,,Góckutatás" szerepe, jelentősége a bőrgyógyászatban Dr Szabó Éva
„Góc elmélet” • Gócnak nevezzük a szervezetben bárhol elhelyezkedő, körülírt, idült, gyulladásos, fertőzött szövetet, mely lehet helyileg tünetszegény vagy tünetmentes. • A gócból kiszabaduló mikroorganizmusok vagy azok toxinjai a szervezet más, sokszor távoli szerveit betegítik meg Stillmann, Roscoe: Textbook of clinical periodontia (1922)
„Góc” jellemzői • • • • •
Fájdalmatlan Kialakulása elhúzódó Krónikusan fennáll A góc területén nincs akut tünet A fertőző mikroba latens formában jelen van a szervezetben
Gócbetegségre utaló tünetek •
•
Általános tünetek: fáradékonyság hőemelkedés alvászavar anaemia ingerlékenység Szervi tünetek: sokizületi fájdalom kardiovaszkuláris betegség (Mattila K at all, BMJ, 1989) krónikus vesegyulladás bőrgyógyászati betegségek okozhat továbbá szövődményes terhességet, pneumonia diabetes (The Oral-Systemic Diseases Connection, J American Dental Association)
A gócfertőzések az immunszupprimált betegek esetében még jelentősebbek (Saraf, Sanjay: Textbook of Oral Pathology, 2006)
Gócként szereplő leggyakoribb betegségek
• Fogászati betegségek: (fog, gyökér, íny) fogkő-biofilm, caries (streptococcus-mutans, lactobacillus-mutans) Kutsch, Young:J Calif Dent Assoc. 2011, Kuramitsu, Wang: Am J Dent. 2011 • Fül-orr-gégészeti (tonsilla, középfül, orr melléküregek, orr nyálkahártya gyulladás) • Gastrointestinalis: gyomor-, bélrendszer gyulladása, epehólyag, vakbél • Nőgyógyászati betegségek (petefészek gyulladás) • Prostata gyulladás • Urológiai betegségek (cystitis, glomerulonepgritis)
Bakteriális góc hatása a szervezetre • Mikrobiális ágens (molekuláris struktúra) : Lipopoliszacharidok Bakteriális lipoproteinek Peptidoglikánok Hő-shock proteinek • Innate (természetes) immunitás (Granulociták, makrofágok, Dendritikus sejtek) Mannóz receptor Complement receptor Toll receptorok - Toll receptorok szerepe: fertőzésekkel szembeni védekezés (Hallmann M at al,Pediatr Res 2001) - Kapcsolatot teremtenek a fertőzés, a természetes immunitás és bizonyos autoimmun-gyulladásos mechanizmusok között.(Kimoto M at al, Scand J Infect Dis 2003)
Gócfertőzés következtében kialakuló, vagy a betegség exacerbációját okozó leggyakoribb bőrbetegségek • • • • • • • • • • •
Vasculitis több formája Sweet syndroma Behcet’s disease Urticaria Systemic sclerosis Alopecia Rosacea Lichen planus Psoriasis Atopiás dermatitis Ekzéma Prurigo
Schönlein-Henoch purpura - gócfertőzés Schönlein-féle purpura rheumatica végtagokon rohamokban erythemás, urticariform vagy palpálható petechiák Láz, ízületi duzzanat, arthralgia, nephritis Henoch-féle purpura abdominalis Hasi panaszok, hányás, colica, véres széklet, néha: akut hashoz hasonló tünetek
Schönlein-Henoch purpura (SHP)-góc fertőzés A két típus sokszor együtt fordul elő Ok : gyógyszer, gócfertőzés Szövettan: Leukocytoclastikus vasculitis, IF: IgA, C3 depozitumok •
Gyerekkorban 40- 50%-ban vese érintettség,ebből 1% súlyos (Watson at al: PloSOne 2012, Saulsbury F. Medicine 1999.)
•
Veseérintettség felnőtt korban 20-30 % (Pillebout at al J Am Soc Nephrol 2002), de felnőtt korban súlyosabb kimenetelű mint gyerek korban (Rostoker G. BioDrugs 2001
•
A SHP rövid távú kimenetelét a gastrointestinális érintettség, hosszú távú kimenetelét a vese érintettség határozza meg (Pillebout E. Nephrol Ther. 2009)
Schönlein-Henoch purpura fogászati-, tonsilla góc következtében Hogyan befolyásolja a fogászati góc fertőzés a HSP aktivitását? Egy 28 beteget magában foglaló tanulmány szerint a betegek felének volt fogászati góca, ezeknél a betegeknél nagyobb arányban fordult elő vese és gastrointestinális érintettség, mint a fogászati góc negativ betegeknél. A gócos fog eltávolítása után a vasculitis tünetei a betegek 1/3-nál átmenetileg fellángoltak, majd gyógyultak Igawa, Takahiro: possible association of Hanoch-Schönlein purpura (HSP) in adults with odontogenic focal infection Int. J. Dermatol. 2011
HSP-glomerulonephritisben szenvedő gyerekeknél tonsillectomia után nagyobb arányú a gyógyulás, mint a nem operált csoportban Sanai A at al: Effects of tonsillectomy in children with IgA nephropathy, purpurar nephritis, or other chronic glomerulonephritis. Acta Otolaryngeol Suppl 1996
HSP terápia: góc eradikálása, szisztémás szteroid
Vasculitis allergica -gócfertőzés • • • • • •
Petechia, haemorrhagiás erythema, bulla, necrosis, ulcus Ritkán anuláris forma (Imanishi H at all: Clin.Exp. Dermatol. 2009) Patomechanizmus: immunkomplex mediálta vasculitis Szövettan: neutrophil granulocyta infiltráció az erek körül, IF: IgG, komplement Kiváltó ok gyógyszer, de gyakran bakteriális góc fertőzés Súlyos forma: vese vagy gastrointestinalis érintettség Előfordul epehólyagot is érintő vasculitis,kifejezett hasi panaszokkal Leggyakrabban sterptococcus torokgyulladás, tonsillitis áll az infekciós eredet hátterében
Vasculitis - gócfertőzés •
Degos’ disease: Papulosis atrophicans maligna Bőrt, gastrointestinalis rendszert, központi idegrendszert érintő disszeminált occlusiv vascolopathia, melynek hátterében infekció állhat, leítrák sterptococcus infekciót követően Pati S. at al: J Neurol SCi 2011
•
Cutan vasculitis kialakulhat tüdő TBC következtében Carvalho M at al: J Bras Pneumol 2008
•
Bőrre lokalizált leukocytoclasticus vasculitist okozhat Helicobacter pylori fertőzés Herranz P at al: Rev Clin Esp 1998
• •
Epehólyag vasculitis is kialakulhat cutan leukocytoclasticus vasculitisssel összefüggésben Manoharan S., Muir J. :Australas J Dermatol. 2004
Tonsillitis után kialakult Vasculitis (szöv: erek körül leukocytoclasia, érfalban fibrinoid degeneráció, IF:IgG poz.)
Többhónapos gyógyszermentes, tünetmentes időszak után kialkult mély, necrotikus ulcusok Szöv: pyoderma gangraenosum: subcutisig terjedő, neutrophil sejteket, histiocytákat, idegentest típusú gyulladásos óriássejtes infilt., érfal necrosis
Szisztémás steroid, antibiotikum, lokális kezelés hatására javult
Aktiv tünetek megszünése után csak lokális kezelés folytatása
Erythema nodosum (EN)- gócfertőzés • • • • •
Hyperaemiás, livid, fájdalmas, feszes tapintatú csomók Sarcoidosissal együtt előfordulhat(Löfgren szindróma) Kifejezett perivascularis gyulladás,septalis panniculitis Kiváltó ok: leggyakrabban Streptococcus fertőzés Erythema nodosum migrans hepatitis B infekció után, antivirális kezelésre gyógyult Lazaridou E at al: Clin Exp Dermatol, 2009
• EN infekció Salmonella enteritidis fertőzés után Mantadakis at al: Hippokratia, 2010
• Yersinia enterocolitica fertőzés után kialakult erythema nodosum esete (Yotsu R at al: J Dermatol 2010)
Sweet syndroma- infekció • • • •
Lázzal járó akut neutrophil dermatitis Gyakran idiopathiás, de összefügghet korábbi infekcióval, gyógyszerrel Utalhat haematológiai malignus betegségre Terápia: Kálium iodid, colchicin, steroid, sze. Antibiotikum, NSAID (Cohen PR at al, Am Clin J Dermatol, 2002) Neau D at al: Sweet syndrome and Yersinia enterocolitica infection. 2 cases Rev Med Interne 1995
Erythema multiforme-gócfertőzés • • •
Lividvörös papulák, iris rajzolat, centrálisan bulla képződés Szöv: lymphocytás infiltráció erek körül-lymphocytás vasculitis, subepidermalis bullák Ok:vírus vagy baktérium fertőzés, gyógyszer, autoimmun betegségekkel is társulhat Herpes simplex vírus fertőzéshez társuló recurrens erythema multiforme Subklinikai herpes simplex fertőzéshez társuló EM, mely antivirális kezelésre gyógyult Vestergrad G D, Henningsen E: Ugeskr Laeger, 2012
Erythema multiforme tüneteit mutató szájnyálkahártya ulcerációt okozó herpes simplex fertőzés Sinha A at al: Clin Exp Dermatol, 2006
·Terápia: fertőzés ereradikálása, szisztémás steroid kezelés
Behcet’s disease •
•
•
Multiszisztémás gyulladásos betegség: visszatérő szájnyálkahártya ulceráció - genitális ulcusok - uveitis - bőrtünetek: pustula, papulo-pustula Kiváltó ok: - bakteriális góc, leggyakrabban: fogászati, Streptococcus infekció de más baktériumok is: Helicobacter pylory, E. coli, Staphylococcus aureus, - Vírusok: Herpes simplex-1, hepatitis C, CMV, EB, varicella zoster Patomechanizmus: mikrobiális Ag- „molecular mimicry”- abnormális immun válasz Galeone M at al: Patholog Res Int 2012
Psoriasis - gócfertőzések •
Tonsillitis, fogászati érintettség a leggyakoribb gócfertőzés az irodalmi adat alapján: Egy 208 beteget vizsgáló tanulmányban torokgyulladásban szenvedő chr. plakkos psoriasisos beteg, és nem psoriasis-os kontroll torokgyulladásban szenvedő beteg torokváladék vizsgálatát végezték Strept. beta-haemolyticus A,C,G (M-protein pozitiv) baktérium psoriasisos betegeknél nagyobb arányban volt pozitiv, mint a kontrollnál A psoriasis exacerbációjakor is ez a baktérium tenyészett ki. Str. M protein a virulens faktor: homologia keratin 16,17,20 ami psoriasisban fokozottan jelen van és M protein között Psoriasis: torokfertőzést minél hamarabb kezelni kell psoriasisban Gugjonsson JE at all: Streptococcal throat infections and exacerbation of chronic plaque psoriasis: a prospective study. Br J Dermatol 2003
•
HLA-Cw *0602 pozitiv psoriasisos betegek között kétszer gyakoribb a strept. pozitiv torokváladék mint a HLA-Cw *0602 negativ psoriasisos betegek között Mallbis L at al, BMC Dermatol. 2009 JE Gudjonsson J Invest Dermatol. 2006
Pustulosis palmoplantaris (PPP) és gócfertőzések PPP-ben szenvedő betegeknél vizsgálták krónikus fogágy gyulladást okozó baktériumok fokozott antigenitással rendelkező proteinjeinek a jelenlétét. E.coli és Actinobacillus actynomycetemcomitans hősokk fehérje elleni szérum IgG szint szignifikánsan magasabb volt PPP-ben szenvedőknál, mint a kontroll csoportban Kosugi M at al: Bull Tokyo Dent Coll 2003 Ishihara K at all: Relationship between the onset of pustulosis palmaris et plantaris, periodontitis and bacterial heat shock proteins. Oral Microbiol Immunol 2000
Lichen ruber planus-infekciók • Testszerte megjelenő 1-3 mm-es hyperaemiás, majd barnás színű papulák • Gyakran a nyálkahártyákon fehér papulák • Ok: vírus, baktérium, autoimmun Chr Hepatitis C okozta lichen planus Interferon kezelésre a bőrtünetek változó hatékonysággal,reagáltak Berk at al: Clin Gastroenterol 2007
d
Ekzéma
• •
w Diszhidroziform ekzema i Numuláris ekzema t h Ok : Legtöbbször fogászati vagy fül-orr-gégészeti góc Th: A góc kezelése a legfontosabb n u Tanaka T at al, J Dermatol. 2009 m 13 numularis ekzemában szenvedő, lokális steroid m kezelésre nem reagáló fogászati góc pozitiv betegből 11 az eradikáció után tünetmentessé vált u l Bakteriális góc fertőzés kezelésének jenetősége gyerekkorban a Focal chronic infection in ekzema, strophulus, prurigo and disseminated neurodermatitis in r children. Goldstein LM, Vestn Dermatol Venerol 1973
e c z e m a a s
Urticaria-gócfertőzés • Fogászati góc Sonoda at al: Chronic urticaria associated with dental infection BRJDermatol 2001
• Tonsillitis Streptococcus, staphylococcus – chr. urticaria 50 %-ában tonsillitis vagy sinusitis, 10-42% antistreptolysin titer emelkedés, 1-10 %-ban antistaphylolysin titer emelkedés Wedi at al:Chronic urticaria and infections Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004
• Helicobacter pylori Gyakori : We, CRP, FVS emelkedés Eradikáció: protonpumpa gátló, amoxicillin, clarithromycin Hellming S és mtsai: Helicobacter 2008
Gyerekkori akut urticaria 90 %-a infekció eredetű,
ennek 30%-a átmegy krónikus formába Sackesen C. at al: The etiology of different forms of urticaria in childhood Pediatr Dermatol 2004
Chr. Urticaria- Gastrointestinalis infekciók • Perzisztáló yersiniosis Wedi és mtsai: Urticaria JDeutsch Dermatol Ges 2008
• Paraziták szerepe inkább a fejlődő országokban jellemző: blastocystis hominis, giardia lambria, trichinella, trichomonas (eosinophylia) Ronellenfitsch U és mtsai: Hautarzt 2007
• Gomba (candida): kevés evidencán alapuló tanulmány, ellent mondásos eredmények (Ergon és mtsai: Clin Exp Dermatol 2007
Urticaria- gócfertőzés • Perzisztáló infekció fontos trigger • Fontos a perzisztáló infekció és az autoimmun mechanizmusok kifejlődése közötti kapcsolat • Vizsgálat: CRP, H.pylori monoclonalis antitest, széklet Ag teszt, sterptococcus- anti sterptolysin, staphylococcusantistaphylolysin serologia, yersinia IgA, IgG immunoblot
Alopecia areata- góc fertőzés • • •
Multifaktoriális Kiváltó tényezők között: infekciók (fogászati, FOG góc), stressz Patomechanizmusban szerepe van: HLA class II allelek Immun mediátorok szerepe
Legtöbb irodalmi adat a fogászati gócra vonatkozóan található: Fogászati góc eradikációja, klinikai gyógyulás Lesclous P, Maman: Oral Surg, 1997 Endodontic treatment in the therapy of AA Zivkovic: Stomatol Glas Srb, 1990 AA of dental origin Gil Montoya at al:Med Oral. 2002 Helicobacter pylori infekció állhat alopecia hátterében Campuzano-Maya G: Cure of alopecia areata after eradication of H.pylori: a new association? World J Gastroenterol 2011 Nem talált összefüggést az alopecia areata és a H.pylori infekció között: Abdel-Hafez at al: J Cosmet Dermatol 2009
Helicobacter pylori és bőrbetegségek kapcsolata H.Pylori szisztémás hatása: mucosa megnövekedett permeabilitása alimentáris antigének iránt, immunmodulátor, érintegritás károsítása Wedi B, Kapp A, Am j Clin Dermatol, 2002 • • • • •
Chr. Urticaria (evidenciákon alapul, klinikai vizsgálatok) Pruritus Prurigo nodularis Lichen planus Behcet’s disease
Irodalomban eset közlések: • Rosacea • Alopecia areata • Schönlein-Henoch purpura
Sweet syndroma Systemic sclerosis Atopic dermatitis
European Helicobacter Study Group konszenzus 2007: Idiopathic thrombocytopeniás purpura esetébe evidenciák alapján javasolja a H.pylori eradikációt Hernando-Harder at al, Eur. J Dermatol, 2009
Helicobacter pylori és bőrbetegségek kapcsolata •
Chr. urticaria, pruritus, numularis ekzema, prurigo chr. multiformisban szenvedő, korábban terápia rezisztens betegeknél (n=198) több mint 50%-ban serum H.pylori elleni IgG antitest pozitivitás volt. Eradikáció az urticariás betegek 60%-ban, prurigo 50 %-ban volt hatékony (Sakurane m at al, J Dermatol, 2002)
Kapcsolat a fertőzés gyulladás és az autoimmun mechanizmusok között Pathogének autoimmun reakciót válthatnak ki: 1. Molecular mimicry (molekuláris hasonlóság): a pathogen AG (epitop) keresztreakcióba lép a saját sejt epitoppal 2. Epitop spreeding: a perzisztáló pathogén károsítja a saját szöveteket, direkt károsítás vagy immun válasz 3. Bystander activation: nem specifilis aktivációja az immun rendszernek 4. Cryptic antigens: (rejtőzködő Ag) csak a gyulladásos reakció után jelenik meg Ercolini AM és mtsai: The role of infections in autoimmune disease Clin Exp Immunol 2009
Gócfertőzések kezelése • Mikrobiális ágensek számos bőrbetegség kialakulásában, exacerbációjában szerepet játszanak • Fertőzés következtében autoimmun mechanizmusok aktiválódhatnak • A sikeres kezelés interdisciplináris feladat
