Hemofili e. Přehledný referát

Přehledný referát

Hemofili e P. Smejkal, M. Matýšková, M. Penka Oddělení klinické hematologi e FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.

So uhrn: Hemofili e je nejčastější vrozená krvácivá choroba doprovázená těžkými krvácivými projevy. I když počet hemofiliků v populaci nedosahuje ani 0,1 ‰, na péči o tyto paci enty se vynakládají značné finanční prostředky, zejména na léčbu paci entů s inhibitorem. Péče o nemocné s hemofili í je nejefektivněji poskytována speci alizovanými hemofilickými centry, avšak každý lékař se s nimi může setkat jednak v akutní situ aci, jednak při léčbě jejich chronických potíží. Ve sdělení podáváme přehled o tomto onemocnění od patofyzi ologi e přes kli­ nicko u manifestaci a di agnostiku (i prenatální) až po léčbu včetně terapi e komplikací, především u paci entů s inhibitorem. Klíčová slova: hemofili e –  di agnóza –  terapi e –  inhibitor F VIII –  imunotolerance –  doporučení Hemophili a Summary: Hemophili a is the most spre ad hereditary bleeding disorder with severe bleeding symptoms. Altho ugh the number of he­ mophili acs is below 0.1‰ in populati on, the care of these pati ents consumes a lot of financi al expenditures, especi ally for tre atment in appe arance of inhibitor. Management of hemophili a is best provided by speci alist in a hemophili a tre atment centre. However, all physici ans can meet the pati ents with hemophili a in urgent situ ati on or with their chronic problems. The aim of this article is to give an overvi ew of this dise ase from pathophysi ology, clinical manifestati on and di agnosis (including prenatal) to tre atment. We describe most frequent complicati ons of hemophili a tre atment, particularly management of inhibitor. Key words: hemophili a –  di agnosis –  tre atment –  F VIII inhibitor –  immune tolerance –  guidelines

Definice Hemofili e A a B jso u dědičné krvácivé choroby, které jso u způsobeny defi­ citem ko agulačního faktoru (F) VIII, resp. F IX. Dle tíže defektu ko agu­ lační aktivity F VIII nebo F IX se oba typy hemofili e dělí na hemofilii těžko u (< 1 %), středně těžko u (1– 5 %) a leh­ ko u (>  5– 40 %) [1]. Za fyzi ologicko u hladinu ko agulační aktivity F VIII/ F IX se považuje rozpětí 50– 150 %.

tikováno 90– 100 % případů, naopak v nejchudších rozvojových zemích pak jen ti nejtěžší a  so učasně přeživší je­ dinci (přibližně jen 5 % případů). V ČR bylo v roce 2006 registrováno přibližně 750 paci entů s hemofili í A a více než 120  s  hemofili í B. Mírně vyšší počet (kolem 1 000 hemofiliků) byl uváděn již před 15 lety [6]. Lze se ale domní­ vat, že tehdy mezi ně mohli být řazeni i  někteří paci enti s  von Willebrando­ vo u chorobo u.

Epidemi ologi e Incidence choroby je přibližně 1  pří­ pad na 5  000– 10  000  narozených chlapců pro hemofilii A a 1 případ na 30 000– 50 000 pro hemofilii B. Odhad prevalence hemofili e (A + B) dle Svě­ tové hemofilické federace (World Fe­ derati on of Hemophili a  –  WFH) je 105– 160/ m ili o n mužské populace [2– 4]. Výskyt hemofili e není závislý na rase. Celosvětově by tedy na celé země­ ko uli mělo být až půl mili onu hemofi­ liků, avšak v roce 2006 bylo di agnos­ tikováno po uze asi 137 000, tj. něco přes 1/ 4  z  předpokládaného počtu [5]. Ve vyspělých státech je di agnos­ 992

Eti ologi e Dědičnost je v  obo u případech rece­ sivní, vázaná na pohlavní chromozom X. Ženy s postiženým chromozomem tuto nemoc přenášejí. Z  uvedené dědič­ nosti vyplývá, že muž hemofilik (XHY) a zdravá žena (XX) budo u mít všechny syny zdravé (XY) a všechny dcery pře­ našečky (XHX). Žena přenašečka (XHX) a zdravý muž (XY) budo u mít 50 % synů zdravých (XY) a 50 % nemocných (XHY) a 50 % dcer zdravých (XX) a 50 % pře­ našeček (XHX). Nemocní hemofili í jso u muži, u žen se choroba vyskytuje velmi vzácně. Žena může mít hemofilii, pokud

je dvojitý heterozygot XHXH nebo hemi­ zygot chromozomu X, např. Turnerův syndrom (XO). Asi u  1/ 4  až 1/ 3  po­ stižených je rodinná anamnéza nega­ tivní [7]. V tomto případě se jedná buď o nově vzniklo u mutaci, nebo je posti­ žení po generace přenášeno po uze že­ nami, bez klinických projevů onemoc­ nění u mužů. Hladina faktoru včetně poměru ko agulační aktivity ku anti­ genu F VIII/ F IX jso u přímým výrazem genetického postižení a u členů jedné rodiny bývají stejné. Genové defekty, které jso u příčino u choroby, se v jed­ notlivých rodinách liší. U těžké hemo­ fili e A se většino u setkáváme s inverzí v  intronu 22  (až ve 45 %) nebo v  in­ tronu 11 (kolem 3– 5 %), s delecí části genu (5– 8 %) či s bodovo u mutací (asi 45 %) a méně často s inzercí. U středně těžkých a  lehčích forem hemofili e A  převládají bodové mutace [4,8,9]. U hemofili e B nebyla nalezena žádná predominantní mutace, převažují bo­ dové mutace (80 %). Rarito u je mutace v promotoru genu F IX, která se feno­ typicky projevuje v dětství těžko u for­ mo u hemofili e B a v dospělosti vlivem

Vnitř Lék 2008; 54(10): 992– 999 

Hemofilie

Tab. 1. Podíl jednotlivých kloubů na kloubním krvácení u těžké hemofilie [4].

Tab. 2. Podíl jednotlivých lokalizací na krvácení u těžké hemofilie [12].

Kloub kolena lokty kotníky ramena kyčle jiné

Lokalizace Zastoupení klouby 70–80 % svaly a měkké tkáně 10–20 % ostatní závažné epizody 5–10 % centrální nervový systém <5%

Zastoupení 45 % 25 % 15 % 5% 5% 5%

androgenní stimulace dochází k  vze­ stupu F IX na lehký deficit či až k jeho normalizaci (hemofili e B Leyden) [4]. V ostatních případech hemofili e A/ B je hladina faktorů celoživotně stejná.

Patofyzi ologi e F VIII i  F IX patří mezi plazmatické ko agulační faktory. Oba se tvoří v ját­ rech, F VIII v minimálním množství i v ji­ ných tkáních. F IX je na vitaminu K zá­ vislá serinová prote áza, která se v krvi vyskytuje jako proenzym. Na aktivní enzym je aktivován komplexem tkáňový faktor  +  F  VIIa za přítomnosti fosfoli­ pidů a vápníkových i ontů nebo F XIa. Vi­ tamin K je nutný pro karboxylaci F IX, která je nezbytná pro jeho funkční akti­ vitu, tj. pro schopnost vázat Ca2+. F VIII není zymogen a neprobíhá u něj aktivace štěpením jako u serinových prote áz [7]. F VIII je v plazmě chráněn před inakti­ vací vazbo u na von Willebrandův faktor. I když jso u obě choroby způsobeny chy­ běním různého ko agulačního faktoru, jejich klinické projevy jso u stejné, pro­ tože oba dva faktory působí v ko agu­ lační kaskádě společně; F VIIIa je kofak­ torem F IXa při aktivaci F X (komplex je nazýván tenáza). Příčino u krvácení u he­ mofili e je selhání sekundární hemostázy. Dojde sice k vytvoření primární trombo­ cytární zátky a vzniku menšího množství trombinu, vlivem defektu F VIII či F IX však selhává cesta amplifikace ko agu­ lace a celkově vytvořené množství trom­ binu je nedostatečné pro vznik kvalitní fibrinové zátky. Nedochází tak k úplné zástavě krvácení (fyzi ologicky během ně­ kolika minut); u těžkých forem hemofili e se sice zmírní, ale spontánně neskončí.

Vnitř Lék 2008; 54(10): 992– 999 

Nejčastějším typem krvácení u těžké hemofili e je krvácení do klo ubů, které většino u vzniká „spontánně“. Mís­ tem vzniku krvácení jso u pravděpo­ dobně subsynovi ální kapilární pleteně [2]. Nejvíce záhybů vytváří synovi ální výstelka v  koleno u, loktech a  v  kot­ nících, což jso u u  hemofiliků nejčas­ tější místa spontánního krvácení do klo ubů (tab. 1). Opakované krvácení do klo ubů vede k re aktivní synovitidě a  k  destrukci klo ubní chrupavky. Klí­ čovo u roli má železo uvolněné z eryt­ rocytů. Depozita hemosiderinu v syno­ vi ální tkáni indukují proliferaci sy­novi e a neovaskularizaci subsynovi ální vrstvy, důsledkem čehož je snadnější zranitel­ nost synovi e, a tím i vznik dalšího kr­ vácení. Byla prokázána zvýšená exprese genů podílejících se na buněčné prolife­ raci, např. proto onkogenu c- myc a pro­ teinu mdm2, který váže tumor- supreso­ rový protein p- 53. Synovi e po krvácení produkuje více zánětlivých cytokinů in­ terle ukinu- 1, interle ukinu- 6  a  tumor nekrotizujícího faktoru. Výsledkem je vystupňování fagocytární aktivity ve­ do u cí k  porušení integrity klo u bní chrupavky až k  její destrukci. To je navíc podpořeno so učasno u inhibicí syntézy proteoglykanů následkem kon­ taktu chrupavky s krví [10]. Po ztrátě chrupavky nastupuje destrukce kosti se vznikem subchondrálních cyst a osteo­ fytů, postupně dochází k  fibrotizaci klo ubu až k  jeho ankylóze. So učasně se prohlubuje svalová atrofi e, vznikají kontraktury, devi ace klo ubní osy.

Klinický obraz Tíže klinických projevů u  obo u typů nemoci přímo odpovídá ko agulační aktivitě faktorů v  plazmě a  nemá

vztah k antigenu. Většino u v průběhu 2. roku života se u těžké hemofili e ob­ jeví klo ubní krvácení, které patří vedle tzv. pozdního krvácení po poraně­ ních a chirurgických zákrocích k hlav­ ním příznakům této krvácivé nemoci. U těžké formy hemofili e dochází prů­ měrně jedno u měsíčně ke spontán­ nímu krvácení do klo ubu a  1– 2krát do roka do svalu, avšak frekvence kr­ vácivých epizod je značně individu ální, od krvácení více než 1krát týdně až po jen ojedinělé projevy 1– 2krát ročně. U  těžkých hemofiliků se může obje­ vit hematuri e, krvácení do zažívacího traktu, retroperitone a (musculus ili op­ so as), velmi závažné je mozkové krvá­ cení (větší riziko je perinatálně: 1– 4 %) [11]. K častým projevům u všech typů hemofili e patří snadná tvorba mod­ řin, krvácení po extrakci zubů. Za­ sto upení jednotlivých lokalizací krvá­ cení udává tab. 2 [12]. Středně těžký hemofilik většino u nemívá spontánní krvácení, ale také se moho u objevo­ vat klo ubně svalová krvácení (dle hla­ diny faktoru), především po i jen drob­ ných úrazech. U lehkých hemofiliků se krvácení často projeví teprve při pora­ nění nebo stomatologickém, chirur­ gickém zákroku. Zřídka se setkáváme s  krvácením z  nosu a  kožními pete­ chi emi (typické pro poruchy primární hemostázy). Většina těžkých krvácivých projevů, zůstane-li bez léčby, ohrožuje život nemocného. Krvácením moho u být ohroženy i ženy přenašečky, mají‑li hladinu faktorů menší než 30– 40 %.

Di agnostika V laboratorním ko agulačním vyšetření patří k nejdůležitějším testům aktivo­ vaný parci ální tromboplastinový čas (aPTT), který se prodlužuje při poklesu F VIII i F IX pod asi 30 %. Ostatní zá­ kladní ko agulační vyšetření včetně doby krvácení bývají v normě. Di agnózu po­ tvrdíme stanovením ko agulační akti­ vity F VIII/ F IX. U všech těžkých hemofiliků je ne­ zbytné molekulárně bi ologické vyšet­ ření k  identifikaci ka uzální mutace. U středně těžké a lehké formy hemofili e 993

Hemofilie

Tab. 3. Doporučované hladiny faktoru a délka substituce u jednotlivých krvácivých epizod, upraveno dle [9,12,18,19]. Lokalizace krvácení klo uby svaly musculus ili opso as

Požadovaná minimální hladina Hemofili e A  Hemofili e B  F VIII:C F IX:C

Délka substituce

40– 60 %

40– 60 %

1– 2 dny, dle klinického stavu i déle

40– 60 %

40– 60 %

2– 3 dny, dle klinického stavu i déle

80– 100 % 60– 80 % 30– 60 % 30– 60 % krátkodobá sekundární profylaxe

1– 2 dny dalších 5 dnů během následné rehabilitace

hrdlo a krk

80– 100 % 50 %

60– 80 % 30 %

den 1– 7 den 8– 14

centrální nervový systém

80– 100 % 50 %

60– 80 % 30 %

den 1– 7 den 8– 21

gastro intestinální

80– 100 % 50 %

60– 80 % 30 %

den 1– 6 den 7– 14

hematuri e

50 %

40 %

3– 5 dnů

hluboké tržné rány

5– 7 dnů

50 %

40 %

zlomeniny kostí

50 % 30– 50 %

50 % 20– 40 %

zubní extrakce

50– 100 % 50– 80 % tranexanová kyselina

jednorázově na zákrok 25 mg/ kg à 8 hod 7– 10 dnů

operace

80– 100 % 60– 80 % 40– 60 % 30– 50 %

na zákrok den 1– 3 den 4– 6 den 7– 14 i déle (ortopedi e)

60– 80 % 40– 60 % 30– 50 % 20– 40 %

3– 5 dnů do 10.– 14. dne

F VIII:C –  ko agulační aktivita faktoru VIII, FIX:C –  ko agulační aktivita faktoru IX

se dává většino u přednost levnější ne­ přímé di agnostice, využívající polymor­ fizmů spjatých s genem pro F VIII/ fak­ toru IX. Genetické vyšetření by se mělo provést především v případech, kdy se rodina na základě výsledku rozhodne pro přerušení těhotenství, tedy zejména u těžké formy onemocnění. Prenatální vyšetření se provádí z DNA izolované z chori ové bi opsi e v 11.– 13. týdnu gra­ vidity. Pohlaví je stanovováno meto­ do u PCR. Vyšetření pokračuje po uze u  plodů mužského pohlaví stanove­ ním přítomnosti hemofilické alely buď pomocí polymorfních markerů, nebo ka uzální mutace. Tam, kde je to možné, se využívá metod PCR a výsledek může být znám během 2– 3  dnů. Paralelně je u všech plodů vyšetřován karyotyp, jehož případné abnormality je nutno ověřit v  amni ové tekutině (mozaika). Alternativně lze využít v 15.– 16. týdnu amni ocentézu [13]. Diferenci álně di agnosticky při nálezu snížené hladiny F VIII musíme vylo učit 994

získaný inhibitor F VIII, von Willebran­ dovu chorobu (především typ 2N) [14], kombinovaný defekt faktorů. Fyzi ologicky se s lehce nižší hladino u F VIII můžeme setkat u osob s krevní skupino u 0. Při snížení F IX vylučujeme opět inhibitor F IX a vzácné kombinace defektů. U každého nově di agnostikovaného paci enta s hemofili í je vhodné vyšetřit alespoň 2krát hladinu ko agulační akti­ vity F VIII/ F IX, vylo učit inhibitor F VIII/   F IX stanovením jeho titru, provést ge­ netické vyšetření s cílem zaměřit se v ro­ dině na možné přenašečky hemofili e ve fertilním věku (u přenašeček je nutné vyšetření ko agulační i genetické), vyšet­ řit krevní skupinu, protilátky proti krev­ ním elementům, sledovat markery he­ patitidy A, B, C a HIV a jaterní testy. Během prvních 20 dnů aplikace kon­ centrátů F VIII/FI X je nutné sledovat in­ hibitor F VIII/ F IX po každých 3– 5 dnech expozice alogennímu či rekombinant­ nímu koncentrátu F VIII/ F IX [15,16].

Později se frekvence stanovení inhibi­ toru postupně snižuje asi na 1krát za 1/ 2 roku až rok dle frekvence aplikace koncentrátu F VIII/ F IX.

Léčba Ka uzální léčba hemofili e neexistuje. Léčba krvácení krevními deriváty je po uze substituční. U hemofili e A po­ dáváme koncentrát F VIII, u  hemo­ fili e B koncentrát F IX nebo při jeho nedostupnosti lze po užít koncentrát protrombinového komplexu. V minu­ losti (do počátku 90. let 20. století) se k léčbě hemofili e A po užíval kryopreci­ pitát a u hemofili e B čerstvě zmražená plazma. Standardem je v dnešní době v ČR po užívání plazmatických, vysoce čištěných a protivirově ošetřených kon­ centrátů F VIII/ F IX. K vylo učení rizika přenosu infekce byly vyvinuty rekom­ binantní koncentráty jak F VIII, tak F IX, které by měly být vyhrazené pro nově narozené, dosud neléčené, a tedy krevní cesto u ničím neinfikované he­

Vnitř Lék 2008; 54(10): 992– 999 

Hemofilie

mofiliky. V ČR je však problémem jejich vysoká cena (3krát vyšší oproti plazma­ tickým koncentrátům). Dávka podaných koncentrátů zá­ visí na tíži hemofili e a  na závažnosti kr­vácení, ev. na charakteru plánova­ ného výkonu. Obecně se předpokládá, že u F VIII zvýší 1 jednotka (j)/ kg hla­ dinu v  průměru o  asi 2 %, zatímco u F IX 1 j/ kg asi o 1 %. Plazmatický po­ ločas F VIII je přibližně 8– 12 hod, F IX kolem 18 hod. Tyto údaje sice platí pro většinu paci entů, ale re akce na podaný F VIII či F IX je značně individu ální a je vhodné mít u každého hemofilika ově­ řeno alespoň „recovery“, zejména před chirurgickým zákrokem či při změně preparátu. Při akutním krvácení či pe­ ri operačně musíme počítat se zkráce­ ním plazmatického poločasu. Nevýho­ do u rekombinantního F IX je jeho až o 30 % nižší recovery [17]. Doporučené plazmatické hladiny F VIII/ F IX a  tr­ vání substituce dle WFH uvádí tab. 3. Pokud se jedná o počínající krvácení do malého klo ubu, stačí dosáhno ut poža­ dovano u hladinu faktoru po uze krát­ kodobě aplikací jedné dávky, ovšem jedná‑li se o  pokročilejší krvácení do velkého klo ubu, musí se hemostatická hladina  >  40 % F VIII/ F  IX udržovat i několik dnů. So učasně je nutné klo ub na 1– 3 dny imobilizovat v jeho úlevové pozici a poté velmi pozvolně rozcvičo­ vat a dalších 4– 5 dnů plně nezatěžo­ vat. Minimálně prvních 12– 24 hod je vhodné klo ub ledovat, což zmírní pro­ krvení i bolest. Pokud do 48 hod od zahájení substituce faktoru nedojde k ústupu potíží, lze po vylo učení inhi­ bitoru (ověření hladiny faktoru) zvá­ žit i  provedení odlehčovací aspirace klo ubu [12,20]. V  případě podezření na závažné krvácení (především kr­ vácení nitrolební) je třeba vždy ihned podat substituci bez čekání na potvr­ zení di agnózy. Jakékoli oddálení substi­ tuce F VIII/ F IX by mohlo nemocného ohrozit na životě. U operací je nutné v den zákroku vícekrát, další dny pak alespoň 1krát denně monitorovat hla­ dinu F VIII/ F IX, která by měla být nad doporučovano u hladino u a so učasně

Vnitř Lék 2008; 54(10): 992– 999 

by neměla překročit 150 % pro zvýšení rizika tromboemboli e. Kromě bolusové aplikace lze s úspo­ ro u množství až 30 % po užitého kon­ centrátu podávat F VIII/ F IX formo u kontinu ální infuze. V poslední době se však od této možnosti upo uští, protože aplikace formo u kontinu ální infuze je, především u lehčích forem hemofili e, podezřelá z vyššího rizika vzniku inhi­ bitoru [21]. Užitečné je koncentráty faktorů po­ dávat formo u tzv. domácí léčby, při které aplikaci provádí paci ent sám nebo jeho rodina, případně praktický lékař či zdravotní sestra. Tento postup zaručí co nejmenší časové prodlení při léčbě krvácení a umožní profylaxi bez nutnosti docházet/ dojíždět k aplikaci do zdravotnického zařízení. Dle způsobu substituce ko agulač­ ního faktoru rozlišujeme terapii „on demand“ –  aplikaci F VIII/ F IX dle po­ třeby až při krvácení a terapii profylak­ ticko u, ktero u dále dělíme na profylaxi primární a sekundární. Primární profy­ laxe je definována jako pravidelná apli­ kace koncentrátu faktoru do 2 let věku či nejpozději po 1. krvácení do klo ubu, pokud je započata později, označuje se již jako sekundární profylaxe. Krát­ kodobě je profylaxe po užívána i po zá­ važném krvácení či operačních výko­ nech. Profylaxe je indikována u všech těžkých forem hemofili e, aby se pře­ dešlo nevratnému poškození klo ubů, které jso u v dětství více náchylné ke kr­ vácení než v dospělosti, a aby se přede­ šlo život ohrožujícím krvácivým epizo­ dám. Cílem profylaxe je držet hladinu F VIII/ F IX > 2 %. Z toho vychází doporu­ čované dávky pro profylaxi: 25– 40 j/ kg 3krát týdně pro F VIII a  2krát týdně pro F IX [22]. Nevyřešená je otázka, kdy lze primární profylaxi ukončit, u části paci entů je zřejmě vhodné po­ kračovat v profylaxi i v dospělém věku  [22,23]. U lehké hemofili e A lze s úspěchem po užít i analog antidi uretického hor­ monu –  DDAVP (1- de amino- 8- D- argi­ nin vasopressin) [12], pomocí kterého lze dosáhno ut uvolnění endogenního 

F VIII, a tím i vzestupu F VIII, což může být postačující při lehčích krváci­ vých epizodách či zubních extrakcích. DDAVP ale není v ČR dlo uhodobě ve vhodné aplikační formě (i.v. či intrana­ zální) registrován. Jako podpůrno u léčbu po užíváme antifibrinolytika (např. Pamba®, Exa­ cyl®), především při krvácení z dutiny ústní a zubních extrakcích, kdy je do­ poručováno je podávat 7– 10 dnů. Obecně jso u kontraindikovány nitro­ svalové injekce, kdy hrozí obtížně sta­ vitelné krvácení, při podkožní aplikaci stačí komprese. Genová terapi e dosud nenašla prak­ tické uplatnění pro selhání dlo uho­ dobější produkce chybějícího ko agu­ lačního faktoru a  nežádo ucí účinky. V přípravě je produkce koncentrátu F IX  z mléka transgenních prasat [17]. Jso u snahy prodlo užit plazmatický polo­ čas koncentrátům vazbo u na lipozomy nebo pegylací [8]. Léčba hemofili e je nejefektivnější, pokud je so ustředěna do velkých center majících v péči minimálně 40– 50 pa­ ci entů s těžko u hemofili í, která posky­ tují péči nejen hematologicko u, ale i  stomatologicko u, fyzi oterapii, veš­ kero u operativu, geneticko u di agnos­ tiku, léčbu infekčních komplikací i péči psychosoci ální. Je prokázáno, že léčba speci alisty majícími zkušenosti s  he­ mofili í je efektivnější, s výsledno u nižší mortalito u oproti léčbě v menších re­ gi onálních centrech [8].

Komplikace Inhibitor U části hemofiliků dochází ke vzniku protilátek proti F VIII/ F IX. Jde o re akci imunitního systému hemofilika na ci­ zorodý F VIII/ F IX. Protilátka se váže na molekulu F VIII/ F IX, a znemožňuje tak vykonávat jeho funkci v průběhu srá­ žení krve, případně dochází ke zrych­ lení cle arence komplexu faktor  +  in­ hibitor. Riziko vzniku inhibitoru je nej­vyšší u těžké hemofili e A, incidence kolísá mezi 10 a 40 % [9,21,24], s pre­ valencí 12– 13 %, u těžké hemofili e B in­ 995

Hemofilie

cidence inhibitoru nepřesahuje 3 %. Jen ojediněle vzniká inhibitor u středně těžké a  lehké hemof ili e B, zatímco u stejné tíže hemofili e A se objevuje ve 3– 13 % paci entů [25]. Celková preva­ lence inhibitoru u hemofili e A je 5– 7 % [9]. Ke vzniku inhibitoru dochází větši­ no u během prvních 50 dnů podávání koncentrátu ko agulačního faktoru, nejčastěji mezi 10. a  20. dnem apli­ kace, což bývá u těžkých hemofiliků již v předškolním věku. V tab. 4 jso u uve­ deny faktory mající vliv na vznik inhi­ bitoru, jde o údaje platné pro inhibi­ tor F VIII, který je mnohem častější, a je tedy o něm i více informací než o inhi­ bitoru F IX. Množství inhibitoru je udáváno v tzv. Bethesda jednotkách (BJ). Jedna BJ je definována jako množství inhibitoru v  krevní plazmě hemofilika, které při smíchání se zdravo u krevní plazmo u v poměru 1 : 1 sníží obsah F VIII/ F IX v  této zdravé krevní plazmě po inku­ baci přesně na polovinu. Jestliže přes opakované podávání F VIII/ F IX nedo­ jde k vzestupu inhibitoru nad 5 BJ/ ml, pak se tento paci ent označuje jako tzv. „low responder“. Dojde‑li po po­ dání faktoru k nárůstu inhibitoru nad 5  BJ/ ml, označuje se jako „high re­ sponder“, což pak má zásadní vý­ znam pro další léčbu. Pokud se jedná o  „low respondera“, pak v  léčbě kr­ vácení lze užít koncentrát chybějícího ko agulačního faktoru, proti kterému je namířen inhibitor. Vysoko u dávko u podávaného faktoru lze inhibitor vyvá­ zat na aplikovaný faktor a faktor po­ daný nad toto množství pak zabezpečí jeho terape uticko u hladinu. Tohoto nelze dosáhno ut u „high respondera“. U těchto paci entů pak nejsme schopni zabezpečit srážení krve normální přiro­ zeno u cesto u (prostým navýšením chy­ bějícího F VIII/ F IX), což má za násle­ dek 2 závažné skutečnosti: 1. Léčba krvácení nemusí být vždy plně účinná. 2. Léky po užívané k  zástavě krvácení jso u několikanásobně dražší než při léčbě krvácení pomocí koncentrátu F VIII/ F IX. 996

Tab. 4. Faktory ovlivňující vznik inhibitoru [9,21,26–29]. vrozené (potvrzené) typ genetického defektu F VIII: • riziko zvyšují mutace spojené s úplným chyběním F VIII jiné genetické změny mimo gen pro FVIII (ovlivňující imunitní reakce organizmu): • HLA fenotyp, polymorfizmus TNFα výskyt inhibitoru je vyšší u černochů získané (podezřelé, vliv není definitivně ověřen) typ koncentrátu: • po rekombinantních koncentrátech F VIII je většinou popisován inhibitor častěji • obdobně ale i při střídání různých druhů plazmatických koncentrátů oproti použí­ vání trvale jen jednoho druhu plazmatického koncentrátu časná první expozice koncentrátu F VIII:

• podání F VIII před 6.–12. měsícem života je podezřelé z vyššího rizika inhibitoru • riziko je přičítáno spíše vlivu aplikace většího množství F VIII v krátkém časovém úseku

způsob aplikace: • podezření na vyšší riziko inhibitoru je po aplikaci F VIII formou kontinuální infuze • naopak spíše nižší riziko je při podávání F VIII formou profylaxe oproti   „on demand“ imunologická stimulace, podezření je na vyšší riziko při aplikaci F VIII v průběhu: • infekce, očkování, při užívání léků ovlivňujících imunitu

Léčba krvácení u paci entů s inhibitorem Lze po užít preparát aktivovaného pro­ trombinového komplexu (FEIBA ®) nebo rekombinantní F VIIa (NovoSe­ ven®). Dříve po užívaný koncentrát vep­ řového F VIII se přestal po užívat pro ri­ ziko parvovirové infekce. Nevýhodo u prvního preparátu FEIBA® je to, že jeho dávku nelze při nedosta­ tečné zástavě krvácení navyšovat, pro­ tože při překročení maximální denní doporučované dávky 200 j/ kg hrozí ri­ ziko navození DIC. Obvyklé dávkování při krvácení nebo při chirurgických zá­ krocích je 50– 100 j/ kg po 8– 12 hod, při nekomplikovaném krvácení stačí větši­ no u 2– 3 dávky po 75 j/ kg. Standardní doporučovaná dávka NovoSeven® je 90– 120 μg/ kg po 2– 3 hod opakovaně [30]. U  nekomplikovaného krvácení většino u stačí 2– 4 tyto dávky. Při ne­ účinnosti lze dávku dál navyšovat; již opakovaně bylo popsáno po užití při léčbě krvácení v dávce 270– 300 μg/ kg, většino u podané po uze jednorázově [31– 33] nebo u operací byl preparát podáván v  dávce 150  μg/ kg à 2  hod [34]. Jednorázová dávka 270 μg/ kg je v  EU schválena k  léčbě nekompliko­

vaného krvácení. Její účinnost v léčbě je stejná jako při standardním dávko­ vání (zástava krvácení v přibližně 90 % případů). Účinnost obo u preparátů v léčbě nekomplikovaného krvácení je srovnatelná, i když existují názory, že NovoSeven® je účinnější, avšak neexis­ tují o tomto přímé důkazy –  studi e na paci entech srovnávající účinnost obo u preparátů. Mezinárodní studi e FENOC ukončená v  roce 2006  rozdíl v  účin­ nosti léčby nekomplikovaného krvá­ cení do klo ubu mezi oběma preparáty neprokázala [35]. V léčbě život ohro­ žujících krvácení a  při velkých ope­ račních výkonech je u NovoSeven® vý­ hodo u, že lze jeho dávku zvyšovat při pokračujícím krvácení. Problémem je ale vysoká cena. Re akce jednotlivého paci enta na ten či onen preparát může být individu ální, pokud nedojde k zá­ stavě krvácení při po užití jednoho, je nutno ho nahradit tím druhým (po uze u NovoSeven® lze i navyšovat dávky). Nově bylo, při selhání samostatné apli­ kace, popsáno podání FEIBA® a Novo­ Seven® paci entům střídavě během jed­ noho dne, v odstupech 4– 8 hod [36]. Bohužel u dospělých paci entů již byly ojediněle popsány při této kombino­

Vnitř Lék 2008; 54(10): 992– 999 

Hemofilie

vané léčbě trombotické komplikace [37,38], které jso u však v menší míře popisovány po obo u preparátech i při oddělené aplikaci. Nejasné zůstává, jak lze účinnost podané terapi e v léčbě kr­ vácení u hemofili e s inhibitorem labo­ ratorně monitorovat; zko uší se pře­ devším tromboelastograf a  trombin generační test, nejso u však dosud sta­ novena žádná doporučení, dosažení ja­ kých parametrů zabezpečí 100% účin­ nost v zástavě krvácení.

Imunotolerance Největší přínos pro hemofilika s inhibi­ torem má, když se podaří inhibitor era­ dikovat. Opakovano u aplikací koncen­ trátu F VIII/ F IX po dobu až několika let (denně nebo jen 3krát týdně) můžeme navodit toleranci imunitního systému na F VIII/ F IX za so učasného vymizení inhibitoru. Hrubým odhadem je imu­ notolerance úspěšná u asi 90 % hemo­ filiků A s nízkým titrem inhibitoru před jejím zahájením (< 10 BJ/ ml) a nejvyš­ ším titrem inhibitoru u paci enta v mi­ nulosti do 50– 200 BJ/ ml, kdy stačí pro imunotoleranci dávka faktoru zhruba 25– 50  j/ kg denně, případně po uze 3krát týdně. U  paci entů nesplňují­ cích tyto vstupní požadavky je účin­ nost imunotolerance nižší (u hemofi­ li e A v rozsahu 70– 90 %) a zároveň je nutné podávat vysoko u dávku faktorů 200– 300 j/ kg denně [39– 42]. Pro he­ mofilii B je k dispozici mnohem méně dat vzhledem k asi 10krát menší inci­ denci inhibitoru F IX. Účinnost imuno­ toleranční terapi e je oproti hemofilii A nižší (15– 31 %) [41], a to především kvůli 2  obávaným komplikacím při imunotoleranci inhibitoru F IX (jejich výskyt je kolem 50 %), pro které je větši­ no u třeba aplikaci F IX přerušit –  kvůli anafylaktické re akci na podaný F IX a rozvoj nefrotického syndromu, jehož patogeneze nebyla dosud plně objas­ něna [9]. K imunotoleranci by se mělo při­ sto upit co nejdříve po poklesu inhi­ bitoru pod 10  BJ/ ml (pokud k  němu spontánně dojde, lze postupný pokles očekávat až po dobu 2 let). V praxi se Vnitř Lék 2008; 54(10): 992– 999 

imunotolerance provádí u dětí a po uze ojediněle u  dospělých paci entů, pro­ tože jde většino u o  paci enty s  vyso­ kým titrem inhibitoru a bylo by nutné po užít protokol s dávko u 200– 300 j/ kg denně. Při so učasné ceně F VIII i F IX, dle sazebníku VZP zhruba 10 Kč za 1 j, by to u  paci enta vážícího 75 kg zna­ menalo roční náklady na imunotole­ ranci zhruba 55  mil. Kč. Nutno ještě poznamenat, že k navození imunoto­ lerance většino u dochází zhruba po 6– 18 měsících jejího trvání, resp. imu­ notoleranční léčba by měla pokračo­ vat, pokud v rozpětí 6 měsíců dochází k  dalšímu poklesu inhibitoru, vyjma prvních 3 měsíců imunotolerance, kdy dochází u  všech „high responderů“ k nárůstu inhibitoru [24]. Při jejím se­ lhání lze po užít imunosupresi. Zhruba posledních 5 let je zko ušena protilátka anti‑CD20 rituximab, která se zdá být účinná v léčbě inhibitoru u dětí, u kte­ rých byly již popsány desítky kazuistik s dobrými výsledky, zatímco u dospě­ lého těžkého hemofilika s inhibitorem byl popsán úspěch jen zcela ojediněle [43]. Levnější než klasická imunotolerance po uze vysokými dávkami F VIII je tzv. Malmö protokol, dle kterého je nejprve odstraněn inhibitor pomocí plazmafe­ rézy s imuno adsorpcí, poté jso u podá­ vány vysoké dávky faktoru (až 100 j/ kg několikrát denně) s  cílem dosáhno ut u paci enta normalizace hladiny F VIII/  F IX spolu s imunosupresí cyklofosfa­ midem a imunoglobuliny. Účinnost to­ hoto postupu na vymizení inhibitoru je ori entačně něco přes 50 % [39]. Oba dva posledně uvedené postupy (ritu­ ximab i Malmö protokol) však nejso u doporučovány jako první krok v  po­ kusu o imunotoleranci [24,41] kvůli ri­ ziku nežádo ucích účinků imunosuprese (především vzhledem k tomu, že imu­ notolerance je nejčastěji re alizována u  dětí). Jso u však výhodné, pokud je třeba inhibitor potlačit v krátké době, protože především po Malmö pro­ tokolu lze inhibitor odstranit během několika dnů až týdnů. Po dosažení imunotolerance jakýmkoli způsobem

existuje zhruba 10– 15% riziko recidivy inhibitoru [8]. Riziko snižuje následné profylaktické podávání koncentrátu F VIII nebo F IX, které je doporučováno minimálně po dobu 6– 12  měsíců od vymizení inhibitoru [24].

Ortopedické komplikace Nejde o  komplikace terapi e, ale při­ rozeného průběhu onemocnění, kdy následkem opakovaného krvácení do klo ubů dochází k rozvoji těžké artropa­ ti e –  viz kapitola o patogenezi. Pokud dojde k  rozvoji chronické synovitidy s krvácením do klo ubů víc než 3krát za 1/ 2 roku, je vhodné provedení radi ační synovi ortézy s  aplikací radi onuklidu do klo ubu, případně chemické syno­ vi ortézy při nedostupnosti radi ační. Náročnější je chirurgická synovecto­ mi e, která může být artroskopická či otevřená. Jako poslední lze po užít re­ konstrukční operace: náhradu klo ubu protézo u (především kolenních a  ky­ čelních), případně osteotomi e nebo při kontrakturách kapsulotomi e a pro­ dlo užení šlach a jako definitivní řešení artrodéza [20]. Infekční komplikace Přes snahu různými úpravami výsled­ ných koncentrátů snížit riziko viro­ vého přenosu na minimum nelze ani v so učasné době na 100 % vylo učit ri­ ziko infekce krví přenosno u chorobo u (HIV, hepatitidy, parvoviry, vari antní forma Cre utzfeldt- Jakobovy choroby a další), dále alergické re akce a imu­ nizaci. Z těchto důvodů jso u do léčby zaváděny rekombinantní koncentráty  F VIII/ F IX. Jedno u z možností prevence virových hepatitid A + B je očkování, které je u  hemofiliků doporučováno. Většina hemofiliků léčených do 1. po­ loviny 80. let 20. století, kdy se začalo s protivirovým ošetřením koncentrátů ko agulačních faktorů, byla infikována hepatitido u C (83– 100 %) [44], v ně­kte­ rých zemích i HIV (60– 70 % těžkých he­ mofiliků v západní Evropě a USA) [45], méně často hepatitido u B a A. V ČR byl výskyt HIV u hemofiliků spíše ojedinělý; hemofilici v  roce 2001  tvořili po uze 997

Hemofilie

3,1 % všech HIV- pozitivních paci entů [45]. Situ ace s hepatitido u C v ČR není zmapována; na našem pracovišti jso u pozitivní všichni paci enti s těžko u he­ mofili í narození před rokem 1984 [45], přibližně u 1/ 3 z nich RNA viru není dále prokazatelná. Paci enty pozitivní na RNA- HCV je vhodné pro hepatitidu C  léčit vzhledem k  riziku vzniku cirhózy (asi 20– 30% riziko po 20  letech od expozice) [44,46] a  následně hepa­ tocelulárního karcinomu. Standardem je kombinace interferon a + ribavirin, s  účin­ností na eradikaci viru hepati­ tidy C kolem 50 % [44].

Prognóza Krvácivé projevy jso u celoživotní, vět­ šino u se objevují u  těžké formy one­ mocnění již v batolecím věku. V období růstu moho u být častější než v  do­ spělém věku. Tíže postižení pohybo­ vého aparátu závisí na tíži onemocnění a včasnosti a dostatečném dávkování koncentrátů chybějících ko a gulač­ ních faktorů při léčbě každého krvá­ cení. Nejmenší klo ubní postižení je při dlo uhodobé profylaktické aplikaci  F VIII/ F IX.

Literatura

1. White GC, Rozendal F, Aledort L et al. Definiti ons in Hemophili a. Tromb Hae­ most 2001; 85: 560. 2. Forbes CD, Aledort L, Madhok R. He­ mophili a. London: Chapman & Hall 1997. 3. O’Mahony B. WFH: back to the future. Haemophili a 2004; 10 (Suppl 4): 1– 8. 4. O’Sha ughnessy D, Makris M, Lillicarp D. Practical Hemostasis and Thrombosis. 1st ed. Blackwell Publishing 2005. 5. Annu al Global Survey. World Federa­ ti on of Hemophili a 2006. http:/ / www.wfh. org/ index.asp?lang=EN. 6. Matýšková M, Penka M. Hemofili e. Vnitř Lék 1991; 37: 397– 403. 7. Matýšková M, Zavřelová J, Hrachovinová I.  Hematologi e pro zdravotní laboranty. 1. vyd. Brno: IDVPZ; 2. díl. 8. Bolton- Maggs PHB. Optimal haemo­ phili a care versus the re ality. Br J Haematol 2005; 132: 671– 682. 9. Lee CA, Berntorp E, Ho ots WK. Text­ bo ok of Hemophili a. 1st ed. Blackwell Pu­ blishing 2005. 10. Raffini L, Manno C. Modern mana­ gement of haemophilic arthropathy. Br J Haematol 2007; 136: 777– 787.

998

11. Kulkarni R, Lusher J. Perinatal mana­ gement of newborns with haemophili a. Br J Haematol 2001; 112: 264– 274. 12. Guidelines for the Management of Hemophili a. World Federati on of Hemo­ phili a 2005. http:/ / www.wfh.org/ 2/ docs/   Publicati ons/ Di agnosis_and_Tre at­ment/   Gudelines_Mng_Hemophili a.pdf 13. Habart D. Směrnice pro správno u la­ boratorní praxi při molekulárně genetic­ kých vyšetřeních u hemofili e A. http:/ / www. uhkt.cz/ nrl/ nrl- dna/ nrl- dna/ std_ha.html 14. Habart D. Von Willebrandova choroba typu 2N (Normandy). Vnitř Lék 2003; 49: 253– 255. 15. Gringeri A, Mannucci PM. Itali an gui­ delines for the di agnosis and tre atment of pati ents with haemophili a and inhibitors. Haemophili a 2005; 11: 611– 619. 16. Hay CRM, Brown S, Collins PW et al. The di agnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophili a Centre Do­ ctors’ Organisati on. Br J Haematol 2006; 133: 591– 605. 17. Habart D. Nové obzory v léčbě hemo­ fili e –  rekombinantní a transgenní koncen­ tráty, genová léčba a modifikované ko agu­ lační faktory. Čas Lék Čes 2006; 145: 104– 111. 18. Guidelines for dental tre atment of pati ents with inherited bleeding disor­ ders. World Federati on of Hemophili a  2006. http:/ /  w ww.wfh.org/ 2 / d ocs/   Publicati ons/ Dental_Care/ TOH– 40_Den­ tal_tre atment.pdf. 19. Hemophili a of Georgi a, U.S.A. Proto­ col for the tre atment of haemophili a and von Willebrand Dise a se. Haemophili a 2000; 6 (Suppl 1): 84– 93. 20. Kubeš R. Hemofili e: Návrh terape utic­ kého postupu u  komplikací postihujících pohybový aparát. Zdravotnické noviny 25. 7. 2002. 21. Astenmark J. Basic aspects of inhibi­ tors to factors VIII and IX and the influence of non‑genetic risk factors. Haemophili a 2006; 12 (Suppl 6): 8– 14. 22. Pipe SW, Valentino LA. Optimizing o utco­ mes for pati ents with severe haemophili a A. Haemophili a 2007; 13 (Suppl 4): 1– 16. 23. Hay CRM. Prophylaxis in adults with haemophili a. Haemophili a 2007; 13 (Suppl 2): 10– 15. 24. Astenmark J, Morado M, Rocino A et al. Current Europe an practise in immune tolerance inducti on therapy in pati ents with haemophili a and inhibitors. Haemo­ phili a 2006; 12: 363– 371. 25. Peerlinck K, Jacquemin M. Characteris­ tics of inhibitors in mild/ moderate haemo­ phili a A. Haemophili a 2006; 12 (Suppl 6): 43– 47.

26. Astenmark J. Why do inhibitors deve­ lop? Principles of and factors influencing the risk for inhibitor development in hae­ mophili a. Haemophili a 2006; 12  (Suppl 3): 52– 60. 27. Go udemand J, Rothschild C, Demiguel V et al. Influence of the type of factor VIII concentrate on the incidence of factor VIII inhibitors in previ o usly untre ated pati ents with severe hemophila A. Blo od 2006; 107: 46– 51. 28. Go uw SC, van der Bom JG, van den Berg HM. Tre atment‑related risk factors of inhibitor development in previ o usly un­ tre ated pati ents with hemophili a A: the CANAL cohort study. Blo od 2007; 109: 4648– 4654. 29. Peerlinck K, Hermans C. Epidemi ology of inhibitor formati on with recombinant factor VIII replacement therapy. Haemo­ phili a 2006; 12: 579– 590. 30. Mehta R, Parameswaran R, Shapiro AD. An overvi ew of the history, clinical practice concerns, comparative studi es and strategi es to optimize therapy of bypassing agents. Haemophili a 2006; 12 (Suppl 6): 54– 61. 31. Kenet G, Lubetsky A, Luboshitz J  et al. A  new appro ach to tre atment of ble­ eding episodes in yo u ng hemophi­ li a pati ents: a  single bolus megadose of recombinant activated factor VII (No­ voSeven®). J  Thromb Haemost 2003; 1:  450– 455. 32. Kavakli K, Makris M, Zulfikar B et al. Home tre atment of haemarthroses using a single dose regiment of recombinant acti­ vated factor VII in pati ents with haemophi­ li a and inhibitors. Thromb Haemost 2006; 95: 600– 605. 33. Santagostino E, Mancuso ME, Rocino A et al. A prospective randomized tri al of high and standard dosages of recombinant factor VIIa for tre atment of hemarthroses in hemophili acs with inhibitors. J Thromb Haemost 2006; 4: 367– 371. 34. Rodriguez- Merchan EC, Wi edel JD, Wallny T et al. Elective orthopaedic surgery for inhibitor pati ents. Haemophili a 2003; 9: 625– 631. 35. Astenmark J, Donfi eld SM, DiMichele DM et al. A randomized comparison of by­ passing agents in hemophili a complica­ ted by an inhibitor: the FEIBA NovoSeven Comparative (FENOC) Study. Blo od 2007; 109: 546– 551. 36. Schneiderman J, Rubin E, Nugent DJ et al. Sequenti al therapy with activated pro­ thrombin complex concentrates and re­ combinant FVIIa in pati ents with severe haemophili a and inhibitors: update of o ur previ o us experi ence. Haemophili a 2007; 13: 244– 248.

Vnitř Lék 2008; 54(10): 992– 999 

Hemofilie

37. Juvonen E, Kolho E, Anttila VJ  et al. Acute myocardi al infarcti on complicating therapy with FVIII followed by APCC and rFVIIa in a 23- ye ar- old man with haemo­ phili a A and FVIII inhibitor. Haemophili a 1998; 4: 240. 38. Lentz SR. Pulmonar y embolism after sequenti al use of recombinant fac­ tor VIIa and activated prothrombin com­ plex concentrate in a  factor VIII inhibi­ tor pati ent. Thromb Haemost 2002; 87:  925– 926. 39. Wight J, Paisley S, Knight C. Immune tolerance inducti on in pati ents with hae­ mophili a with inhibitors: a systematic re­ vi ew. Haemophili a 2003; 9: 436– 463. 40. DiMichele DM. Immune tolerance: cri­ tical issues of factor dose, purity and tre at­

Vnitř Lék 2008; 54(10): 992– 999 

ment complicati ons. Haemophili a 2006; 12 (Suppl 6): 81– 86. 41. DiMichele DM, Ho ots WK, Pipe SW et al. Internati onal workshop on immune to­ lerance inducti on: consensus recommen­ dati ons. Haemophili a 2007; 13 (Suppl 1): 1– 22. 42. Hay CRM, Recht M, Carcao M et al. Current and Future Appro aches to Inhi­ bitor Management and Aversi on. Semin Tromb Hemost 2006; 32 (Suppl 2): 15– 21. 43. Neme D, Candela M, Bi anco RP. Ritu­ ximab for the management of allo immune antibodi es in a pati ent with severe haemo­ phili a A and a gi ant pse udotumor. Haemo­ phili a 2006; 12 (Suppl 2): 57. 44. Franchini M. Hepatitis C in haemophi­ li acs. Tromb Haemost 2004; 92: 1259– 1268.

45. Husa P, Smejkal P, Husová L et al. Úspěšnost léčby chronické hepatitidy C u hemofiliků v závislosti na historickém vý­ voji doporučovaných léčebných schémat. Vnitř Lék 2004; 50: 30– 35. 46. Makris M, Baglin T, Dusheiko G et al. Guidelines on the di a gnosis, ma­ nagement and preventi o n of hepatitis in haemophili a. Haemophili a 2001; 7:  339– 345.

MUDr. Petr Smejkal www.fnbrno.cz e‑mail: [email protected] Doručeno do redakce: 15. 5. 2008 Přijato po recenzi: 14. 6. 2008

999