Farmakoterapie. Léãba hypertenze v tûhotenství. Doc. MUDr. Renata Cífková, CSc. Pracovi tû preventivní kardiologie IKEM, Praha

17 • 3 • 2007

Farmakoterapie Léãba hypertenze v tûhotenství Doc. MUDr. Renata Cífková, CSc. Pracovi‰tû preventivní kardiologie IKEM, Praha

Souhrn Cífková R. Léčba hypertenze v těhotenství. Remedia 2007; 17: 258–262. Hypertenze v těhotenství je hlavní příčinou mateřské, fetální i novorozenecké morbidity i mortality v civilizovaných zemích. Současná doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi upřednostňují definici hypertenze v těhotenství vycházející z údajů v absolutních hodnotách krevního tlaku, tj. systolický krevní tlak ≥ 140 mm Hg či diastolický krevní tlak ≥ 90 mm Hg. Nejdůležitějším úkolem klasifikace hypertenze v těhotenství je rozlišit, zda hypertenze předchází těhotenství (tzv. preexistující hypertenze), nebo zda se jedná o stav specifický pro těhotenství (tzv. gestační hypertenze). Preexistující hypertenze je diagnostikována buď skutečně před začátkem těhotenství nebo do 20. týdne těhotenství. Gestační hypertenze je charakterizována špatným prokrvením řady orgánů a vyšší hodnota krevního tlaku je obvykle pouze jedním z charakteristických znaků. Nefarmakologickou léčbu hypertenze je třeba zvážit u těhotných žen se systolickým krevním tlakem 140–150 mm Hg nebo s diastolickým krevním tlakem 90–99 mm Hg. Nedoporučuje se restrikce příjmu soli, stejně tak není doporučována redukce hmotnosti u obézních žen. Systolický krevní tlak ≥ 170 mm Hg či diastolický krevní tlak ≥ 110 mm Hg u těhotných musí být považován za závažnou situaci s nutností hospitalizace. Z farmakologické léčby by mělo být zvažováno podávání labetalolu i.v. nebo methyldopy či nifedipinu perorálně. Intravenózně podávaný dihydralazin již není považován za lék volby, protože léčba dihydralazinem je spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků. Prahovou hodnotou pro zahájení antihypertenzní léčby jsou hodnoty systolického krevního tlaku 140 mm Hg nebo diastolického krevního tlaku 90 mm Hg u žen s gestační hypertenzí bez proteinurie nebo s preexistující hypertenzí před 28. týdnem těhotenství. Medikamentózní léčbu hypertenze zahajujeme při stejných prahových hodnotách u žen s gestační hypertenzí a proteinurií nebo při výskytu symptomů kdykoliv v těhotenství, při stejných prahových hodnotách TK u preexistující hypertenze za přítomnosti doprovodných onemocnění nebo při orgánovém postižení, a dále u preexistující hypertenze a „naroubované“ gestační hypertenze. V ostatních případech se doporučuje zahajovat medikamentózní léčbu hypertenze při hodnotách systolického krevního tlaku 150 mm Hg nebo diastolického krevního tlaku 95 mm Hg. Pokud se nejedná o závažnou hypertenzi, lze za léky volby považovat methyldopu, labetalol, blokátory kalciových kanálů a β-blokátory. Blokátory kalciových kanálů jsou považovány za bezpečné, pokud nejsou podávány současně s magnezium sulfátem (riziko hypotenze při potenciálním synergismu). Léčba inhibitory ACE a blokátory angiotenzinu II (AT1 -blokátory) je v těhotenství kontraindikována. Léčba diuretiky není opodstatněná, pokud není přítomna oligurie. Magnezium sulfát (i.v.) je doporučován pro prevenci eklampsie a pro léčbu křečí. Klíčová slova: preexistující hypertenze – gestační hypertenze – nefarmakologická léčba hypertenze – methyldopa – labetalol – blokátory kalciových kanálů – magnezium sulfát.

Summary Cífková R. Management of hypertension in pregnancy. Remedia 2007; 17: 258–262. Hypertension in pregnancy is the main cause of maternal, fetal, and neonatal morbidity and mortality in developed countries. The current European Society of Hypertension guidelines prefer the definition of hypertension in pregnancy based on absolute blood pressure values, i.e., systolic blood pressure ≥ 140 mmHg and/or diastolic blood pressure ≥ 90 mmHg. The most important task of classification of hypertension in pregnancy is to establish whether hypertension predates pregnancy (so-called pre-existing hypertension) or whether this is pregnancy-induced hypertension (so-called gestational hypertension). Pre-existing hypertension is diagnosed either before pregnancy or within 20 weeks of gestation. Gestational hypertension is characterized by poor perfusion of a number of organs, with elevated blood pressure usually being only one of characteristic features. Non-pharmacological treatment of hypertension should be considered in pregnant females with systolic blood pressure 140–150 mmHg or diastolic blood pressure 90–99 mmHg. Salt restriction is not recommended as is not weight reduction in obese females. Systolic blood pressure ≥ 170 or diastolic blood pressure ≥ 110 mmHg in a pregnant woman should be considered an emergency requiring hospitalization. Drug treatment with intravenous labetalol, or oral methyldopa or nifedipine should be considered. Intravenous hydralazine is no longer thought of as the drug of choice as its use is associated with an increased incidence of adverse effects. The thresholds at which to initiate antihypertensive therapy are systolic blood pressure of 140 mmHg or diastolic blood pressure of 90 mmHg in women with gestational hypertension without proteinuria or in those with pre-existing hypertension before 28 weeks' gestation. Drug treatment is to be initiated at the same threshold levels in females with gestational hypertension and proteinuria or those presenting with symptoms at any time during the pregnancy, those with pre-existing hypertension in the presence of associated conditions or organ damage and, also, those with pre-existing hypertension and superimposed gestational hypertension. In other cases, it is recommended to institute antihypertensive medication at systolic blood pressure of 150 mmHg or diastolic blood pressure of 95 mmHg. For non-severe hypertension, methyldopa, labetalol, calcium-channel blockers, and β-blockers should be considered the drugs of choice. Calcium-channel blockers are considered safe unless administered concomitantly with magnesium sulfate (risk of hypotension should synergism occur). ACE inhibitors and angiotensin II antagonists (AT1-blockers) are contraindicated in pregnancy. Diuretic therapy is inappropriate unless there is oliguria. Magnesium sulfate i.v. is recommended for the prevention of eclampsia and treatment of seizures. Key words: pre-existing hypertension – gestational hypertension – non-pharmacological treatment of hypertension – methyldopa – labetalol – calcium-channel blockers – magnesium sulfate.

258

Léčba hypertenze v těhotenství

17 • 3 • 2007

Kardiovaskulární zmûny v tûhotenství Plazmatick˘ volum stoupá od 6. t˘dne tûhotenství a ve 32.–34. t˘dnu tûhotenství dosahuje nárÛstu zhruba o 50 % a dále se jiÏ v˘raznûji nemûní. Poãet erytrocytÛ kontinuálnû stoupá celé tûhotenství. Pokud jsou zásoby Ïeleza adekvátní, hematokrit má tendenci stoupat mezi 2. a 3. trimestrem. Minutov˘ objem srdeãní stoupá od 10. t˘dne tûhotenství, zv˘‰ení o cca 40 % je dosaÏeno mezi 20. a 24. t˘dnem tûhotenství a dále se v˘znamnûji nemûní. Naproti tomu objem cirkulující krve stále roste a odráÏí nárÛst tepového objemu i srdeãní frekvence. V prÛbûhu fyziologicky probíhajícího tûhotenství klesá systolick˘ krevní tlak pouze velmi mírnû (o 4–6 mm Hg). Diastolick˘ krevní tlak klesá více (o 8–15 mm Hg). Hodnoty krevního tlaku jsou nejniωí zhruba v polovinû tûhotenství, dále pozvolna stoupají a kolem porodu dosahují obvykle obdobn˘ch úrovní jako pfied tûhotenstvím. Tyto zmûny odráÏejí zv˘‰ení minutového srdeãního objemu a sníÏení periferní rezistence. Koncem gravidity obvykle pfievaÏuje vazokonstrikce, a v dÛsledku toho se zvy‰uje i hodnota krevního tlaku. Bezprostfiednû po porodu krevní tlak obvykle klesá a v prvních 5 dnech po porodu v˘raznû stoupá. Pfiechodná hypertenze v ãasném období po porodu se mÛÏe objevit i u Ïen, které mûly po celou dobu tûhotenství normální krevní tlak. Souhrn hlavních hemodynamick˘ch zmûn v tûhotenství uvádí tab. 1. V patogenezi hypertenze v tûhotenství hraje roli po‰kození endotelu, patrnû hormonálními vlivy, a následná endoteliální dysfunkce provázená nadprodukcí presorick˘ch látek (vãetnû endotelinu), cytotoxick˘ch a mitogenních faktorÛ a nedostateãnou produkcí vazodilataãních pÛsobkÛ.

Tab. 1 KARDIOVASKULÁRNÍ ZMùNY V TùHOTENSTVÍ parametr

zmûna

ãasování

krevní tlak systolick˘ diastolick˘ stfiední

pokles o 4–6 mm Hg pokles o 8–15 mm Hg pokles o 6–10 mm Hg

nejniωí hodnoty 20.–24. t˘den, pak postupn˘ nárÛst k hodnotám pfied tûhotenstvím, kter˘ch je dosaÏeno kolem porodu

tepová frekvence

vzestup o 12–18 tepÛ/min

poãátkem 2. trimestru, dále stabilní

tepov˘ objem

vzestup o 10–30 %

poãátkem 2. trimestru, dále stabilní

minutov˘ objem srdeãní

vzestup o 33–45 %

nejvy‰‰í hodnoty poãátkem 2. trimestru, dále stabilní do porodu

Farmakoterapie

Hypertenze v tûhotenství je hlavní pfiíãinou matefiské, fetální i novorozenecké morbidity i mortality v civilizovan˘ch zemích [1–3]. Zvy‰uje riziko vzniku závaÏn˘ch komplikací, jako jsou abrupce placenty, riziko vzniku cévních mozkov˘ch pfiíhod, orgánového selhání a diseminované intravaskulární koagulace (DIC). Plod je ohroÏen intrauterinní retardací, nezralostí a odumfiením. Fyziologicky probíhající tûhotenství je charakterizováno poklesem periferní cévní rezistence a v men‰í mífie poklesem krevního tlaku. Pokles cévní rezistence je zpÛsoben zv˘‰enou syntézou prostaglandinÛ s vazodilataãním úãinkem, zvlá‰tû prostacyklinu, a NO. Tyto vazodilataãní látky také zprostfiedkují rezistenci k cirkulujícím vazokonstriktorÛm, jako jsou angiotenzin II nebo noradrenalin, a rezistenci k lokálnû produkovan˘m vazokonstriktorÛm, jako je endotelin.

Tab. 2 KLASIFIKACE HYPERTENZE V TùHOTENSTVÍ I. Preexistující hypertenze Hypertenze pfiedcházející graviditu nebo diagnostikovaná pfied 20. t˘dnem tûhotenství, vût‰inou pfietrvává déle neÏ 42 dní po porodu. MÛÏe b˘t provázena proteinurií: 1. esenciální 2. sekundární II. Gestaãní hypertenze Hypertenze vzniká v prÛbûhu tûhotenství, nejãastûji po 20. t˘dnu tûhotenství, ve vût‰inû pfiípadÛ vymizí do 42 dnÛ po porodu. 1. bez proteinurie – „hypertenze indukovaná tûhotenstvím“, „tranzientní hypertenze“ a „neproteinurická hypertenze“ exkrece proteinu ve 24hodinovém vzorku moãi je < 0,3 g/den 2. s proteinurií odpovídá dfiívûj‰í definici „preeklampsie“, „preeklamptická toxémie“ a „toxémie“; exkrece proteinu ve 24hodinovém vzorku moãi je > 0,3 g/den III. Preexistující hypertenze + „naroubování“ gestaãní hypertenze s proteinurií Preexistující hypertenze provázená dal‰ím vzestupem TK a exkrecí proteinu ve 24hodinovém vzorku moãi > 3 g/den po 20. t˘dnu tûhotenství. Odpovídá dfiívûj‰í definici jako „chronická hypertenze s naroubovanou preeklampsií“. IV. Hypertenze neklasifikovatelná pfied narozením Hypertenze se systémovou manifestací nebo bez ní, pokud byl tlak mûfien poprvé po 20. t˘dnu tûhotenství. Ovûfiení je nutné 42. den po porodu nebo po 42. dnu po porodu. Pokud hypertenze vymizí, pak je nutná reklasifikace jako gestaãní hypertenze s proteinurií nebo bez proteinurie; pokud hypertenze pfietrvává, je nutná reklasifikace jako preexistující hypertenze.

Definice hypertenze v těhotenství Krevní tlak v prÛbûhu druhého trimestru tûhotenství klesá na úroveÀ hodnot niωích neÏ pfied tûhotenstvím, nejniωích hodnot krevního tlaku je dosaÏeno zhruba v polovinû tûhotenství. Ve tfietím trimestru se tlak vrací k hodnotám pfied tûhotenstvím. Toto kolísání krevního tlaku se vyskytuje jak u normotenzních, tak u hypertenzních Ïen. Definice hypertenze v tûhotenství není jednotná, mÛÏe b˘t definována buì pomocí absolutních hodnot krevního tlaku, nebo vzestupem hodnot krevního tlaku v prÛbûhu druhého trimestru vztaÏen˘ch k základní hodnotû v prvním trimestru ãi pfied tûhotenstvím [1–3]. Souãasná doporuãení Evropské spoleãnosti pro hypertenzi [4] upfiednostÀují definici hypertenze v tûhotenství vycházející z absolutních hodnot krevního tlaku, tj. systolický krevní tlak ≥ 140 mm Hg či diastolický krevní tlak ≥ 90 mm Hg.

Klasifikace hypertenze v těhotenství Klasifikace hypertenze v tûhotenství není, podobnû jako její definice, jednotná (tab. 2). NejdÛleÏitûj‰ím úkolem klasifikace hypertenze v tûhotenství [4, 5] je rozli‰it, zda hypertenze pfiedchází tûhotenství (tzv. preexistující hypertenze), nebo zda se jedná o stav specifick˘ pro tûhotenství (tzv. gestační hypertenze). Preexistující hypertenze je diagnostikována buì skuteãnû pfied zaãátkem tûhotenství nebo do 20. t˘dne tûhotenství. Gestaãní hypertenze je charakterizována ‰patn˘m prokrvením fiady orgánÛ a vy‰‰í hodnota krevního tlaku je obvykle pouze jedním z charakteristick˘ch znakÛ. Preexistující hypertenze mÛÏe b˘t provázena po 20. t˘dnu tûhotenství dal‰ím vzestupem TK a exkrecí proteinu ve 24hodinovém vzorku moãe > 3 g dennû. V tomto pfiípadû hovofiíme o preexistující hypertenzi a „naroubované“ gestační hypertenzi s proteinurií. Vzácnû se mÛÏe pfiihodit, Ïe krevní tlak je zmûfien poprvé aÏ po 20. t˘d-

Léčba hypertenze v těhotenství

259

17 • 3 • 2007

Tab. 3 DOPORUâENÍ PRO LÉâBU TùÎKÉ HYPERTENZE NA KONCI TùHOTENSTVÍ NEBO P¤I PORODU

Farmakoterapie

regulace krevního tlaku doporuãuje se udrÏovat DTK v rozmezí 90–110 mm Hg medikamentózní léãba labetalol i.v. bolus 20–40 mg bûhem 1 minuty, pokraãovat v kontinuální infuzi 1–2 mg/min i.v. blokátory kalciov˘ch kanálÛ – velmi pfiíznivé úãinky; souãasné podání magnezium sulfátu v infuzi mÛÏe vyústit v prudkou a tûÏkou hypotenzi (potenciace úãinku) methyldopa p.o. hypertenzní krize lék volby: nitroprusid sodn˘ (nepodávat dlouhodobû, byly pozorovány otravy fetu kyanidem) prevence kfieãí lék volby: magnezium sulfát, podává se 12–24 hodin po porodu (1/3 Ïen s eklampsií má kfieãe právû v této dobû) léãba kfieãí magnezium sulfát, pfii neúspûchu benzodiazepin i.v.

Tab. 4 ANTIHYPERTENZIVA V TùHOTENSTVÍ centrální α-agonisté

lék volby: methyldopa

α- i β-blokátor

labetalol (úãinek srovnateln˘ s methyldopou), v pfiípadû tûÏké hypertenze i parenterálnû

β-blokátory

atenolol a metoprolol jsou bezpeãné a úãinné v pozdûj‰í fázi tûhotenství; (retardace rÛstu plodu byla pozorována, pokud byla tato léãiva podávána na zaãátku nebo uprostfied tûhotenství)

blokátory kalciov˘ch kanálÛ

potenciální synergismus s magnezium sulfátem mÛÏe vyvolat prudkou hypotenzi

inhibitory ACE, AT1-blokátory (sartany)

kontraindikovány (mohou navodit fetální abnormality)

diuretika

v nízk˘ch dávkách u chronické hypertenze, pokud byla podávána i pfied tûhotenstvím (napfi. hydrochlorothiazid 6,25–25 mg dennû); doporuãována u sÛl-senzitivních pacientek, nejsou doporuãována u gestaãní hypertenze s proteinurií

Tab. 5 ZAHÁJENÍ MEDIKAMENTÓZNÍ LÉâBY HYPERTENZE okamÏitû STK ≥ 170 mm Hg nebo DTK ≥ 110 mm Hg s pfiíznaky po 1–2 hodinách observace STK ≥ 170 mm Hg nebo DTK ≥ 110 mm Hg bez pfiíznakÛ po 24–48 hodinách observace STK ≥ 140 mm Hg nebo DTK > 90 mm Hg pfied 28. gestaãním t˘dnem u Ïen s gestaãní hypertenzí bez proteinurie nebo u Ïen s preexistující hypertenzí STK ≥ 140 mm Hg nebo DTK > 90 mm Hg kdykoliv v tûhotenství v pfiípadû: – gestaãní hypertenze s pfiíznaky – gestaãní hypertenze s proteinurií – preexistující hypertenze s doprovodn˘mi onemocnûními – preexistující hypertenze s orgánov˘m po‰kozením (kardiovaskulární onemocnûní, postiÏení ledvin) – preexistující hypertenze s „naroubovanou“ gestaãní hypertenzí STK > 149 mm Hg nebo DTK > 94 mm Hg za ostatních okolností

nu tûhotenství a nejsou k dispozici údaje o hodnotû krevního tlaku pfied poãetím. Definitivní klasifikace je moÏná aÏ na konci ‰estinedûlí (42. den po porodu, event. pozdûji). Preexistující hypertenze provází 1–5 % tûhotenství, její prevalence stoupá se stoupajícím vûkem tûhotn˘ch. Za urãit˘ch situací v‰ak mÛÏe b˘t diagnóza preexistující

260

Léčba hypertenze v těhotenství

hypertenze obtíÏná, napfi. u Ïeny s hypertenzí nediagnostikovanou pfied zaãátkem tûhotenství mohou b˘t díky fyziologickému poklesu krevního tlaku mûfieny normální hodnoty v poãáteãním období tûhotenství. Preexistující hypertenze tak mÛÏe b˘t maskována a hodnoty krevního tlaku v pásmu hypertenze namûfiené v pozdûj‰í fázi tûhotenství interpretovány jako gestaãní hyper-

tenze. Nûkdy je moÏné správnou diagnózu stanovit aÏ nûkolik mûsícÛ po porodu, kdy by se mûl v pfiípadû gestaãní hypertenze krevní tlak normalizovat. Gestační hypertenze se vyskytuje u 6–7 % tûhotenství, nejãastûji po 20. t˘dnu tûhotenství, a ve vût‰inû pfiípadÛ mizí do 42 dnÛ po porodu. Preeklampsie je jednou z forem gestaãní hypertenze, pro kterou je charakteristická v˘znamná proteinurie (obvykle > 2 g/24 h) a multisystémové postiÏení [6]. Toto onemocnûní neznámé etiologie se objevuje obvykle po 20. t˘dnu tûhotenství, nejãastûji u primigravid, Ïeny s anamnézou preeklampsie v‰ak mají vy‰‰í riziko rozvoje preeklampsie i pfii následujících tûhotenstvích. Dal‰ími rizikov˘mi faktory pro rozvoj preeklampsie jsou víceãetná tûhotenství, pozitivní rodinná anamnéza preeklampsie, onemocnûní trofoblastu, preexistující hypertenze, diabetes, onemocnûní pojivové tkánû a onemocnûní ledvin. Preeklampsie se vyskytuje podstatnû ãastûji v rozvojov˘ch zemích a je pravdûpodobné, Ïe se na její vysoké incidenci v tûchto zemích podílejí nutriãní, metabolické a infekãní faktory, zatímco v rozvinut˘ch zemích se více uplatÀují faktory imunologické a genetické [7]. I kdyÏ je obecnû velmi obtíÏné pfiedpovídat prognózu preeklampsie, existují jisté symptomy a známky, které je moÏno povaÏovat za markery závaÏnosti onemocnûní vyÏadující tûsnou monitoraci a ãasto urgentní porod. Patfií sem systolick˘ krevní tlak > 160 mm Hg, diastolick˘ krevní tlak > 110 mm Hg, proteinurie > 3,5 g/24 h, sníÏení renálních funkcí (kreatinin > 120 µmol/), trombocytopenie (poãet destiãek < 100 x 109/l) nebo prÛkaz hemolytické anémie, hepatální léze, plicní edém a neurologické poruchy. Syndrom HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet Count) pfiedstavuje závaÏnou formu preeklampsie, která mÛÏe rychle progredovat do Ïivot ohroÏujícího stavu manifestujícího se jaterním selháním a zhor‰ením trombocytopenie za pfiítomnosti pouze mírné nebo stfiednû závaÏné hypertenze. NejzávaÏnûj‰í komplikací syndromu HELLP je ruptura jater, která je spojena s vysokou mortalitou. ProtoÏe pfiíãina a patogeneze preeklampsie nejsou zcela známy, neexistují zatím úãinná specifická preventivní a léãebná opatfiení. Pacientky s vysok˘m rizikem preeklampsie by v ideálním pfiípadû mûly b˘t zhodnoceny v ãasné fázi tûhotenství porodníkem se zvlá‰tní zku‰eností v této oblasti. Mûla by b˘t provedena základní laboratorní vy‰etfiení, protoÏe porovnání s hodnotami v pozdûj‰í fázi tûhotenství mohou napomoci diagnostikovat preeklampsii. Pokud se preeklamspie rozvine pfied 32. t˘dnem tûhotenství, kdy je plod stále

17 • 3 • 2007

Léãba hypertenze v tûhotenství Nefarmakologická léčba Nefarmakologická léãba má b˘t zvaÏována u tûhotn˘ch Ïen se systolick˘m krevním tlakem 140–150 mm Hg ãi diastolick˘m krevním tlakem 90–99 mm Hg (mûfieno v ambulanci) [8–11]. Krátkodobá hospitalizace mÛÏe b˘t zapotfiebí pro diagnózu tûÏké gestaãní hypertenze a pro vylouãení preeklampsie, kde jedin˘m úãinn˘m léãebn˘m prostfiedkem je porod. Paliativní léãba závisí na hodnotách krevního tlaku, gestaãním stáfií a pfiítomnosti pfiídatn˘ch rizikov˘ch faktorÛ pro matku a plod. Paliativní léãba zahrnuje tûsnou monitoraci, omezení aktivit a klid na lÛÏku. Nedoporučuje se omezování příjmu soli v potravě. Dietní intervence Zv˘‰en˘ pfiívod energie a proteinÛ nemá vliv na prevenci gestaãní hypertenze. Redukce hmotnosti Aãkoliv redukce tělesné hmotnosti mÛÏe b˘t uÏiteãná pfii sníÏení krevního tlaku u negravidních Ïen, není doporučována v těhotenství, a to ani u obézních Ïen. Restrikce pfiíjmu kalorií vede ke sníÏení tûlesného tuku u tûhotn˘ch, ale souãasnû ke sníÏení porodní hmotnosti. Redukce tûlesné hmotnosti v tûhotenství mÛÏe b˘t také spojena s pomalej‰ím následn˘m rÛstem dûtí obézních matek, které drÏely dietu v tûhotenství. Restrikce příjmu soli Tûhotné Ïeny s hypertenzí provázenou proteinurií mají niωí plazmatick˘ volum neÏ tûhotné Ïeny s normálním krevním tlakem. Restrikce pfiíjmu soli není doporuão-

vána v tûhotenství komplikovaném gestaãní hypertenzí s proteinurií nebo bez proteinurie. Preventivní podávání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové Zájem o podávání nízk˘ch dávek kyseliny acetylsalicylové v prevenci gestaãní hypertenze se objevil, kdyÏ bylo studiemi in vitro zji‰tûno, Ïe hypertenze je v˘sledkem nepomûru placentární produkce vazoaktivních prostaglandinÛ (tromboxan A2) a prostacyklinu (PGI2). Pfiítomnost tromboxanu A2 ve zv˘‰eném mnoÏství vede k aktivaci destiãek a konstrikci arteriol. Kyselina acetylsalicylová acetyluje cyklooxygenázu, a tím sniÏuje tvorbu tromboxanu A2 i PGI2. V nízk˘ch dávkách 60–80 mg/den selektivnû potlaãuje syntézu destiãkového tromboxanu A2. Podávání mal˘ch dávek kyseliny acetylsalicylové (ASA) bylo pfiedmûtem fiady velk˘ch klinick˘ch studií vãetnû multicentrické Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy (CLASP) [12], která neprokázala pfiízniv˘ úãinek ASA v prevenci preeklampsie. Aãkoliv byla ASA podávána Ïenám s vy‰‰ím rizikem preeklampsie, incidence tohoto onemocnûní v placebové skupinû byla obdobná jako v obecné populaci (7,6 %), a tak se podávání nízk˘ch dávek ASA rozhodně nedoporučuje těhotným bez přítomnosti identifikovatelných rizikových faktorů pro gestační hypertenzi. Farmakologická léčba Preexistující hypertenze má b˘t léãena stejn˘m zpÛsobem jako pfied zaãátkem tûhotenství s v˘jimkou podávání inhibitorÛ ACE a blokátorÛ angiotenzinu II na úrovni receptorÛ, jejichÏ podávání je v tûhotenství kontraindikováno. Systolick˘ krevní tlak ≥ 170 mm Hg ãi diastolick˘ krevní tlak ≥ 110 mm Hg u tûhotn˘ch musí b˘t povaÏován za závaÏnou situaci s nutností hospitalizace. Z farmakologické léãby by mûlo b˘t zvaÏováno podávání labetalolu i.v. nebo methyldopy ãi nifedipinu perorálnû. Intravenóznû podávan˘ dihydralazin jiÏ není povaÏován za lék volby, protoÏe léãba dihydralazinem je spojena s vy‰‰ím v˘skytem neÏádoucích úãinkÛ (ãastûj‰í hypotenze u matek, ãastûj‰í porod císafisk˘m fiezem, ãastûj‰í abrupce placenty) [13]. Doporuãení pro léãbu tûÏké hypertenze na konci tûhotenství nebo pfii porodu jsou uvedena v tab. 3. Lékem volby u hypertenzní krize je nitroprusid sodn˘ podávan˘ v nitroÏilní infuzi (0,25–5,0 µg/kg/min); protrahované podávání je spojeno se zv˘‰en˘m rizikem otravy fetu kyanidem [14]. Lékem volby u preeklampsie provázené plicním edémem je nitroglycerin (podávan˘ v nitroÏilní infuzi v poãáteãní dávce 5 µg/kg/min, postupné zvy‰ování v 3–5 min. intervalech do dávky 100 µg/kg/min).

Prahovou hodnotou pro zahájení antihypertenzní léãby jsou hodnoty systolického krevního tlaku 140 mm Hg nebo diastolického krevního tlaku 90 mm Hg u Ïen s gestaãní hypertenzí bez proteinurie nebo s preexistující hypertenzí pfied 28. t˘dnem tûhotenství. Medikamentózní léãbu hypertenze zahajujeme pfii stejn˘ch prahov˘ch hodnotách u Ïen s gestaãní hypertenzí a proteinurií nebo pfii v˘skytu symptomÛ (bolest v epigastriu, poruchy vidûní nebo silné bolesti hlavy) kdykoliv v tûhotenství, pfii stejn˘ch prahov˘ch hodnotách TK u preexistující hypertenze za pfiítomnosti doprovodn˘ch onemocnûní nebo pfii orgánovém postiÏení, a dále u preexistující hypertenze a „naroubované“ gestaãní hypertenze. V ostatních pfiípadech se doporuãuje zahajovat medikamentózní léãbu hypertenze pfii hodnotách systolického krevního tlaku 150 mm Hg nebo diastolického krevního tlaku 95 mm Hg. U nepfiíli‰ závaÏné hypertenze je základem léãby methyldopa (lék první volby) nebo labetalol (tab. 4). Atenolol a metoprolol lze bezpeãnû podávat v pozdûj‰í fázi tûhotenství (léky druhé volby) [15]. Blokátory kalciov˘ch kanálÛ jsou povaÏovány za bezpeãné, pokud se souãasnû s nimi nepodává magnezium sulfát, kdy mÛÏe potenciální synergismus navodit tûÏkou hypotenzi. Krátkodobû pÛsobící nifedipin navozuje v˘znamné sníÏení krevního tlaku bûhem 10–20 minut po perorálním podání. Byly popsány fatální a nefatální kardiovaskulární pfiíhody po podání nifedipinu, zvlá‰tû u star‰ích osob. U 37leté tûhotné Ïeny, která byla zcela asymptomatická, klesl po perorálním podání nifedipinu krevní tlak z hodnot 150/115 mm Hg na 90/55 mm Hg s nutností ukonãení tûhotenství císafisk˘m fiezem pro fetální distress. Léčba inhibitory ACE a blokátory angiotenzinu II na úrovni receptorů (AT1-blokátory, sartany) je v těhotenství kontraindikována. Magnezium sulfát je vhodn˘ k prevenci a léãbû kfieãí. U Ïen s preexistující hypertenzí se doporuãuje pokraãovat v dosavadní medikaci s v˘jimkou podávání inhibitorÛ ACE a blokátorÛ angiotenzinu II na úrovni AT1-receptorÛ. Medikamentózní léãba je indikována v pfiípadû preexistující hypertenze s diastolick˘m TK > 100 mm Hg (event. i pfii niωích hodnotách, je-li pfiítomno orgánové po‰kození nebo onemocnûní ledvin). Doporuãuje se uÏívat látky uvedené v tab. 4. âasové relace zahájení medikamentózní léãby ukazuje tab. 5.

Farmakoterapie

je‰tû nezral˘, mûlo by se zváÏit oddálení porodu. Tento pfiístup je racionální, pokud je hypertenze mírná a nejsou zjevné odchylky v ledvinn˘ch, jaterních a koagulaãních parametrech. Pacientky je tfieba hospitalizovat a peãlivû monitorovat i fetus. Bolesti hlavy, poruchy vizu a bolest bfiicha v pravém horním kvadrantu mohou ukazovat na progresi k tûωím formám. Ambulantní léãba mÛÏe b˘t zváÏena u asymptomatick˘ch nemocn˘ch s dobrou odpovûdí na léãbu hypertenze a bez pfiítomnosti v˘raznûj‰í proteinurie (< 1 g/24 h). Porod je tfieba indukovat, pokud se tûhotenství blíÏí k termínu porodu a Ïeny mají tûÏkou hypertenzi pfietrvávající po 24–48 hodinách léãby nebo je pfiítomen HELLP syndrom nebo progreduje renální selhání ãi se objevují známky eklampsie nebo fetal distress. Pacientky s tûÏkou preeklampsií do 34. t˘dne tûhotenství mají b˘t léãeny kortikoidy, aby se akceleroval rozvoj fetálních plic.

Indukce porodu Indukce porodu je namístû u gestaãní hypertenze s proteinurií provázenou nepfiízniv˘mi pfiíznaky, jako je rozmazané vidûní, poruchy koagulace nebo fetální distress.

Léčba hypertenze v těhotenství

261

17 • 3 • 2007

Farmakoterapie

Eklampsie Eklampsie je definována jako v˘skyt kfieãí v dÛsledku hypertenzní encefalopatie. V˘skyt této závaÏné komplikace se sníÏil (odhadem 1/2000 porodÛ v Evropû a Severní Americe) v dÛsledku lep‰í prenatální péãe. Porod je tfieba oddálit, dokud se nepodafií zvládnout kfieãe (magnezium sulfát), sníÏit krevní tlak (labetalol i.v.) a dosáhnout rovnováhy elektrolytÛ. Nemají se podávat diuretika a hyperosmotické látky. Pokud nedo‰lo k v˘raznûj‰í ztrátû tekutin, doporuãuje se omezit pfiíjem tekutin.

Krevní tlak po ukonãení tûhotenství Krevní tlak po porodu Hypertenze krátce po porodu je velmi ãastá. Bezprostfiednû po porodu krevní tlak obvykle klesá a v prvních 5 dnech po porodu obvykle v˘raznû stoupá. Îeny, které mûly hypertenzi v tûhotenství, mohou mít normální hodnoty krevního tlaku krátce po

porodu a hypertenze se u nich mÛÏe znovu objevit v prÛbûhu prvního t˘dne po porodu. Vzhledem k moÏnému riziku rozvoje deprese v ãasném poporodním období se nedoporuãuje léãba methyldopou. Hypertenze a laktace Kojení nezvy‰uje krevní tlak matky. Bromokriptin, kter˘ se pouÏívá pro potlaãení laktace, mÛÏe navodit hypertenzi. V‰echna antihypertenziva uÏívaná matkou se vyluãují do matefiského mléka. Vût‰ina z nich se v mléce vyskytuje ve velmi nízk˘ch koncentracích, v˘jimku pfiedstavují β-blokátory (kromû propranololu) a nifedipin, které se vyskytují v obdobn˘ch koncentracích jako v plazmû matky. Kojení zásadnû nepfieru‰ujeme, v pfiípadû léãby β-blokátory monitorujeme i tepovou frekvenci novorozence. Pfii v˘skytu bradykardie sníÏíme dávku β-blokátoru podávaného matce, pfiípadnû provedeme zámûnu za jiné léãivo.

Riziko hypertenze v následujících těhotenstvích Îeny, které mají hypertenzi v prvním tûhotenství, mají vy‰‰í riziko hypertenze v následujícím tûhotenství. Riziko hypertenze je tím vy‰‰í, ãím dfiíve se hypertenze objevila v prvním tûhotenství. Dlouhodobé důsledky gestační hypertenze Îeny s gestaãní hypertenzí mají vy‰‰í riziko rozvoje hypertenze a cévní mozkové pfiíhody v pozdûj‰í fázi Ïivota. Îeny, které prodûlaly preeklampsii, mají vy‰‰í riziko ischemické choroby srdeãní. V‰em Ïenám, u kter˘ch se rozvinula gestaãní hypertenze, by mûl b˘t mûfien krevní tlak minimálnû jednou roãnû. Naproti tomu Ïeny, které mají normální krevní tlak v prÛbûhu tûhotenství, mají niωí riziko incidence hypertenze. Tûhotenství tak pfiedstavuje jakési okno do kardiovaskulárního zdraví Ïen [16].

Literatura [1] Garovic VD. Hypertension in pregnancy: Diagnosis and treatment. Mayo Clin Proceedings 2000; 75: 1071–1076.

Conference: 1. Definitions, evaluation and classification of hypertensive disorders in pregnancy. Can Med Assoc J 1997; 157: 715–725.

[2] National High Blood Pressure Education Program Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 183, suppl: S1–S22.

[7] López-Jaramillo P, García RG, López M. Preventing pregnancy-induced hypertension: are there regional differences for this global problem? J Hypertens 2005; 23: 1121–1129.

[3] Paller MS. Hypertension in pregnancy. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 314–320.

[9] Moutquin JM, Garner PR, Burrows RF, et al. Report of the Canadian Hypertension Society Consensus Conference: 2. Nonpharmacologic management and prevention of hypertensive disorders in pregnancy. Can Med Assoc J 1997; 157: 907–919.

[4] Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–1053. [5] Higgins JR, de Swiet M. Blood pressure measurement and classification in pregnancy. Lancet 2001; 357: 131–135. [6] Helewa ME, Burrows RF, Smith J, et al. Report of the Canadian Hypertension Society Consensus

262

Léčba hypertenze v těhotenství

[8] Kaplan NM. Clinical hypertension. Seventh Edition. Williams and Wilkins 1998.

[12] CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group. CLASP: a randomized trials of low dose aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia among 9364 pregnant women. Lancet 1994; 343: 619–629. [13] Magee LA, Cham Ch, Waterman EJ, Ohlsson, et al. Hydralazin for treatment of severe hypertension in pregnancy: meta-analysis. BMJ 2003; 327: 955–960. [14] Coppage KH, Sibai BM. Treatment of hypertensive complications in pregnancy. Curr Pharm Des 2005; 11: 749–759.

[10] Sibai BM. Treatment of hypertension in pregnant women. N Engl J Med 1996; 335: 257–265.

[15] Lydakis C, Lip GYH, Beevers M, Beevers DG, Atenolol and fetal growth in pregnancies complicated by hypertension. Am J Hypertens 1999; 12: 541–547.

[11] Magee LA, Ornstein P, von Dadelszen P. Fortnighly review. Management of hypertension in pregnancy. BMJ 1999; 318: 1322–1326.

[16] Seely EW. Hypertension in pregnancy: a potential window into long-term cardiovascular risk of women. Clin Endo Metab 1999; 84: 1858–1861.