Gyógyszerek okozta adverz reakciók

Gyógyszerek okozta adverz reakciók Dr. Szegedi Andrea DE OEC Bőrgyógyászati Klinika

Epidemiológia • Gyógyszer okozta adverz reakciók: Populáció: 7% Intézetben kezelt betegek: 15-20% Intézetbe történő felvétel oka: 8%

Gyógyszer mellékhatások (Adverz reakciók)

• A típus – Gyógyszerhatásból adódó mellékhatások – Dózisfüggő – Megjósolható – 85% – Típusai: • Ismert mellékhatások • Túladagolás, intoxikáció • Gyógyszerinterakciók • Másodlagos/indirekt hatások

• B típus – Gyógyszerhatásból nem következő mellékhatások – Nem dózisfüggő – Előre nem jósolható meg – Egyénre jellemző – 15% – Típusai: • Immun mediált • Nem immun mediált

Gyógyszerek által okozott adverz reakciók A típusú reakció - Megjósolható gyógyszerártalmak (dózisfüggő)

Toxikus (túladagolás, kumulatív, fototoxikus) Ismert gyógyszer mellékhatások

Másodlagos gyógyszerhatások

Gyógyszer interakciók

B típusú reakció - Előre nem látható gyógyszerártalmak (dózistól független)

Immunmediált

Valódi gyógyszerallergia

Nem immunmediált

Idiosyncrasia

Pszichés effektus

Intolerancia vagy

85%

pszeudoallergia

15%

B típusú gyógyszerreakciók

Idioszinkrázia

Gyógyszertúlérzékenység

Pszichogén hatás

Immun mediált gyógyszer túlérzékenységi reakció (gy.allergia)

Nem immun-mediált gyógyszertúlérzékenységi reakció (=pseudoallergia)

IgE-mediálta gyógyszerallergia

IgG, T- és B sejt mediálta gyógyszerallergia

Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6

Túlérzékenységi reakciók • Allergiás mechanizmus

• Nem immun mediált mechanizmus (pseudoallergia)

• • • • • •

• Nincs kimutatható immunreakció • Első expozíciónál is kialakulhat • Hízósejt, basophil sejtaktiváció • Keresztreakció a hasonló hatásmechanizmus miatt • Bőr teszt és szerológia negatív

Immunreakció Specifikus Szerkezetfüggő Súlyos lehet Keresztallergia Spec. IgE gyakran kimutatható (bőrteszt, IgE szerológia)

A gyógyszerprovokációs teszt mindkét esetben pozitív lehet!

Abszolút túladagolás: Valódi túldozírozás történik

Megjósolható gyógyszerártalmak

1. Toxikus reakciók • Túladagolás: abszolút, relatív • Kumulatív reakció • Fototoxikus reakció

2. Ismert gyógyszermellékhatások 3. Másodlagos gyógyszerhatások 4. Gyógyszer interakciók 5. Egyéb: pl. Jarish-Herxheimer reakció

Relatív túladagolás: Lassabb a gyógyszer metabolizációja Pl. beszűkült máj- vagy vesefunkció esetén, időskorban Kumulatív depozíció: Rosszul metabolizálódó anyagok felhalmozódása a szervezetben (pl. tetracyclin: fogak elszíneződése, gindivalis hyperpigmentáció) Fototoxikus reakció: >310 nm hosszabb hullámhosszú fény elnyelve egyes anyagok (pl. amiodaron, piroxicam) nascens oxigén szabadul felsejtmembránkárosodás)

Megjósolható gyógyszerártalmak 1. Toxikus reakciók • • •

Túladagolás: abszolút, relatív Kumulatív reakció Fototoxikus reakció


Ismert mellékhatása pl. egyes antibiotikumoknak émelygés érzés, lazább széklet. Ezek előre láthatóak, a betegek 1090%-ánál nem elkerülhetőek.

Megjósolható gyógyszerártalmak 1. Toxikus reakciók •Túladagolás: abszolút, relatív •Kumulatív reakció •Fototoxikus reakció


A gyógyszerek másodlagoselkerülhetetlen- hatásai az adott gyógyszer primer hatásának indirekt következményei. Pl.: immunoszuppresszív szerek infekciókra hajlamosító hatása




A gyógyszer-interakciókra gondolnunk kell előre. Több szer a cytochrom p450 rendszeren keresztül metabolizálódik, így potencírozhatják egymás hatását (pl. egyes antimycotikumokantidiabetikumok→hypoglycaemia veszélye)

Egyéb megjósolható nemkívánatos gyógyszerhatások:




Jarish-Herxheimer reakció:

Fertőzéses betegségekben (pl. syphilis) az antibiotikum hatására a széteső kórokozókból felszabaduló toxinok okozzák . Amoxicillin „rash”: Pl. mononucleosis infectiosában aminopenicillin hatására skarlatiniformmorbilliform exanthemák megjelenése.

Stb.

Az intolerancia reakció terápiás adagolás mellett, az egyénre jellemző módon, nem allergiás alapon jön létre. Általában dózisfüggő, de már az első bevételkor is jelentkezhet.

Előre nem látható gyógyszerártalmak 1. Gyógyszer intolerancia (pszeudoallergiás reakció ) 2. Idiosyncrasia 3. Valódi gyógyszerallergia 4. Pszichogén effektus

NSAID okozta angiooedema 5-lipoxigenáz Arachidonsav NSAID

LT-A4

COX LT-B4

LT-C4

PG-G2 LT-D4 PG-H2 TX-A2

PG-D2

PG-F2

PG-E2

LT-E4 Érpermeábilitás fokozódás és simaizom kontrakció

Oedema

Idiosyncrasia:

•G6PDHáz hiányDelagil/ szulfonamidok okozta haemolitikus anaemia •Veleszületett Protein C hiány- Syncumar necrosis •Lassú acetilálókantiepileptikumok okozta erythrodermia

Előre nem látható gyógyszerártalmak 1. Gyógyszer intolerancia (pszeudoallergiás reakció ) 2. Idiosyncrasia 3. Valódi gyógyszerallergia 4. Koincidencia 5. Pszichogén effektus

Előre nem látható gyógyszerártalmak 1. Gyógyszer intolerancia (pszeudoallergiás reakció ) 2. Idiosyncrasia

3. Valódi gyógyszerallergia 4. Koincidencia 5. Pszichogén effektus

A valódi gyógyszerallergiák általános jellemzői • Immunpathomechanizmus (CoombsGell séma) • Létrejöttük feltétele a szenzibilizáció • Nem dózisfüggő a reakció • Komplett antigén v. haptén • Vivő-és adalékanyagok szerepe! • Nincsenek gyógyszerspecifikus bőrtünetek

A hyperszenzitivitási reakciók klasszifikációja (Coombs-Gell) Reakciótípus

Klinikai kép

Átlagos kezdet

I. Azonnali

Urticaria, angiooedema, anaphylaxia, asthma br., rhinitis allergica

1 óra ( de mindig 24 órán belül)

II. Cytotoxikus

Haemolytikus anaemia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia

5-12 óra

III. Immunkomplex mediálta

Szérumbetegség, gysz. Indukálta láz, vasculitis allergica

7-14 nap

IV. Késői, sejtközvetítette

Kontakt dermatitis, Lyell- 24-48 óra syndroma, fotoallergiás reakció

Efferens reakciók gyógyszerallergiákban Coombs-Gell klasszifikáció

A reakció kezdete

A résztvevő antitestek/sejtek

Pathomechanizmus

Bőrgyógyászati tünetek

I-es reakció

1-2 percen belül

IgE

Hízósejt degranuláció

Urticaria, anafilaxia

II-es reakció

Pár órán belül

Sejtfelszíni v. extracelluláris matrix antigénnel reagáló IgG/IgM

Fc receptorokon keresztüli fagocitózissal, komplement aktiválással v. ADCC reakcióval pusztul a sejt

Gyógyszerallergia okozta vérsejt pusztulás

III-as reakció

Pár napon belül

Keringő antigénnel reagáló IgG/IgM

Immunkomplex lerakódás, Fc és komplement receptorokon keresztüli leukocita aktiváció

Leukocitoklasztikus vaszkulitisz

IV/a reakció

2-3 napon belül

Th1 (INFγ)

M monocita, makrofág, további Th1 aktiváció

Allergiás kontakt ekzema

IV/b reakció

2-3 napon belül

Th2 (IL-4, IL-5)

Eozinofilek aktiválása

Maculopapulosus/bullosus exanthemák

IV/c reakció

2-3 napon belül

Tcitotoxikus sejt (Tc) (perforin, granzyme)

CD8+ , CD4+ mediált killing

Maculopapulosus/bullosus gyógyszerexanthemá k

IV/d reakció

2-3 napon belül

T sejtek (IL-8)

Neutrofil beáramlás és aktiváció

Steril pusztulával járó gyógyszerallergiás reakciók AGEP

Klinikai tünetek I. II. III.

• Urticaria, angioedema, anaphylaxia, bronchospasmus • Hemolytikus anaemia, thrombocytopenia, agranulocytosis

• Szérumbetegség • Vasculitis

IV.

• Maculopapulosus exanthema • Bullosus exanthema • Stevens-Johnson Syndroma (SJS), toxikus epidermalis necrolysis (TEN) • Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) • Eosinofiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) • Interstitialis nephritis, pancreatitis, colitis, pneumonitis, hepatitis • Fix gyógyszerexanthema

IV a - Th1

IV b - Th2

IV d - T sejt

IFN-gamma, monocita

IL-5, eozinofil

IL-8, neutofil

IV c - Tc

Perforin/Fasl citotoxicitás

Ekzema

Maculopapulosus (CD4-CTL) és bullosus reakció (CD8-CTL)

AGEP

Urticaria

IgE mediálta reakció általában (ritkábban a III. típusú reakción alapuló szérumbetegség triászának része) Gyakran társul angiooedema, vagy anaphylaxiás reakció esetleg shock Körülírt oedema a dermisben

Fix gyógyszerexanthemák

Körülírt macula, vagy plakk, gyakran lehet bullosus jellegű, a testen bárhol. Soliter vagy csak néhány van belőle. Panasz általában nem okoz. Hamar visszafejlődik pigmentáció visszamaradásával, a szerrel való ismételt találkozáskor ugyanazon a helyen jelenik meg újra.Leggyakrabban phenophtalein, szulfonamidok, tetracyclinek, barbiturátok okozzák.

Kontakt dermatitis, ekcéma

Kontakt dermatitises, eczemás jellegű exanthemákat a szerek topikális alkalmazásán kívül kiválthatja a szer szisztémás bevétele is szenzibilizált egyénen. Hátterében a IV. típusú reakciók speciális típusa áll.

Maculopapulosus exanthema • Leggyakoribb gy.túl. reakció • Törzs, felső végtag • Ált. 8-11 nappal a kezelés kezdete után, ált. hámlással gyógyul a gy. elhagyása után 2-10 nappal • Enyhe: th. AH, helyi steroid, emolliens • Súlyos: erythrodermia, láz • Aminopenicillin, cefalosporinok, sulfonamid, quinolonok, antiepileptikumok, kontrasztanyag • Baboon-sy.: hajlatok, perianalis, genitalis tünetek

Erythema exsudativum multiforme

Infekciók és gyógyszerek is kiválthatják (pl. szulfonamidok, penicillinek, szalicilátok, penicillinek, fenylbutazon). Legsúlyosabb formája az enanthemákat is okozó Stevens-Johnson szindróma.

Vasculitis allergica

Jellegzetesen viszkető, purpuriform maculák, urticariform léziók, ritkán bullosus jelleg. Leggyakrabban az alsó végtagokon. Számos gyógyszer kiválthatja, főként penicillinek, szulfonamidés hydantoin-származékok.

Fotoallergiás reakciók Az ekcémás jellegű kiütések először fénylokalizációban jelennek meg, majd szóródhatnak a nem exponált testrészekre is.

Stevens-Johnson szindróma

Stevens-Johnson sy., Toxicus epidermális necrolysis • Ugyanazon bet. – SJS: <10%, – SJS-TEN overlap: 10-30%, – TEN: 30%<

• SCORTEN súly. skála • 6% nincs gyógy. anamnézis (Mycoplasma, Klebsiella p., GVHD) • Ált. kezelés első 8 hete • Bőrérzékenység, macula, 12-24 óra bulla, Nikolskytünet, purulens keratoconjunctivitis, nyh. érintettség

• Nevirapaine, allopurinol, phenytoin, carbamazepine, lamotrigine, cotrimoxazole, barbiturat, NSAID (oxicam)

TEN / Lyell-syndroma • • • • • • • • • • • •

Órák alatt kialakuló, akut, súlyos bullosus bőrbetegség kiterjedt hámnecrosissal és szisztémás érintettséggel A tünetek általában a 2-3. nap múltával a legkifejezettebbek Bármelyik életkorban előfordulhat. Ok: Gyógyszer Gyengeség, láz, erythema és bőrfeszesség, majd gyorsan nagy területeken összefolyó laza falú bullák Jellegzetes a Nikolszkij-tünet majd a lemezes hámlás 2 vagy több nyálkahártya érintettsége 85-95%-ban előfordul. 10%> EM, 10-30%:SJS, 30%
Erythroderma

A különböző jellegű, gyógyszerallergia okozta exanthemák összefolyva a testfelület egészére kiterjedhetnek, súlyos klinikai képpel járó erythrodermás állapotot eredményezve.

Akut Generalizált Exanthematosus Pustulosis (AGEP) Klinikai tünetek • Generalizált, 1-3mm steril pustulák • Láz (>38°C), pruritus • Leukocytosis • Döntően gyógyszerek (90%) • Enterovírus fertőzések • Epicutan teszt gyakran pozitív 48h→96h pustula • Penicillin, cefalosporin, quinolonok, terbinafin, celecoxib

Gyógy. indukált túlérzékenységi sy. DHS, DRESS • Maculopapulosus, haemorrhagias, bullosus • Láz, lymphadenomegalia, hepatitis, nephritis, eosinophilia, (colitis, interstitialis pneumonia) • Ált. 12 héttel a th. indítása után, több hét a javulás • Antiepileptikumok 1:3000, 10% mortalitás • Gyakori vírus aktiváció • Egyéb: sulfonamid, allopurinol, dapsone, abacavir, sulfasalasin

Gyógyszerallergiák – klinikai formák és időfaktoruk • Néhány perc - 1-2 óra: urticaria, angioedema, anaphylaxia • 1-3 nap: akut generalizált exanthemás pustulosis, (AGEP) fix-gyógyszerexanthema • 9 ± 5 nap: contact dermatitis, photocontact dermatitis, lichenoid exanthemák, erythema multiforme, maculopapulosus exanthema,purpura, leukocytoclasticus vasculitis, erythrodermia • 14 ± 7 nap: Stevens-Johnson sz., Toxikus Epidermális Nekrolízis=Lyell sz. • 28 ± 14 nap: DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic syndrome)

A gyógyszerallergiák okozta egyéb (nem bőr) tünetek • Haematológai eltérések • Kardiális és vasculáris manifesztációk (ritkák, pl.:antidepresszánsok okozta myocarditis)

• Májtünetek (pl. hepatitis, intrahepatikus cholestasis)

• Renális manifesztációk (glomerulonephritis, akut intersticiális nefritis, nefrózis szindróma)

Allergiás reakciót leggyakrabban okozó gyógyszerek • Fájdalomcsillapítók, lázcsillapítók, gyulladáscsökkentők • Antibiotikumok • Antiepileptikumok • Altatók • Ideggyógyászati szerek • Nehézfémek

Diagnosztika •

Anamnézis

•

Klinikai kép

•

Bőrpróbák:

1. prick (több antigénnel) 2. intradermális teszt 3. epicutan teszt

•

In vitro tesztek:

1. IgE mérés szérumban (RIA, RAST, ELISA, CAP FEIA) 2. Bazofilekből felszabaduló mediátorok mérése (hisztamin, leukotriének) 3. CD63 bazofil aktivációs teszt 4. Sejtközvetített reakciók (LTT)

•

Provokációs tesztek

Bőrtesztek • Prick és intradermális bőrteszt (IDT) – IgE mediált reakciók esetén javasolt – Béta-laktám penicillinek, cephalosporinok, anaestetikumok – Béta-laktámok esetében a specificitás 9799%, a szenzitivitás 70% – IDT-t csak negatív Prick teszt után lehet végezni, IDT – szisztémás tünet! – Prick teszt leolvasás: 20 perc, 24h – IDT leolvasás: 20-30 perc, 24h

Késői reakció – epicután teszt • Betegek 32-52%-ában pozitív

• AGEP, maculopapulosus tünetek, fotodermatosisok, lichenoid tünetek, fix gyógyszer exanthema • Béta-laktám, kortikoszteroidok, heparin derivátumok, antikonvulzív szerek

• Alacsony szenzitivitás (max. 50%) • A reagensek nem standardizáltak.

Gyógyszerspecifikus IgE tesztek • Kevésbé érzékeny és jóval drágább, mint a bőrtesztek – Penicillinekre szenzitivitás: 38-54%, specificitás: 87-100% – Gyárilag beszerezhető: Penicilloyl G, penicilloyl V, suxamethonium hatóanyagokhoz

LTT (lymphocyta- transzformációs teszt) • A gyógyszer (Ag) jelenlétében a szenzibilizált memóriasejtek blasztos átalakulásának quantitatív mérése • Frissen levett, heparinnal alvadásgátolt vérből vizsgáljuk • Citosztatikumokkal nem végezhető • Az anamnézis+ LTT+ provokáció adja a diagnosztika háromlépcsős algoritmusát

Basophil aktivációs teszt • CD63, CD69, CD203, egyéb markerek expresszióját méri (áramlási citometria) • Fvs.+IL-3+gyógyszer→basophil aktiváció • Allergiás, pseudoallergiás reakciók is • Egyszerre több gyógyszer • szenzitivitás: 50%, specificitás: 93,3%

In vivo provokáció • Negatív LTT reakciót adó szerrel • A beteget hospitalizálni kell • Placebo kontroll mellett • Vénabiztosítással, infúziós védelemben • Per os vagy intra-, ill. subcutan

A gyógyszerallergiák kivizsgálásának nehézségei • Az immunológiai és nem immunológiai mechanizmusok elkülönítésének nehézsége • Az immunpatológiai mechanizmusok sokfélesége • A különböző immunológiai reakciók keveredése • Az antigéndeterminánsok pontos ismeretének hiánya • Az anyagcsere folyamatában új antigéndeterminánsok keletkezése • A haptén-karrier rendszer ismeretének hiánya

1.Gyógyszeralleriák kezelése • Gyógyszer elhagyása • Antihisztamin per os: mono/kombinált terápia, szedáló/nem szedáló • Lokálisan steroid kenőcs, hűsítő rázó • Szisztémásan közepes dózisú (24-32 mg) steroid

2. Anafilaxia terápiája Azonnali teendő 1. Légutak, légzés, keringés, tudatállapot felmérése 2. Adrenalin (Tonogén®) - 0,3-0,5 mg im. felnőtteknek - 0,1-0,3 ml gyerekeknek felkarba, combba - im. felszívódás tökéletes, gyorsabb, mint a sc. - a combból gyorsabb a felszívódás - sze. 10-15 perc múlva megismételhető!! 3. Iv. is adható az adrenalin, 0,1-0,3 mg fiz. sóval 10 ml-re higítva, (ha im. és folydékpótlásra refrakter). Tonogén gyerekdózisa: 3 hó: 0,1 mg, 1 év: 0,15 mg, 3 év: 0,2 mg, 6-14 év: 0,3-0,5 mg sc. vagy i.m. Folyamatos hemodinamikai monitorozás szükséges! 4. Amennyiben aggasztó a beteg állapota 1-10 mg/kg szteroid iv.

Anafilaxia terápiája Általános tennivalók 1. Fektetés hanyattfekvő helyzetben, lábát emeljük fel 2. Légútbiztosítás (endotracheális intubáció v. conicotomia válhat szükségessé) 3. Oxigén 6-8 L/min 4. Véna biztosítás, volumenpótlás krisztaloiddal (Ri- La) súlyos hypotensio esetén volumen-expander (kolloid oldat pl. HES) 5. A kiváltó injekciónak a helyét leszorítva a felszívódás lassítható

Stevens-Johnson-Sy (SJS) Toxikus Epidermalis Nekrolítzis (TEN) 1.Intenzív terápiát igényel! 2.Szupportív terápia: folyadék-, elektrolit és ionveszteség pótlása, fehérjepótlás

-lokális antiszeptikus, gyulladáscsökkentő és hámosító externák (Ag-szulfadiazin) -fájdalomcsillapítás (Dolargan, Contramal) -thromosis profilaxis (Na-Heparin) 3.Infekciók kivédése: szisztémás antibiotikum 4.Immunsuppresszió: -Szisztémás szteroid? -IVIG -CyclosporinA -Cyclophophamid

-Plazmaferezis -TNF-alfa antagonisták

Gyógyszerek okozta adverz reakciók

Recommend Documents