HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A Magyar HypertoniaTársaság és a Magyar Nephrologiai Társaság lapja

2002; 6 (S1): 1–12.

Szerkesztõbizottság társelnökei: Nagy Judit, Farsang Csaba

Nemzetközi szerkesztõbizottság: Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság: Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Bartha Jenõ, Császár Albert, De Châtel Rudolf, Dzsinich Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Túri Sándor, Walter Judit

Fõszerkesztõ: Radó János Felelõs szerkesztõ: Alföldi Sándor Társszerkesztõk: Pécsvárady Zsolt, Reusz György

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A Magyar HypertoniaTársaság és a Magyar Nephrologiai Társaság lapja

ISSN 1418 477X

A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Szent Imre Kórház-Rendelõintézet, 1115 Budapest, Tétényi út 12–16. Tel.: 203 3613 Fax: 203 3588 E-mail: [email protected]

Nyomdai elõkészítés: Creo Fft., VincArtGroup, grafika: Ángyán Gergõ Megjelenik kéthavonta. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: 3980.- Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: 680.- Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 80.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 12%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.) A lapot kiadja: MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft. 1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239 5319 Fax: 340 9709 Felelõs kiadó: Gál Tibor Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.

Report Haladás a sympathicus idegrendszer cardiovascularis medicinában betöltött szerepében

TARTALOM CONTENT

Fokozott sympathicus aktivitás és inzulinrezisztencia hypertoniában Sympathetic overactivity and insulin resistance in hypertension Stevo Julius. . . . . . . . 5

Adrenerg hiperaktivitás obesitasban és obesitassal szövõdött hypertoniában Adrenergic overdrive in obesity and obesity-related hypertension Guido Grassi . . . . . . . 8

Irodalmi áttekintés Bibliographic analysis P.A. Van Zwieten . . . . 11

A HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA RENDSZERES KÜLÖNSZÁMA

Szerkesztõségi közlemény Giuseppe Mancia, MD, PhD

Örömünkre szolgál az SNS Report elsõ számának megjelentetése, amely negyedévenként a cardiovascularis betegségek pathogenesisében szerepet játszó sympathicus idegrendszerrel foglalkozik. Annak oka, hogya cardiovascularis betegségekkel kapcsolatban a sympaticus idegrendszerre koncentrálunk, a következõ:néhány évtizede hatalmasra duzzadt az a tudományos bizonyítéktömeg, mely a sympathicus dysfunctio szerepét hangsúlyozza a cardiovascularis betegségekben. Ma már nem kérdéses, hogy ez a tényezõ jelentõs szerepet játszik olyan, széles körben elterjedt, kóros állapotokban, mint a hypertonia, a pangásos szívelégtelenség, a coronariabetegség és még több olyan metabolicus mûködési zavar, amely cardiovascularis komplikációkhoz vezethet. Hangsúlyozzák, hogy egy kezelés lehetséges elõnyeinek mérlegelésekor tekintetbe kell venni a szívre és a perifériás keringésre gyakorolt sympathicus hatások normalizálását. Annak ellenére, hogy az egészséges és kóros idegi cardiovascularis kontroll kutatása rendkívül aktív, eddig nem volt kifejezetten ennek a témának szentelt folyóirat. Ezt a hiányt akarja leg-

alábbis részben betölteni az SNS Report, amely nem szándékozik a rendszeres tudományos folyóiratok alakját ölteni, inkább megismerteti az olvasót az adott területen világszerte elismert szakértõknek a témával kapcsolatos összefoglaló értékelésével, és alkalmat fogunk adni arra is, hogy hosszú távon szerzett tapasztalataik alapján a szakértõk véleményüket is kifejtsék. A sympathicus idegrendszerre vonatkozó alap- és klinikai kutatásokkal foglalkozó orvosi szakirodalomban publikált legérdekesebb cikkek közül néhányat kommentálni fogunk. A cél az, hogy a pathophysiologiai klinikai és terápiás cardiovascularis medicinában alapvetõ fontosságú területre irányítsuk a figyelmet, valamint, hogy a neves tudományos folyóiratokban közölt, a tárgyhoz kapcsolódó cikkek további olvasására ösztönözzünk. A szerkesztõbizottság részérõl köszönetet mondunk mindazon kollégáinknak, akik idejüket az SNS Report olvasására fogják áldozni. Reméljük, kiadványunkat informatívnak és hasznosnak fogják találni. Giuseppe Mancia

A közzétételt a Servier oktatási támogatása segítette

SNS REPORT

Fokozott sympathicus aktivitás és inzulinrezisztencia hypertoniában Sympathetic overactivity and insulin resistance in hypertension Stevo Julius Internal Medicine and Physiology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan, USA

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2002; 6 (S1): 5–7.

Inzulinrezisztencia esetében a perifériás szövetek elégtelenül reagálnak az inzulinra, és kóros a vérbõl a glükóz eltávolítása is. A hyperglykaemia megelõzése érdekében a pancreas fokozott inzulinsecretióval reagál. Ez a folyamat emeli a plasma inzulin- és glükózszintjét, de végül is az inzulinrezisztencia válik uralkodóvá, és a legtöbb betegnél szubklinikai vagy klinikai diabetes mellitus fejlõdik ki. Inzulinrezisztenciára lehet gyanakodni abnormális éhgyomri glükóz–inzulin arány és a glükózterhelés utáni hypersulinaemia esetén. Ezekkel a módszerekkel mért inzulinrezisztencia gyakran megtalálható olyan hypertoniás betegekben, akiknél fokozott sympathicus aktivitás jelei is kimutathatók. Ebben a cikkben azt bizonyítjuk, hogy valószínûleg a sympathicus tónus primer fokozódása a felelõs a hypertoniás betegek inzulinrezisztenciájáért. MEGNÖVEKEDETT SYMPATHICUS TÓNUS HYPERTONIA ÉS INZULINREZISZTENCIA ESETÉN A különbözõ országokból számos publikáció egyértelmûen bizonyítja a sympathicus idegrendszer jelentõségét hypertoniában. A fokozott sympathicus tónust hypertoniában a megnövekedett katecholamin-plazmaszint és vizeletürítés, a katecholamin-turnover fokozódása, a microneurographia, a szívfrekvencia sprektrumanalízise igazolták (1). A tachycardia valószínûleg a fokozott symphaticus aktivitás legegyszerûbb és legmegbízhatóbb jele hypertoniában. Hypertoniás betegeknél egyidejû szívfrekvencia- és plasmakatecholamin-szint emelkedést már korábban leírtak. Számos epidemiológiai kutatás során találtak magas vérnyomással társuló tachycardiát, normális vérnyomású egyéneknél pedig a tachycardia a késõbbi hypertensio elõrejelzõjének bizonyult (2). A tachycardia egyben az inzulinrezisztenciát is jellemzi (3), a magas szívfrekvenciájú és hypertoniás egyének az inzulinrezisztencia jeleit mutatják, és kísérleti állatokban a hypertonia és az obesitas kifejlõdése során a pulzusszám és ezzel párhuzamosan a plasmainzulinszint növekedését figyelték meg.

A FOKOZOTT SYMPATHICUS AKTIVITÁS ÉS AZ INZULINREZISZTENCIA KAPCSOLATA HYPERTONIÁBAN Milyen mechanizmus lehet felelõs az inzulinrezisztencia és a hypertensio összefüggéséért? Mi lehet az elsõdleges ok – az inzulinrezisztencia vagy fokozott sympathicus aktivitás? A túlsúly mint az inzulinrezisztencia és hypertonia oka. A patkányok (4) és kutyák (5) túltáplálását az inzulinszint és a sympathicus tónus fokozódása kíséri. A sympathicus tónusfokozódás az inzulinnak az agy specifikus területeire gyakorolt hatásának volt a következménye ezekben az állatokban. Túlsúlyos egyedekben a pulzusszám, a plasmaadrenalin-szint és a sympathicus idegtevékenység növekedését írták le (6). Ezek a tények alátámasztják azt az elgondolást, miszerint a kalóriabevitel megnövekedése egyaránt fokozza az inzulinszintet és a sympathicus tónust. A fokozott sympathicus tónus megvéd a testsúlyfelesleg kialakulásától, mivel növeli a hõtermelést és fokozza a kalóriafelhasználást, de ezzel együtt emeli a vérnyomást is (4). A PRIMER SYMPATHICUS TÓNUSFOKOZÓDÁS MINT AZ INZULINREZISZTENCIA ÉS HYPERTONIA OKA A Tecumseh tanulmányban korábbi vizsgálatok eredményeit használtuk fel (az egyének 7 éves korában, majd késõbb ismét 20–22 éves korukban), és összehasonlítottuk a legutolsó vizsgálati leleteikkel, ekkor átlagéletkoruk már 32 év volt (7). Azoknak az egyéneknek, akiknek 32 éves korában hypertoniájuk, túlsúlyuk, tachycardiájuk és inzulinrezisztenciájuk volt, már gyermekkorukban is magasabb volt a pulzusszámuk és a vérnyomásuk, de túlsúlyossá csak fiatal felnõtt korukban, 20–22 évesen váltak. Az eseményeknek ez a sorrendje arra enged következtetni, hogy a fokozott sympathicus aktivitás valószínûleg megelõzte a túlsúly kialakulását. Minthogy az inzulinrezisztencia rendszerint követi a túlsúlyosságot, arra a következtetésre jutottunk, hogy ezeknél az egyéneknél a fokozott sympathicus aktivitás az inzulinrezisztenciát is valószínûleg megelõzte. Egy nemrégiben Japánban vég-

6

STEVO JULIUS

SNS REPORT

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

gyakorolt csökkent válaszkészségét írták le hypertensióban. A béta-receptorok stimulálása megnöveli az energiafelhasználást. Hipotézisünk az, hogy az energiafelhasználás növeléséért felelõs béta-adrenerg receptorok hypertensióban szintén deregulálódhatnak. Ebben az esetben csökken a hypertoniában szenvedõ betegek kalóriafelhasználása, és a súlyuk gyarapodni kezd. Jelenleg a béta-receptorok által mediált energiafelhasználást tanulmányozzuk önként vállalkozó normális vérnyomású és hypertoniás egyéneknél. Ha ezek a vizsgálatok csökkent béta-receptor-függõ energiafelhasználást mutatnak hypertensióban szenvedõ betegeknél, akkor bizonyítást nyer az elgondolásunk, és a felfedezés új utakat nyithat a túlsúly és a hypertensio kezelésében. Tekintet nélkül arra, hogy a fokozott sympathicus tónus vagy a testsúlygyarapodás az elsõdleges mehanizmus, a végeredmény fokozott sympathicus tónus, hypertensio és inzulinrezisztencia. Úgy gondoljuk, hogy a sympathicus hiperaktivitás az inzulinrezisztencia és a hypertensio ciklusát fontos megszakítani, függetlenül attól, hogy mivel kezdõdött. Ezt az álláspontot azok a kutyakísérletek támasztják alá, amelyekben az állatokat túlsúlyossá, inzulinrezisztenssé és hypertensivvé tettek. Ezeknek a kutyáknak a kezelése clonidinnel nem csökkentette a testsúlygyarapodást, de teljesen meggátolta az inzulinrezisztencia kialakulását.

zett tanulmány határozottan azt mutatja, hogy a fokozott sympathicus aktivitás valóban megelõzi mind az inzulinrezisztenciát, mind a vérnyomás emelkedését (8). Azoknak az egyéneknek, akiknek vérnyomásértéke a 10 éves idõszakban emelkedett, a kezdeti vizsgálatkor már nagyobb plasmanoradrenalin-értékeik voltak, de a plasmainzulinszintjük normális volt. Tíz évvel késõbb a plasmanoradrenalin-szint tovább nõtt, a plasmainzulinszint is szignifikásan emelkedett. Más források (9, 10) részletesen leírják azt a mechanizmust, amely révén a fokozott sympathicus aktivitás inzulinrezisztenciát képes okozni. A fokozott sympaticus aktivitás és inzulinrezisztencia közötti legfontosabb kapcsolat a sympathicus vasoconstrictio, amely akadályozza a gyengén diffundáló glükóz izomsejtekhez juttatását, ezáltal relatív inzulinrezisztenciát okoz. Ezt az elgondolást támasztják alá az antihypertensiv szerek metabolicus hatásaira vonatkozó megfigyelések is. A béta-blokkolók vasoconstrictiót okoznak, és rontják, míg az alfa-blokkoló ágensek, amelyek vasodilatatiót hoznak létre, valóban lényegesen javítják az inzulinrezisztenciát. Infúzióval inzulint juttattunk önként vállalkozók arteria brachialisába, és mértük az alkar glükózfelhasználását pihenés közben, majd ezután reflexes vasoconstrictiót váltottunk ki. A vasoconstrictio az emberi alkarban szignifikánsan csökkentette az inzulindependens glükózfelvételt (11). Újabban az a lehetõség keltette fel érdeklõdésünket, hogy a megnövekedett testsúly, amit gyakran kísér hypertensio és inzulinrezisztencia, részben szintén a sympathicus tónus chronicus fokozódására utalhat (12). A hosszabb ideig tartó sympathicus stimuláció a béta-adrenerg válaszkészség csökkentéséhez vezethet. Béta-antagonisták infúziójára a pulzusszám, az alkar érrendszerének a glükózra, a foszfátokra és a káliumra

AZ INZULINREZISZTENCIA KLINIKAI JELENTÕSÉGE Az emelkedett plasmainzulinszint egyértelmûen a késõbbi atherosclerosis és coronariabetegség elõjele. Az inzulin stimulálja az erek simaizomzatának proliferatióját, ami kedvez az atherosclerosis kialakulásának. Ezeknél a betegeknél

koleszterin

**

**

diastolés vérnyomás

**

**

*

**

** *

***

% túlsúly

triglicerid

*** inzulin

*

**

**

**

haematocrit

pulzusszám

1. ábra. A vérnyomás és egyéb tényezõk a michigani Tecumsehben. 534 alany, a korreláció nemekre van kiigazítva (* p<0,05; ** p<0,01; ***p<0,001)

2002; 6 (S1): 5–7.

FOKOZOTT SYMPATHICUS AKTIVITÁS ÉS INZULINREZISZTENCIA...

az inzulinrezisztencia szintén hozzájárul a dyslipidaemia kifejlõdéséhez. Továbbá, mivel az inzulinrezisztencia általában fokozott sympathicus tónussal jár együtt , számos további rizikófaktorral is összefügg. A Tecumseh tanulmány eredményein alapuló 1. ábra szemlélteti a magas inzulin- (inzulinrezisztencia) szint kölcsönhatását az egyéb rizikófaktorokkal. Az antihypertensiv kezelés nagyon sikeres volt a stroke visszaszorításában, de a reméltnél sokkabb kisebb hatása volt a coronariamorbiditásra és mortalitásra. Ez nem meglepõ, mivel a vérnyomás-emelkedés csak egy a számos abnormalitás közül hypertoniában. Mivel a sympathicus idegrendszer szerepet játszik az inzulinrezisztencia pathophysiologiájában, nyilvánvaló, hogy annak a kezelésnek, amely mind a vérnyomást, mind pedig a fokozott sympathicus aktivitást mérsékli, kiemelkedõen hasznosnak kell lennie. A korábbiakban alkalmazott centrálisan ható szerek (alfa-methyldopa, reserpin és clonidin) kellemetlen mellékhatásokkal jártak. Az új, centrálisan ható imidazolinagonisták (pl. rilmenidin) jobban tolerálhatók, és egyre növekvõ mértékben használják õket a hypertonia kezelésében. Az orvosoknak gyakran kétségeik vannak, minek alapján diagnosztizálják a klinikai gyakorlatban a fokozott sympathicus aktivitást és az inzulinrezisztenciát. Az inzulinrezisztenciát jól jelzi az oralis glükóztolerancia-vizsgálat kóros eredménye. A túlsúlyos betegek többségénél tapasztalható, továbbá azoknál a betegeknél is, akiknek magas a triglicerid- és alacsony a HDL-koleszterin-szintjük. Az olyan betegnek, akinek nyugalmi pulzusszáma meghaladja a 80 ütés/perc értéket, minden bizonnyal neurogen hypertoniája és inzulinrezisztenciája van. Ezek az egyszerû útmutatások bizonyos segítséget jelentenek a hypertoniában jelentkezõ metabolicus X szindróma kezelésére szolgáló elsõ vonalbeli gyógyszer megválasztásához.

7

REFERENCES 1. Julius S. Autonomic nervous dysfunction in essential hypertension. Diabetes Core. 1991;14:249-259. 2. Palatini P, Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk. J Hypertension 1997; 15:1-15. 3. Facchini FS, Sroohs RA, Reaven GM. Enhanced sympathetic nervous system activity. The linchpin between insulin resistance, hyperinsulinemia, and heart rate. Am J Hypertens 1996; 9: 1013-1017. 4. Landsberg L. Diet, obesity and hypertension: a hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis. Q J Med. 1986; 61:1081-1090. 5. Rocchini AP, Mao HZ, Babu HZ, Marker P, Rocchnin AJ. Clonidine prevents insulin resistance and hypertension in obese dogs. Hypertension 1999; 3:548-553. 6. Grassi G, Vailati S. Bertinieri G, Seravalle G, Stella ML, Dell’Oro R, Mancin G. Heart rate as a marker of sympathetic activity. J Hypertens 1998; 16:1635-1639. 7. Julius S, Jamerson K, Mejia A, Krause L, Schork N, Jones K. The association of borderline hypertension with target organ changes and higher coronary risk. Tecumseh Blood Pressure Study. JAMA 1990; 264:354-358. 8. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Sympathetic nerve hyperactivity preceded hyperinsulinemia and blood pressure elevation in a young, non-obese Japanese population. Am J Hypertens 1997;10:77-83. 9. Julius S. Gudbrandsson T, Jamerson K, Shahab STAndersson O. Hypothesis: The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension. J Hypertens. I 991:9:983-986. 10. Julius S. (Corcoran Lecture) Sympathetic hyperactivity and coronary risk in hypertension. Hypertension 1993; 21:886-893. 11. Jamerson KA, Julius S. Gudbrandsson T, Andersson O, Brant DO. Reflex sympathetic activation induces acute insulin resistance in the human forearm. Hypertension 1993; 5:618-623. 12. Julius S, Valentini M, Palatini P. Overweighc and hypertension. A 2-way street? Hypertension 2000; 35:807-813.

SNS REPORT

Adrenerg hiperaktivitás obesitasban és obesitassal szövõdött hypertoniában Adrenergic overdrive in obesity and obesity-related hypertension Guido Grassi Clinica Medica, Universita di Milano-Bicocca, Monza, Milan, Italy

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2002; 6 (S1): 8–10.

Mint azt S. Julius az SNS report (1) jelen számában közzétett áttekintõ tanulmányában hangsúlyozza, számos bizonyíték támasztja alá azt a hipotézist, hogy az adrenerg tényezõk fontos szerepet játszanak mind az essentialis hypertonia kialakulásában, mind pedig progressziójában. Biokémiai, neurophysiologiai és képalkotó eljárások következetesen azt mutatták, hogy a fokozott sympathicus aktivitás fennállása: 1. praehypertensiós állapotot jellemez azoknál a fiatal, normotensiv egyéneknél, akik családi kórtörténetében hypertonia szerepelt; 2. egyértelmûen megfigyelhetõ enyhe hypertensiós állapotban, valamint nagyobb mértékben súlyosabb essentialis hypertoniában; 3. hypertoniás betegeknél hozzájárulhat a gyakran észlelhetõ célszerv-károsodások (mint pl. a balkamra-hypertrophia), illetve metabolicus változások (hypertriglyceridaemia, inzulinrezisztencia) kialakulásához. S. Julius (1) tanulmánya mindazonáltal esélyt kínál arra, hogy a sympathicus idegi faktorok, az inzulinrezisztencia és a hypertensiv állapot közötti komplex kölcsönhatásra vonatkozó több más nézõpontot is megvizsgáljunk. Ez a tanulmány három specifikus témára koncentrál. Az elsõ, a sympathicus cardiovascularis tényezõk megítélésére általánosan alkalmazott külõnféle módszerek (közöttük a pulzusszám) értékei (és korlátai). Másodszor, a sympathicus aktiváció szerepe a humán obesitasban és az obesitassal szövõdött hypertoniában. Végül, az essentialis hypertoniát jellemzõ hyperadrenerg status farmakológiai és nem farmakológiai antihypertensiv befolyásolásának hatásait fogjuk röviden áttekinteni. A HUMÁN SYMPATHICUS CARDIOVASCULARIS VEZÉRLÉS ÉRTÉKELÉSE: FÉNYEK ÉS ÁRNYÉKOK Nem kérdéses, hogy a sympathicus cardiovascularis vezérlés helyreállításának fontos szerepe van a különbözõ cardiovascularis betegségekben, mint pl. myocardialis infarctus és

congestiv szívelégtelenség. Ez azért van így, mert az elõbb említett pathologiás állapotokban a sympathicus aktivitás mértéke bizonyítottan a klinikai következmények legerõteljesebb elõrejelzõjének tekinthetõ. Továbbá, a hyperadrenerg tónusnak a hypertonia pathogenesisében képviselt potenciális fontossága miatt a szívre és perifériás keringésre gyakorolt sympathicus hatások értékelésének ugyancsak különleges jelentõsége lehet hypertoniában szenvedõ betegeknél. Mindazonáltal meg kell említeni, hogy jelenleg rendelkezésre álló technikák közül egyik sem tekinthetõ „arany standardnak” (2). Ez a biokémiai vizsgálatra vonatkozik, mivel a plasmanorepinephrin-szintek (ami nemcsak az adrenerg neurotranszmitternek az elválasztásától, hanem reuptake- és clearanceétõl is függ) nem egyértelmûen jelzik az adrenerg tónust (2). A klinikai microneurographia és az úgynevezett „norepinephrin-spillover” (= termelõdés) sokkal érzékenyebb és specifikusabb a többi technikánál, így lehetõvé teszik az adrenerg tónus vizsgálatát a cardivascularis, a vese- és a vázizom rendszerben (2, 3). Vonatkozik továbbá a spontán pulzusingadozás spektrumanalízisére is, ami számos betegségnél és sokféle laboratóriumi körülmény között nem jelzi a sympathicus cardiovascularis vezérlés microneurographiás vagy „norepinephrin-spillover” technikával kimutatott változásait (2). Végezetül, az elõbbi korlátozás igaznak bizonyul a nyugalmi pulzusszám megállapítására is. Munkacsoportunk újabb tanulmányai a következõket állapították meg: 1. Obes, hypertoniás vagy szívelégtelen betegek jelentõs részében korreláció mutatkozott a szívfrekvenciája és a sympathicus idegi aktivitás, illetve a plasmanoradrenalinszint között, néhány esetben pedig nem. 2. Az adrenerg tónus acut fokozodását – amit például a cold pressor teszttel vagy nitroprussid-Na infúziókkal lehet kiváltani – nem tükrözi a szívfrekvencia változása, ahogy ezt munkacsoportunk elõzetes eredményei jelezték. Mivel a pulzusszám nemcsak sympathicus, hanem parasympathi-

2002; 6 (S1): 8–10.

ADRENERG HIPERAKTIVITÁS OBESITASBAN...

cus tényezõktõl is függ, az adrenerg tónus egyéb, fent említett jeleivel kapcsolatos egyezés hiánya azzal magyarázható, hogy a pulzusszám inkább az általános vegetatív tónus integrált markere, mint specifikus sympathicus jelzõ. FOKOZOTT SYMPATHICUS AKTIVITÁS OBESITASBAN ÉS OBESITASSAL SZÖVÕDÖTT HYPERTONIÁBAN Az obesitast, még ha nem is jár együtt a vérnyomás emelkedésével, fokozott sympathicus aktivitás jellemzi. Ez a következõk alapján állapítható meg: 1. Keringõ adrenerg neurotranszmitter-szint (5). 2. Systemás „norepinephirn-spillover”. 3. Postganglionaris sympathicus efferens idegek vezetésének microneurographiás regisztrálása (1. ábra). Bár az elhízott egyének hyperadrenerg állapota néhány szerzõ állítása szerint csak akkor mondható ki, ha alvási respiratiós rendellenességek vannak jelen (ez az úgynevezett „alvási apone syndroma”) (8), dokumentált bizonyíték van arra, hogy túlsúlyos állapotban a fenti körülménytõl függetlenül is hiperaktivtás lép fel (9). E neuroadrenerg diszfunkció magyarázatára többféle mechanizmust tételeznek fel. Felmerült például, hogy a sympathicus tónus fokozódása az inzulinrezisztens állapot következménye. Magas inzulinszintet mutattak ki a plasmában, alátámasztva ezzel azt, hogy a plasma noradrenalinszintje és a sympathicus idegek aktivitása mind kísérleti állatokban, mind emberben megnövekszik (10). Mindazonáltal a sympathicus tónus fokozódása függhet a reflexmechanizmusok megváltozásától is (artériás baroreflex, cardiopulmonalis reflex, kemoreflex), ami physiologiásan gátolja a centrális sympathicus kiáramlást (7, 9). Mindenesetre ezek a hipotézisek nem zárják ki egymást, mert amikor egy 16 hétig tartó alacsony kalóriájú diétás programot alkalmaztunk normális vérnyomású obes egyéneknél, a következményesen jelentkezõ sympathicus aktivitáscsökkenést a keringés baroreflex-kontrolljának, valamint az inzulinszenzitivitásának javulása kísérte (11). Tekin-

noradrenalin plasmakoncentráció

noradrenalintermelõdés

** 200

40

20

ng/min

60

burst/100 hb

pg/mL

100

SYMPATHICUS AKTIVITÁSCSÖKKENTÉS MINT AZ ANTIHYPERTENSIV KEZELÉS CÉLJA Miután bebizonyítottuk azt, hogy a fokozott adrenerg aktivitás szerepet játszik a hypertensio több jelentõs cardiovascularis szövõdményében (balkamra-hypertrophia, arteriás compliance csökkenése, atherogenesis, cardialis arrhythmiák), a sympathicus aktivitáscsökkenés az antihypertensiv kezelés fontos célkitûzése. Ami a gyógyszeres kezelést illeti, bizonyítékot találtak arra, hogy a testedzés és testsúly csökkentése alkalmas a sympathicust gátló hatások kiváltására. Ezzel szemben a nátriumszegény diéta kimutathatóan fokozta az adrenerg tónust akkor is, ha a plasma-noradrenalinszintjét vizsgálták, és akkor is, amikor microneurographia útján határozták meg (2, 3). Az évek során nagy mennyiségû információ gyûlt össze az antihypertensiv gyógyszerek adrenerg funkciókra gyakorolt hatásairól. Az eddig kapott eredmények a következõképpen

**

*

200

tetbe kell vennünk egy harmadik hipotézist is, nevezetesen azt, hogy az elhízott egyén hyperadrenerg állapota a hypothalamus–hypophysis adrenalis tengely funkcionális aktivitástól is függhet. Ezt a hipotézist látszik megerõsíteni az a munkacsoportunk által nemrégiben feltárt bizonyíték, hogy amikor egy héten keresztül dexamethasont (vagyis azt a szert, amely az ACTH- és a kortizolsecretio suppressiója révén a fenti rendszert gátolja) adtunk obes egyéneknek, akkor az markáns sympathoinhibitor hatásokat fejtett ki anélkül, hogy változásokat okozott volna egyéb olyan mutatókban (vérnyomás, vértérfogat, plasmaelektrolitok), amelyektõl szintén függ az adrenerg aktivitás. Szerepet játszik-e a sympathicus aktiváció a normotoniás, elhízott egyének obesitasfüggõ hypertoniájának kialakulásában? A válasz igenlõ, mivel ujabb tanulmányunk (12) során azt figyeltük meg, hogy a hypertensiv, obes betegek esetében tapasztalt sympathicus aktivitás fokozottabbnak mutatkozik, mint normotensiv elhízottaknál vagy sovány hypertensiósoknál. Ez a baroreflex-funkció további mérséklõdésével párosul, mely megerõsíti azt a hipotézist, hogy a fokozott sympathicus aktivitásnak reflextermészete van.

izmok sympathicus idegi aktivitása

300

9

100

100

1. ábra. Sympathicus aktivitás sovány és obes normotensiv alanyoknál. A plasma-noradrenalin, az izmok sympathicus idegi aktivitása és a noradrenalintermelõdés sovány (sötét oszlopok), valamint elhízott (világos oszlopok) normotensiv alanyokban. A csillagjelek a csoportok közötti statisztikai szignifikanciaszintjére utalnak (* p<0,05; ** p<0,01)

10

GUIDO GRASSI

SNS REPORT

összegezhetõk. Elöször is, egy antihypertensiv szer adása (még ha a központi idegrendszer szintjén is hat, mint a clonidin), csaknem mindig acut sympathoexcitatoricus hatásokat vált ki, amit feltételezhetõen az acut vérnyomáscsökkenésre bekövetkezõ baroflexválasz okoz. Ezzel ellentétben a béta-blokkolókkal és ACE inhibitorokkal történõ chronicus gyógyszerelés csökkenti a sympathicus aktivitást, míg a rövid hatású kalciumcsatorna-blokkolók és diureticumok hatása éppen ellenkezõ. Az imidazolinreceptor agonistaként mûködõ új antihypertensiv gyógyszerekrõl, mint például a rilmenidinrõl kimutatták, hogy alkalmasak vérnyomáscsökkentésre, ami hatékony centrális sympathicus gátló hatásuk következménye. Semleges (illetve némelykor kedvezõ) metabolicus hatásainak köszönhetõen ezek az új vegyületek alkalmasak arra, hogy teljesítsék egy hatásos és korszerû antihypertensiv szerrel szemben megfogalmazott elvárásainkat.

REFERENCES 1. Julius S. Sympathetic overactivicy and insulin resistance in hypertension. SNS Report. 2000; 1:2-3. 2. Grassi G, Esler M. How to assess sympathetic activity in humans. J Hypertens 1999; 17:719-731.

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

3. Mancis G, Grassi G. Giannattasio C, Seravalle G. Sympathetic activation in the pathogenesis of hypertension and progression of organ damage. Hypertension 1999; 34:724-728. 4. Grassi G, Vailati S, Bercinieri G, et al. Heart rate as marker of sympathetic activity. J Hypertens 1998; 16:1635-1639. 5. Young JB, MacDonald IA. Sympathoadrenal activity in human obesity: heterogeneity of findings since 1980. Int J Obesity.1992; 16:959-967. 6. Vaz M, Jennings G, Turner A, et al. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consumption in obese normotensive human subjects. Circulotion 1997; 96:3423-3429. 7. Grassi G, Seravalle G, Cactaneo BM, et al. Sympathetic activation in obese normotensive subjects. Hypertension 1995; 25:560-563. 8. Somers VK. Debating sympathetic overactivity as hallmark of human obesity: an opposing position. J Hypertens 1999; 17:1061-1064. 9. Grassi G. Debating sympathetic overactivity as hallmark of human obesity: a pro’s position. J Hypertens 1999; 17:1059- 1060. 10 . Grassi G, Seravalle G, Colombo M, et al. Body weight reduction, sympathetic nerve traffic and arterial baroreflex in obese normotensive humans. Circulation 1998; 97:2037-2042. 11. Scherrer U, Sartori C. Insulin as a vascular and sympathoexcitatory hormone. Circulation 1997; 96:4104-4113. 12. Grassi G, Seravalle G, Dell’Oro R, et al. Adrenergic and reflex abnormalities in obesity-related hypertension. Hypertension 2000; 36:538-542.

SNS REPORT

Irodalmi áttekintés Bibliographic analysis P.A. Van Zwieten Departments of Pharmacotherapy, Cardiology, and Cardiopulmonary Surgery, Academic Medical Center, University of Amsterdam, The Netherlands

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2002; 6 (S1): 11–12.

Rilmenidin 2-es típusú diabeteses hypertoniában: captroprillel végzett összehasonlító pilot tanulmány B. Bauduceau, H. Mayaudon, O Dupuy J Cardiovasc Risk 2000; 7:57-61.

ÖSSZEFOGLALÁS A rilmenidin újszerû, elsõvonalbeli antihypertensiv szer, mely az agytörzsben és a vesében taláható I1-imidazolin-receptorokhoz való szelektív kötõdése révén csökkenti a fokozott sympathicus aktivitást, valamint a nátrium- és vízretentiót. A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében bebizonyították a rilmenidin antihypertensiv hatékonyságát, jó tolerálhatóságát és metabolicus semlegességét. A rilmenidin diabeteses microalbuminuriára gyakorolt hatását korábban nem vizsgálták. Jelen tanulmány egy 6 hónapon át tartó, kettõs vak, randomizált vizsgálat volt, melyben a rilmenidin és a captopril microalbuminuria progressziójára gyakorolt hatását hasonlította össze enyhe és középsúlyos hypertoniában, 2-es típusú diabetesben, valamint microalbuminuriában szenvedõ betegeknél (vizelet-albuminexcretio 30 mg/24 óra és 300 mg/24 óra között). A 0. és 6. hónap között a fekvõ helyzetben mért átlagvérnyomás mindkét kezelési csoporban hasonló módon, szignifikánsan csökkent. A microalbuminuria átlagértéke rilmenidin esetében 160 (90–260) mg/24 óráról 56 (27–87) mg/24 órára, captopril esetében pedig 144 (54–200) mg/24 óráról 56 (41–123) mg/24 órára csökkent. A kreatininclearance egyik kezelés esetében sem változott szignifikánsan. A glikozilált hemoglobinszintekben sem tapasztaltak változást, továbbá a

laboratóriumi egyébb értékek is változatlannak bizonyultak mindkét csoportban. Végeredményben, a rilmenidin a captoprilhoz hasonló antihypertensiv hatású 2-es típusú diabeteses, hypertoniás betegekben, és a rilmenidin microalbuminuriát csökkentõ hatása alapján hasonló nephroprotectiv hatást tételeznek fel. KOMMENTÁR A hypertonia és a 2-es típusú diabetes közismerten gyakran jelentkezik egyidejûleg. A 2-es típusú diabetesben megnövekedõ cardiovascularis kockázat a hypertensio szigorú ellenõrzését teszi szükségessé: a legújabb WHO/ISH irányelvek pedig ilyen betegek esetében alacsonyabb célvérnyomást ajánlanak. Diabetesben a microalbuminuria a vesekárosodás fontos korai markere, melynek antihypertensiv gyógyszerekkel történõ csökkentése kívánatos terápiás cél. Jelen tanulmány a rilmenidin és a captopril antihypertensiv hatásait hasonlította össze egy kettõs vak randomizált vizsgálatban, enyhe és középsúlyos hypertoniában (diastolés vérnyomás 90–110 Hgmm), 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedõ betegeknél. A 6 hónapos kezelést követõen a jól dokumentált antihypertensiv hatás megegyezõ volt rilmenidin és captopril esetében. Mindkét gyógyszer szignifikánsan és hasonlóan, a kreatininclearance befolyásolása nélkül csökkentette a microalbuminuriát. A 2-es típusú diabeteses betegeknél mindkét gyógyszer hatásos és jól tolerálható antihypertensiv szernek bizonyult. A microalbuminura szignifikáns mérséklése azt jelzi, hogy mindkét gyógyszer hasonló módon nephroprotectiv hatású lehet.

12

P.A. VAN ZWIETEN

SNS REPORT

Csökkent baroreflex-szenzivitás és sympathicus idegrendszeri egyensúly metabolicus X szindrómában S. Adamopoulo, G.M. Rosano, P. Poniknowski és mtsai Am J Cardiol 1998; 82:862-868.

ÖSSZEFOGLALÁS Metabolicus X szindrómában a szívmûködés vegetatív idegrendszeri szabályozásának megváltozását írták le. Jelen tanulmány célja a baroreceptor-érzékenység és a sympathicus idegrendszeri egyensúly szerepének vizsgálata volt metabolicus X szindrómában. A baroreceptor-érzékenységet a fenilefrin által indukált systolés vérnyomás-emelkedés és a következményes RR-intervallum-változások regressziós egyenesének számításával határozták meg. A sympathicus idegrendszeri egyensúlyt a pulzusvariabilitás idõ- és frekvencia domain-jének meghatározása, valamint a plasma noradrenalinszintjének nyugalmi és kerékpárterhelést követõ mérése alapján értékelték. A baroreceptor-érzékenység normál kontrollcsoporthoz képest szignifikánsan csökkent metabolicus X szindrómában (7,4±1,2 versus 16,8±2,3 ms/Hgmm; p<0,02). Ezzel együtt az egészséges egyénekhez viszonyítva metabolicus X szindrómában szenvedõ betegek esetében szignifikánsan alacsonyabb volt az 50 ms-nál nagyobb eltéréssel egymást követõ normál RR-intervallumok százalékos aránya, kisebb volt az egymást követõ RR-intervallumok különbségei négyzetes középértékeibõl vont négyzetgyök, és alacsonyabb volt a magas frekvenciájú komponens logaritmikus értéke. Normál kontrollok esetében a baroreceptor-érzékenység és a magas frekvenciájú komponens szignifikáns korrelációt (r = 0,80, p<0,01) mutatott, a vegetatív funkciók más paraméterei viszont nem. Végeredményben, metabolicus X szindrómában a cardiovascularis rendszer vegetatív szabályozása megváltozik, melyet csökkent baroreceptor-érzékenység, valamint csökkent pulzusvariabilitás jellemez. Metabolicus X szindrómában a

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

cardiovascularis rendszer kórós vegetatív szabályozása pathophysiologiai jelentõségû lehet. KOMMENTRÁR Mai elképzelésünk szerint a metabolicus X szindróma összefüggésben áll a cardiovascularis rendszer megváltozott vegetatív szabályozásával. Metabolicus X szindrómában szenvedõ betegekben feltételezhetõen fokozódik a coronariák adrenerg reaktivitása. Metabolicus X szindrómában szenvedõ betegek pulzusvariabilitását vizsgálva azt találták, hogy a vegetatív egyensúly eltolódik a sympathicus túlsúly felé. Jelen tanulmányban 12 metabolicus X szindrómában szenvedõ beteg esetében vizsgálták a baroreceptor-érzékenységét és a sympathicus idegrendszeri egyensúlyt. Ezeket a betegeket 12 jól definált coronariabetegségben szenvedõ, továbbá 12 egészséges, szívbetegségben biztosan nem szenvedõ kontroll személlyel hasonlították össze. A három csoport életkor és nem szempontjából nem különbözött. A baroreceptor-érzékenységet a fenilefrin által indukált systolés vérnyomás-emelkedés és az ezzel együtt járó, RR-intervallumokban tapasztalt változások arányának regressziós analízisével mérték. A sympathicus idegrendszeri egyensúlyt a szívfrekvencia variabilitása, valamint a nyugalmi és kerékpár-ergometria során mért plasmanoradrenalinszintek mérésének alapján elemezték. A másik két csoporttal összehasonlítva a metabolicus X szindrómában szenvedõ betegek esetében a következõ két, figyelemre méltó változás történt: a baroreceptor-érzékenység szignifikánsan csökkent (7,4±1,2 versus 16,8±2,3 ms/Hgmm); az 50 ms-nál nagyobb eltéréssel egymást követõ normál RR-intervallumok alacsonyabb százalékos arányban voltak jelen. A magas frekvenciájú komponens alacsonyabb logaritmikus értéket mutatott. Végeredményben, a metabolicus X szindrómában szenvedõ betegek esetében a cardiovascularis rendszer vegetatív szabályozása megváltozik, amint azt a csökkent baroreceptor-érzékenység, valamint a szívfrekvencia-variabilitás csökkenése jelez. Nagyon valoszínû, hogy metabolicus X szindrómában a cardiovascularis rendszer kóros vegetatív szabályozása pathophysiologiai fontos folyamat.

Szeretne többet tudni? A témával kapcsolatos további információkhoz az alábbi publikációkat javasoljuk: Julius S, Majahalme S. The changing face of sympathetic overactivity in hypertension. Ann Med 2000; 32:365-370. Landsberg L. Role of the sympathetic adrenal system in the pathogenesis of the insulin resistance syndrome Ann NY Acad Sci 1999; 892:84-90. Del Rio G. Adrenomedullary function and its regulation in obesity. Int J Obesity 2000; 24(suppl 2): S89-S91. Esler M. The sympathetic system and hypertension. Am J Hypertens 2000; 13(suppl): S99-S105. Julius S. Effect of sympathetic overactivity on cardiovascular prognosis in hypertension. Eur Heart J. 1998; 19(supl F): F14-F18. Julius S. The evidence for pathophysiologic significance of the sympathetic overactivity in hypertension. Clin Exp Hypertens 1996; 18:305-321. Julius S, Nesbitt S. Sympathetic overactivity in hypertension. A moving target. Am J Hypertens 1996; 9:S113-S120. Ernsberger P, Koletsky RJ, Friedman JE. Contribution of sympathetic nervous system overactivity to cardiovascular and metabolic disease. Rev Contemp Pharmacother 1998; 9:411:428. Mancia G, Di Rienzo M, Giannactasio C, et al. Early and late sympathetic activation in hypertension. Scand Cardiovasc 1998; 32(suppl):9-14.