, de nem normalizálja a szívizom nagyságát és nem képes a bal kamra kitágulását megakadályozni. Ez kivédhetõ a Hb-szint normalizálásával, azonban ha már kialakult a bal kamrai dilatatio, akkor azt az anaemia teljes korrekciója sem tudja visszafordítani (9). Az USA-ban több mint 1200 manifeszt szívelégtelenségben, illetve ischaemiás szívbetegségben szenvedõ

Roche Szimpózium

69

dializált körében a Hb-szint normalizálása nem javította a betegek mortalitását a részleges korrekcióhoz képest (10). Ezen adatok mind azt sugallják, hogy a vérszegénység kezelését az eddigieknél korábban, az irreverzíbilis szívkárosodás kialakulása elõtt kell elkezdeni. A kedvezõ cardialis hatásokon túl egyértelmûen igazolható, hogy betegeink fizikai terhelhetõsége, kongnitív funkciói és életminõsége is tovább javítható az anaemia teljes korrekciójával. Az rh-EPO kezelés predialízisben való adása ellen felmerült, hogy a viszkozitás és a vérnyomás emelése miatt esetleg sietteti a veseelégtelenség progresszióját. Ezt látszott igazolni, hogy 5/6 nephrectomizált patkányokban az rh-EPO fokozta a trasglomerularis nyomást és a proteinuriát (11). A kísérletben azonban az állatok általános vérnyomása is jelentõsen nõtt és ha ezt antihypertensiv szerekkel kivédték, akkor már nem észleltek vesefunkció romlást (12), így abban az rh-EPO indukálta hypertonia felelõsségét kell valószínûsíteni. Ezt igazolták az elsõ humán vizsgálatok is, melyekben az anaemia viszonylag gyors korrekciója (vénás rh-EPO-adás) és a vérnyomás emelkedése ellenére sem romlott a vesefunkció, ha a vérnyomást megfelelõen rendezték (13-15). Késõbb subcutan adás mellett sem észleltek romlást (16, 17), még teljes anaemia korrekció (40%-os Htk-érték) mellett sem (18), sõt a prospektív vizsgálatok a veseelégtelenség progressziójának csökkenését mutatták (19, 20). A kedvezõ hatás a gyermekek körében is megfigyelhetõ volt (21). A progresszió csökkenése következtében egy tanulmány szerint a dialízis elkezdése átlagosan fél évvel kitolható (22). AZ ANAEMIA MEGELÕZÉSE CSÖKKENTI A VESEELÉGTELENSÉG PROGRESSZIÓJÁT? A fenti adatok alapján egyértelmû, hogy az rh-EPO nem fokozza a veseelégtelenség progresszióját, ha a vérnyomást megfelelõen kontrollálják. Ma a kérdés inkább az, hogy az anaemia fokozza-e a progressziót és ezt az rh-EPO-kezelés vajon csökkenti-e? Ahhoz, hogy ezen kérdéseket felvessünk az állatkísérletek és humán megfigyelések mellett hipotetikus magyarázatokat is kell találnunk. Az elmúlt években számos vizsgálat szolgáltatott ehhez adatokat. Ismert, pl. hogy a hypoxia fokozza az interstitiumban a fibroblastok extracellularis matrix képzését. Az interstitiumban kialakuló hegesedés miatt a peritubularis capillarisok elzáródhatnak, mely miatt egyrészt fokozódik a tubulussejtek károsodása, másrészt megemelkedhet a glomerularis nyomás. Ezek miatt további nephron pusztulás következik be, mely circulus vitiosus folyamatot indukál. A hypoxia mellett a fokozott oxidatív stress is közrejátszhat a sejtkárosodásokban. Az rh-EPO a fentiek korrekcióján túl azonban közvetlenül is hathat a sejtekre, ugyanis rh-EPOreceptorok mutathatók ki az endothelialis, mesangialis és tubuláris sejteken is (23). Az rh-EPO az apoptosis gátlásával javíthatja ezen sejtek túlélését. Hasonló hatással magyarázható, hogy az rh-EPOt kedvezõnek találták állatkísérletekben cysplatin indukálta akut veseelégtelenségben (24), sõt traumás, illetve hypoxiás agykárosodásokban is (25). Ezen elméleti megfontolásokon túl számos érv hozható fel az rh-EPO esetleges kedvezõtlen sejthatásai mellett is, így pl. az endothelsejtekben megemeli a Ca-szinteket, befolyásolja a NO anyagcseréjét, így vasoconstrictiót, angiogenesist provo-

70

Magyar Nephrologiai Társaság 2001. évi Nagygyûlése

kál, melyeket egészséges, essentialis hypertoniás és idült veseelégtelen betegekben végzett megfigyelések is támogatnak. Ezért további jól megtervezett, prospektív vizsgálatok szükségesek, hogy választ adjunk arra a hipotézisre, vajon az anaemia megelõzése csökkenti-e a vesebetegségek progresszióját. A PREDIALÍZIS STÁDIUMBAN ELKEZDETT rh-EPO JAVÍTJA A BETEGEK TÚLÉLÉSÉT? Az elmúlt években igazolódott hogy az rh-EPO nemcsak betegeink életminõzését javítja, de csökkenti morbiditásukat, és halálozásukat is. Az utóbbit predialízis stádiumban lévõ betegekben megbízható prospektív vizsgálatokban még nem igazolták, ezek most vannak folyamatban. Nemrégen azonban egy nagy betegszámot feldolgozó retrospektív keresztmetszeti vizsgálat egyértelmûen a halálozás csökkenését igazolta (26). Az USA két államában 1995–96 között dialízis kezelésbe vett 4866 beteg adatainak áttekintése során azt találták, hogy 22,7%-uk részesült predialízis stádiumban rh-EPO-kezelésben. Ezen betegek között több volt a biztosított, kevesebb a munkanélküli, közülük többen kezdtek CAPD-t, illetve az elsõ hemodialízist kórházon kívül, melyek arra utalnak, hogy korai, illetve magasabb szintû nephrologiai gondozásban részesültek az rh-EPO-t nem kapókhoz képest. Az átlag 26 hónapos követés mellett dialízisen a betegek 38,9%-a halt meg. A predialízisben rh-EPO-t kapók korrigált relatív rizikója 0,80 volt, a legjobb túlélést azok körében találták, akikben az rh-EPO adásával a legmagasabb Htk-értéket sikerült elérni (relatív rizikó 0,60). A dialízisen töltött idõ növekedésével az rh-EPO túlélésre gyakorolt kedvezõ hatása csökken, legkifejezettebb a dialízis elsõ évében volt, a 2. év után már nem volt kimutatható, feltehetõen azért, mert a többi beteg is rh-EPO-t kapott a dialízis indításával vagy azt követõen. Várhatóan hasonló ered-

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA ményeket fognak igazolni a folyamatban lévõ prospektív vizsgálatok is (3. táblázat).

KÉSÕI BEUTALÁS A NEPHROLOGIÁRA – A KÖVETKEZÕ ÉVEK LEGNAGYOBB KIHÍVÁSA A végstádiumú veseelégtelenség gyakorisága folyamatosan nõ, átlagosan évente 7%-kal több az új betegek száma. Ezen betegek kb. 35–50%-a elõzetes nephrologiai gondozás nélkül kerül dialízis programba. Ezen betegek morbiditása és mortalitása a korábban gondozott betegekhez képest nagyobb, kezelésük költségesebb. Napjaink és a következõ évek legfontosabb feladata lesz, hogy az idült veseelégtelenséget jobban, korábban diagnosztizáljuk, elérjük, hogy ezen betegek nephrologiai gondozásba, kezelésbe kerüljenek. A korai kezelés, gondozás estén a betegek jelentõs részében a veseelégtelenség progressziója lassítható, esetleg megállítható, valamint a veseelégtelenség szövõdményei megelõzhetõk, illetve késleltethetõk. Az rh-EPO-kezelés az utóbbi évek tapasztalatai alapján hatékony az anaemia cardialis és egyéb szövõdményeinek megelõzésében, és felmerül, hogy csökkenti a veseelégtelenség progresszióját is. Mai ismereteink szerint a progressziót fokozó tényezõk minél korábbi és agresszívabb kezelése javasolt, így pl. diabetesben már a mikroalbuminuria stádiumában diétát és ACE-gátlót kezdünk, a vérnyomásemelkedést proteinuria esetén már 120/80 Hgmm felett kezeljük. Hasonlóan a hyperparathyreosist a jelentõs mellékpajzsmirigy-hyperplasia kialakulása elõtt kell kezelnünk, vagy pl. már mérsékelt koleszterinszint emelkedés esetén gyógyszeres kezelést alkalmazunk. Fentiek birtokában joggal fogalmazódhat meg bennünk a kérdés: Az anaemiát miért nem kezeljük korábban?

3. táblázat. Predialízis stádiumban adott rh-EPO hatása a vesebetegség progressziójára Vizsgáló

Betegszám (n)

Idõtartam (hó)

Adás, elért Hb-Htc, RCT= randomizált

Progresszió

Omayama K

(NDT, 1989)

7

1

iv., Htk 0,27

nincs

Kleinman

(AJKD, 1989)

14

3

iv., Htk 0,38, RCT

nincs

Lim

(Kidney Int, 1990)

26

iv.

nincs

Roth

(AJKD, 1994)

83

11

GFR: I 125, RCT

Lopez-Gomez

(NDT, 1995)

12

18

sc.

nincs

Koch

(Clin Nephrol, 1995)

266

7

sc. 150 E/kg/hét

nincs

Branger

(NDT, 1995)

16

9

Hb 110

nincs

Krmar

(Ped Nephr, 1997)

11

31

Hb 111, gyerekek

Kuriyama

(Nephron, 1997)

108

Hayashi

(AJKD, 2000)

9

12

Htk 0,40

nincs

Jungers

(NDT, 2001)

20

24

Hb 113

csökken

iv. 6000 E/hét, RCT

csökken

2002; 6 (S3): 67–77. IRODALOM 1. Magyar Nephrológiai Társaság MNT-ADU98: Renalis anaemia vizsgálata és kezelése. Hypertonia és Nephrologia 1998; 4(S2): 187-193. 2. Escbach J, DeOreo P, Adamson J, et al. NKF-DOQI clinical practice guidelines for the treatment of anaemia in chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1997; 30(S4):192-240. 3. Working Party for EBPG: European Best Practice Guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1999; 14(S5):1-50. 4. Magyar Nephrológiai Társaság MNT-EPO2001: A renalis anaemia vizsgálata és kezelése chronikus veseelégtelenségben. Hypertonia és Nephrologia 2001; 5(S2):45-54. 5. National Kidney Fundation: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Am J Kidney Dis 2001; 37(S1):S182-238. 6. Kiss I, Kulcsár I, Ladányi E, Mátyus J, Szegedi J. Az erythropoietin-kezelés aktuális kérdései 2000-ben Magyarországon. Hypertonia és Nephrologia 2001; 5(S2):57-63. 7. Cruz J.M, et al. Spanish survay on pre-dialysis management. Nefrologia 2001; (megjelenés alatt) 8. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. The clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32(S3):112-119. 9. Foley R.N, Parfrey P.S, Morgan J, et al. Effect of hemoglobin levels in hemodialysis patients with asymptomatic cardiomyopathy. Kidney Int 2000; 58:1325-1335. 10. Besarab A, Bolton W.K, Browne J.K, et al. The effects of normál as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 1998; 339:584-590. 11. Garcia DL, Anderson S, Rennke HG, et al. Anaemia lessens and its prevention with recombinant human erythropoietin worsens glomerular injury and hypertension in rats with reduced renal mass. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85:6142-6146. 12. Ruedin P, Lemoine R, Bouillie M, et al. Prevention of accelerated progression of renal failure induced by recombinant human erythropoietin in the rat remnant kidney. Nephrol Dial Transplant 1991; 6:828. 13. Onoyama K, Kumagai H, Takeda K. Effects of human recombinant erythropoietin on anaemia, systemic haemodinamics and renal function in predialysis renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 1989; 4:966-970.

Roche Szimpózium

71

14. Kleinman KS, Schweitzer SU, Perdue ST, et al. The use of recombinant human erythropoietin in the correction of anaemia in predialysis patients and its effect on renal function: a doubleblind, placebo-controlled trial. Am J kidney Dis 1989; 14:486495. 15. Lim VS, Fangman J, Flanigan MJ, et al. Effect of recombinant human erythropoietin on renal function in humans. Kidney Int 1990; 37:131-136. 16. Lopez-Gomez JM, Verde E, Perez-Garcia R. Blood pressure, left ventricular hypertrophy and lond-term prognosis in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1995; 10(S6):31-35. 17. Koch KM, Koene RA, Messinger D, et al. The use of epoetin beta in anaemic predialysis patients with chronic renal failure. Clin Nephrol 1995; 44:201-208. 18. Hayashi T, Suzuki A, Shoji T, et al. Cardiovascular effect of normalizing the hematocrit level during erythropoietin therapy in predialysis patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 2000; 35:250-256. 19. Roth D, Smith R.D, Schulman G, et al. Effect of recombinant human erythropoietin on renal function in chronic renal failure predialysis patients. Am J Kidney Dis 1994; 24:777-784. 20. Kuriyama S, Tomonari H, Yoshida H, et al. Reversal of anaemia by erythropoietin therapy retards the progression of chronic renal failure, especially in nondiabetic patients. Nephron 1997; 77: 176-185. 21. Krmar RT, Gretz N, Klare B, et al. Renal function in predialysis children with chronic renal failure treated with erythropoietin. Pediatr Nephrol 1997; 11:69-73. 22. Jungers P, Choukroun G, Oualim Z, et al. Beneficial influence of recombinant human erythropoietin therapy on the rate of progression of chronic renal failure in predialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:307–312. 23. Westenfelder C. Tubular and mesangial cells of human, rat and mouse kidney express authentic erythropoietin receptor mRNA. Nephrology 1997; S22. 24. Vaziri ND, et al. Erythropoietin enhances recovery from cis-platin induced acute renal failure. Am J Physiol 1994; 266:360-366. 25. Brines ML, et al. Erythropoietin crosses the blood-brain barrier to protect against experimental brain injury. PNAS 2000; 12:10526-10531. 26. Fink J, Blahut S, Reddy M, et al. Use of erythropoietin before the initiation of dialysis and its impact on mortality. Am J Kidney Dis 2001; 37:348–355.

A cardiovascularis szövõdmények megelõzésének lehetõségei predialízisben Kiss István

Mindenfajta megelõzés csak akkor éri el a célját, ha a veszélyeztetett beteg hozzájut a megfelelõ szakellátáshoz. A nephrologiai gondozás és szakellátás ebbõl a szempontból igen rossz helyzetben van az egész világon, így Magyarországon is. Sajnos, a betegség természetébõl, de a nem megfelelõ szemléletbõl is adódik, hogy a betegek közel 50%-a még mindig mindenfajta elõzetes gondozás és kezelés nélkül kerül dialízis kezelésre. Tekintettel arra, hogy ma már nem a primer vesebetegségek okozzák a legtöbb veseelégtelenséget, hanem a hypertoniabetegség és a diabetes mellitus, ezen betegségek gondozásában és kezelésében is kiemelt jelentõséget kellene kapjon a renalis állapot/szövõdmény figyelése és befolyásolása. A cardialis és vascularis szövõdmények kialakulását, az alapbetegség vagy a szövõdmények progresszióját a lehetõ legkorábban kell elkezdeni, mégpedig minden esetben úgy, hogy érvényesüljön a renoprotektív hatás is. Ez kiemelten fontos természetesen a primer vesebetegségek esetén, de ugyanilyen fontos lesz a diabetes mellitus és a hypertoniabetegség esetén is. Mindezek mellett a közeljövõben fontos szemponttá kell váljék a gerontonephrologiai szemlélet is, amely az idõs és nagyon idõs korosztálynál a folyadékháztartás, antibiotikus és fájdalomcsillapító kezelés, valamint a gyakoribb ischaemiás nephropathia kialakulásának renalis koncázatát is figyelembe veszi. Mit is jelent mindez a gyakorlatban? Az 1. ábrában foglaltam össze, az eddigiekben már részletesen is elhangzott, illetve ritkábban említett okokat, melyek a krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegeknél a cardiovascularis rizikót jelentik. Hypertonia Diabetes mellitus Renalis anaemia Proteinuria Lipid-anyagcserezavar Obesitas Dohányzás Kalcium–foszfor anyagcserezavar Hyperhomocysteinaemia

1. ábra. A legfontosabb cardiovascularis rizikótényezõk predialízis állapotában lévõ krónikus veseelégtelen betegeknél

Hypertoniabetegségben a veseperfusio és filtratiós mûködés fenntartása ugyan fontos, de ép vagy mérsékelten károsodott autoreguláció mellett ez nem függ közvetlenül össze a szisztémás vérnyomással. Ezért proteinuria nélküli állapotban 130/80 Hgmm, proteinuriával járó állapotban pedig 125/75 Hgmm alatti az elérendõ célvérnyomás. A hypertensiv nephropathia vonatkozásában elsõsorban az ACE-gátló gyógyszerek, az angiotenzin-II 1-es típusú receptorgátlók (ARB-k) és a kalciumantagonisták jelentik a renoprotektív várnyomáscsökkentõ hatást. Idõskorban ischaemiás nephropathia esetén az ACE-gátlókkal és ARB gyógyszerekkel fokozott óvatosság szükséges az intrarenalis efferens arteriola tágítása miatt veszélyesen lecsökkenhetõ perfusiós nyomás miatt. Minden renalis érintettség esetén fontos figyelni renalis anaemia esetén a hemoglobinszintet normális esetben is csökkentõ ACE-gátló hatásra is. Biztos, hogy már enyhe renalis érintettség esetén is kettõs vagy hármas kombinációban, többszörös támadáspontú terápiás stratégiát érdemes megtervezni, figyelembe véve a diureticumok korlátozott, de esetleg szükséges alkalmazását is. Ebben az esetben a minél korábban kezdett, minél agresszívebben folytatott és minél tovább tartó antihypertensiv terápia a helyes, megelõzni az infarctust, stroke-ot, balkamra-hypertrophiát, koszorúér-sclerosist és a microangiopathiákat (Amerikai és Magyar Hypertonia és Diabetes Társaság szakmai irányelvei). Hasonló agresszivitást igényel a ma már nem anyagcserebetegségnek, hanem inkább cardiovascularis szindrómának tartott diabetes mellitus. A korai antidiabeticus terápia éppen a késõn kialakuló, szinte azonnal szövõdményekkel jelentkezõ 2-es típus esetén is nagyon fontos. A legújabb elképzelések szerint a diabeteses nephropathia kialakulása és progressziója ellen a még normotoniás, de már microalbuminuriás állapotban elkezdett ACE-gátló kezelés véd a leghatásosabban. Ezt az elképzelést ma már az ARB gyógyszerekkel végzett nemzetközi vizsgálatok eredményei is megerõsítették. Természetesen 1-es típusú diabetes mellitusban az intenzív inzulinkezelés kifejezetten késlelteti a nephropathia és rethinopathia kialakulását is (Diabetes Controll and Complications Trial, DCCT vizsgálat és United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS vizsgálat). A vesefunkció romlása elsõsorban a glomerulusfiltratiós rátával mérhetõ (GFR), mivel a vese kompenzatorikus képessége sokáig normális szinten tarthatja a szérumkreatinin értékét.

2002; 6 (S3): 67–77. Mind diabetes, mind hypertonia esetén, primer vesebetegség esetén meg eredendõen a GFR-szint rendszeres ellenõrzése elengedhetetlenül szükséges a megfelelõ gondozáshoz. Így igazolható az is, hogy viszonylag alacsony kreatininértékekhez (150–250 mmol/l) már jelentõs renalis anaemia tartozhat, amit ugyancsak korán érdemes elkezdeni kezelni. Az erythropoietin kezelésnek szinte ekkor van a legnagyobb jelentõsége, hiszen a középsúlyos-súlyos vagy éppen a predializált állapotban lévõ anaemiás betegnél így jelentõs mértékben tudjuk csökkenteni a cardiovascularis szövõdmények progresszióját (balkamra-hypertrophia, oxidatív stress, atherosclerosis). Ezt tanulmányozzák a CREATE (The Cardiovascular risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta) vizsgálatban, amelyben a renalis anaemia korai kezelésének hatását vizsgálják a cardiovascularis rizikóra, vesepótló kezelésben nem részesülõ betegekben (nyílt, randomizált, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálat, vizsgálati végpontok: balkamra-tömegindex mértéke, elsõ cardiovascularis történés, renalis progresszió). Említést érdemel még az is, hogy a megfelelõ vércukorkontroll veseelégtelenségben jobb hemoglobinszintet eredményez (Stockholm Diabetes Intervention Study). A dohányzás veseelégtelenségben és predialízis stádiumában fokozottabb rizikó, a nem vesebeteg dohányzó populációhoz képest. Jelentõs nemzetközi vizsgálat ebben a kérdésben nincs, de számos nem vesebetegeken végzett tanulmány igazolta a dohányzás jelentõs cardiovascularis rizikót jelentõ hatását (USRDS Dialysis Morbidity and Mortality Study, NKF Task Force on CVD vizsgálat). A diéta is kiemelt fontosságú már predializált állapotban is. Sõt, a vérnyomáscsökkentéssel arányos renalis progressziócsökkentés eredményessége kifejezettebb proteinuriás betegekben, illetve a megfelelõ diéta még hozzájárulhat a vérnyo-

Roche Szimpózium

73

máscsökkentõ hatáshoz is (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD vizsgálat). Fontos a kalóriaszegény táplálkozás is fokozott túlsúly esetén, mert az obesitas is önálló cardiovascularis rizikót jelent. A diétához kapcsolható a lipidháztartás normalizálása is, amelyhez veseelégtelenség esetén a hypercholesterinaemiát csökkentõ statinok adása javasolt. Ugyancsak fontos a hyperhomocysteinaemia kezelése napi 0,5–5 mg folsav, illetve B12-vitamin adagolásával és cerealiák fogyasztásával. Hasonlóképpen odafigyelést kíván a kalcium–foszfor háztartás egyensúlyban tartása, illetve a mellékpajzsmirigy-mûködés vizsgálata predializis állapotában, amely elsõsorban a kalciumpótlást, a foszforbevitel csökkentését és a D-vitamin adását jelenti. Mindezek önállóan is a cardiovascularis rizikó csökkentését jelentik a krónikus veseelégtelenségben szenvedõ, predializált állapotban lévõ betegek számára.

IRODALOM 1. Cardiovascular Disease in End-stage Renal Failure. Szerk. Loscalzo J, London GM. Oxford Clinical Nephrology Series. Oxford University Press, 2000. 2. Nephropathy in type 2 Diabetes. Szerk. Ritz E, Rychlík I. Oxford Clinical Nephrology Series. Oxford University Press, 1999. 3. Nutritional Management of Renal Disease. Szerk. Kopple JD, Massry SG. Williams & Wilkins, Baltimore, USA, 1997. 4. Kaplan NM. Clinical Hypertension. Williams & Wilkins, Baltimore, USA, 1998. 5. Complications of Dialysis. Szerk. Lameire NL, Mehta RL. Marcel Dekker, Basel, Svájc, 2000. 6. Comprehensive Clinical Nephrology. Szerk. Johnson R, Feehally J. Mostby, London, 2000.

A tápláltság hatása a predialízis szakban a vesebetegség progressziójára és prognózisára Ladányi Erzsébet

BEVEZETÉS Minden nephrologus-belgyógyász számára jól ismert a renalis alultápláltság, következményes cachexia klinikai képe. Tradícionálisan ezt egyszerûen a progresszív veseelégtelenség másodlagos velejárójának tekintettük. Napjainkban az alultápláltságot, mint önálló betegség entitást vesszük figyelembe, mely gondos diagnózist és kezelést igényel. Bár korrekt tudományos és statisztikai adatok még részben hiányoznak, egyre nyilvánvalóbb, hogy a tápláltsági állapotnak fontos szerepe van a vesebaj progressziójára, illetve prognózisára. Így zárul a kör a tápláltság és a vesebaj egymásra hatásának kölcsönösségében.

PROTEIN–ENERGIA MALNUTRITIO (PEM) Ma a vesepótló kezelés indításakor a betegek 25–67%-a protein–energia malnutritio (továbbiakban PEM) különbözõ súlyosságú jeleit mutatja. Az adatok nagy szórása a kor, komorbiditás, heterogén beteganyag, az alultápláltság részben szubjektív meghatározása, a gondozás és vesepótló kezelés különbségeivel magyarázható. A PEM a halálozás relatív rizikóját (relativ risk of death, RR) 2–10-szeresére növeli (1-6), mely a malnutritio súlyosságának, illetve egyéb faktorok – életkor, kísérõ betegségek, anaemia mértéke, cardiovascularis állapot, vesepótló kezelési modalitás stb. – függvénye. A predialitikus veseelégtelenség progressziójával a tápláltsági állapot romlik (1. táblázat), a morbiditás, mortalitás nõ. Jelenleg nem áll rendelkezésre randomizált, prospektív tanulmány, mely a tápláltsági

állapot javításának pozitív hatását igazolná a megbetegedési és halálozási mutatókra. A veseelégtelenség predialitikus stádiumában a protein–energia malnutritio prevalenciája magas, etiológiája komplex. Fontosabb etiológiai tényezõk, melyek a PEM kialakulását elõsegítik: • Spontán csökkenõ táplálékfelvétel, melyet az uraemiás toxinok, acidosis, anorexia, hányinger, hányás, megváltozott ízérzékelés, hormonális változások, csökkenõ intestinalis absorptio, interkurrens betegségek, emocionális stress, következményes szocioökonómiai okok együttesen idéznek elõ. • Elégtelen energiafelvétel, mely az eleve csökkent fehérje-, illetve aminosavfelvételt és -beépülést tovább rontja. Az elágazó láncú ketosav-dehidrogenáz aktivitás növekedésével növekszik az aminosav-oxidáció, illetve fehérje- és elágazó láncú aminosav degradáció. • Endogén uraemiás toxinok és acidosis. Az uraemiás toxinok a fehérjemetabolizmus nitrogéntartalmú végtermékei: urea, kreatinin, foszfátok, szulfátok, húgysav, organikus savak, fenolok, guanidinek, indol, myoinositol, poliol molekulák, poliamidok, béta-2-mikroglobulin, nyomelemek, egyéb peptidek. Az acidosis növeli az aminosav-oxidációt, az elágazó láncú ketosav-dehidrogenáz aktivitást, az ATP dependens ubiquitin-proteosoma proteolitikus utat az izomszövetben.

1. táblázat. Felismerés

Malnutritio progresszió

GFR

Dietetikai felmérés

¯ Táplálékfelvétel ¯ Felszívódás ¯ Igény

40–35 ml/min/1,73 m2

Biokémiai vizsgálatok

¯ Tartalékok kiürülése, metabolikus változások

35–20 ml/min/1,73 m2

Antropometriai vizsgálatok

¯ Somaticus visceralis fehérje

< 20 ml/min/1,73 m2

Klinikai tünetek

­ Morbiditás, mortalitás

2002; 6 (S3): 67–77.

Roche Szimpózium

75

• A szervezet katabolikus válaszreakciója. Az izomszövetben növekvõ fehérjekatabolizmus és fehérjeszintézis-gátlás figyelhetõ meg. Ennek biokémiai alapja részben ismert: a myofibrillumok ATP-dependens kovalens kötéssel a poliubikvitin-lánccal kötõdnek, mely a 26 S proteosomával kapcsolódva a myofibrillumok proteolízisét hozza létre. Ez aminosav-felszabadulással jár, mely a májban a glukoneogenezis indukciójával energiafelszabadulást, akut fázis proteinek szintézisét potenciálja. • Hormonális változások. Hyperglucagonaemia, hyperparathyreosis, inzulinrezisztencia – mely posztreceptoriális, abnormális glükózfelvételhez, metabolizmushoz, klinikailag csökkent glükóztoleranciához vezet – IGF-1 rezisztencia stb. • Gyakori intekurrens betegségek, krónikus inflammatoricus status.

nak jelentõs rizikófaktora, illetve a kettõ között szignifikáns pozitív korreláció van (8). Felvetõdik a kérdés, vajon ok-okozati összefüggés vagy egyszerû asszociáció áll fenn az atherosclerosis és a protein–energia malnutritio között? A kérdés megválaszolása nem egyszerû, az irodalomban egyre több részben feltételezett, még bizonyításra váró patogenetikai összefüggés jelenik meg. Ezek közül Peter Steinvinkel és munkacsoportja az általuk leírt MIA-szindrómát (malnutritio, inflammatio, atherosclerosis) és annak feltételezett biokémiai magyarázatát részletezi (7, 9, 10). A legtöbb tápláltsági állapotra jellemzõ adat dializált beteganyagra vonatkozik, ahol a vesepótló kezelés modifikálásával is számolni kell, így ezek a predializált veseelégtelen populációra csak fenntartásokkal vonatkoztathatók. A fent említett munkacsoport Baltzan és Shoker megfigyeléseivel (11) egyetértve legalább kétféle malnutritiót feltételez.

Összességében a PEM fellépésekor egy egyensúlyi állapot felbomlásáról van szó, azaz a csökkenõ fehérje és elsõsorban energiafelvételhez egy, a szervezet katabolikus válaszreakciója társul. Ez negatív nitrogén–energia egyensúlyt eredményez. Ehhez társulhat még a nyugalmi energia szükséglet (resting energy expenditure, REE) megnövekedése, mely egyébként megfigyelhetõ például gyulladásos reakció vagy krónikus szívelégtelenség fennállásakor. Ez is az egyensúly további romlásához vezet. A malnutritio az anorexiához társuló maladaptatiós katabol szervezeti reakció következménye. Az ideális adaptáció a REE down regulációja lenne (7).

• Az elsõ, az atherosclerosis szempontjából „jóindulatú” (1. típus), elsõsorban az uraemiás állapot következménye. Enyhén alacsonyabb szérumalbuminszint, alacsonyabb protein–energia felvétel jellemzi. Szignifikáns komorbiditás, magas proinflammatoricus cytokin szint általában nem található, a REE normális. • Ezzel szemben a másik típusú, a „rosszabb indulatú” (2. tapus) alultápláltságot a markánsabb hypalbuminaemia, emelkedett REE, megnövekedett oxidatív stress, megnövekedett fehérjekatabolizmus, szignifikáns komorbiditás (idült szívelégtelenség, atherosclerosis, krónikus inflammatoricus állapot), proinflammatoricus cytokinek emelkedett szintje jellemzi.

A TÁPLÁLTSÁGI ÁLLAPOT MÉRÉSE, MALNUTRITIO FELISMERÉSE Jelenleg nem áll rendelkezésünkre optimális protokoll. Többféle mérésbõl álló panel vizsgálatsort szükséges idõrõl-idõre elvégezni ahhoz, hogy idõben felismerhessük a kezdõdõ szubklinikus malnutritiót. Így a következõ vizsgálatok ajánlatosak: • dietetika: fehérjebevitel, 24 órás vizelet ureanitrogén kiválasztás, PNA PCR, • biokémia: szérumalbumin, szérumprealbumin, szérumtranszferrin, szérum-IGF-1, CRP, fibrinogén, albumin/ globulin, immunglobulinok, elektrolit, sav–bázis, Hb, Htk, iPTH, complementszintek stb., • antropometria: BMI, MAMC index, bõrredõvastagság, • szubjektív tápláltságfelmérés. Egyik mérés sem helyezhetõ elõnybe a másikkal szemben, csak a mérések didaktikus, együttes, sorozatos meghatározása adhat megnyugtató eredményt. A klinikusnak tisztában kell lennie az egyes vizsgálatok hibalehetõségeivel, változó anyagi vonzatával. A dietetikus és a nephrologus együttmûködése kulcsfontosságú. MALNUTRITIO – INFLAMMATIO – ATHEROSCLEROSIS: MIA-SZINDRÓMA A krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegeknél az atherosclerosis, a cardivascularis betegségek a morbiditás és mortalitás vezetõ okai között szerepelnek. A malnutritio jelenléte a vesepótló kezelésre (CHD, CAPD) szoruló betegek cardiovascularis mortalitásá-

A kétféle alultápláltság természetesen átfedésben lehet, keveredhet. A malnutritio antropometriai, laboratóriumi eltéréseit nem táplálkozással összefüggõ tényezõk, pl. exogén ágens okozta fertõzés (kanülinfectio, sepsis, endocarditis stb.), akut fázis gyulladásos reakció, autoimmun betegségek, malignoma, illetve akár a veseelégtelen populációban nagy százalékban jelen levõ enyhébb, súlyosabb idült szívelégtelenség is okozhatják. A cardialis cachexia patogenezise nem teljesen tisztázott, de feltételezés alapján a csökkent szöveti perfusio, megváltozott bélpermeabilitás, congestio vezethet a megemelkedett TNF-alfa-, IL-6 szinthez, melyek fontos szerepet játszhatnak a szárazsúly-vesztésben. Egyre több adat támogatja, hogy a proinflammatoricus cytokinek (IL-1, IL-6, TNF-alfa, CRP, szérum-hyaluronan) a cardiovascularis mortalis jó prediktív faktorai, vesebeteg, illetve nem vesebeteg populációban egyaránt. Mindezek az atherosclerosis kulcsfaktorára, az endothelialis diszfunkcióra is hatással lehetnek. A Peter Stenvinkel és munkacsoportjának felvetése alapján krónikus veseelégtelenségben a malnutritio, az inflammatio és az atherosclerosis – mint klinikai végpontok – egy feltételezett circulus vitiosusban kapcsolódhatnak, melyek középpontjában, triggerként a proinflammatoricus cytokinek állnak (1. ábra). A proinflammatoricus cytokinek fontos szereppel bírnak a már elõzõekben említett malnutritio okainál a biokémiai folyamatok alterációjában (2. ábra).

76

Magyar Nephrologiai Társaság 2001. évi Nagygyûlése

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Malnutritio Inflammatio Szívelégtelenség

Proinflammatoricus cytokinek

Proinflammatoricus cytokinek

Atherosclerosis

Inflammatio

Malnutritio

Adhaesiós molekulák Oxidatív stress Lp(a) Endotheldiszfunkció ATHEROSCLEROSIS

1. ábra. Krónikus veseelégtelenségben a malnutritio, az inflammatio és az atherosclerosis – mint klinikai végpontok – egy feltételezett circulus vitiosusban kapcsolódnak

Az ubiquitin proteosoma út izomfehérje

Leptin Étvágy

Proinflammatoricus cytokinek (IL-1, IL-6, TNF-a, CRP)

Albuminszintézis Neg. akut fázis prot.

Monocytaaktiváció

Elágazó láncú ketosav dehidrogén-oxidáz izomfehérje

Endothelaktiváció Adhaesiós molekulák expressziójának up-regulációja (CAM, sVCAM-1, sICAM, sE-szelektin)

2. ábra. A proinflammatoricus cytokinek szerepe

Így részben a leptinszint emelésével csökkentik az étvágyat (12), csökkentik az albuminszintézist (negatív akut fázis protein), az ubiquitin–proteosoma út, az elágazó láncú ketosavdehidrogenáz aktivitás növelésével fokozzák az izomfehérjedegradációt, valamint monocyta-, endothelsejt-aktivációt okoznak. Ez utóbbi a felszíni és szolubilis adhasiós molekulák (CAM, sVCAM-1, slCAM, sE-selectin) szintézisének up-regulatióját is jelentheti, mely magyarázhatja az alultáplált, inflammatoricus, cardiovascularis betegséget mutató betegek ismert magasabb szolubilis adhaesiós molekula szintjét (11). Ezen molekulák fontos szereppel bírhatnak a leukocytainfiltratio, thrombosis, simaizom-proliferáció, sejtmigráció, Lp(a)szint és ezek következtében az atherogenesis folyamatában (3. ábra). Mindezek azonban akár önmagában az uraemiás miliõ hatásaként is kialakulhatnak. A komplex interakciók felfedése további vizsgálatokat igényel.

3. ábra. Az atherogenesis

TERÁPIÁS BEAVATKOZÁS LEHETÕSÉGEI Krónikus vesebetegségek nagy részénél a progresszióban sokszor a kiváltó ok jelenléte nélkül vagy amellett hemodinamikai (intraglomerularis hypertonia, glomerularis hypertrophia) és/vagy metabolikus faktorok is szerepet játszanak. A malnutritio, illetve a MIA-szindróma jelentkezése sietteti a végstádiumú veseelégtelenség kialakulását és növeli a morbiditást, mortalitást. A terápiás intervencióval a veseelégtelenség progressziójának lassítása mellett a malnutritio kialakulása, megelõzése is a célunk. Jelenlegi terápiás lehetõségeink • Agresszív vérnyomáskontroll (ACE-gátló!). • Acidosis megjelenésekor annak korrekciója. • Az anaemia (EPO, vas, folsav) és a hyperparathyreosis (foszforszegény diéta, foszforkötõk, calcitriol) megelõzése, kezelése. • Ezek mellett – a még multicentrikus, randomizált tanulmányokkal kellõképpen nem alátámasztott – szorosan ellenõrzött, adekvát energiatartalmú (35 kcal/ideális testtömeg/nap), alacsony proteintartalmú (low protein diet, LPD, 0,6 g/ideális testsúly/nap), illetve essentialis aminosav, ketosav szupplementált nagyon alacsony protein tartalmú (very low protein diet, VLPD, 0,3 g/ideális testsúly/nap), a beteg complaince-t megnyerõ diéta. • Az elõzõekben felsorolt terápiás lehetõségekkel nem befolyásolható manifeszt uraemiás tünetek és/vagy malnutritio kialakulása esetén a vesepótló kezelés indítása a szükséges terápiás lépés. A jövõben a nephrologusok nagy álma, a progresszióért felelõs „nephrotoxinok” identifikálása és ezek befolyásolása, valamint maladaptatiós katabolikus folyamatok lassítása (például a proteosoma út, elágazó láncú aminosav dehidrogenáz), anti-proinflammatoricus cytokin terápia és az adhaesiós molekulák célzott modifikációja lehet a veseelégtelenség progressziójának célzott kezelése. Jelenleg már kísérletek folynak a különbözõ rekombináns növekedési faktorok (GH, IGF-1, epidermalis growth faktor) alkalmazásával és más cytokinek (PDGF, TGF béta-1) gátlásával.

2002; 6 (S3): 67–77. ALACSONY PROTEINTARTALMÚ DIÉTA ( LPD) Az alacsony proteintartalmú diéta célja: • A fehérjemetabolizmusból eredõ uraemiás faktorok szintjének csökkentése. • Metabolikus acidosis kialakulásának megelõzése és kezelése. • Renalis osteodystrophia megelõzése, illetve kezelése. • Hypertonia mérséklése. Ez a diéta egy „hozománya”, mely alacsonyabb nátrium- és foszfortartalommal, a hyperfiltratio csökkentésével jár. • A proteinuria, illetve a veseelégtelenség progressziójának lassítása. A krónikus veseelégtelenségben megfigyelhetõ spontán csökkenõ fehérjefelvétel részben a kontrollálatlan diéta (következményes magas uraemiás toxinszint) eredménye, ezért nem tanácsos a fehérjeszegény diéta ellenérveként kezelni. A fehérje megszorítást illetõen az irodalomban számos pro és kontra tanulmány létezik, melyek nem merítik ki a multicentrikus, randomizált tanulmányok kritériumait. Annak megválaszolására, hogy vajon az alacsony proteintartalmú diéta lassítja-e a veseelégtelenség progresszióját – az MDRD study (Modification of Diet in Renal Disease Trial) – egy multicentrikus, randomizált, prospektív vizsgálatot végezték el. Eredményeit 1994-ben publikálták, mely szerint a prognózis tekintetében az alacsony proteintartalmú diétának nem volt statisztikailag szignifikáns elõnye a standard diétával szemben) (13). Fontos ugyanakkor azt is megemlíteni, hogy az elmúlt idõszakban a tanulmánnyal kapcsolatban számos ellenvetés jelent meg: • nagyon nagy számú (kb. 15%) stabil vesefunkciójú beteget vettek be a tanulmányba, • 20% volt a polycystás vesebeteg, akik ismerten kevésbé jól reagálnak alacsony proteintartalmú diétára, • nem kontrollálták a betegek compliance-t, diétáját, • a követési idõ igen rövid, átlag 2,2 év volt, • a tanulmányból született metaanalízisekkel (Fouque, Pedrini) az alacsony proteintartalmú diéta jótékony hatása a progresszióra mégis kimutatható volt (14). Fontos, visszatérõ kérdése a nephrologusoknak, hogy vajon az alacsony proteintartalmú diéta nem okoz-e malnutritiót? Az MDRD, illetve egyéb tanulmányok (15) eredményeivel összecsengõen azt mondható, hogy korrekt kivitelezés, adekvát kalóriapótlás és szoros ellenõrzés mellett a fehérjemegszorító diéta biztonságos. Az alacsony proteintartalmú diéta (LPD) a nitrogén- és energiaegyensúlyt tekintve neutrális. A ketosav szupplementált nagyon alacsony proteintartalmú diéta (VLPD) biztonságossága, hatékonysága még további vizsgálatokat igényel. Nagyon fontos hangsúlyozni a korrekten kivitelezett diéta fontosságát, mely elsõsorban megfelelõ mennyiségû kalóriabevitelt jelenti (35 kcal/ideális testsúly/nap), illetve az alkalmazott fehérje 60%-ának magas biológiai értékét. Valószínûleg a zöldségekbõl származó fehérjék és a tojásfe-

Roche Szimpózium

77

hérje biztonságosabb fehérjeforrás, mivel kevésbé növeli a glomerularis filtratiót, a hyperfiltratiót. A diétás elõírások betanítása, ellenõrzése jelentõs feladatot, odafigyelést igényel mind az egészségügyi szakszemélyzettõl, mind a betegektõl természetesen. Tartós és megfelelõ compliance általában a betegek kisebb hányadánál tapasztalható. Megfelelõ együttmûködés, kivitelezés esetén azonban a dialízis indítás évekig elkerülhetõ és a malnutritio kialakulása is biztonsággal megelõzhetõ. KÖVETKEZTETÉSEK Progresszív veseelégtelenségben a tápláltsági állapot komplex, rendszeres, adekvát monitorizálása, a malnutritio elkerülése alapvetõ fontosságú a progresszió lassítása, a morbiditás, mortalitás csökkenése szempontjából. A predialitikus stádiumú betegcsoporton belül a terápiás intervenció korrekt ajánlásaihoz további alapkutatások, valamint multicentrikus klinikai tanulmányok szükségesek. IRODALOM 1. Lowrie EG, Lew NL. Death risk in hemodialysis patients: The perdictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kidney Dis 1990; 15:458-82. 2. Iseki. Am J Kidney Dis 1996; 28:541. 3. Kopple JD. Nutritional status as apredictor of morbidity and mortality in maintenance dialysis patients. ASAID J. 1997; 43:246-250. 4. Chertow GM. Assessing the nutritional status of patients with end-stage renal disease. Semin Dial 1997; 10:108-114. 5. Barrett. Am J Kidney Dis 29:214, 1997. 6. Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. K/DOQI, National Kidney Foundation 7. Stenvinkel P. Are there two types of malnutrition in chronic renal failure? Evidence for relationships between malnutrition, inflammation and atherosclerosis (MIA syndrome). Nephrol Dial Transplant 2000; 15:953-960. 8. Keane WF, Collins AJ. Influence of co-morbidity on mortality and morbidity of hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1994; 24:1010-1018. 9. Peter Stenvinkel, Olaf Heimbürger és mtsai: Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney International Vol 1999; 55:1899-1911. 10. Stenvinkel P, et al. Elevated serum levels of soluble adhesion molecules predict death in predialysis patients: association with malnutrition, inflammation, and cardiovascular disease. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1624-1630. 11. Batthan MA, Shoker AS: Malnutrition and dialysis (letter). Kidney Int 1998; 53:999. 12. Nordfors L, Lonngvist és mtsai: Low leptin gene expression and hyperleptinaemia in chronic renal failure. Kidney Int 1998; 54(4):1267-1275. 13. Klahr S, et al. The effects of dietary protein restriction and blood pressure control on the progression of chronic renal disease: The Modification of Diet Renal Disease Study. N Engl J Med 1994; 330:377-884. 14. Pedrini MT, Levey AS, Lau J, et al. The effects of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 124:627-632. 15. Walser M. Does prolonged protein restriction preceding dialysis lead to protein malnutrition at the onset of dialysis? Kidney Int 1993; 44:1139-1144.

ALKALMAZÁSI ELÕIRAT (OGYI-T-7102-03-04-05/01 és OGYI-T-7966/01.sz. Forgalombahozatali engedély módosítása heti 1x adagolás miatt)

ATC: B03X A01

1.

A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE

NEORECORMON NEORECORMON NEORECORMON NEORECORMON NEORECORMON

2.

INN: epoetin beta

1000 NE injekció elõre töltött fecskendõben 2000 NE injekció elõre töltött fecskendõben 5000 NE injekció elõre töltött fecskendõben 6000 NE injekció elõre töltött fecskendõben 10000 NE injekció elõre töltött fecskendõben

MINÕSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

NEORECORMON 1000 NE injekció elõre töltött fecskendõben: 1000 nemzetközi egység (NE), azaz 8,30 mg epoetin beta (rekombináns humán erythropoietin) hatóanyagot tartalmaz 0,3 ml injekciós oldatban, elõre töltött fecskendõben. NEORECORMON 2000 NE injekció elõre töltött fecskendõben: 2000 nemzetközi egység (NE), azaz 16,6 mg epoetin beta (rekombináns humán erythropoietin) hatóanyagot tartalmaz 0,3 ml injekciós oldatban, elõre töltött fecskendõben. NEORECORMON 5000 NE injekció elõre töltött fecskendõben: 5000 nemzetközi egység (NE), azaz 41,5 mg epoetin beta (rekombináns humán erythropoietin) hatóanyagot tartalmaz 0,3 ml injekciós oldatban, elõre töltött fecskendõben. NEORECORMON 6000 NE injekció elõre töltött fecskendõben: 6000 nemzetközi egység (NE), azaz 49,8 mg epoetin beta (rekombináns humán erythropoietin) hatóanyagot tartalmaz 0,3 ml injekciós oldatban, elõre töltött fecskendõben. NEORECORMON 10000 NE injekció elõre töltött fecskendõben: 10000 nemzetközi egység (NE), azaz 83 mg epoetin beta (rekombináns humán erythropoietin) hatóanyagot tartalmaz 0,6 ml injekciós oldatban, elõre töltött fecskendõben.

3.

GYÓGYSZERFORMA

Injekciós oldat.

4.

KLINIKAI JELLEMZÕK

4.1.

TERÁPIÁS JAVALLATOK

• • • •

Krónikus veseelégtelenséggel társult (renalis) anaemia kezelése dializált betegeken. Dialízisben még nem részesülõ betegeken tüneti renalis anaemia kezelése. Anaemia megelõzése 750–1500 g születési súlyú és 34 hetesnél fiatalabb gesztációs korú éretlen újszülöttekben, Anaemia megelõzése és kezelése anaemiát okozó platina alapú kemoterápiában részesülõ solid tumoros betegekben (cisplatin: 75 mg/m2/ciklus; carboplatin: 350 mg/m2/ciklus). • Anaemia kezelése olyan felnõtt betegeken, akik myeloma multiplexben, mérsékelt malignitású non-Hodgkinlymphomában vagy krónikus lymphocytás leukaemiában szenvednek, relatív erythropoietin-hiányuk* van és tumorellenes terápiában részesülnek. • A betegek autológ vérhozamának növelésére a véradást megelõzõ program keretében.

* A hiány definíciója: Az anaemia fokához mérten túlságosan alacsony szérumerythropoietin-szint.

80

ALKALMAZÁSI ELÕIRAT

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Ez utóbbi indikációban történõ alkalmazásánál figyelembe kell venni a thromboemboliás történésék fokozott kockázatát. A kezelést csak mérsékelt anaemiában szenvedõ betegek kaphatják (Hb 10–13 g/dl [6,21–8,07 mml/l] és nincs vashiány), ha a vérkonzerváló eljárások nem elérhetõk vagy elégtelenek, amikor a tervezett vagy elektív mûtét nagy volumenû vér adását igényli (négy vagy több egység nõknél, öt vagy több egység férfiaknál).

4.2.

ADAGOLÁS ÉS ALKALMAZÁS

A NEORECORMON elõre töltött fecskendõvel történõ kezelést a javallatokban jártas orvosnak kell megkezdenie. Minthogy elszórt esetekben anafilaktoid reakciót észleltek, az elsõ adagot célszerû orvosi felügyelet mellett beadni. A NEORECORMON elõre töltött fecskendõ azonnal használható. Csak tiszta vagy enyhén opaleszkáló színtelen és látható részecskéktõl mentes oldat adható be. A NEORECORMON elõre töltött fecskendõben steril, konzerválószer nélküli oldat van. Semmilyen körülmények között nem adható be több mint egy adag fecskendõnként. Krónikus veseelégtelenség miatt anaemiás betegek kezelése Az oldat beadható sc. vagy iv. Intravenás adás esetén az oldatot kb. 2 perc alatt kell beadni, pl. hemodializált betegeknek az arteriovenosus fistulán keresztül a dialízis végén. Nem dializált betegeken mindig elõnyösebb a subcutan beadás a perifériás vénák punkciójának elkerülése érdekében. A kezelés célja a hematokritérték (PCV, packed cell volume) növelése 30–35%-ra úgy, hogy a heti növekedés elérje a 0,5%-ot, de az érték ne legyen nagyobb, mint 35%. Hypertonia vagy cardiovascularis, cerebrovascularis, vagy perifériás vascularis betegségek fennállása esetén a hematokritérték heti emelése és a kívánatos hematokritérték egyénileg határozandó meg a klinikai kép figyelembe vételével. Esetenként az optimális hematokritérték 30% alatt lehet. A NEORECORMON elõre töltött fecskendõvel történõ kezelésnek két fázisa van: 1. Korrekciós fázis • Subcutan adagolás. A kezdõ adag 3-szor 20 NE/kg hetente. Az adag négyhetenként heti 3-szor 20 NE/kg-mal emelhetõ, ha a hematokritérték nem nõ kielégítõen (heti 0,5% alatt marad). A heti adag napokra is felosztható. • Intravenás adagolás. A kezdõ adag 3-szor 40 NE/kg hetente. Az adag 4 hét múlva – hetente 3-szor 80 NE/kg-ra emelhetõ, ha további emelésre van szükség, az adag hetente 3-szor 20 NE/kg-mal emelhetõ havonta. Akár subcutan, akár intravenás adagoláskor a maximális adag ne haladja meg a heti 720 NE/kg értéket. 2. Fenntartó fázis A hematokritérték 30–35% között tartása a cél. Az adagot elõször az elõzõleg adott adag felére kell csökkenteni, majd egyéni megítélés szerint, egy-két hetenként változtatni a fenntartó adag eléréséig. Subcutan beadás esetén a heti adag beadható hetente 1 injekcióval, vagy osztott dózisban 3x vagy 7x hetente. Klinikai tapasztalatok szerint gyermekek esetében általában minél fiatalabb a gyermek, annál nagyobb NEORECORMON adagok szükségesek. Mivel az egyéni reakció nem kiszámítható, az ajánlott adagolási sémát célszerû alkalmazni. A NEORECORMON elõre töltött fecskendõvel történõ kezelés általában tartós kezelést jelent, azonban szükség esetén bármikor megszakítható. A heti egyszeri beadással kapcsolatos adatok 24 hetes klinikai vizsgálatokon alapulnak. Éretlen újszülöttek anaemiájának megelõzése Az oldatot subcutan kell beadni, hetente 3-szor 250 NE/kg adagot. A NEORECORMON kezelést minél elõbb el kell kezdeni, lehetõleg a 3. életnap elérése elõtt. Azok az éretlen csecsemõk, akik már a NEORECORMON kezelés elõtt kaptak transzfúziót, kevésbé reagálnak a kezelésre, mint a transzfúziót még nem kapott csecsemõk. A kezelésnek 6 hétig kell tartania. Solid tumoros betegek kezelése Az oldatot subcutan adják be, így a heti adag 3–7 adagra osztható.

2002; 6 (S3): 79–87.

ALKALMAZÁSI ELÕIRAT

A NEORECORMON kezelés akkor szükséges, ha a hemoglobin érték £13 g/dl (8,07 mmol/l) a kemoterápia megkezdésekor. A szokásos kezdõ adag 450 NE/kg hetente. Ha 4 hét múlva a beteg a hemoglobinértéket tekintve nem reagál megfelelõen, az adagot meg kell duplázni. A kezelést a kemoterápia befejezése után még 3 hétig kell alkalmazni. Ha a hemoglobin több, mint 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) esik az elsõ kemoterápiás ciklusban az egyidejû NEORECORMON kezelés ellenére, lehet hogy a további kezelés nem lesz hatásos. A hemoglobinszint nem nõhet havonta több mint 2 g/dl-rel (1,24 mmol/l) vagy 14 g/dl (8,79 mmol/l) fölé. Ha a hemoglobinszint-növekedés nagyobb mint 2 g/dl havonta, a NEORECORMON adagot elõször 50%-kal kell csökkenteni. Ha az érték meghaladja a 14 g/dl-t (8,79 mmol/l) a NEORECORMON kezelést abba kell hagyni, amíg az érték 12 g/dl (7,45 mmol/l)-re vagy ez alá csökken, ezután újra lehet kezdeni a kezelést az elõzõ heti adag 50%-ával. Myeloma multiplexes, kisfokú Non-Hodgkin-lymphomás vagy krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedõ betegek kezelése A myeloma multiplexes, non-Hodgkin lymphomás vagy krónikus lymphocytás leukaemiás betegeknek relatív erythropoietinhiányuk kell legyen. A hiány úgy definiálható, mint túl alacsony szérumerythropoietin-szint az anaemia fokához képest: • a szérumerythropoietin-szint £100 mU/ml, >9–<10 g/dl (>5,58 – <6,21 mmol/l) hemoglobinértéknél, • a szérumerythropoietin-szint £180 mU/ml, >8 – £9 g/dl (>4,96–5,58 mmol/l) hemoglobinértéknél, • a szérumerythropoietin-szint £300 mU/ml, £8 g/dl (£4,96 mmol/l) hemoglobinértéknél. A fenti értékeket az utolsó vértranszfúzió és a citotoxikus kemoterápia utolsó ciklusa után legalább 7 nappal kell mérni. Az oldatot sc. kell beadni, a heti adag 3–7 adagra osztható. Az ajánlott kezdõ adag 450 NE/ttkg hetente. Ha 4 hetes kezelés után a hemoglobinérték legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) nõtt, az eddig adott adaggal kell folytatni a kezelést. Ha a hemoglobinérték nem nõtt legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l), az adag 900 IU/ttkg/hét-re emelése megfontolandó. Ha 8 hetes kezelés után a hemoglobinérték nem nõtt legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l), nem valószínû, hogy a beteg reagál a kezelésre, ezért a kezelést abba kell hagyni. A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az epoetin beta kezelésre adott reakció kb. 2 hetet késik krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedõ betegeken, a myeloma multiplexes, non-Hodgkin-lymphomás és solid tumoros betegekhez hasonlítva. A terápiát 4 hétig kell folytatni a kemoterápia befejezése után. A maximális adag nem lehet több, mint 900 IU/ttkg hetente. Ha a haemoglobinérték több mint 2 g/dl-rel (>1,24 mmol/l) nõ 4 héten belül, a NEORECORMON adagot meg kell felezni. Ha a haemoglobinérték meghaladja a 14 g/dl-t (8,69 mmol/l) a NEORECORMON kezelést meg kell szakítani, amíg a £13 g/dl-t (£8,07 mmol/l) el nem érik; a kezelés ezután újra indítható az elõzõ heti adag 50%-ával. A kezelést csak akkor szabad újra kezdeni, ha erythropoietin hiány az anaemia legvalószínûbb oka. Az autológ vérmennyiség növelését célzó kezelés Az oldat intravenásan adható 2 perc alatt, lassan vagy subcutan, hetente kétszer, 4 héten át. Abban az esetben, ha a beteg hematokritértéke 33% vagy nagyobb, vagyis a véradás megengedett, a NEORECORMON-t a véradás végén kell adni. Az egész kezelési periódus alatt a hematokritérték nem haladhatja meg a 48%-ot. Az adagot a sebész munkacsoport határozza meg a szükséges mennyiségû autológ vér és a belsõ vörösvérsejt-tartalék alapján. • A mûtét elõtt vett vér mennyisége függ a várható vérvesztéstõl, a szükség esetén alkalmazott vérkonzerválási módszertõl és a beteg fizikai állapotától. Annyi vérre van szükség, amennyi elõreláthatóan elegendõ homológ vértranszfúziók elkerülésére. A vérmennyiség egységekben adható meg, egy egység a nomogramban 180 ml vörös vérsejttel ekvivalens. • A véradási képesség elsõsorban a beteg vérvolumenétõl és hematokrit alapértékétõl függ. Ez a két faktor határozza meg az endogén vörösvérsejt rezervet, melyet a következõ formula alapján lehet kiszámítani: Endogén vvs-rezerv = vérvolumen [ml] x (hematokrit – 33) : 100 Nõk: vérvolumen [ml] = 41 [ml/kg] x testsúly [kg] + 1200 [ml] Férfiak: vérvolumen [ml] = 44[ml/kg] x testsúly [kg] + 1600 [ml] (testsúly ³45 kg) Ha fennáll a NEORECORMON kezelés javallata, az egyszeri adag az elõre leveendõ vér szükséges mennyiségébõl és az endogén vörösvérsejt-rezervbõl határozható meg a következõ nomogram szerint:

81

82

ALKALMAZÁSI ELÕIRAT

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

NÕBETEGEK Az elõre leveendõ vér igényelt mennyisége (egység)

FÉRFI BETEGEK Az elõre leveendõ vér igényelt mennyisége (egység)

9

9

8

8

7

7

g

/k

/kg

U

0I

0 .: 6

6

sc

5

.: 3

kg

sc

U/

iv: 4

I 00

8

kg

U/

I 00

5 iv.

N

O RM

U 0I

4

2

.:

0

0 :4

v.:

00

IU

g

3

.:

sc

g /k

iv.

/k

1

N

O

RM

O EC

kg

/

0 20

IU

50

IU

IU

i

3

/k

IU

0 :8

O 0 /kg EC :4 IU OR iv. 0 E 0 N :2 No iv.

3

0

g

6

sc

g /k

1 c.:

s

/kg

kg U/

I

50

.:

sc

6

IU

00

O

No

NE

R

2

1

1 0

100

200

300

400

500

600

Endogén vörösvérsejt-rezerv (ml)

700

800

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Endogén vörösvérsejt-rezerv (ml)

Az így meghatározott egyszeri adagot hetenként kétszer, 4 héten át kell adni. A maximális adag nem lehet nagyobb, mint 1600 NE/ttkg hetente, intravenás és 1200 NE/ttkg hetente subcutan adás esetén.

4.3.

Ellenjavallatok

A készítmény összetevõivel szembeni túlérzékenység. A NEORECORMON nem adható nehezen kezelhetõ hypertoniás betegnek és olyanoknak, akik túlérzékenyek a gyógyszer valamelyik alkotórésze iránt. Az autológ vérhozam növelésére a NEORECORMON nem adható olyan betegeknek, akiknek a kezelés megkezdése elõtt 1 hónapon belül szívinfarctusuk vagy stroke-juk volt, vagy akiknek instabil angina pectorisuk van, vagy fennáll náluk a mélyvénás thrombosis veszélye, mint pl. azoknál, akik anamnézisében vénás thromboembolia fordult elõ. Terhesség, szoptatás ideje alatt, mivel még nincs elegendõ klinikai tapasztalat.

4.4.

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések

A NEORECORMON óvatosan adható refrakter anaemiában, excesszív blastos transzformációban, epilepsiában, thrombocytosisban és krónikus májelégtelenségben. Ki kell zárni a folsav- és B12 vitamin-hiányt, mert ez a NEORECORMON hatékonyságát csökkenti. A veseelégtelenség kezelése miatt fellépõ súlyos alumíniumterhelés csökkentheti a NEORECORMON hatékonyságát. A még nem dializált nephrosclerosisos beteg kezelésének javallata individuális, mert biztonsággal nem zárható ki, hogy a szer a veseelégtelenség progresszióját sietteti. A szérumkáliumszintet rendszeresen ellenõrizni kell. Néhány uraemiás betegben a kálumszint emelkedését figyelték meg, de oki összefüggést nem igazoltak. Magas vagy emelkedõ káliumszint esetén a szer adagolását fel kell függeszteni, amíg a szint normalizálódik.

2002; 6 (S3): 79–87.

ALKALMAZÁSI ELÕIRAT

Autológ véradáskor az érvényes transzfúziós irányelveket kell figyelembe venni: • Csak olyan betegek adhatnak vért, akiknek a hematokritértéke 33% vagy nagyobb (hemoglobin ³11g/dl [6,83 mmol/l]). • Különös figyelmet kell szentelni az 50 kg alatti testsúlyú betegeknek. • Az egyszeri vérvétel nem haladhatja meg a becsült vérmennyiség 12%-át. A kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akiken különösen fontos a homológ transzfúzió elkerülése, tekintettel ennek hátrányaira. Helytelen alkalmazása egészségesekben a hematokritérték jelentõs növekedéséhez, és ezáltal életet fenyegetõ szív- és érrendszeri szövõdményekhez vezethet. A NEORECORMON elõre töltött fecskendõben mint segédanyag maximum 0,3 mg fenilalanin van. Ezt figyelembe kell venni ha a beteg súlyos phenylketonuriában szenved.

4.5.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az eddigi klinikai tapasztalatok szerint a NEORECORMON nem lép kölcsönhatásba más szerekkel. Állatkísérletek szerint az epoetin beta nem növeli a citosztatikumok myelotoxicitását (etopozid, cisplatin, cyclophosphamid és fluorouracil).

4.6.

A készítmény alkalmazása terhesség, szoptatás idõszakában

Állatkísérletekben az epoetin beta nem bizonyult teratogénnek olyan adagokat adva, melyek nem okoztak fiziológiástól eltérõ, magas hematokritértéket. Humán terhességben és szoptatás alatt még nincsenek tapasztalatok, de terápiás körülmények között a lehetséges kockázat minimális.

4.7.

A készítmény hatása az autóvezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességre

A NEORECORMON ezekre a képességekre nincs hatással.

4.8.

Nemkívánatos hatások

Cardiovascularis rendszer 1. Krónikus veseelégtelenség miatt anaemiás betegek. A leggyakoribb kedvezõtlen reakció a vérnyomás-emelkedés és a meglévõ hypertensio fokozódása, fõleg azoknál, akiknek a hematokritértéke gyorsan nõ. A hypertensio gyógyszerrel befolyásolható; ha nem, a NeoRecormon adagolását átmenetileg fel kell függeszteni. Fõleg a kezelés kezdetén célszerû a vérnyomás rendszeres ellenõrzése a dialízisek közötti idõszakban is. Hypertensiv krízis is felléphet encephalopathiaszerû tünetekkel (fejfájás, confusio, érzés- és mozgászavarok, pl. beszédzavar vagy testtartás-zavar – sõt tónusos-clonusos görcsök is) még egyes, korábban normális vagy alacsony vérnyomású betegeken is. Ez azonnali orvosi beavatkozást és intenzív ellátást igénylõ állapot. Fontos figyelmeztetõ jel lehet a hirtelen jelentkezõ, hasogató, migrénszerû fejfájás, erre különösen figyelni kell. • Solid tumoros, myeloma multiplexes, non-Hodgkin lymphomás vagy krónikus lymphocitás leukaemiás betegek • Alkalmanként felléphet gyógyszerrel befolyásolható vérnyomás emelkedés, ezért célszerû a vérnyomást ellenõrizni, különösen a kezdeti kezelési fázisban. Néha fejfájás is elõfordul. Vér 1. Krónikus veseelégtelenség miatt anaemiás betegek. Mérsékelt, dózisfüggõ, a normál tartományon belüli thrombocytaszám-emelkedés elõfordulhat, különösen intravenás alkalmazáskor. A terápia folyamán ez a hatás mérséklõdik. Thrombocytosis nagyon ritkán fejlõdik ki. A terápia elsõ 8 hetében a vérlemezkeszámot ajánlott rendszeresen ellenõrizni.

83

84

ALKALMAZÁSI ELÕIRAT

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Gyakran nõ a hemodialízis során igényelt heparin mennyisége, a hematokritérték növekedésének következtében. A nem optimális heparinizációnak a dializáló rendszer elzáródása lehet a következménye. Shunt-thrombosis is elõfordulhat, fõleg a hypertensióra hajlamos betegekben és azokban, akiknek az arteriovenosus fistulája kóros (pl. stenosisok, aneurysmák). Korai shuntellenõrzés és thrombosisprofilaxis, pl. acetil-szalicilsav adagolásával, ajánlott az ilyen betegeken. A legtöbb esetben a szérumferritinszint szimultán csökken a hematokritérték növekedésével. Ilyenkor oralis vaspótlás 200–300 mg Fe2+/nap adaggal ajánlott, ha a szérum ferritin értékek 100 mg/l alatt vannak, vagy ha a transzferrinszaturáció 20% alatt van. Izolált esetekben megfigyeltek szérumkálium- és foszfátszint-emelkedést is. Ezeket a paramétereket rendszeresen ellenõrizni kell. 2. Éretlen újszülöttek. A legtöbb esetben csökken a szérumferritinszint. Az oralis vaskezelést, amint lehet, el kell kezdeni (legkésõbb 14 napos korig) naponta 2 mg Fe2+ adásával. A vas adagját a szérumferritinszintnek megfelelõen módosítani kell. Ha a szérumferritin 100 mg/l alatt van, vagy egyéb más, vashiányra utaló jeleket észlelnek, a vas adagolását növelni kell 5–10 mg Fe2+-ra naponta. A vas adagolását addig kell folytatni, amíg a vashiány jelei megszûnnek. Minthogy a vérlemezkeszám enyhén emelkedhet, különösen 12–14 napos korig, a vérlemezkeszámot rendszeresen ellenõrizni kell. 3. Solid tumoros, myeloma multiplexes, non-Hodgkin-lymphomás vagy krónikus lymphocytás leukaemiás betegek. Néhány betegen a szérum-vas paraméterek csökkennek. Per os vas szubsztitúció 200 – 300mg Fe2+/nap adaggal ajánlott minden betegnek, akinek a szérum ferritin értéke 100 mg/l alatt, vagy a transferrin szaturációja 20% alatt van. Myeloma multiplexes, non-Hodgkin lymphomás vagy krónikus lymphocitás leukaemiás betegek, akik transferrin szaturációja 25% alatt volt, 100 mg intravenás Fe3+-t is kaptak hetente. A klinikai vizsgálatokban kissé gyakrabban fordult elõ thromboembolia NEORECORMON-nal kezelt rákos betegeken, mint a kezeletlen kontrollokon. Biztos oki öszefüggés azonban nem állapítható meg. Ezeken a betegeken mérlegelni kell az elõny-kockázat arányt és a vérlemezke-számot rendszeresen kell ellenõrizni. 4. Autológ vért adó betegek. Thrombocytaszám-emelkedés a legtöbb esetben a normál tartományon belül elõfordulhat. Ezért a vérlemezkeszámot legalább hetente egyszer meg kell határozni. Ha az emelkedés nagyobb, mint 150 x109/l, vagy ha a szám a normális felsõ értékét meghaladja, a NEORECORMON kezelést abba kell hagyni. Ezekben a betegekben kissé nagyobb gyakorisággal fordulnak elõ thromboemboliás történések. Oki összefüggést azonban a NEORECORMON kezeléssel nem állapítottak meg. Átmeneti vashiány lehetõsége miatt valamennyi betegnek oralisan 300 mg Fe2+-t szükséges adni, naponta a NEORECORMON kezelés kezdetétõl a ferritinértékek normalizálódásáig. Ha a vaspótlás ellenére vashiány alakul ki (a ferritin 20 mg/l vagy ez alatt, a transzferrinszaturáció 20% alatt) megfontolandó a vénás vasadagolás. Egyéb Ritkán elõfordulnak bõrreakciók, pl. kiütés, pruritus, urticaria vagy reakció az injekció helyén. Nagyon ritkán túlérzékenységi reakciók is elõfordulnak, a kontrollált klinikai vizsgálatokban azonban nem figyelték meg a túlérzékenységi reakciók gyakoriságának növekedését. Szórványos esetekben különösen a kezelés megkezdésekor influenzaszerû tünetek, pl. láz, hidegrázás, fejfájás, végtagfájdalom, fáradtság és/vagy csontfájdalom fordult elõ. A tünetek enyhék vagy mérsékeltek voltak és néhány óra vagy nap alatt megszûntek. Nagyon ritka esetben neutralizáló anti-erythropoietin antitestek tiszta vörösvérsejt aplasiával vagy anélkül (PRCA) elõfordult rHuEPO terápia során.

4.9.

Túladagolás

A NEORECORMON terápiás szélessége nagyon nagy. Még nagyon magas szérumszintek esetén sem észleltek toxikus tüneteket.

2002; 6 (S3): 79–87.

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1.

Farmakodinámiás tulajdonságok

ALKALMAZÁSI ELÕIRAT

ATC: B03X A01 INN: epoetin beta Az epoetin beta aminosav- és szénhidrát-összetételét tekintve megegyezik az erythropoietinnel, melyet anaemiás betegek vizeletébõl izoláltak. Az erythropoietin egy glikoprotein, mely serkenti az erythrocyták keletkezését az elkötelezett progenitor sejtekbõl. Mint mitosis serkentõ faktor és differenciációs hormon mûködik. Az epoetin beta biológiai hatékonyságát intravenás és subcutan adás után is kimutatták különbözõ állat-modelleken in vivo (normális és uraemiás patkányok, polycythaemiás egerek és kutyák). Az epoetin beta adása után az erythrocyták száma, a Hb-értékek és reticulocytaszám, valamint a 59Fe-inkorporáció aránya emelkedett. A 3H-timidin inkorporációja a magvas erythroid lép-sejtekben nõtt in vitro (egér lép-sejt kultúra) epoetin beta-val történõ inkubálás után. Humán csontvelõ sejtek sejtkultúráinak vizsgálata azt mutatta, hogy az epoetin beta specifikusan serkenti az eryhtropoesist és nem hat a leucopoesisre. Nem figyeltek meg citotoxikus hatást a csontvelõre vagy humán bõrsejtekre. Sem a preklinikai, sem a klinikai vizsgálatok nem mutattak ki epoetin beta hatást a tumorprogresszióra. Egyszeri epoetin beta adag nem hatott az egerek viselkedésére vagy lokomotoros aktivitására és kutyák keringési vagy légzési funkcióira. Nagyon ritkán rHuEPO terápia során neutralizáló anti-erythropoietin antitestek fordultak elõ izolált vörösvérsejt aplasiával (PRCA) vagy anélkül.

5.2.

Farmakokinetikai jellemzõk

Egészséges önkénteseken és uraemiás betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban az intravenásan adott epoetin beta felezési ideje 4 és 12 óra között volt és a megoszlási térfogat a plazma-térfogat egy-kétszeresének felel meg. Hasonló eredményeket kaptak állatkísérletekben is uraemiás és normál patkányokon. Uraemiás betegeknek subcutan epoetin betát adva az elhúzódó felszívódás eredményeként létrejön egy szérumkoncentráció-plató, így a maximális koncentráció átlagosan 12–28 óra alatt alakul ki. A terminalis felezési idõ hosszabb, mint intravenás adás után, átlagosan 13–28 óra. Az epoetin beta biológiai hasznosíthatósága subcutan adás után 23–42% az intravenás adáshoz hasonlítva.

5.3.

Preklinikai biztonsági adatok

Akut toxicitás Egyetlen 6000 NE/kg intravenás adag epoetin beta kutyán és 3; 30; 300; 3000 vagy 30 000 NE/kg patkányon nem okozott észlelhetõ toxikus károsodást. Krónikus toxicitás Nem észleltek toxikus tüneteket egy 3 hónapos toxicitási vizsgálatban patkányon 10000 NE/kg adagokig, vagy kutyán 3000 NE/kg-ig, naponta adva subcutan vagy intravenásan, kivéve a csontvelõ fibrotikus változását, ami csak akkor fordult elõ, ha a hematokrit meghaladta a 80%-ot. Egy másik, kutyán végzett vizsgálatban kiderült, hogy nem fordul elõ myelofibrosis, ha a hematokrit értéket 60% alatt tartják. Így tehát a myelofibrosis nem vonatkoztatható a humán klinikai körülményekre. Karcinogenitás Az epoetin beta nem hatott a nem hematológiai normál vagy malignus sejtek proliferációjára in vitro, vagy transzplantábilis tumorokra in vivo. Egy karcinogenitási vizsgálatban homológ erythropoietinnel nem tapasztalták proliferatív vagy tumorigen hatás semmiféle jelét egéren. Mutagenitás Az epoetin beta nem mutatott semmiféle genotoxikus hatást az Ames tesztben, a micronucleus tesztben, az in vitro HGPRT tesztben vagy a kromoszómaaberráció tesztben tenyésztett humán lymphocytákon.

85

86

ALKALMAZÁSI ELÕIRAT

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Reprodukciós toxicitás Patkányon és nyúlon végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg embriotoxikus, fetotoxikus vagy teratogén hatást. A fertilitás nem változott. A peri- és postnatalis toxicitási vizsgálat nem mutatott ki hatást terhes/szoptató nõstényeken és a magzatok és utódok fejlõdésére.

6.

GYÓGYSZERÉSZI ADATOK

6.1.

Segédanyagok jegyzéke

Kalcium-klorid-dihidrát, karbamid, poliszorbát 20, L-treonin, L-glutaminsav, L-fenil-alanin, nátrium-klorid, nátrium dihidrogén foszfát-dihidrát, L-izoleucin, L-leucin, dinátrium-hidrogén-foszfát dodekahidrát, glicin, leucin, injekcióhoz való desztillált víz.

6.2.

Inkompatibilitások

Az inkompatibilitás és hatásvesztés elkerülésére nem szabad más gyógyszerekkel vagy infúziós oldatokkal keverni. 6.3.

Lejárati idõ

A NEORECORMON elõretöltött fecskendõben 2 évig stabil. 6.4.

Különleges tárolási elõírások

A NEORECORMON elõretöltött fecskendõ folyamatosan hûtõszekrényben tárolandó 2 °C–8 °C között. A betegnek is állandóan hûtõszekrényben kell tartania a készítményt 2 °C–8 °C között. Ambuláns felhasználás céljából egyetlen alkalommal maximum 3 napig tartható szobahõmérsékleten (25 °C-ig).

6.5.

Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek)

Egy csomag tartalma: 6 elõre töltött fecskendõ injekciós oldattal és 6 tû 27 G1/2. NEORECORMON 6000 NE:

6.6.

1 db elõretöltött fecskendõ

A készítmény felhasználására/kezelésére vonatkozó utasítások

Elõször mosson kezet! • Vegyen ki a csomagolásból 1 fecskendõt és ellenõrizze, hogy az oldat tiszta, színtelen és nincsenek benne látható részecskék. Távolítsa el a fecskendõ sapkáját. • Vegyen ki egy tût a csomagolásból, helyezze rá a fecskendõre, majd vegye le a védõsapkát a tûrõl. • Távolítsa el a levegõt a fecskendõbõl és a tûbõl, a fecskendõt függõlegesen tartva és enyhén nyomva a dugattyút felfelé. Addig nyomja a dugattyút, amíg az elõírás szerinti mennyiség lesz a fecskendõben. • Az injekció helyét tisztítsa meg alkoholos törléssel. Képezzen mutató és hüvelykujja között bõrredõt. Tartsa közel a fecskendõt a bõrhöz és egy gyors, biztos mozdulattal szúrja be a tût a bõr alá, majd fecskendezze be az oldatot. Gyorsan húzza ki a tût és nyomjon az injekció helyére egy kis steril vatta tampont.

6.7.

Megjegyzés:

✠

(egy keresztes)

Kiadhatóság: Vényre kiadható. Fekvõbeteg-gyógyintézeti hátérrel rendelkezõ szakambulancián alkalmazható gyógyszer.

2002; 6 (S3): 79–87.

7.

ALKALMAZÁSI ELÕIRAT

A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN

Roche Registration Ltd. 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, United Kingdom

8.

AZ EURÓPAI UNIÓ FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/I/97/031/028 (1000 NE) EU/I/97/031/030 (2000 NE) EU/I/97/031/034 (5000 NE) EU/I/97/031/043 (6000 NE) EU/I/97/031/036 (10000 NE)

9.

6x 6x 6x 1x 6x

EU ENGEDÉLYEZÉS DÁTUMA

1998. 04. 02. 1998. 04. 02. 1998. 04. 02. 2000. 10. 02. 1998. 04. 02.

(1000 NE) (2000 NE) (5000 NE) (6000 NE) (10000 NE)

10.

SZÖVEGREVÍZIÓK AZ EU-BAN

11.

FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MAGYARORSZÁGON

Roche (Magyarország) Kft. 2040 Budaörs Edison u. 1.

12.

FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-7102/01 OGYI-T-7103/01 OGYI-T-7104/01 OGYI-T-7966/01 OGYI-T.7105/01

(1000 NE) (2000 NE) (5000 NE) (6000 NE) (10000 NE)

Alkalmazási elõírás OGYI-eng. száma: 19.134/41/2001

·

87