2003; 7 (S1):1–12.
Szerkesztõbizottság társelnökei: Nagy Judit, de Châtel Rudolf Alapító elnök: Farsang Csaba Nemzetközi szerkesztõbizottság: Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság: Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kakuk György, Kárpáti István, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Túri Sándor, Walter Judit
Fõszerkesztõ: Radó János Felelõs szerkesztõ: Alföldi Sándor Társszerkesztõk: Pécsvárady Zsolt, Reusz György
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A Magyar Hypertonia Társaság és a Magyar Nephrologiai Társaság lapja
ISSN 1418 477X
A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Szent Imre Kórház-Rendelõintézet, 1115 Budapest, Tétényi út 12–16. Tel.: 203 3613 Fax: 203 3588 E-mail:
[email protected] Szerkesztõ: Vincze Judit Nyomdai elõkészítés: Creo Kft., VincArtGroup Bt., grafika: Ángyán Gergõ Megjelenik kéthavonta. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: 3100.- Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: 550.- Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 50.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 12%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.) A lapot kiadja: MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft. 1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239 5319 Fax: 340 9709 Felelõs kiadó: Gál Tibor
Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.
Report 2003 TARTALOM CONTENT
Az öregedés és az autonóm funkciók Aging and autonomic function Jacques de Champlain . . 4
Az öregedés és az autonóm funkciók Aging and autonomic function John L. Reid . . . . . . . 8
Irodalmi áttekintés Bibliographic analysis P.A. Van Zwieten . . . . 10
Haladás a sympathicus idegrendszer cardiovascularis medicinában betöltött szerepében
A HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA RENDSZERES KÜLÖNSZÁMA
Szerkesztõségi közlemény Pieter A. van Zwieten MD, PhD, FESC, MAE Professor and Chairman Department of Pharmacotherapy, Academic Medical Center, University of Amsterdam A világ fejlettebb részén megfigyelt demográfiai változásokat napjainkban hasonló jelenségek követik a fejlõdõ országokban. Idõrõl idõre a népesség öregedésérõl és annak következményeirõl hallunk kommentárokat és jóslásokat. Egészségügyi szempontból jól ismerjük az öregedés növekvõ terheit az azzal járó krónikus betegségekkel és azok következményeivel. Cardiovascularis területen a hypertonia, az ischaemiás szívbetegség, a billentyûbetegség, a dysrhythmia és a pangásos szívbetegség prevalenciája/incidenciája a korral nõ. A cukorbetegség (elsõsorban a 2-es típusú) – bár elsõdlegesen nem cardiovascularis betegség – súlyos és káros hatású a szív- és érrendszerre, amit tükröz például az atherosclerosis felgyorsulása és az ischaemiás szívbetegség, myocardialis infarctus fokozott kockázata. Patológiás jelenségek kombinációját „metabolikus szindrómaként” ismerjük. A kifejezés a hypertonia, az elhízás, az inzulinrezisztencia / hyperinsulinaemia / 2-es típusú diabetes mellitus és a dyslipidaemia együttes elõfordulását jelenti. Ismételten felmerült, hogy a metabolikus szindróma a szimpatikus idegrendszer foko-
A közzétételt a Servier oktatási támogatása segítette
zott mûködésével társul. Megfordítva ezt, a szimpatikus idegrendszer mûködésének csökkentése aktív megbeszélések tárgya, mint a metabolikus szindróma különbözõ patológiai összetevõinek, azok káros következményeinek logikus ellenlépése. Az öregedést tekintve, a szindróma minden összetevõjének prevalenciája/incidenciája az életkorral jelentõsen nõ. Ez jól ismert a hypertonia és az inzulinrezisztencia / 2-es típusú diabetes esetében, de az elhízásra is igaz. Az utóbbi években szofisztikált vizsgálóeljárások, mint az izom szimpatikus idegi aktivitás (muscle sympathetic nerve activity, MSNA) mérése lehetõvé tette a szimpatikus aktivitás mérését emberben, in vivo körülmények között. Az ilyen mérések bizonyították a szimpatikus idegrendszer feltételezett, az életkor növekedésével fokozott aktivitását. Az SNS Hírlevél jelenlegi számának témája a szimpatikus idegrendszeri aktivitás, a metabolikus szindróma és az életkor közötti kapcsolat. Reméljük, hogy hasznosnak és informatívnak találják majd. Pieter A van Zwieten
SNS REPORT
Az öregedés és az autonóm funkciók Aging and autonomic function Jacques de Champlain, MD, PhD, FRCP Department of Physiology and Department of Medicine, Faculty of Medicine, Université de Montreal
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2003; 7 (S1):4–7.
A BAROREFLEX ÉRZÉKENYSÉGÉNEK KORFÜGGÕ VÁLTOZÁSAI Egybehangzó vizsgálatok szerint a szívritmus baroreflex szabályozásának érzékenysége normotoniás egyénekben az öregedés során csökken (1-5). Úgy tûnik, hogy mind a neurális, mind a vascularis károsodások hozzájárulhatnak a cardiovagalis baroreflex érzékenységének korfüggõ csökkenéséhez, de ennek progresszióját a testmozgás csökkentheti, mely a szív vaguskontrollját megõrizheti (6). A szív idegi kontrolljának csökkenése elsõsorban a nappali (3,7) és az alvásban megfigyelt (8) vagustónus csökkenésével jellemezhetõ. Ezen eltérés oka azonban a csökkent cardialis béta1-adrenoreceptor érzékenység is lehet, melyet idõs normotoniás és hypertoniás betegekben is megfigyeltek (9, 10). A kardiális béta1-adrenoreceptorok számának csökkenése és/vagy ezekhez a receptorokhoz való kötõdés erõsségének csökkenése idõs egyénekben tompítja a béta-receptorok agonista stimulációjának kardiális chronotrop és inotrop válaszát (11, 12) és így részlegesen magyarázhatja a szívritmus baroreflex szabályozásának csökkent érzékenységét. A SZIMPATIKUS AKTIVITÁS PROGRESSZÍV NÖVEKEDÉSE AZ ÉLETKORRAL Ezzel ellentétben, az MSNA baroreflex érzékenységét normálisnak találták idõs normotensiv (3) és hypertoniás (5) betegekben, így sugallva a dinamikus szimpatikus mûködések fenntartását ebben a korcsoportban. Számos, különbözõ módszerrel végzett megfigyelés utalt a szimpatikus aktivitás korral járó progresszív növe-
normotoniás
hypertoniás
1,2
serum-NA (ng/ml)
Az öregedés a cardiovascularis mûködések autonóm szabályozásának olyan fontos változásaival jár, amelyek elõsegíthetik a hypertonia és az atherosclerosis kifejlõdését. Tekintve, hogy a várható élettartam a fejlett országok többségében növekszik és a hypertonia incidenciája 65 éves életkor felett 50%, fontos lehet az öregedéssel járó kóros hemodinamikai mechanizmusok jobb megértése annak érdekében, hogy javuljon a hypertonia prevenciója és kezelése ebben a gyorsan növekedõ populációban.
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 20
30
40
50 60
20
30
40
50 60
életkor (év)
1. ábra. J. de Champlain és D. Couseneau (27) után. A keringõ noradrenalin- (NA) szint és az életkor közötti összefüggés fekvõ helyzetben (20 perc pihenés után) normotoniás egyénekben és esszenciális hypertoniában szenvedõ betegekben. A szaggatott vonal a normotoniás egyének legmagasabb értéke felett osztja ketté a hyperadrenergiás és normoadrenergiás hypertoniás betegeket. Az életkor és a katecholamin közötti szignifikáns összefüggés csak a normotoniás egyének között volt kimutatható kedésére. A keringõ noradrenalin (NA) szintjét normotoniás egyénekben a korral progresszíven növekvõnek találták (13, 14), míg hypertoniás betegekben (akikben a plazma-NA szintje minden életkori csoportban emelkedett volt) nem (13, 15) (1. ábra). A NA-felszabadulás mértékének mérése azonban
2003; 7 (S1):4–7.
AZ ÖREGEDÉS ÉS AZ AUTONÓM FUNKCIÓK
20 éves nõ
24 éves férfi
65 éves nõ
68 éves férfi
AP = 122/78
BF
BI
11
19
17
29
25
38
38
65
5
AP = 116/70
AP = 138/84
AP = 116/68
5s 500 * 40
PNA (pg ml-1)
MSNA (kisülés min-1)
50
*
30 * 20 * 10
400 300 200 100
0
0 YW
YM
CW
CM
YW
YM
CW
CM
2. ábra. Életkorfüggõ emelkedés a MSNA-ben Seal és Esler után. A: Integrált peronealis MSNA neurogramok 4 egészséges felnõtt emberbõl fekvõ, nyugalmi helyzetben (felülrõl lefelé): fiatal nõ, fiatal férfi, idõsebb nõ, idõsebb férfi. Az MSNA kisülési frekvencia (burst frequency, BF, kisülés/perc) és a kisülési incidencia (burst incidency, BI /100 szívütés) magasabbak mindkét nemben idõsebb korban. A nõk azonban minden életkorban alacsonyabb MSNA-értéket mutatnak. AP: artériás vérnyomás B: Peronealis MSNA átlag ±SEM értékek négy csoportban: fiatal nõk (young women, YW); fiatal férfiak (young men, YM); idõs nõk (older women, OW); idõs férfiak (older men, OM). Az MSNA-értékek legalább kétszer nagyobbak idõsebb korban, mint a megfelelõ nemben fiatal korban. A nõk MSNA értéke azonban minden életkorban alacsonyabb volt. Az életkori és nembeli különbségeket nem tükrözte a megfelelõ elülsõ könyökvénából vett plazma noradrenali koncentrációja. PNA: plazmanoradrenalin-koncentráció; *: p<0,05 vs minden más csoport.
idõsebb hypertoniás betegekben magasabb értéket igazolt (16). Seal és Esler (17) a NA-szekréció mértékének regionális vizsgálatakor azt találta, hogy a szimpatikus idegi aktivitás korral járó emelkedése régióspecifikusnak tûnik, elsõsorban a vázizomzatot, a gyomrot és a szívet érinti, míg a vese szimpatikus aktivitása nem tûnt fokozottnak. Azt is közölték, hogy a mellékvesevelõ adrenalin szekréciója a korral csökken. A nervus peroneus szimpatikus aktivitásának közvetlen mérése a szimpatikus idegi aktivitás növekedését mutatta idõs normotensiv (3, 17, 19) egyénekben és még kifejezettebben idõs hypertoniás betegekben (2. ábra) (5), így megerõsítve a fenti eredményeket. Érdekes módon idõs normotoniás egyé-
nekben a peronealis szimpatikus idegi aktivitás növekedése szorosan korrelált az arteria femoralis intima-media vastagságával (19), így támogatva azt az elméletet, hogy a szimpatikus idegi aktivitás emelkedett volta fontos mechanizmus lehet az emberi öregedés során megfigyelhetõ artériás „remodellingben”. AZ EMELKEDETT SZIMPATIKUS AKTIVITÁS ELÕSEGÍTHETI A METABOLIKUS SZINDRÓMA KIALAKULÁSÁT Az öregedés során az emelkedett MSNA másik következménye a csökkent femoralis véráramlás és konduktancia, az emelkedett femoralis vascularis rezisztencia
6
JACQUES DE CHAMPLAIN
SNS REPORT
és az alacsonyabb oxigénszükséglet (20). Ez az állapot elõsegítheti a metabolikus szindróma kifejlõdését (beleértve a hyperinsulinaemiát, a dyslipidaemiát és a hypertoniát, mely elõsegíti az atherosclerosis progresszióját) (21). Julius és munkatársai (22) azt feltételezték, hogy a szimpatikus vasoconstrictor aktivitás növekedése és a vázizomzat csökkent vérátáramlása hozzájárulhat az inzulinrezisztencia kialakulásához (22). Ez utóbbi elmélet alátámasztásaként nemrég közölték, hogy a leptin-, az inzulinszint és a testtömegindex a korral a MSNA-val arányosan nõ (18). Így úgy tûnik, hogy a szimpatikus aktivitás növekedése jelentõsen hozzájárulhat a járulékos kockázati tényezõk, mint a hypertonia, az atherosclerosis és az inzulinrezisztencia kifejlõdéséhez az öregedés során. IDÕSKORBAN AZ EMELKEDETT SZMPATIKUS AKTIVITÁS KÁROSODOTT CARDIALIS BÉTA-ADRENERG RECEPTOR REAKTIVITÁST OKOZ Az autonóm funkcióknak a szívritmus-variabilitás teljesítmény spektrum analízissel való megítélése lehetõvé teszi a paraszimpatikus komponens (nagyfrekvenciájú spektrum) és a szimpatikus komponens ((alacsonyfrekvenciájú komponens) megítélését. Ezek a vizsgálatok egybehangzóan megállapították, hogy a szív autonóm szabályozásának mindkét összetevõje csökkent idõs normotoniás és hypertoniás betegekben nyugalomban (23-25) és álló testhelyzetben (26). A nagyfrekvenciájú komponens csökkenése a vagustónus csökkenését tükrözi, melyet más fiziológiai és farmakológiai eszközökkel is kimutattak. Az alacsonyfrekvenciájú komponens csökkenése meglepõbb, tekintve az emelkedett szimpatikus aktivitást, melyet más módszerekkel figyeltek meg idõs betegekben. Ezt az ellentmondást magyarázhatja az a tény, hogy a szívritmus variabilitása függ a szív szimpatikus aktivációra adott reaktivitásának szintjétõl. Így az alacsonyfrekvenciájú spektrum csökkenése csak a cardialis béta-receptorok redukcióját tükrözheti, valamint a károsodott béta-adrenerg receptor reaktivitást, feltételezhetõen az idõs egyénekben megfigyelt fokozott szimpatikus aktivitás miatt (9-12). A RIZIKÓFAKTOROK FIGYELEMBE VÉTELE A LEGHATÉKONYABB ANTIHYPERTENSIV KEZELÉS MEGVÁLASZTÁSAKOR Összefoglalva megállapítható, hogy az öregedéshez társuló szimpatikus aktivitás progresszív növekedése és a károsodott vagus tónus magyarázhatja a hypertonia magasabb incidenciáját az idõsebb populációban. Ezen autonóm diszfunkciók kifejlõdése kevésbé nyilvánvaló a hypertoniás populációban, mivel ezek az autonóm károsodások korábban fejlõdnek ki, azt sugallva, hogy a hypertonia a keringésszabályozó autonóm mechanizmusok korai öregedését okozhatja. Más kockázati tényezõk, mint az obesitas, az inzulinrezisztencia, a dyslipidaemia és az atherosclerosis öregkori hypertoniásokban való társulását figyelembe kell venni a leghatékonyabb és hasznos terápiás stratégia megválasztásában. A kedvezõ fizikai aktivitás mellett azok a gyógyszerek, amelyek vasodilatatiót, az artériás compliance javulását és a szimpatikus vasoconstrictio csökkenését, valamint az inzulinrezisztencia csökkenését okozzák, elõnyben részesítendõk a hypertoniás idõs populáció vérnyomásának jobb kontrolljában, az atheroscleroticus folyamatok
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
progressziójának és azok társult vascularis szövõdményeinek megelõzésében.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A szerzõ köszönetét fejezi ki Ms. Carole Champagne-nak a cikk elkészítésében nyújtott segítségéért.
IRODALOM 1. Gribbin B, Pickering TG, Sleight P, et al. Effect of age and high blood pressure on baroreflex sensitivity in man. Circ Res 1971; 29: 424-429. 2. Goldstein DS. Atterial baroreflex sensitivity, plasma catecholamines and pressor responsiveness in essential hypertension. Circulation 1983: 68:234-240. 3. Ebert TJ. Morfian BJ. Barney JA, Denahan T, Smith JJ. Effects of aging on baroreflex regulathion of sympathetic activity in humans. Am J Physiol 1992: 263: H798-803. 4. O’Mahony D, Bennett C, Green A, Sinclair AJ. Reduced baroreflex sensitivity in elderly humans is not due to efferent autonomic dysfunction. Clin Sci (Lond) 2000: 98:103-110. 5. Grassi G, Seravalle G, Bercinieri G, et al. Sympathetic and reflex alterations in systo-diastolic and systolic hypertension of the elderly. J Hypertens 2000; 18:587-593. 6. Hunt BE, Farquhar WB, Taylor JA. Does reduced vascular stiffening fully explain preserved cardiovagal baroreflex function in older, physically active men? Circulation 2001; 103: 2424-2427. 7. Alicandri C, Boni E, Fariello R, et al. Parasympathetic control of heart rate and age in essential hypertensive patients. J Hypertens 1987; 5(suppl 5):5345-5347. 8. Crasset V, Mezzetti S, Antoine M, Linkowski P, Degaute JP, van de Borne P. Effects of aging and cardiac denervation on heart rate variability during sleep. Circulation 2001; 2:103:84-88. 9. Feldman RD, Limbird LE, Nadeau J, Robertson D, Wood AJJ. Leukocyte b-receptor alterations in hypertensive subjects. J Clin Invest 1984; 73:648-653. 10. White M, Roden R, Minobe W, et al. Age-related changes in b-adrenergic neuroeffector systems in the human heart. Circulation. 1994; 90:1225-1238. 11. Vestal RE, Wood AJJ, Shand DG. Reduced b-adrenoreceptor sensitivity in the elderly. Clin Pharmacol Ther 1979; 26:181-186. 12. White M, Leenen FHH. Aging and cardiovascular responsiveness to b-agonist in man: changes in b-receptor response versus baroreflex activity. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 543-553. 13. de Champlain J, Cousineau D, Lapointe L. Evidences supporting an increased sympathetic tone and reactivity in a subgroup of patients with essential hypertension. Clin Exp Hypertens 1980; 2: 359-377. 14. Webb GD,Toth MJ, Poehlman ET. Influence of physiological factors of the age-related increase in blood pressure in healthy men. Exp Gerontol 1996; 31:341-350. 15. White M, Fourneay A, Mikes E, Leenen FHH. Effects of age and hypertension on cardiac responses to the a1-agonist phenylephrine in humans. Am J Hypertens 1999; 12:151-158. 16. Supiano MA, Hogikyan RV, Sidani MA, Galecki AT, Krueger JL. Sympathetic nervous system activity and alpha-adrenergic responsiveness in older hypertensive humans. Am J Physiol 1999; 276: E5 I 9-E528.
2003; 7 (S1):4–7. 17. Seals DR, Esler MD. Human aging and the sympathoadrenal system. J Physiol 2000; 528:407-417. 18. Monroe MB, Van Pelt RE, Schiller BC, Seals DR, Jones PP. Relation of leptin and insulin to adiposity-associated elevations in sympathetic activity with age in humans. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24:1183-1187. 19. Dinenno FA, Jones PP, Seals DR,Tanaka H. Age-associated arterial wall chickening is related to elevations in sympathetic activity in healthy humans. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 278:H1205-H1210. 20. Dinenno FA, Jones PP, Seals DR,Tanaka H. Limb blood flow and vascular conductance are reduced with age in healthy humans. Circulation 1999; 100:164-170. 21. Lind L, Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comprising hypertension, hyperlipidemia and hyperinsulinemia. Am Heart J 1993; 125:1494-1497. 22. Julius S, Gudbrandsson T, Jamerson K, Andersson O. The interconnection between sympathetics, microcirculation and insulin resistance in hypertension. Blood Press 1992; 1:9-19.
AZ ÖREGEDÉS ÉS AZ AUTONÓM FUNKCIÓK
7
23. Kohara K, Igase M, Maguchi M, Fukuoka T, Kitami Y, Hiwada K. Autonomic nervous functions in essential hypertension in the elderly. Evaluation by power spectral analysis of heart rate variabiliry. Am J Hypertens 1996; 9:1084-1089. 24. Piccirillo G, Bucca C, Bauco C, et al. Power spectral analysis of heart rate in subjects over a hundred years old. Int J Cardiol 1998; 63:53-61. 25. Oida E, Kannagi T, Moritani T, Yamori Y. Aging alteration of cardiac vagosympathetic balance assessed through the toneentropy analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1999; 54: M219-M224. 26. Kawaguchi T, Uyama O, Konishi M, Nishiyama T, Iida T. Orthostatic hypotension in elderly persons during passive standing: a comparison with young persons. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001; 56:M273-M280. 27. de Champlain J, Couseneau D. Lack of correlation between age and circulating catecholamine in hypertensive patients. N English J Med 1977; 297(12):672.
SNS REPORT
Az öregedés és az autonóm funkciók Aging and autonomic function Prof. John L. Reid Department of Medicine and Therapeutics, University of Glasgow, Glasgow, Skócia
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2003; 7 (S1):8–9.
A szimpatikus idegrendszer, az öregedés és a hypertonia közötti kapcsolat összetett és ellentmondásos. Ez különösen így van, ha a cardiovascularis betegségekre és a stroke-ra való hajlamot is figyelembe vesszük. Nem mindig könnyû megkülönböztetni az okot a következménytõl vagy meghatározni, mi a passzívan társult tényezõ, illetve az aktív következmény. Széles körûen elfogadott tény, hogy a vérnyomás, különösen a systolés, az életkorral nõ. Néhány vizsgálat azonban arra utalt, hogy ez az emelkedés viszonylagosan nagyobb nõkben, mint férfiakban, illetve nagyon idõs korban nincs vérnyomás-emelkedés vagy még -csökkenés is tapasztalható (1). Ezek a megfigyelések kohort vizsgálatokkal szemben keresztmetszeti vizsgálatokat tükrözhetnek, míg a nagyon idõsek csoportjának változásai túlélési jelenség eredményei lehetnek, mivel a hypertoniások többsége már elhalálozott. A szimpatikus idegrendszer aktivitás a korral emelkedõnek tûnik (2). Ez részben azt jelenti, hogy az öregedõ normotoniások utolérik a hypertoniásokat, akiknek fiatalabb korban magasabb volt a szimpatikus aktivitása. Nem tisztázott, hogy a normotoniások esetében megfigyelt emelkedés a „normális” öregedés része vagy a hypertoniások korábbi emelkedése a cardiovascularis rendszer „korai” öregedését jelenti-e. A szérum noradrenalin mérése alapján az öregedés a szimpatikus idegrendszer fokozott mûködésével jár. A szívben és a vázizomzatban a szimpatikus aktivitás körülírtabb növekedését igazolták lokális radioaktív jelöléssel végzett („spillover”) vizsgálatokban (2). Ha ez az emelkedett aktivitás fontos a hypertonia kifejlõdésében, akkor vajon miért nem hypertoniás minden idõs ember? Bár az idõs betegek nagy részének legalább systolés hypertoniája van, nyilvánvaló, hogy a vérnyomás egyéni értékét az öregedésre adott szimpatikus idegrendszeri válaszok sokfélesége, illetve a környezeti és genetikailag meghatározott presszor és depresszor mechanizmusok határozzák meg.
Az emelkedett vérnyomás és a fokozott cardiovascularis morbiditás vagy mortalitás közötti összefüggés feltételezetten a fokozott perifériás rezisztencia (pontosabban az arteriolák) következtében alakul ki. Ez a vélemény újabban kérdésessé vált azon megfigyelések által, melyek a szívbetegség vagy a stroke különbözõ kimenetelét és a systolés vagy diastolés vérnyomás (vagy pulzusnyomás) különbözõ értékeit hasonlították össze (3, 4). A nagy artériák keringésben játszott dinamikus közremûködésének jobb megértése új szempontokat nyitott az elsõdleges és reflektív nyomáshullámok keletkezésébe és azoknak a coronariaperfúzióban és az artériafal dinamikus stresszében kifejtett hatására (5, 6). Az öregedés és a hypertonia a nagy artériák szerkezeti és funkcionális változásaival jár (7). A fokozott szimpatikus aktivitás az egyik olyan lehetséges mechanizmus, melyen át ezek a hatások érvényesülhetnek. A szimpatikus aktivitás módosíthatja az artériás funkciókat (és a szerkezetet, valamint felgyorsítja az artériás betegségeket, beleértve az atherosclerosist). Az antihypertensiv gyógyszerek különbözõ csoportjai a nagyerek compliance-ára jellegzetes hatást fejtenek ki (8), mely fontos lehet a hosszú távú antihypertensiv kezelés kimenetelére. Azok a gyógyszerek, melyek szelektíven csökkentik a szimpatikus tónust (mint az imidazolin I1-receptor-agonisták), lehetõséget adhatnak a hypertonia (és az öregedés) cardiovascularis szövõdményeihez vezetõ mechanizmusok visszafordítására.
IRODALOM 1. Hamilton M, Pickering GW, Roberts JAF, Sowry GSC. The aetiology of essential hypertension - arterial pressure in the general population. Clinical Sciences 1954; 13:11. 2. Esler MD, Turner AG, Kaye DM, Thompson JM, Kingwill BA, Morris M, Lambert GW, Jennings GL, Cox HS, Seals DR. Aging
2003; 7 (S1):8–9. effects on human sympathetic neural function. Am J Physiol 1995; 268:8278-8285. 3. Millar JA, Lever AF, Burke V. Pulse pressure as a risk factor for cardiovascular events in the MRC Mild Hypertension Trial. J Hypertens 1999; 17:1065-1072. 4. Franklin SS, Khan SA, Wong ND, Larson MG, Levy D. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary artery disease? The Framingham Heart Study. Circulation 1999; 100:354-360. 5. Safar ME, London GM. The arterial system in human hypertension. In: Swales JD ed. Textbook of Hypertension. Blackwells Scientific 85-102, 1994.
AZ ÖREGEDÉS ÉS AZ AUTONÓM FUNKCIÓK
9
6. Boutouyrie P, Laurrent S, Benetos A, Girerd X, Hoek APG, Safar ME. Opposing effects of aging on distal and proximal large arteries in hypertensives. J Hypertension 1992; 10 (suppl 6)s87-s92. 7. Benetos P, Huguet P, Albaladejo P, Brisac AM, Pappo M, Safar ME, Levy BI. Role of adrenergic tone in mechanical and functional properties of carotid artery during aging. Am J Physiol 1993; 265: H1132-H1138. 8. Guerin AP. Pannier BM, Marchais SJ. Effects of antihypertensive agents on carotid pulse contour in humans. J Human Hypertension 1992; 6 (suppl 2)s37-s40.
SNS REPORT
Irodalmi áttekintés Bibliographic analysis P.A. Van Zwieten Departments of Pharmacotherapy, Cardiology, and Cardiopulmonary Surgery, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Hollandia
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2003; 7 (S1):10–12.
Az elhízással összefüggõ hypertonia adrenerg és reflexeltérései Grassi G, Seravalle G, Dell’Oro R., Turri C, Bolla GB, Mancia G. Hypertension, 2000; 36:538-542.
ÖSSZEFOGLALÁS Korábbi vizsgálatok szerint az esszenciális hypertonia és az obesitas egyaránt a szimpatikus aktivitással kapcsolt károsodott baroreflexszel jellemzett. A jelen vizsgálat célja volt, hogy meghatározza ezen két állapot együttes jelenlétének hatását a szimpatikus aktivitásra és baroreflex cardiovascularis szabályozásra. Tizennégy normotoniás sovány (életkoruk 33,5±2,2 év, testtömegindex 22,8±0,7 kg/m2) (átlag ±SEM), 16 normotoniás obes (testtömegindex 37,2±1,3 kg/m2), 13 hypertoniás sovány (testtömegindex 24,0±0,8 kg/m2) és 16 obes hypertoniás (testtömegindex 37,5±1,3 kg/m2) egyénben (a csoportok életkorra illesztettek voltak) mértük az ütéstõl-ütésig artériás vérnyomást (Finapres eszközzel), a szívfrekvenciát (SZF, EKG-vel) és a postganglionaris izom szimpatikus idegi aktivitást (muscle sympathetic nerve activity, MSNA, microneurographiával) nyugalomban és baroreceptor-stimuláció (fenilefrin infúzió), illetve deaktiváció (nitroprusside infúzió) során. A sovány és obes hypertoniások vérnyomása magasabb volt, mint a sovány és obes egyéneké. Az MSNA szignifikánsan (p <0,01) nagyobb volt obes normotoniásoknál (49,1±3,0 kisülés 100 szívütésenként) és sovány hypertoniásoknál (44,5±3,3 kisülés 100 szívütésenként), mint a sovány normotoniás kontrolloké (32,2±2,5 kisülés 100 szívütésenként); további emelkedés volt észlelhetõ azoknál, akiknél az obesitas és a hypertonia együttesen fordult elõ (62,1±3,4 kisülés 100 szívütésenként). Ráadásul míg a sovány hypertoniásoknál csak a SZF baroreflexkontrollja károsodott, az obes normotoniások esetében mind a SZF, mind az MSNA baroreflexváltozásai gyengébbek voltak, további gyengüléssel az obes hypertoniás betegekben. Így az obesitas és a hypertonia társu-
lása szimpatikus aktivációt triggerel, illetve a baroreflex cardiovascularis szabályozásának károsodását okozza, amelyek nagyobb mértékûek annál, mint amelyet külön-külön a két fenti tényezõ esetében egyedül tapasztalunk. KOMMENTÁR A szerzõk az esszenciális hypertonia (EH), az obesitas és a szimpatikus aktivitás kapcsolatát vizsgálták a következõ csoportokban: 1. 2. 3.
sovány fiatal normotoniások, sovány hypertoniások, obes normotoniások.
A következõ paramétereket határozták meg: • ütéstõl-ütésig artériás vérnyomás (AVNY), • szívfrekvencia (SZF), • postganglionaris izom idegaktivitás (MSNA). Emellett a baroreflex-szabályozást vizsgálták fenilefrin és nitroprussid-nátrium infúziójával. Ahogy az várható volt, a AVNY-értékek mind a sovány, mind az obes hypertoniások esetében magasak voltak. Az MSNA magasabbnak bizonyult az obes és a sovány hypertoniásoknál is, sovány normotoniásokkal összehasonlítva. Továbbá MSNA-emelkedést figyeltek meg az obes hypertoniásoknál. A baroreflex-szabályozás károsodott volt obesitas, hypertonia, illetve e kettõ együttes elõfordulása esetén is. Összefoglalva megállapítható, hogy az obesitas és a hypertonia egyaránt szimpatikus aktivációval és károsodott baroreflex-szabályozással társul.
2003; 7 (S1):10–12.
IRODALMI ÁTTEKINTÉS
11
Az insulinaemia és a szimpatikus tónus etnikai különbségei, mint az obesitas és a vérnyomás kapcsolata Weyer C, Pratley RE, Snitker S, Spraul M, Ravussin E, Tataranni PA. Hypertension 2000; 36:531-537.
ÖSSZEFOGLALÁS A hyperinsulinaemia és a fokozott szimpatikus idegrendszeri (SZIR) aktivitás az obesitas és a hypertonia közötti kórélettani kapcsolat lehet. A jelen tanulmányban vizsgáltuk a szívfrekvencia (SZF), a vérnyomás (VNY), a testzsír-százalék (hydrodensitometria vagy DEXA), az éhgyomori inzulinkoncentráció és az izom szimpatikus idegi aktivitás (muscle sympathetic nerve activity, MSNA, microneurographia) kapcsolatát normotoniás fehér (n=42) és pima indián (n=77) férfiakban. A pima indiánok között viszonylag magas az obesitas és a hyperinsulinaemia prevalenciája, míg viszonylag alacsony a hypertoniáé. A fehérekkel összehasonlítva a pima indiánok testzsírszázaléka (28%, illetve 21%) és éhgyomri inzulin koncentrációja (210, illetve 132 pmol/l) magasabb volt, de az MSNA alacsonyabb (27, illetve 33 kisülés/perc) (minden változó esetében p <0,001). A SZF és a VNY mindkét csoportban pozitív arányban állt a testzsírszázalékkal és az MSNA-val, illetve többszörös regressziós analízis alapján mindkét tényezõ független meghatározója volt a SZF-nak és a VNY-nak. Fehérekben az MSNA pozitív arányban állt a testzsírszázalékkal (r=0,60) és az éhgyomri inzulinkoncentrációval (r=0.47) (p <0,001 mindkét esetben), míg a pima indiánok esetében nem (r=0,15 és r= 0,03, egyik sem szignifikáns) (p <0,01 az etnikai különbségekre nézve a regressziós egyenes meredekségére). Ezek az eredmények megerõsítik a SZIR élettani körülmények közötti fontosságát a normális VNY szabályozásában, azonban jelzik azt, hogy a hyperinsulinaemia és az emelkedett SZIR-i aktivitás, mint az obesitas és a hypertonia közötti mediátorok szerepe eltérõ lehet különbözõ etnikai csoportok esetében.
A Pima indiánokban megfigyelt, az adipositással és insulinaemiával együtt járó SZIR-i aktivitás növekedésének hiánya hozzájárulhat a hypertonia alacsony pervalenciájához ebben a népcsoportban.
KOMMENTÁR A szerzõk a szívfrekvencia (SZF), a vérnyomás (VNY), a testzsírszázalék, az éhgyomri inzulinkoncentráció és az izom szimpatikus idegi aktivitás (muscle sympathetic nerve activity, MSNA, microneurographiával mérve) közötti összefüggést vizsgálták. Ezeket a paramétereket pima indiánokban tanulmányozták, akik körében az obesitas és a hyperinsulinaemia prevalenciája magas, míg a hypertoniáé viszonylag alacsony. Normotoniás fehér (életkorral illesztett) egyének szolgáltak kontrollként. A vizsgált pima indiánok között magas testzsírszázalékot és hyperinsulinaemiát találtak, míg a hypertonia prevalenciája alacsony volt. A SZF és a VNY mindkét csoportban (pima indiánok és kontrollok) arányban állt a testzsírszázalékkal és az MSNA-val. A normotoniás fehérekben az MSNA a testzsírszázalékkal és az inzulin koncentrációval állt arányban. A pima indiánok között azonban ilyen összefüggést nem volt. Megállapították, hogy a szimpatikus idegrendszer (SZIR) a VNY és a SZF szabályozásában jelentõs szereppel bír. A pima indiánok között megfigyelt SZIR-i aktivitásnövekedéssel járó fokozódó adipositas és insulinaemia hiánya úgy tûnik hozzájárul a hypertonia alacsony pervalenciájához.
A centrális hatású imidazolinagonista rilmenidin hatása a renin–angiotenzin–aldoszteron és katecholaminrendszerekre és az oxidatív stresszet jelzõ paraméterekre esszenciális hypertoniában szenvedõ betegeken Nemes J, Röth E, Kapronczay P, Nemes O, Mozsik G. Hypertension 2000;18 (suppl 2.)
ÖSSZEFOGLALÁS A szelektív imidazolin I1-agonista rilmenidin a szimpatikus túlmûködést csökkenti, így az esszenciális hypertonia kezelésében hatékony gyógyszernek tartjuk. A szerzõk egy éven át rilmenidin-monoterápiát alkalmaztak (1 mg/nap: n=19; 2x1 mg/nap: n=11) 30 esszenciális hypertoniában (WHO I: 20, WHO II: 10) szenvedõ betegnél A betegeket a kezelési szakasz 2., 15. és 52. heteiben vizsgálták.
Kimosási szakaszt követõen mérték az alap-plazmareninaktivitást (PRA) és az orthostaticus stimulációt követõ plazmarenin-aktivitást. A plazmaaldoszteron- (PA) szint és a teljes katekolaminszint mérése mellett meghatározták a redukált glutation (GSH) és malondialdehid (MDA) vérbeli koncentrációját. Az izolált neutrofil granulocyták szabadgyök-termelését és az izolált
12
IRODALMI ÁTTEKINTÉS
SNS REPORT
thrombocyták adrenalin, ADP és kollagén melletti aggregációs kapacitását is meghatározták. A rilmenidin mind a systolés, mind a diastolés vérnyomást (VNY) szignifikánsan csökkentette, mind ülõ, mind fekvõ testhelyzetben mérve 12 hetes kezelés után. A vizsgálat során nem volt szignifikáns változás a szívfrekvenciában. Mind az alap, mind az orthostasist követõ PRA szignifikáns csökkenést mutatott a kezelés során (p <0,01). A rilmenidin nem változtatta meg kedvezõtlenül a szimpatikus stimulációra adott választ. A PA-szint nem szignifikánsan csökkent a rilmenidin-monoterápia második hetét követõen, majd azt követõen változatlan maradt. A plazma katekolamin szintje minden vizit alkalmával szignifikánsan (p <0,01) csökkentnek bizonyult. Tizenkét hetes kezelést követõen a plazma MDA-szintje szignifikánsan csökkent, míg a vér GSH-koncentrációja szignifikánsan emelkedett (p <0,05). A rilmenidin-monoterápia 52. hetére az izolált thrombocyták stimulált szabadgyök-termelése normalizálódott (p <0,05). A rilmenidin jó antihypertensiv hatása mellett elõnyös hatással bír az oxidatív patológiás paraméterekre, melyek ismerten fontos szerepet játszanak az esszenciális hypertonia patogenezisében.
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
KOMMENTÁR Harminc esszenciális hypertoniában szenvedõ beteget kezeltek egy évig rilmenidinnel (1 mg/nap, n=19; 2 mg/nap, n=11). A vérnyomás (VNY) és a szívfrekvencia (SZF) mellett az alábbi paramétereket határozták meg: • alap-plazmareninaktivitás (PRA) és orthostaticus stimulációt követõ PRA; • plazmaaldoszteron- (PA) szint; • plazmakatekolaminok; • a malondialdehid (MDA) és a redukált glutation (GSH) koncentrációja a vérben; • az izolált granulocyták szabadgyök-termelése; • thrombocytaaggregáció (adrenalinnal, ADP-vel és kollagénnel stimulált). Tizenkét hetes kezelést követõen mind a systolés, mind a diastolés VNY normalizálódott, a SZF változatlan maradt. A PRA (alap és stimulált) csökkent. A PA-szint nem szignifikánsan csökkent. A plazmakatecholaminok és MDAszintek csökkentek, míg a vér-GSH emelkedett. Ötvenkét hetes kezelést követõen a szabadgyök-termelés és a thrombocyta-aggregáció normalizálódott. Megállapították, hogy a rilmenidinkezelés nemcsak az emelkedett VNY-t normalizálja, hanem korrigálja a hypertoniabetegséggel járó oxidatív stressz paramétereit is.
Szeretne többet tudni? A témával kapcsolatos további információkhoz az alábbi publikációkat javasoljuk: 1. Landsberg L. Role of the sympathetic adrenal system in the pathogenesis of the insulin resistance syndrone. Ann N Y Acad Sci 1999; 18(892):84-90. 2. Pascualy M, Petrie EC. Brodkin K, Peskind ER,Veith RC, Raskind MA. Effects of advanced aging on plasma catecholamine responses to the told pressor test. Neurobiol Aging 1999; 20(6):637-642. 3. MatsukawaT, SugiyamaY, Watanabe T, Kobayashi F, Mano T. Baroreflex control of muscle sympathetic verve activity is attenuated in is elderly. J Auton Nerv Syst.. 1998; 10;73:182-185. 4. Djuric D, Popovic Z, Petrovic J, Bojic M. Age-related progressive brachial artery endothelial dysfunction precedes the changed carotid and left ventricular geometry in healthy humans. Angiology 1999; 50(7):555-561. 5. Davy KP,Tanaka H, Andros EA, Gerber JG, Seals DR. Influence of age on arterial baroreflex inhibition of sympathetic nerve activity in healthy adult humans. Am J Physiol 1998; 275:H1768-H1772.
