Folia veterinaria ANTIVIRALE BEHANDELING BIJ HUISDIEREN Inleiding Bij huisdieren is preventieve vaccinatie het meest aangewezen wapen in de strijd tegen virale infecties. Epidemiologische condities, reïnfecties of persisterende infecties kunnen echter niet onder controle worden gebracht door een eerdere vaccinatie. Tot het therapeutisch arsenaal behoren een aantal antivirale geneesmiddelen die op een significante wijze de klinische symptomen van bepaalde virale infectie kunnen reduceren. In vergelijking met de antibiotica is deze groep echter veel minder uitgebreid. Antivirale middelen worden in de diergeneeskunde voornamelijk gebruikt bij de kat. Antivirale substanties werken dikwijls op een zeer specifieke manier en voor welbepaalde virale infecties. Men maakt onderscheid tussen verschillende groepen van antivirale geneesmiddelen, deze zullen hieronder worden besproken. Nucleosideanalogen van acyclovir of acylguanosine werden aanvankelijk ontwikkeld voor de behandeling van herpesinfecties. Gertrude Elion kreeg voor de ontdekking van deze molecule de Nobelprijs in 1988. Deze molecule wordt door het virale thymidinekinase herkend als substraat. De gefosforyleerde vorm van de molecule wordt door het DNA-polymerase in de virale DNA-keten geplaatst tijdens de DNAreplicatie. Substitutie van thymidine door acyclovir in de DNA-keten veroorzaakt het stopzetten van verdere DNA-replicatie. Acyclovir is een “chain terminator” (De Clercq, 2004). De molecule bezit een hoge specificiteit waardoor ze niet door het cellulaire thymidinekinase wordt gefosforyleerd; hierdoor bezit ze een hoge veiligheid voor de patiënt. Na deze ontdekking werden andere analogen van nucleosiden of nucleotiden gesynthetiseerd. Naargelang het herpesvirus bezitten ze een andere activiteit (De Clercq, 2004). Dit werkingsmechanisme diende als basis voor de ontwikkeling van tal van andere antiretrovirale substanties die in grote mate gebruikt worden voor de behandeling van HIV-patiënten. Tot nu werden geen antivirale molecules voor diergeneeskundig gebruik geregistreerd. Het gebruik van de antivirale middelen voor humaan gebruik gebeurt bijgevolg in het kader van het cascadesysteem. De molecules die hierboven werden besproken zijn virostatisch. Ze inhiberen de vermeerdering van het virus zonder een effect te hebben op het virus dat zich extracellulair bevindt. Het stopzetten van de behandeling kan bovendien leiden tot een heropvlakkering van de symptomen door de aanwezigheid van infectieus virus dat zich zonder hinder kan vermeerderen. Interferons behoren tot een tweede klasse antivirale geneesmiddelen. Naast hun breed werkingsspectrum bezitten ze eveneens immunomodulerende eigenschappen. Andere producten met immunomodulerende eigenschappen zijn hetzij aangewezen voor de behandeling van bepaalde infecties, hetzij voor het verbeteren van de immuunrespons. Deze producten bestaan uit een geïnactiveerd parapoxvirus en induceren een “para-immuniteit”, een term die in de klassieke immunologie niet
gedefineerd wordt. Hun effectiviteit werd niet aangetoond (Hartmann et al., 1999), wat hun registratie in België verhinderde, al zijn ze in andere Europese landen wel op de markt. De ontwikkeling van virale stammen resistent tegen antivirale stoffen is een nefast gevolg van deze behandelingen waardoor hun doeltreffendheid wordt gereduceerd. Resistentie tegen antiherpes- en antiretrovirusmiddelen werd uitgebreid beschreven (Coen en Schaffer, 1980). Specifieke gegevens in de diergeneeskunde hierover ontbreken al zal resistentie ook hier ongetwijfeld voorkomen. In de diergeneeskunde vormen de volgende vijf pathologiën de belangrijkste indicaties voor een antivirale therapie: parvovirus bij de hond, recurrente keratitis ten gevolge van het feliene herpesvirus (FeHV-1), chronische gingivo-stomatitis veroorzaakt door het feliene calicivirus, immunodepressie veroorzaakt door het feliene leucosevirus (FeLV) en verworven immunodeficiëntie veroorzaakt door het feliene lentivirus FIV (Thiry, 2002).
Antivirale geneesmiddelen Talrijke moleculen bezitten een antiviraal effect tegen het humaan AIDS-virus. De inhibitoren van het reverse transcriptase zijn nucleoside- en nucleotide-analogen. Het kunnen eveneens pseudo-enzymsubstraten zijn. Inhibitoren van het virale protease worden in combinatie met het reverse transcriptase gebruikt in de behandeling van retrovirusinfecties. Recentere moleculen inhiberen het binnendringen van het virus in de gevoelige cel (De Clercq, 2004). Sommige van deze moleculen zijn actief tegen het feliene immunodeficiëntievirus (FIV). De kat is gedurende haar hele leven gevoelig voor een FIV-infectie. De infectie persisteert voor een lange tijd symptoomloos. Bij de infectie, die in vier fasen verloopt, treden de symptomen pas in het derde en vierde stadium op. De tijd tussen de infectie met FIV en het vierde stadium is zeer lang en kan 5 tot 10 jaar bedragen. De immunodeficiëntie treedt op in het vierde stadium en manifesteert zich als een verscheidenheid aan secundaire infecties, vooral in de mondholte (Thiry, 2002). Recent werden in navolging van de behandelingen van het HIV-virus bij de mens, reverse transcriptase-inhibitoren getest bij de kat. Nucleoside- en nucleotideanalogen waarvan 3’-azido-2’,3’-dideoxythymidine (AZT, azydothymidine, ofzidovudine, Retrovir®) het prototype is, worden in de behandeling van AIDS bij de mens het meest frequent gebruikt. Deze stoffen werken als “chain terminator” bij de reverse transcriptase (De Clercq, 2004). AZT is relatief werkzaam bij de kat maar bezit bij deze diersoort een niet te verwaarlozen toxiciteit; het veroorzaakt anemie. Bovendien werden bij de kat reeds mutanten van het virus resistent aan AZT beschreven. De combinatie AZT en lamivudine ((-)-β-L-3’-thia-2’,3’-dideoxycytidine, 3TC, Epivir®, Zeffix®) en andere nuclosideanalogen verlagen de virale druk en verbeteren de klinische en immunologische parameters bij seropositieve katten. Lamivudine induceert virale mutaties die fenotypisch compenseren voor de mutaties die een gevolg zijn van het AZT (Arai et al., 2002). Deze combinatie bezit een profylactische maar geen therapeutische werking, wat haar gebruik in de diergeneeskunde sterk beperkt (Arai et al., 2002). Een dosis van 5 mg/kg AZT per os of subcutaan, 2 tot 3 maal per dag gedurende 3 weken, verhoogt de verhouding CD4+/CD8+ cellen, verbetert de klinische symptomen bij FIV-positieve katten alsook bij katten met chronische gingivostomatitis (Willis, 2000). Het 9-(2-fosfnomethoxyethyl)adenine (PMEA) een ander nucleoside, wordt subcutaan toegediend: 2,5 mg/kg, 2 maal per dag gedurende
21 dagen (Hartmann et al., 1992). Het PMEA vertoont minder bijwerkingen en reduceert eveneens klinische symptomen veroorzaakt door de infecties. Deze molecule kan echter bloedafwijkingen en necrosehaarden in de lever en in de lymfoïde weefsels veroorzaken (Willis, 2000). Het is bijgevolg belangrijk om tijdens de therapie de bloedwaarden regelmatig te conroleren. Recentere nucleoside-analogen zoals het (S)-9-(3-fluoro-2-fosfonylmethoxypropyl)adenine (FPMPA) verbeteren bij persistent FIV-geinfecteerde katten de klinische symtomen en veroorzaken minder hematologische bijwerkingen (Hartmann et al., 1998b). De werking van de antivirale moleculen is gering bij persistent FeLV-geïnfecteerde katten. Met name het AZT vertoont geen werking bij persistent FeLV-geïnfecteerde katten alhoewel deze molecule toch een gedeeltelijke werking heeft ten opzichte van FIV (Hartmannn et al., 2004). Waarschijnlijk zal de verdere evolutie leiden tot het gelijktijdig gebruik van meerdere antivirale middelen gecombineerd met inhibitoren van het reverse transcriptase en van het virale protease. De huidige virale protease-inhibitoren van het HIV-virus zijn niet werkzaam tegen FIV. De hoge kostprijs van de behandelingen maakt zulke behandelingen haast onmogelijk bij de kat. Geneesmiddelen tegen herpesvirussen
Door reactivatie van het FeHV-1 kunnen volwassen katten opeenvolgende laesies vertonen. Conjunctivitis gaat gepaard met ulceraties van de cornea die in bepaalde gevallen chronisch worden. Interstitiële keratitis ontstaat als immunopathologische bijwerking ten gevolge van de aanwezigheid van het virus in het epitheel of het stroma (Stiles, 2000). Het is belangrijk om de meest doeltreffende antivirale molecules tegen FeHV-1 te kennen vooraleer hun gebruik in de kliniek voor te stellen (Maggs et Clarke, 2004 ; Williams et al., 2004). Acyclovir is de enige antivirale molecule die oraal wordt toegediend. Deze molecule is spijtig genoeg niet zeer werkzaam tegen FeLV-1 omdat de plasmaconcentraties waarbij een voldoende antivirale werking ter hoogte van het oog wordt bereikt, toxisch zijn voor de kat (Stiles, 2000 ; Williams et al., 2004). Enkel een lokale behandeling kan overwogen worden. De huidige behandeling is gebaseerd op een lokaal gebruik van het geneesmiddel dat bijgevolg frequent moet worden toegediend. In de humane geneeskunde wordt de zalf of het collyrium de eerste dagen alle 1 tot 2 uur toegediend. Het lijkt beter haalbaar om de kat 4 tot 6 maal per dag te behandelen gedurende een periode van maximaal 21 dagen. Tijdens een langere behandeling kunnen deze producten een toxische werking hebben op de cornea (Macy, 1995). De beschikbare producten voor de behandeling van keratitis veroorzaakt door FeHV-1 zijn nucleoside analogen die de synthese van het viraal DNA inhiberen. - trifluorothymidine of trifluridine (Viroptic® ; 1% oplossing), niet gergistreerd in Belgie. Dit product vertoont de hoogste werkzaamheid en de beste corneapenetratie (Macy, 1995 ; Stiles, 2000 ; Williams et al., 2004). - vidarabine (Vira-A® ; zalf 3 %), niet geregistreerd in Belgie; - idoxuridine (magistrale bereiding, 0,1 % oplossing) ; - acyclovir (meerderespecialiteiten geregistreerd in Belgie, zalf 3 %) de werking bij lokaal gebruik is matig en 5 behandelingen per dag zijn nodig Minstens één ander nucleosideanaloog, het (S)-9-(3-hydroxy-2phosphonylmethoxypropyl)adénine (HPMPA) (Williams et al., 2004), vertoont in vitro een betere antivirale activiteit. De klinische werkzaamheid moet echter nog worden aangetoond.
Deze moleculen werden niet in de diergeneeskunde geregistreerd. Het gebruik van deze geneesmiddelen voor gebruik in het oog gebeurt bijgevolg in het kader van het cascadesysteem. Middelen tegen respiratoire virussen
Er zijn meerdere moleculen met een antivirale activiteit tegen respiratoire virussen zoals het humaan respiratoir syncytiaal virus en vooral tegen de influenzavirussen A en B, die bij de mens verantwoordelijk zijn voor griep (De Clercq, 2004). Amantadine kan in beperkte mate worden gebruikt tegen het influenzavirus bij de mens. Door de komst van andere antivirale moleculen werd het gebruik van deze stof verdrongen. Oseltamivir (Tamiflu®) toegediend per os en het intranasaal gebruikte zanamivir (Relenza®) zijn zeer doeltreffend tegen het griepvirus bij de mens wanneer ze van bij de eerste symptomen worden toegediend. De doeltreffendheid van oseltamavir tegen het aviair influenzavirus werd experimenteel vastgesteld. Vandaar het preventief gebruik van deze molecule door personen die tijdens sanitaire opdrachten bij het uitbreken van vogelpestepidemieën blootgesteld werden aan het virus (Saegerman). Deze antivirale substanties actief tegen influenzavirussen, worden niet in de diergeneeskunde gebruikt daar een individuele behandeling van nutsdieren niet aangewezen is. De behandeling van gezelschapdieren, zoals paarden, vergt voorafgaande studies indewelke de werkzaamheid van het middel bij de betrokken diersoort wordt aangetoond. Ribavirine (1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide (RTCA) is een nucleosideanaloog dat in vitro werkzaam is tegen verschillende DNA- en RNAvirussen waaronder het humaan respiratoir syncytiëel virus en het feliene coronavirus waarvan bepaalde mutanten leiden tot feliene infectieuze peritonitis. Ribavirine is niet werkzaam tegen experimenteel geïnduceerde feliene infectieuze peritonitis. Bovendien veroorzaakt het ernstige bijwerkingen bij jonge katjes: hemolyse te wijten aan schade aangebracht aan de erythrocyten, ter hoogte van het beenwerg veroorzaakt het trombocytopenie met bloedingen tot gevolg (Hartmann, 2005). Interferons
Het recombinant humaan alfa-interferon (Macy, 1995 ; Stiles, 2000) werd aanbevolen voor gebruik bij de kat. Het gebruik ervan is sinds het op de markt komen van feliene recombinant omega-interferon (Virbagen Omega®) (de Mari et al., 2004) voorbijgestreefd. Het feliene recombinant alfa-interferon vertoont eveneens antivirale eigenschappen in vitro waardoor een onderzoek in vivo de moeite waard kan zijn (Baldwin et al., 2004). Oorspronkelijk werd het feliene recombinant omega-interferon getest voor de behandeling van acute infecties met het felien calicivirus: 2.5 miljoen eenheden/kg, subcutaan om de 2 dagen (Uchino et al., 1992). Voor de behandeling van chronische gingivo-stomatitis worden 3 lokale injecties aanbevolen. Deze submucosale injecties worden met een interval van 15 dagen toegediend op de overgang van ontstoken naar gezond weefsel. Deze behandeling maakt deel uit van de therapie voor gingivostomatitis. Deze indicaties zijn niet opgenomen voor de Europese registratie van het geneesmiddel en verdere klinische studies zijn noodzakelijk om het behandelingsprotocol te valideren. Het feliene recombinant omega-interferon werd geregistreerd voor de behandeling van parvovirose bij pups. Pups ouder dan één maand die het klinisch beeld vertonen
van een parvovirose kunnen behandeld worden met 3 intraveneuze injecties feliene recombinant omega-interferon (2.5 miljoen eenheden/kg gedurende 3 dagen). Deze behandeling reduceert de mortaliteit en de klinische symptomen (Minagawa et al., 1999). De behandeling van katten die symptomen vertonen van een persisterende FeLVinfectie, al of niet in combinatie met FIV (de Mari et al., 2004) werd onlangs opgenomen als een bijkomende indicatie voor het recombinant felien omegainterferon. De behandeling bestaat uit 5 subcutane injecties van 1 miljoen eenheden/kg/dag. De behandeling wordt 14 en 60 dagen na de eerste herhaald. Als er een goede respons is bij de kat verdwijnen de klinsiche symptomen, de algemene toestand verbetert en de anemie wordt gereduceerd. In dit geval kan de behandeling herhaald worden telkens de gezondheidstoestand van de kat dit vereist (de Mari et al., 2004). In het kader van klinische studies wordt het recombinant felien omega-interferon eveneens aangeraden voor de behandeling van andere virale ziekten. Deze mogelijke indicaties dienen echter nog te worden bevestigd in gecontroleerde klinische proeven. Beperkt succes werd reeds gemeld voor de behandeling van feliene infectieuze peritonitis (Ishida et al., 2004) en voor de behandeling van acute, recurrente keratitis veroorzaakt door herpesvirussen. Ook al kunnen deze indicaties worden overwogen toch dienen ze onder experimentele omstandigheden te worden onderzocht.
Besluit Met uitzondering van parvo-infecties bij de hond , FeLV al of niet in combinatie met FIV werden de andere indicaties voor het therapeutisch aanwenden van feliene recombinant omega-interferon bij de kat niet geregistreerd. Gecontroleerde studies moeten het gebruik van dit interferon voor de behandeling van andere viroses valideren. De antivirale middelen die voor humaan gebruik werden geregistreerd en waarvan het gebruik uitsluitend bij de kat verantwoord is, worden gebruikt binnen het kader van het cascadesysteem. In principe kan deze weg enkel gebruikt worden wanneer er voldoende experimentele gegevens bestaan die de doeltreffendheid en de veilgheid van het gebruikte geneesmiddel bij de kat garanderen. Met uitzondering van interferon vertonen de andere antivirale middelen een hoge substraatspecificiteit waardoor hun gebruik slechts voor één bepaald virus is bestemd. De basis van een succesvolle behandeling is een precieze en snelle diagnose waarbij het causaal virus wordt geïdentificeerd. Hierdoor kan het dier met de juiste molecule worden .behandeld.
Referenties -
-
Arai M., Earl D.D., Yamamoto J.K. Is AZT/3TC therapy effective against FIV infection or immunopathogenesis ? Vet. Immunol. Immunopathol., 2002, 85, 189-204. Baldwin S.L., Powell T.D., Sellins K.S., Radecki S.V., John Cohen J., Mihausen M.J. The biological effects of the five feline IFN- alpha subtypes. Vet. Immunol. Immunopathol., 2004, 99, 153-167. Camy G. Un cas clinique de gingivo-stomatite féline chronique. In : K. De Mari (Editeur). Guide pratique de l’interféron en médecine vétérinaire, Editions du Point Vétérinaire, Maisons-Alfort, 2004, 94-99. Coen D.M., Schaffer P.A. Two distinct loci confer resistance to acycloguanosine in herpes simplex type 1. Proc. Natl Acad. Sci. USA; 1980, 77, 2265-2269. De Clercq E. Antiviral drugs in current clinical use. J. Clin. Virol., 2004, 30, 115-133. De Mari K., Maynard L., Sanquer A., Lebreux B., Eun H.M. Therapeutic effect of recombinant feline interferonomega on feline leukemia virus (FeLV)-infected and FeLV/feline immunodeficiency virus (FIV)-coinfected symptomatic cats. J. Vet. Intern. Med., 2004, 18, 477-482. Hartmann K. Infection par le virus leucémogène félin. In : K. De Mari (Editeur). Guide pratique de l’interféron en médecine vétérinaire, Editions du Point Vétérinaire, Maisons-Alfort, 2004, 36-47.
-
-
-
-
-
Hartmann K. Feline infectious peritonitis. Vet. Clin. Small Anim., 2005, 35, 39-79. Hartmann K., Donath A., Beer B., Egberink H.F., Horzinek M.C., Lutz H., Hoffmann-Fezer G., Thum I., Thefeld S. Use of two virustatica (AZT, PMEA) in the treatment of FIV and of FeLV seropositive cats with clinical symptoms. Vet. Immunol. Immunopathol., 1992, 35, 167-175. Hartmann K., Block A., Ferk G., Vollmar A., Goldberg M., Lutz H. Treatment of feline leukemia virus-infected cats with paramunity inducer. Vet. Immunol. Immunopathol., 1998a, 65, 267-275. Hartmann K., Kuffer M., Balzarini J., Naesens L., Goldberg M., Erfle V., Goebel F.D, De Clercq E., Jindrich J., Holy A., Bischofberger N., Kraft W. Efficacy of the acyclic nucleoside phosphonates (S)-9-(3-fluoro-2phosphonylmethoxypropyl)adenine (FPMPA) and 9-(2-phosphynylmethoxyethyl)adenine (PMEA) against feline immunodeficiency virus. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol., 1998b, 17, 120-128. Hartmann K., Block A., Ferk G., Beer B., Vollmar A., Lutz H. Treatment of feline leukemia virus (FeLV) infection. Vet. Microbiol., 1999, 69, 111-113. Ishida T., Shibanai A., Tanaka S., Uchida K., Mochizuki M. Use of recombinant feline interferon and glucocorticoid in the treatment of feline infectious peritonitis. J. Feline Med. Surgery, 2004, 6, 107-109. Macy D.W. Use of antiviral agents in cats. Feline practice, 1995, 23, 25-26. Maggs D.J., Clarke H.E. In vitro efficacy of ganciclovir, cidofovir, penciclovir, foscarnet, idoxuridine, and acyclovir against feline herpesvirus type-1. Am. J. Vet. Res., 2004, 65, 399-403. Minagawa T., Ishiwara K., Kajimoto T. Feline interferon-ω treatment on canine parvovirus infection. Vet. Microbiol., 1999, 69, 51-53. Saegerman C., Meulemans G., Van Reeth K., Marlier D., Yane F., Vindevogel H., Brochier B., van den Berg T., Thiry E. Evaluation, contrôle et prévention du risque de transmission du virus influenza aviaire à l’homme. Ann. Méd. Vét., 2004, 148, 65-77. Stiles J. Feline herpesvirus. Vet. Clin. North Am. S. Anim. Practice, 2000, 30, 1001-1014. Thiry E. Virologie clinique du chien et du chat. Collection Virologie Clinique. Editions du Point Vétérinaire, 2002, 203 pages. Uchino T., Kouzuki S., Tsuruno M., Yamane Y., Uno T., Kumai H., Kobayashi K., Kobayashi K., Sakurai F., Sasaki T., Shimoda K., Shimoda T., Kawamura H., Tajima T., Mochizuki M., Motoyoshi S. Investigations of feline interferon and its therapeutic effect for field use. Irs therapeutic effects on FCI (feline calicivirus infection). Shodobutsu Rinshou, J. Small Anim. Clin. Sc., 1992, 11, 1-3. Williams D.L., Fitzmaurice T., Lay L., Forster K., Hefford J., Budge C., Blackmore K., Robinson J.C., Field H.F. Efficacy of antiviral agents in feline herpetic keratitis : results of an in vitro study. Curr. Eye Res., 2004, 29, 215-218. Willis A.M. Feline leukemia virus and feline immunodeficiency virus. Vet. Clin. North Am. S. Anim. Practice, 2000, 30, 971.986.
