16 • 4 • 2006
Farmakoterapie Souãasná strategie léãby Parkinsonovy nemoci MUDr. Petr Dušek; doc. MUDr. Jan Roth, CSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Souhrn Dušek P, Roth J. Současná strategie léčby Parkinsonovy nemoci. Remedia 2006; 16: 382–387. Parkinsonova nemoc (PN) je chronicko-progresivní degenerativní onemocnění mozku způsobené excesivním odumíráním dopaminergních neuronů pars compacta substantiae nigrae, jádra ležícího v mezencefalu, s následným deficitem dopaminu. Příznaky PN se projeví až při minimálně 50% poklesu počtu dopaminergních neuronů, kdy se hladiny dopaminu ve striatu snižují až na 20-30 % původní úrovně. Projevy bývají nejdříve nespecifické – poruchy koncentrace, depresivní ladění, zvýšená únavnost, kloubní a svalové bolesti, které někdy připomínají syndrom ztuhlého ramene. V dalším průběhu se objevují kardinální příznaky, mezi které patří třes, rigidita, hypokineze a posturální poruchy. Základním farmakoterapeutickým příznakem v léčbě PN je levodopa v kombinaci s inhibitory dekarboxylázy (benserazid, karbidopa). V počátečních stadiích onemocnění lze v závislosti na věku a kognitivních funkcích zahájit terapii agonisty dopaminu (pramipexol, ropinirol), amantadinem či selegilinem. Použití anticholinergik je v současnosti omezeno na speciální případy. Klíčová slova: Parkinsonova nemoc – L-DOPA – agonisté dopaminu – selegilin – amantadin.
Summary Dušek P, Roth J. Current therapeutic strategy in Parkinson's disease. Remedia 2006; 16: 382–387. Parkinson's disease (PD) is a chronic, progressive degenerative disease of the central nervous system caused by excessive necrosis of dopaminergic neurons of the pars compacta substantiae nigrae, a nucleus located in the midbrain, with subsequent dopamine deficiency. PN symptoms become manifest when the number of dopaminergic neurons decreases by at least 50 %, with a fall of striate dopamine to 20-30 % of the baseline level. At first, nonspecific symptoms are observed such as impaired concentration, depressive mood, tiredness and joint and muscular pain suggestive of the frozen shoulder syndrome. The cardinal symptoms, i.e. tremor, rigidity, hypokinesis and postural reflex impairment develop later. The major pharmacotherapeutical approach in the management of PD is levodopa in combination with decarboxylase inhibitors (benserazide, carbidopa). At the initial stages of PN, therapy with dopamine agonists (pramipexole, ropinirole), amantadine or selegiline can be instituted, depending on age and cognitive function impairment. Prescription of anticholinergics is currently limited to special cases. Key words: Parkinson's disease – L-DOPA – dopamine agonists – selegiline – amantadine.
Úvod Parkinsonova nemoc (PN) je chronicko-progresivní degenerativní onemocnûní mozku zpÛsobené excesivním odumíráním dopaminergních neuronÛ pars compacta substantiae nigrae, jádra leÏícího v mezencefalu, s následn˘m deficitem dopaminu. Pro PN je typické, Ïe úbytek dopaminergních neuronÛ je v poãáteãních stadiích stranovû asymetrick˘ a více vyjádfien˘ na synapsích v putamen, které je zapojeno do motorick˘ch okruhÛ bazálních ganglií. S progresí PN poté dochází k úbytku neuronÛ i v druhé hemisféfie a k úbytku dopaminergních synapsí i v kaudatu. Úbytek dopaminergních bunûk a jejich axonÛ, které tvofií dopaminergní nigrostriatální dráhu, je moÏno zobrazit pomocí radionuklidov˘ch metod. V na‰ich podmínkách lze pouÏít SPECT vy‰etfiení 123I-ioflupanem (DaTSCAN), coÏ je ligand, kter˘ se váÏe na presynaptick˘ dopaminov˘ transportér.
382
Současná strategie léčby Parkinsonovy nemoci
Pfiíznaky PN se projeví aÏ pfii minimálnû 50% poklesu poãtu dopaminergních neuronÛ, kdy se hladiny dopaminu ve striatu sniÏují aÏ na 20–30 % pÛvodní úrovnû. První projevy b˘vají nespecifické, pacienti si ãasto stûÏují napfi. na poruchy koncentrace, depresivní ladûní, zv˘‰enou únavnost, kloubní a svalové bolesti, které nûkdy pfiipomínají syndrom ztuhlého ramene. Teprve v dal‰ím prÛbûhu se objevují kardinální pfiíznaky, mezi které patfií tfies, rigidita, hypokineze a posturální poruchy. Pfiíznaky jsou v poãáteãní fázi nemoci v souladu s asymetrick˘m úbytkem dopaminergních neuronÛ vyjádfieny pouze na jedné stranû tûla nebo alespoÀ v˘raznû asymetricky. Tfies je typicky klidov˘, akrálnû vyjádfien˘ s frekvencí 4–6 Hz, ustupující pfii volním pohybu. Rigidita se projevuje zv˘‰en˘m svalov˘m tonem, kter˘ se objevuje v celém rozsahu aktivního i pasivního pohybu. Zv˘razÀuje se pohybem kontralaterální kon-
ãetiny a ustupuje ve spánku. Poruchy hybnosti charakteru hypokineze (omezení rozsahu pohybu), akineze (porucha iniciace pohybu) a bradykineze (zpomalení pohybÛ) jsou pfiíznaky, které pacienty nejvíce obtûÏují pfii bûÏn˘ch denních ãinnostech. Mezi hypokinetické pfiíznaky se fiadí i ‰ouravá chÛze, zmen‰ení písma, zti‰ení hlasu, hypomimie a ztráta synkinezí pfii chÛzi. Mezi posturální poruchy typické pro PN patfií anteflekãní drÏení trupu a ‰íje, flexe konãetin, pulze, freezing a festinace. Pulze jsou poruchy udrÏení tûÏi‰tû, které se pacient snaÏí vyrovnat postupnû se zkracujícími se a zrychlujícími se krÛãky. Freezing se projevuje náhl˘mi pohybov˘mi blokádami pfii chÛzi, kdy dojde jakoby k pfiilepení k podlaze. Festinace se projevuje zrychlováním a zkracováním krokÛ pfii chÛzi. V˘‰e uvedené posturální poruchy ãasto konãí pády. Zatímco ãasné fáze rozvoje onemocnûní jsou dopaminergní léãbou dobfie ovliv-
16 • 4 • 2006
Farmaka uÏívaná v terapii Parkinsonovy nemoci L-DOPA L-DOPA je prvním a stále symptomaticky nejúãinnûj‰ím pfiípravkem uÏívan˘m v léãbû PN. Její efekt byl poprvé popsán zaãátkem 60. let minulého století, symptomatického efektu bylo ale dosaÏeno pouze podáváním velmi vysok˘ch dávek. Neúãinnost nízk˘ch dávek byla zpÛsobena rychlou konverzí L-DOPA na periferii enzymem dopa-dekarboxylázou na dopamin, kter˘ neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Od poãátku 70. let se standardnû podává v kombinaci s karbidopou ãi benserazidem – perifernû pÛsobícím inhibitorem enzymu dopa-dekarboxylázy, coÏ umoÏnilo v˘raznû omezit denní dávky L-DOPA a její neÏádoucí úãinky. L-DOPA
se velmi rychle vstfiebává stûnou jejuna pomocí pfiena‰eãe pro aromatické kyseliny, se kter˘mi o tento pfiena‰eã soupefií. Strava bohatá na bílkoviny tedy omezuje dostupnost L-DOPA, která je jinak kolem 99 %. L-DOPA by tedy mûla b˘t uÏívána nalaãno nebo s minimálnû 30minutov˘m odstupem od bílkovinného jídla. L-DOPA dosahuje maximálních plazmatick˘ch hladin za 30–120 minut a její plazmatick˘ poloãas je 1–3 hodiny. Hlavními neÏádoucími úãinky L-DOPA jsou nauzea se zvracením a posturální hypotenze, které je moÏné zmírnit (i preventivním) podáním domperidonu pfii zahajování léãby. Jedinou absolutní kontraindikací léãby L-DOPA je glaukom s úzk˘m úhlem. Kromû základní rychle vstfiebatelné formy je k dispozici i retardovaná forma. Pozn.: PouÏití retardované L-DOPA v denní dobû sice vede ke sníÏení monofázick˘ch dyskinezí, ov‰em za cenu zv˘‰ení v˘skytu bifázick˘ch dyskinezí a off-dystonie. UÏití retardované L-DOPA je proto dnes vût‰inou vyhrazeno k pokrytí doby noãního spánku, aby se pfiede‰lo obtûÏující noãní akinezi. Léãbu L-DOPA zahajujeme nízkou celkovou denní dávkou (cca 50–100 mg/den). Dávku zvy‰ujeme o 100 mg za 4–7 dnÛ do dosaÏení uspokojivého symptomatického efektu. Obvyklá denní dávka je 200–800 mg, maximální denní dávka je 2000 mg uÏit˘ch rozdûlenû ve 3–4 dávkách podan˘ch v cca 5hodinov˘ch intervalech (v pozdních stadiích aÏ 6 dávek ve 3hodinov˘ch intervalech. Klinick˘ efekt by mûl b˘t jasnû patrn˘ pfii aplikaci dávky 600–750 mg. Oproti ostatním preparátÛm pouÏívan˘m v léãbû Parkinsonovy nemoci má L-DOPA v˘hodu v˘borného a rychle nastupujícího symptomatického efektu, bezpeãnosti vzhledem k rozvoji psychotick˘ch komplikací a relativnû nezávaÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ. Naopak její nev˘hodou je pfiedev‰ím riziko indukce pozdních hybn˘ch komplikací pfii dlouhodobém podávání [3, 4]. Kdy podávat L-DOPA: – jako monoterapii u pacientÛ s hybn˘mi symptomy vyÏadujícími léãbu, ktefií vykazují kognitivní poruchu ãi prodûlali psychotickou epizodu; – jako monoterapii pfii nesná‰enlivosti nebo závaÏn˘ch neÏádoucích úãincích agonisty dopaminu; – jako adjuvantní terapii pfii nedostateãném symptomatickém efektu agonisty dopaminu. Agonisté dopaminu Dopaminergní agonisté jsou látky, které pÛsobí pfiímo na dopaminov˘ch receptorech typu D1 i D2 ve striatu. Jedná se o látky, které mají po L-DOPA druh˘ nej-
silnûj‰í symptomatick˘ úãinek v léãbû Parkinsonovy nemoci. Existují dvû skupiny – ergotové a non-ergotové preparáty. Do první skupiny patfií bromokriptin, dihydroergokryptin ãi pergolid, do druhé skupiny pramipexol a ropinirol. V leto‰ním roce by se novû mûl objevit na ãeském trhu i preparát rotigotin aplikovan˘ pomocí náplasti. Oproti L-DOPA mají agonisté v˘hodu del‰ího plazmatického poloãasu. Dal‰í v˘hodou je prokázané signifikantní oddálení fluktuací hybnosti a dyskinezí pfii jejich dlouhodobém uÏívání v monoterapii. Jejich neuroprotektivní efekt, kter˘ by mûl podle pfiedpokladÛ vznikat sníÏením obratu dopaminu, se zatím nepovaÏuje za ovûfien˘ [5]. Nev˘hodou agonistÛ dopaminu je vy‰‰í riziko neÏádoucích úãinkÛ. Jejich uÏívání je zatíÏeno rizikem psychotick˘ch komplikací, mûly by b˘t proto nasazovány u kognitivnû intaktních pacientÛ a nemocn˘ch bez anamnézy psychotické epizody. Pomocn˘m kritériem pro nasazení je vûk do 65 let. Mezi neÏádoucí úãinky patfií nauzea, zvracení a ortostatická hypotenze. Tyto pfiíznaky vznikají stimulací periferních receptorÛ D2 a obvykle se v˘raznû zmírÀují po podání domperidonu – antagonisty tûchto receptorÛ. Mezi dal‰í neÏádoucí úãinky patfií otoky dolních konãetin a imperativní usínání. Zejména imperativní usínání b˘vá velmi nepfiíjemné a obtíÏnû fie‰itelné [3]. Pokud v˘raznû obtûÏuje pacienta, doporuãuje se sníÏení dávek nebo zámûna agonisty. Zámûnu agonisty je vhodné provést i pfii neúãinnosti nasazeného preparátu ãi pfii nezvladateln˘ch periferních neÏádoucích úãincích a obvykle se provádí metodou „overnight switch“, kdy se preparát zamûní ze dne na den. Ergotové preparáty pÛsobí navíc vzácné, ale velmi závaÏné fibrotické komplikace, které se mohou projevit jako fibróza srdeãních chlopní nebo plicní ãi retroperitoneální fibróza. Pfii zapoãetí léãby nov˘m agonistou by se proto mûlo volit v˘hradnû mezi non-ergotov˘mi preparáty, které mají v˘raznû niωí riziko fibrotick˘ch komplikací. Pokud je ergotov˘ preparát pacientovi jiÏ podáván a je dobfie úãinn˘, je moÏno jej ponechat, pacient ov‰em musí b˘t pouãen a musí podepsat informovan˘ souhlas s léãbou. Dále jsou nutné pÛlroãní echokardiografické kontroly a kontroly renálních parametrÛ. Ponûkud v˘jimeãn˘m agonistou dopaminov˘ch receptorÛ je apomorfin, kter˘ má krátk˘ plazmatick˘ poloãas 20–40 minut a je dostupn˘ v injekãní formû k subkutánní aplikaci. Lze jej vyuÏít v diagnostice dopaminergní odpovídavosti a terapeuticky v kontinuální s.c. infuzi pfii jinak nezvladateln˘ch fluktuacích hybnosti. Indikace této léãby v‰ak patfií do kompetence specializovan˘ch pracovi‰È zab˘-
Současná strategie léčby Parkinsonovy nemoci
Farmakoterapie
nitelné, hlavní svízelí dlouhodobé dobré prognózy je vznik pozdních hybn˘ch i psychick˘ch komplikací. Pozdní hybné i psychické komplikace vznikají jednak progresí nemoci, jednak pod vlivem dlouhodobé antiparkinsonské terapie. Pozdní hybné komplikace se projevují jako fluktuace hybnosti nebo jako dyskineze. Mezi fluktuace hybnosti se fiadí pfiedev‰ím tzv. wearing-off a on-off fluktuace. Termín wearing-off charakterizuje stav, kdy pÛvodnû uspokojiv˘ úãinek jednotlivé dávky L-DOPA, kter˘ vydrÏel tfieba 6 hodin, se postupnû zkracuje, nûkdy aÏ na ménû neÏ 3 hodiny. Pfii on-off fluktuacích mÛÏe stav dobré hybnosti pfiejít bûhem nûkolika minut do tûÏké parkinsonské ztuhlosti a akineze bez závislosti na aktuálním stavu medikace. Mezi dyskineze se fiadí tzv. monofázické choreatické ãi bifázické dystonické dyskineze, které se objevují na vrcholu, respektive pfii vzestupu a poklesu plazmatické hladiny L-DOPA, dále pak tzv. off-dystonie, které se nejãastûji projevují ranní bolestivou kfieãí prstÛ dolní konãetiny. Dal‰ím problémem pozdních stadií PN jsou psychické komplikace, mezi nûÏ patfií kognitivní dysfunkce a psychotické projevy. Poruchy kognitivních funkcí (zejména exekutivních) jsou dány nejspí‰e progresí základního onemocnûní a aÏ u 20 % pacientÛ mohou pfierÛst v globální deficit dosahující stupnû demence. Psychotické komplikace b˘vají indukovány antiparkinsonskou medikací, av‰ak kognitivní dysfunkce je velk˘m rizikov˘m faktorem jejich rozvoje. Vzhledem k tomu, Ïe vût‰ina antiparkinsonik je více ãi ménû potenciálnû „psychotogenních“, kognitivní deficit ãi psychotická epizoda v anamnéze v˘raznû omezuje arzenál vyuÏiteln˘ch farmak [4]. Cílem správné strategie antiparkinsonské léãby je tedy jednak zmírnûní pfiíznakÛ onemocnûní, jednak oddálení nástupu pozdních hybn˘ch a psychick˘ch komplikací.
383
16 • 4 • 2006
Farmakoterapie
vajících se extrapyramidovou problematikou [1]. Kdy podávat agonistu dopaminu: – jako monoterapii u pacientÛ bez kognitivního deficitu a bez anamnézy psychotické epizody do 65 let vûku, po dÛkladném zváÏení i u kognitivnû intaktních star‰ích pacientÛ; – pfii komplexních zmûnách terapie u rÛzn˘ch typÛ pozdních hybn˘ch komplikací u kognitivnû intaktních osob a osob bez anamnézy psychotické epizody. Selegilin Tento inhibitor monoaminooxidázy (MAO) typu B má mírn˘ symptomatick˘ úãinek u pacientÛ v poãáteãní fázi PN. Mezi jeho metabolity patfií l-amfetamin a l-metamfetamin, které facilitují uvolÀování dopaminu. MAO-B mÛÏe b˘t také enzymem zhor‰ujícím oxidativní stres dopaminergních neuronÛ, kter˘ urychluje jejich degeneraci. Pfiedpokládan˘ neuroprotektivní efekt inhibitoru MAO-B se v‰ak v klinick˘ch studiích nepodafiilo jednoznaãnû potvrdit [5]. Jeho nasazení u star‰ích nemocn˘ch v kombinaci s dal‰ími antiparkinsoniky mÛÏe zvy‰ovat riziko psychotick˘ch komplikací. Navíc komplikuje pfiípadnou terapii deprese, jelikoÏ se nesmí kombinovat s jak˘mikoliv antidepresivy a pfied jejich podáváním musí b˘t dodrÏen odstup 3–4 t˘dny od ukonãení léãby selegilinem. Tûchto vedlej‰ích úãinkÛ je prost více symptomaticky úãinn˘ pfiíbuzn˘ preparát rasagilin, kter˘ se v souãasnosti zavádí do moderní léãby PN. Kdy podávat selegilin: – v ãasn˘ch fázích rozvoje PN s lehk˘m hybn˘m postiÏením u osob mlad‰ích 60 let vûku (i zde je v‰ak v˘znam jeho uÏití sporn˘ a není zcela opodstatnûn podle zásad medicíny zaloÏené na dÛkazech). Inhibitory katechol-O-methyl transferázy Entakapon je v souãasné dobû jedin˘m bûÏnû pouÏívan˘m periferním inhibitorem katechol-o-methyl transferázy (COMT). COMT je enzym konvertující L-DOPA na neúãinn˘ metabolit 3-o-methyldopu. COMT inhibitory se uplatÀují jako pfiídavek k terapii L-DOPA, uÏívají se vût‰inou s kaÏdou dávkou. Zvy‰ují její plazmatick˘ poloãas, dostupnost pro mozek, a tím prodluÏují dobu úãinku. U fluktuujících pacientÛ navíc nasazení COMT inhibitoru umoÏní sníÏení celkové denní dávky L-DOPA. Pilotní v˘sledky ukazují, Ïe sníÏení celkové dávky L-DOPA a men‰í kolísání jejích hladin pfii pouÏití COMT inhibitoru vede k oddálení nástupu pozdních hybn˘ch komplikací.
384
Současná strategie léčby Parkinsonovy nemoci
Potvrzení tohoto pfiedpokladu ve velk˘ch studiích bude souãasnû pádn˘m dÛvodem k zahájení léãby inhibitory COMT zároveÀ s podáváním L-DOPA v poãátku terapie. Na v˘sledky tûchto studií je v‰ak zatím nutno poãkat [6]. Pacienty je tfieba pfied zaãátkem léãby inhibitory COMT upozornit na oranÏové zbarvení moãi, které tato skupina léãiv zpÛsobuje. Jinak se jedná o bezpeãné preparáty s minimem neÏádoucích úãinkÛ, které jsou tolerovány i nemocn˘mi s kognitivním deficitem a rizikem rozvoje psychotick˘ch komplikací. V souãasné dobû je k dispozici preparát kombinující L-DOPA/karbidopa/entakapon v jedné tabletû. Druh˘ vyvinut˘ periferní i centrální COMT inhibitor, tolkapon, byl staÏen z obûhu pro v˘skyt nûkolika fatálních pfiípadÛ akutní hepatitidy. V souãasné dobû se opût objevil na trhu a je povaÏován za rezervní preparát, kter˘ by mûl b˘t indikován pouze pfii intoleranci ãi selhání entakaponu, pfii jehoÏ uÏívání je nutno kontrolovat jaterní funkce. Kdy zahájit léčbu inhibitorem COMT: – u pacientÛ léãen˘ch L-DOPA s poãínajícím wearing-off; – u pacientÛ léãen˘ch kombinací L-DOPA a agonisty dopaminu s nedostateãn˘m symptomatick˘m efektem; – u pacientÛ s kognitivní dysfunkcí s nedostateãn˘m efektem L-DOPA; – v rámci komplexních zmûn terapie pfii pozdních hybn˘ch komplikacích rÛzného typu. Amantadin Byl pÛvodnû vyvinut jako protichfiipkov˘ preparát. V roce 1969 bylo poprvé pozorováno symptomatické zlep‰ení pacienta s PN, jemuÏ byl amantadin podáván jako antivirov˘ preparát. Toto pozorování bylo dále potvrzeno v˘sledky klinick˘ch studií. Amantadin má symptomatick˘ efekt na parkinsonské pfiíznaky v ãasné fázi rozvoje nemoci a vykazuje také antidyskinetick˘ efekt v pozdních fázích onemocnûní. Pfii v˘razn˘ch fluktuacích hybnosti se velmi dobfie uplatÀuje podání série 5–10 infuzí. Úãinek je zfiejmû zpÛsoben anticholinergním a navíc antiglutamátergním pÛsobením. Amantadin je v monoterapii velmi dobfie sná‰en, nezávaÏn˘mi neÏádoucími úãinky mohou b˘t sucho v ústech, rozmazané vidûní a edémy konãetin [1]. V monoterapii je povaÏován za bezpeãn˘ i vzhledem k riziku rozvoje psychotick˘ch komplikací, mÛÏe v‰ak zvy‰ovat jejich riziko v kombinaci s L-DOPA a ostatními antiparkinsonsk˘mi preparáty. Intravenózní podávání amantadinu je v‰ak rizikové a je rezervováno pouze pro kognitivnû intaktní pacienty bez anamnézy psychotick˘ch komplikací.
Kdy podávat amantadin: – v ãasn˘ch fázích rozvoje PN s lehk˘m hybn˘m postiÏením; – u fluktuujících, kognitivnû intaktních pacientÛ s dyskinezemi. Anticholinergika Anticholinergika byla vÛbec prvními symptomaticky úãinn˘mi preparáty v léãbû PN. Úãinek je dán pÛsobením na muskarinní receptory ve striatu. Mezi pouÏívané preparáty patfií biperiden, procyklidin a trihexyfenidyl. Dnes mají v léãbû PN velmi omezen˘ v˘znam, zejména pro závaÏné neÏádoucí úãinky, a to jak periferní (tachykardie, retence moãi, rozmazané vidûní, xerostomie), tak centrální (kognitivní deficit, delirium, psychotické projevy). Jejich nasazení je tedy kontraindikováno u osob star‰ích 65 let a u kognitivnû postiÏen˘ch nemocn˘ch. Jejich náhlé vysazení, a dokonce ani zámûna za dopaminergní preparáty nejsou pacienty dobfie tolerovány pro prudké zhor‰ení pfiíznakÛ dané nejspí‰e hypersenzitizací receptorÛ [1]. Vysazování léãby by proto mûlo probíhat velmi pomalu. Na závûr je tfieba pfiipomenout, Ïe jejich pouÏití v monoterapii PN po objevu dopaminergních preparátÛ jiÏ není povaÏováno za správné, lze je uÏít pouze jako adjuvantní léãbu. Kdy zahájit léčbu anticholinergiky: – u mlad‰ích, kognitivnû intaktních pacientÛ s dominantním tfiesem ãi s freezingem nereagujícím na dopaminergní léãbu.
Strategie léãby Parkinsonovy nemoci Z v˘‰e uvedeného seznamu vypl˘vá, Ïe moÏností terapie a jejich kombinací je celá fiada. Pfii v˘bûru preparátu bereme v úvahu tíÏi a typ klinického postiÏení, kognitivní stav a vûk, pfiidruÏená onemocnûní a individuální sná‰enlivost preparátu. Základní strategie léãby je schematicky naznaãena na obr. 1. Zahájení terapie v časné fázi V 90. letech minulého století se symptomatická terapie u pacientÛ v‰ech vûkov˘ch skupin zakládala pfiedev‰ím na podávání L-DOPA. Léãba agonisty dopaminu se doporuãovala v pfiípadû rozvoje pozdních hybn˘ch komplikací. RovnûÏ byla velmi naduÏívána anticholinergika a selegilin. V 21. století jsou symptomatick˘m lékem první volby agonisté dopaminu ãi L-DOPA. Agonisté dopaminu se podávají vÏdy u kognitivnû intaktního pacienta mlad‰ího 65 let bez anamnézy prodûlané psychotické epizody. Terapii agonisty lze zváÏit i u star‰ího pacienta bez známek kognitivní deteriorace, nûkdy v‰ak volíme
Farmakoterapie
16 • 4 • 2006
niωí dávku agonisty v kombinaci s L-DOPA. Obecnû lze fiíci, Ïe v rozhodování o zapoãetí léãby agonistou dopaminu hraje nejvût‰í roli kognitivní stav pacienta, kter˘ je nejdÛleÏitûj‰ím rizikov˘m faktorem rozvoje psychotick˘ch komplikací. U pacientÛ jakéhokoliv vûku s kognitivní poruchou zahajujeme terapii nasazením L-DOPA. RovnûÏ u tûÏkého hybného postiÏení pfii potfiebû rychlé kompenzace stavu pouÏijeme L-DOPA. Agonistu dopaminu je moÏno poté zaãít podávat v druhé vlnû. Amantadin v monoterapii lze vyuÏít u lehkého klinického postiÏení. Podávání selegilinu bychom se vÏdy mûli vyhnout u kognitivnû postiÏeného pacienta a vzhledem k jeho slabému symptomatickému efektu (a nedostatku prÛkazÛ pro neuroprotekci in vivo) je jeho pouÏití obecnû u PN v souãasnosti sporné. Stejná pravidla platí i pro zahájení léãby anticholinergikem, které je v souãasné dobû vyhrazeno pro speciální pfiípady tremor-dominantní formy onemocnûní u mlad‰ích, kognitivnû intaktních pacientÛ s tfiesem nereagujícím dostateãnû na léãbu L-DOPA [4].
Obr. 1 Algoritmus léčby Parkinsonovy nemoci
386
Současná strategie léčby Parkinsonovy nemoci
Strategie léčby ve stadiu pozdních hybných komplikací Toto stadium pfiichází v rÛzné dobû, vût‰inou za nûkolik let od poãátku pfiíznakÛ a jeho nástup lze vhodnû zvolenou terapií (t.ã. pfiedev‰ím monoterapií agonisty dopaminu u osob bez v˘‰e zmínûn˘ch rizik) v poãátku onemocnûní oddálit [3, 6]. V terapii pozdních hybn˘ch komplikací ãasto existuje více neÏ jedno správné fie‰ení a nûkdy je tfieba empiricky zkusit nûkolik variant léãby, neÏ se najde ta nejoptimálnûj‰í. Úplná ztráta dopaminergní odpovídavosti by mûla vést k revizi diagnózy PN a k vyslovení suspekce na komorbiditu, napfi. pfii vaskulárním postiÏení mozku. U pacientÛ s pokroãilou PN mÛÏe b˘t pfiíãinou sníÏené odpovídavosti zhor‰ené vyprazdÀování Ïaludku ãi kompetice L-DOPA s aromatick˘mi aminokyselinami ve stfievû. Doporuãuje se pouÏít reÏimové prostfiedky jako uÏívání L-DOPA nalaãno a uÏívání rozpu‰tûné L-DOPA, odloÏení konzumace proteinov˘ch jídel aÏ na veãer ãi nasazení domperidonu.
Fluktuace hybnosti charakteru ãasného odeznívání dávky (tzv. wearing-off) se mohou projevit jak zhor‰ením hybnosti, tak rÛzn˘mi nemotorick˘mi symptomy. Je tfieba si uvûdomit, Ïe jak˘koliv pfiíznak senzorick˘, autonomní ãi psychiatrick˘ (parestezie, bolest, tachykardie, pocení, dyspnoe, úzkost), objevující se pravidelnû na konci intervalu dávky L-DOPA, je nejspí‰e projevem hypodopaminergního stavu. MoÏností, jak tento stav fie‰it, je více a spoãívají ve zv˘‰ení celkové dávky dopaminergní léãby pfiidáním agonisty nebo zv˘‰ením jeho dávky, zv˘‰ením dávek a/nebo zkrácením intervalÛ L-DOPA, pfiidáním COMT inhibitoru. Noãním a ranním akinezím lze pfiedejít podáním dávky retardované L-DOPA pfied spaním, eventuálnû i v kombinaci s COMT inhibitorem nebo ãasnou ranní dávkou rozpu‰tûné L-DOPA. On-off fluktuace jsou velmi nepfiíjemnou komplikací a projevují se náhlou zmûnou z dobré hybnosti do v˘razné ztuhlosti a akineze nezávisle na stavu medikace. ¤e‰ení tohoto problému b˘vá velmi svízelné, uplatÀuje se kombinace preparátÛ
16 • 4 • 2006
retardované L-DOPA k medikaci pfied spaním nebo podáním ãasné ranní dávky rozpu‰tûné L-DOPA, v krajním pfiípadû aplikací botulotoxinu [1]. Pfii farmakologicky nezvladateln˘ch fluktuacích hybnosti a/nebo invalidizujících dyskinezích je na místû zváÏit moÏnost neurochirurgické léãby – hluboké mozkové stimulace subthalamick˘ch jader, která efektem odli‰n˘m od farmakoterapie ulevuje od pfiíznakÛ PN, a umoÏÀuje tak sníÏit dávku dopaminergní medikace. Je v‰ak rezervována pouze pro kognitivnû intaktní pacienty s dobrou compliance a se specifick˘m spektrem pfiíznakÛ. Indikaci hluboké mozkové stimulace je nutno peãlivû zvaÏovat v centrech specializovan˘ch na problematiku PN [4].
Závûr V souãasné dobû neznáme kauzální léãbu Parkinsonovy nemoci. Doposud nebyl spolehlivû prokázán ani neuroprotektivní úãinek Ïádného z pouÏívan˘ch preparátÛ. Máme v‰ak k dispozici ‰irokou paletu úãin-
n˘ch symptomatick˘ch prostfiedkÛ, které pfii správném uÏívání umoÏÀují v˘znamné zlep‰ení kvality Ïivota pacientÛ s Parkinsonovou nemocí.
Literatura [1] Treatment of Parkinson's disease. Neurol Sci 2003; 24 (Suppl. 3): S165–S213. [2] Agarwal P, Fahn S, Frucht SJ. Diagnosis and management of pergolide-induced fibrosis. Mov Disord 2004; 19: 699–704. [3] Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, et al. Practice parameter: initiation of treatment for Parkinson's disease: an evidence-based review: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2002; 58: 11–17.
Farmakoterapie
udrÏujících více stabilní dopaminergní stimulaci. Je moÏné pokusit se zv˘‰it dávky agonisty dopaminu, dal‰í moÏností je pfiidání COMT inhibitoru k léãbû L-DOPA. Mimovolní pohyby se nejãastûji projevují choreou v dobû, kdy plazmatická hladina L-DOPA dosahuje vrcholu, ménû ãasto bifázick˘mi dystonick˘mi dyskinezemi na zaãátku a konci úãinku L-DOPA. Strategií fie‰ení tohoto problému je dosáhnout co nejvyrovnanûj‰í hladiny dopaminergní stimulace: pokud je nasazena, nahradit léãbu retardovanou L-DOPA podáváním neretardovaného pfiípravku, co moÏná nejvy‰‰í podíl dopaminergní medikace pokr˘t agonisty dopaminu, zvolit léãebnou kombinaci L-DOPA + COMT inhibitor s cílem sníÏit celkovou denní dávku L-DOPA. Lze vyuÏít i antidyskinetického efektu amantadinu podáním perorální formy nebo série infuzí, které mohou na nûjakou dobu sníÏit dyskineze a zlep‰it hybn˘ stav. Dystonii na konci dávky se snaÏíme pfiedcházet stejnû jako v pfiípadû wearing-off. Ranní dystonii lze pak zmírnit pfiidáním
[4] RÛÏiãka E, Roth J, KaÀovsk˘ P. Parkinsonova nemoc a parkinsonské syndromy. Galén, Praha 2000. [5] Schapira AH, Olanow CW. Neuroprotection in Parkinson disease: mysteries, myths, and misconceptions. JAMA 2004; 291: 358–364. [6] Stocchi F. Optimising levodopa therapy for the management of Parkinson's disease. J Neurol 2005; 252 (Suppl. 4): IV43–IV48.
Současná strategie léčby Parkinsonovy nemoci
387
