Granulomateuze lobulaire mastitis: een benigne afwijking die imponeert als maligniteit

casuïstische mededelingen

Granulomateuze lobulaire mastitis: een benigne afwijking die imponeert als maligniteit N.M.Vingerhoedt, S.Janssen, M.Mravunac, C.A.P.Wauters en L.J.A.Strobbe

Bij drie vrouwen van respectievelijk 57, 41 en 41 jaar werd een palpabele afwijking in een borst gevonden. Bij de eerste twee patiënten overheersten kenmerken van een purulente ontsteking, bij de derde paste het mammogram bij mastitis carcinomatosa. Histopathologisch onderzoek liet een lobulaire granulomateuze, niet-verkazende ontsteking zien. De behandeling bestond uit prednison en bij de eerste en de derde patiënt ook uit azathioprine. Bij de tweede en de derde patiënt deed zich de aandoening na verloop van tijd ook in de contralaterale borst voor. De behandeling was opnieuw medicamenteus. Bij een palpabele afwijking van de borst is de diagnostiek primair gericht op het uitsluiten van maligniteit. Granulomateuze lobulaire mastitis is een zeldzame benigne tumor van de borst die klinisch lijkt op een maligniteit. De klassieke beeldvormende diagnostiek is vaak niet conclusief. Een histologisch naaldbiopt is de beste manier om tot de diagnose te komen. Medicamenteuze immunosuppressie is effectief en heeft de voorkeur boven chirurgische behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1052-6

Granulomateuze lobulaire mastitis is een zeldzame, benigne, inflammatoire tumor van de borst, die voor het eerst in 1972 is beschreven door Kessler en Wolloch.1 Over de precieze incidentie zijn er geen betrouwbare cijfers. In de literatuur zijn met name observationele studies van groepen patiënten en casuïstische mededelingen beschikbaar.1-18 De zeldzaamheid van granulomateuze lobulaire mastitis verklaart de relatieve onbekendheid van artsen in de eerste en de tweede lijn met deze aandoening. Omdat de ziekte vaak begint als een pijnloze, palpabele zwelling in de borst, staat maligniteit hoog in de differentiaaldiagnose. De diagnostiek zal dan ook primair gericht zijn op het uitsluiten van borstkanker. Soms overheerst de ontstekingscomponent in het klinische beeld. Onbekendheid met de presentatie kan dan leiden tot onterecht chirurgisch ingrijpen. Veelal recidiveert de afwijking, met als gevolg dat herhaald chirurgisch ingrijpen plaatsvindt, hetgeen kan resulteren in verminking van de borst, dit terwijl immunosuppressieve behandeling effectief is. In dit artikel beschrijven wij 3 casussen. Daarbij gaan wij in op de specifieke kenmerken van granulomateuze lobulaire mastitis en op de huidige inzichten in de diagnostiek en de behandeling.

Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Heelkunde, Nijmegen. Mw.N.M.Vingerhoedt, arts in opleiding tot chirurg. Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, C22, Postbus 9015, 6500 GS Nijmegen. Afd. Interne Geneeskunde: hr.dr.S.Janssen, internist. Afd. Pathologie: hr.M.Mravunac en mw.C.A.P.Wauters, klinisch pathologen. Afd. Heelkunde: hr.dr.L.J.A.Strobbe, chirurg-oncoloog. Correspondentieadres: hr.dr.L.J.A.Strobbe ([email protected]).

1052

ziektegeschiedenissen Patiënt A was een 57-jarige Nederlandse vrouw die zich op de mammapolikliniek presenteerde met een zwelling in de linker borst, die sinds een week bestond en zonder enige aanleiding was ontstaan. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke vrouw met in de linker mamma een tumor met een diameter van ongeveer 6 cm, met een rode verkleuring en een pussende wond. Haar voorgeschiedenis vermeldde onder andere ziekte van Bechterew, reuma, chronisch obstructieve longziekte (COPD) en hypertensie. Haar medicatie bestond uit piroxicam, salmeterol, fluticason, budesonide, valsartan-hydrochloorthiazide en paroxetine. Een mammogram toonde in beide borsten een dense opbouw van het klierweefsel, zonder aanwijzingen voor maligniteit. Een echogram van de linker mamma liet een diffuus, warrig beeld zien, waarbij de klierschijf niet scherp was af te grenzen van het subcutane vetweefsel. Er werd aan mastitis carcinomatosa gedacht. Een histologisch naaldbiopt van de zwelling toonde een ontsteking die zich voornamelijk rond de klierlobuli bevond en die was opgebouwd uit lymfocyten, vrij veel macrofagen, deels meerkernige reuscellen en enige eosinofiele granulocyten. Dit beeld paste bij een granulomateuze lobulaire mastitis. Er waren geen aanwijzingen voor maligniteit. Omdat er abcesvorming was, werd de ontsteking geïncideerd en gedraineerd. Hierbij liep slechts een kleine hoeveelheid pus af. De kweek daarvan was negatief. Patiënte had nooit tuberculose gehad en haar mantouxuitslag was negatief. Naar aanleiding van de uitslag van het pathologisch on-

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 3 mei;152(18)

derzoek werd patiënte in overleg verwezen naar de internist, die prednison 30 mg gedurende 4 weken voorschreef. Aanvankelijk knapte patiënte goed op. De wond aan de borst ging na deze 4 weken echter weer open. De behandeling met prednison werd geleidelijk afgebouwd en patiënte kreeg azathioprine 100 mg. De wond sloot zich en de zwelling verdween. De prednisonbehandeling werd 7 maanden later geleidelijk afgebouwd en gestaakt, en 13 maanden later werd de behandeling met azathioprine gestopt, eveneens nadat deze geleidelijk was afgebouwd. Nadien was in de borst nog een beperkte induratie zichtbaar, en was er een lichte tepelintrekking. Patiënt B was een gezonde vrouw van 41 jaar van Turkse afkomst, die op de mammapolikliniek werd gezien in verband met sinds anderhalve maand toenemende klachten van een ontsteking van de rechter mamma. Haar voorgeschiedenis was, behoudens een tubasterilisatie, blanco. Patiënte gaf geen borstvoeding, rookte niet en gebruikte geen medicatie. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij lateraal van de rechter tepel een rode, warme tumor, waarvoor patiënte sinds 1 week amoxicilline gebruikte. Omdat de tumor imponeerde als een abces werden een incisie en drainage verricht, waarbij pus afliep. De wond werd opengelaten. Een kweek van de pus toonde groei van enkele Staphylococcus aureus. Er werd een biopt uit de wand van de abcesholte genomen. Microscopisch onderzoek hiervan toonde een uitgebreide chronisch actieve ontsteking, passend bij een granulomateuze lobulaire mastitis. Er werden geen aanwijzingen gevonden voor maligniteit. Naar aanleiding van de kweek werd het antibioticum omgezet naar flucloxacilline. De wond werd dagelijks gespoeld. Na ongeveer 1 maand was deze dicht; er resteerde een litteken van 2 à 3 cm diameter. Een jaar later presenteerde patiënte zich wederom met dezelfde klachten, nu echter aan de linker borst. Bij lichamelijk onderzoek werd lateraal van de linker tepel een rozerode verkleuring gezien met een diameter van 3 cm en met 2 kleine fistelopeningen waaruit waterige pus kwam. Na overleg besloten wij af te zien van chirurgisch ingrijpen en patiënte door te verwijzen naar de internist. Deze schreef prednison 30 mg per dag voor. Na 12 weken werd de prednisonbehandeling gestopt. De fistelopeningen verdwenen en er resteerde een rustig litteken. Patiënt C, een Nederlandse vrouw van 41 jaar met blanco voorgeschiedenis, werd naar de mammapolikliniek verwezen, omdat bij mammografie een beeld was gezien dat paste bij mastitis carcinomatosa. Zij presenteerde zich met een sinds 1 maand bestaande, plotseling ontstane zwelling in de rechter borst. Bij lichamelijk onderzoek werd een vast aanvoelende tumor gepalpeerd met een grootte van 3 bij 3 cm op 2 uur van de tepel, die niet scherp was af te grenzen,

en met een tepelintrekking. Patiënte werd medicamenteus behandeld met ethinylestradiol-levonorgestrel. Een echogram liet geen afwijkingen zien. Op grond van het mammografische beeld werd een naaldbiopsie verricht. Microscopisch onderzoek liet zowel een periductaal als perilobulair uitgebreide ontsteking zien, passend bij granulomateuze lobulaire mastitis. Kleuringen op micro-organismen, in het bijzonder ‘periodic-acid-schiff ’(PAS)-, ziehl-neelsen-, grocott- en gramkleuring, hadden alle een negatieve uitslag. Een kweek van het punctaat vertoonde geen groei. Na 1 week leek de zwelling gegroeid te zijn en was er abcedering. Er werden opnieuw naaldbiopten voor histologisch onderzoek afgenomen. De patholoog vond granulomateuze lobulaire mastitis zonder aanwijzingen voor maligniteit. De kweek was bij herhaling negatief. Omdat de zwelling niet afnam en er een fistel was ontstaan, werden deze geëxcideerd met achterlating van een drain. In overleg met de internist werd patiënte overgezet op prednison 40 mg, waarop de afwijking in omvang afnam. Tijdens het afbouwen van de prednison bleek dat er ook in de linker borst een zwelling was. Het histologische naaldbiopt van deze afwijking liet eveneens een granulomateuze lobulaire mastitis zien, zonder tekenen van maligniteit. Hierop bleef de prednisonbehandeling gehandhaafd op 10 mg per dag en werd gestart met azathioprine 150 mg. Uiteindelijk gebruikte patiënte in totaal 9 maanden prednison en 6 maanden azathioprine. De zwelling verdween, en er resteerde een rustig litteken. beschouwing Epidemiologie en etiologie van granulomateuze lobulaire mastitis. Granulomateuze lobulaire mastitis is een zeldzame afwijking. In de literatuur zijn er ongeveer 120 gevallen beschreven. Recentelijk is de aandoening in dit tijdschrift besproken door Regelink et al.19 De oorzaak van granulomateuze lobulaire mastitis is onbekend. Uit de literatuur blijkt dat de aandoening meestal voorkomt bij vrouwen in de vruchtbare levensfase. Bij een meerderheid van deze vrouwen ontwikkelt de afwijking zich binnen 5 tot 6 jaar na de laatste partus.2 3 Er zijn echter ook gevallen van granulomateuze lobulaire mastitis beschreven bij postmenopauzale, zwangere en borstvoedende vrouwen.4-6 In een aantal publicaties worden een auto-immuunreactie, een stomp trauma, hyperprolactinemie en microorganismen aangewezen als mogelijke oorzaken van granulomateuze lobulaire mastitis.1 7-9 Over de rol van orale anticonceptiva is de literatuur niet eenduidig.2 4 Naamgeving. Over de naamgeving kan onduidelijkheid bestaan. In oudere publicaties werd de term ‘idiopathische granulomateuze mastitis’ gebruikt. Aangezien de ontsteking zich vaak aan de lobulaire weefselopbouw houdt, wordt de term ‘granulomateuze lobulaire mastitis’ aanbevolen.10

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 3 mei;152(18)

1053

Kliniek en diagnose. De meeste patiënten presenteren zich met een zwelling in de borst, die al dan niet pijnlijk is.6 10-12 Ook kan het voorkomen dat patiënten zich in eerste instantie presenteren met abcesvorming. Daarnaast kunnen tepelintrekking, roodheid, fistelvorming, tepelvloed en ‘peau d’orange’ een eerste aanwijzing zijn voor granulomateuze lobulaire mastitis.3 6 12 13 Bij lichamelijk onderzoek worden bij ongeveer 15% van de patiënten vergrote lymfeklieren in de axilla gepalpeerd.11 Beide borsten lijken even vaak te zijn aangedaan. Hoewel in twee van onze casussen (bij patiënt B en C) granulomateuze lobulaire mastitis bilateraal voorkwam, lijkt dit zeldzaam.10 Bij de man is granulomateuze lobulaire mastitis slechts een enkele keer beschreven.20 Gezien het klinische beeld van maligniteit is de diagnostiek primair gericht op het uitsluiten hiervan. Mammografie en echografie laten vaak een beeld van mastitis carcinomatosa zien. Op het mammogram is dan een focale asymmetrische densiteit te zien. Echografisch kunnen er meerdere afwijkingen gezien worden, in de vorm van inhomogene en hypo-echogene focale afwijkingen, en tubulaire dan wel nodulaire hypo-echogene structuren.6 11 12 Of MRI een nuttige aanvulling is op de gangbare diagnostiek is nog niet duidelijk.2-4 7 13 21 22 Omdat beeldvormende diagnostiek alleen geen uitsluitsel biedt, is het afnemen van weefselbiopten noodzakelijk. Cytologisch onderzoek laat een ontstekingsbeeld zien met in het klierepitheel mogelijke ontstekingsatypie, en daar-

door zal men een maligniteit veelal niet volledig kunnen uitsluiten.14-16 23 Histopathologie. Gezien de zo ontstane discrepantie tussen de resultaten van beeldvormend onderzoek en die van cytologisch onderzoek is het afnemen van een histologisch naaldbiopt geïndiceerd.14 15 Een alternatief is het verrichten van een excisiebiopsie voor histologisch onderzoek. Men geeft echter de voorkeur aan het verrichten van histologische naaldbiopsie omdat dit minder ingrijpend is. Het histopathologische beeld is karakteristiek en toont een granulomateuze ontsteking die zich gecentreerd in de lobuli bevindt en daaromheen, met histiocyten, reuscellen van het langhanstype, lymfocyten, plasmacellen en neutrofielen (figuur). Uitbreiding in het omliggende weefsel, waarbij er micro-abcessen worden gevormd, wordt ook gezien. Verkazende necrose ontbreekt.1 10 11 14 15 Wanneer een histologisch biopt een granulomateus ontstekingsbeeld laat zien, dienen in eerste instantie granulomateuze lobulaire mastitis en tuberculose hoog in de differentiaaldiagnose te staan. Door middel van PCR werd naderhand uitgesloten dat de granulomen in de eerder beschreven casussen op basis van tuberculose waren ontstaan. In de tabel wordt de differentiaaldiagnose van een zwelling in de borst beschreven. Op basis van aanvullende kleuringen, zowel histochemische als immuunhistochemische, en door middel van PCR probeert men de aanwezigheid van micro-organismen uit te sluiten. Er dient ook altijd een

klierbuizen

lymfocyten

kleine bloedvaatjes

2 meerkernige granuloom reuscellen met daartussen grotere histiocyten en kleinere lymfocyten

Histopathologisch weefselpreparaat bij granulomateuze lobulaire mastitis, gekleurd met een immuunhistochemische keratine7-kleuring van klierbuizen en een diaminobenzidine(DAP)-tegenkleuring (circa 120 maal vergroot).

1054

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 3 mei;152(18)

Differentiaaldiagnose van een zwelling in de borst

Literatuur

maligniteit ziekte van Zuska (periareolair abces dat verband houdt met een plaveiselcellige metaplasie van het melkgangepitheel) abces granulomateuze mastitis door een aanwijsbare oorzaak (bijvoorbeeld een micro-organisme of sarcoïdose) granulomateuze lobulaire mastitis

1 2 3 4

5

kweek te worden ingezet. Door dubbelbreking kan in veel gevallen lichaamsvreemd materiaal afkomstig van een granulomateuze mastitis aangetoond worden. Behandeling. Consensus over de behandeling van granulomateuze lobulaire mastitis ontbreekt. Omwille van het niet-invasieve karakter van de therapie en de goede respons hierop is de voorkeursbehandeling medicamenteus.17 Bij alle drie de beschreven patiënten reageerde de aandoening goed op corticosteroïden. Wanneer een hoge onderhoudsdosering corticosteroïden noodzakelijk is, moet men overwegen andere immunosuppressiva, zoals azathioprine of methotrexaat, aan de medicatie toe te voegen, zoals bij patiënten B en C werd gedaan.9 18 24 25 Het recidiverende karakter van granulomateuze lobulaire mastitis is een extra argument tegen een chirurgische aanpak. Herhaalde ingrepen zullen nodeloos mutilerend zijn en niet zelden tot de noodzaak van een ablatio mammae leiden.

6

7

8 9 10 11

12

13

14

15

conclusie De bovenstaande casussen illustreren dat bij een palpabele afwijking in de borst de diagnostiek primair gericht is op het uitsluiten van maligniteit. Bij een ontstekingsbeeld in het cytologische preparaat en een kliniek die lijkt op die van een mastitis of een mastitis carcinomatosa, moet in de differentiaaldiagnose granulomateuze lobulaire mastitis worden overwogen. Histopathologisch onderzoek van een naaldbiopt is de beste manier om tot de diagnose te komen. Mede omwille van het recidiverende karakter van de ziekte is medicamenteuze behandeling met corticosteroïden en eventueel immuunsuppressiva de voorkeursbehandeling.

16

17

18

19

20 21

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 20 augustus 2007

22 23

24

25

Kessler E, Wolloch Y. Granulomatous mastitis: a lesion clinically simulating carcinoma. Am J Clin Pathol. 1972;58:642-6. Van Ongeval C, Schraepen T, van Steen A, Baert AL, Moerman P. Idiopathic granulomatous mastitis. Eur Radiol. 1997;7:1010-2. Tuncbilek N, Karakas HM, Okten OO. Imaging of granulomatous mastitis: assessment of three cases. Breast. 2004;13:510-4. Sakurai T, Oura S, Tanino H, Yoshimasu T, Kokawa Y, Kinoshita T, et al. A case of granulomatous mastitis mimicking breast carcinoma. Breast Cancer. 2002;9;265-8. Goldberg J, Baute L, Storey L, Park P. Granulomatous mastitis in pregnancy. Obstet Gynecol. 2000;96(5 Pt 2):813-5. Asoglu O, Ozmen V, Karanlik H, Tunaci M, Cabioglu N, Igci A, et al. Feasibility of surgical management in patients with granulomatous mastitis. Breast J. 2005;11:108-14. Schelfout K, Tjalma WA, Cooremans ID, Coeman DC, Colpaert CG, Buytaert PM. Observations of an idiopathic granulomatous mastitis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001;97:260-2. Cserni G, Szajki K. Granulomatous lobular mastitis following druginduced galactorrhea and blunt trauma. Breast J. 1999;5:398-403. Kim J, Tymms KE, Buckingham JM. Methotrexate in the management of granulomatous mastitis. ANZ J Surg. 2003;73:247-9. Rosai J. Rosai and Ackerman’s surgical pathology. 9th ed. Edinburgh: Mosby; 2004. p. 1768. Erhan Y, Veral A, Kara E, Ozdemir N, Kapkac M, Ozdedeli E, et al. A clinicoptholic study of a rare clinical entity mimicking breast carcinoma: idiopathic granulomatous mastitis. Breast. 2000;9:52-6. Yilmaz E, Lebe B, Usal C, Balci P. Mammographic and sonographic findings in the diagnosis of idiopathic granulomatous mastitis. Eur Radiol. 2001;11:2236-40. Memis A, Bilgen I, Ustun EE, Ozdemir N, Erhan Y, Kapkac M. Granulomatous mastitis: imaging findings with histopathologic correlation. Clin Radiol. 2002;57:1001-6. Mooyaart EAQ, Veltman J, Boetes C, Blickman JG. Mogelijkheden van beeldvorming met MRI bij patiënten met mammacarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1521-7. Tse GMK, Poon CSP, Law BKB, Pang LM, Chu WCW, Ma TKF. Fine needle aspiration cytology of granulomatous mastitis. J Clin Pathol. 2003;56:519-21. Hirata S, Saito T, Kiyanagi K, Kitada M, Yamazaki K, Sasajima T, et al. Granulomatous mastitis diagnosed by core-needle biopsy and successfully treated with corticosteroid therapy: a case report. Breast Cancer. 2003;10:378-81. Yip CH, Jayaram G, Swain M. The value of cytology in granulomatous mastitis: a report of 16 cases from Malaysia. Aust N Z J Surg. 2000;70: 103-5. Lai EC, Chan WC, Ma TK, Tang AP, Poon CS, Leong HT. The role of conservative treatment in idiopathic granulomatous mastitis. Breast J. 2005;11:454-6. Regelink JC, Bomers MK, Barbé E, Weimann MN, Steller EP, Veenstra J. Een zeldzame oorzaak van een mammagezwel: granulomateuze mastitis. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2545-50. Yaghan RJ. The magnetic resonance image findings of idiopathic granulomatous mastitis. Saudi Med J. 2004;25:1715-9. Reddy KM, Meyer CE, Nakdjevani A, Shrotria S. Idiopathic granulomatous mastitis in the male breast. Breast J. 2005;11:73. Wobbes Th. MRI in de mammadiagnostiek: een aanwinst, maar plaats nog niet zeker. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1490-2. Macansh S, Greenberg M, Barraclough B, Pacey F. Fine needle aspiration cytology of granulomatous mastitis. Report of a case and review of the literature. Acta Cytol. 1990;34:38-42. DeHertogh DA, Rossof AH, Harris AA, Economou SG. Prednisone management of granulomatous mastitis. N Engl J Med. 1980;303: 799-800. Raj N, Macmillan RD, Ellis IO, Deighton CM. Rheumatologists and breasts: immunosuppressive therapy for granulomatous mastitis. Rheumatology (Oxford). 2004;43:1055-6.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 3 mei;152(18)

1055

Abstract Granulomatous lobular mastitis: a benign abnormality that mimics malignancy. – A palpable abnormality of the breast was found in three women, one aged 57 and two aged 41. The first two patients predominantly showed the characteristics of a purulent inflammation, and on mammogram the third patient appeared to have mastitis carcinomatosa. Histopathological investigation revealed a lobular, non-caseating granulomatous inflammation. They were treated with prednisone and the first and

1056

third patients also received azathioprine. After some time, the condition recurred in the contralateral breast in the second and third patients. Once again, medicinal treatment was given. When a palpable tumour of the breast is found the primary goal is to exclude malignancy. Granulomatous lobular mastitis is a rare and benign tumour of the breast that clinically mimics carcinoma. Often, conventional imaging does not lead to the diagnosis. A histological needle biopsy is the best way to reach a diagnosis. Immunosuppressive therapy is effective and is preferred over surgery. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1052-6

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 3 mei;152(18)