Farmakologi Obatobat Penyakit Sistem Syaraf: Epilepsi, Alzheimer, Stroke
Disampaikan dalam Seminar Hisfarsi PD IAI Jawa Barat Bandung, 21 Februari 2017
Prof. Dr. Zullies Ikawati, Apt. Fakultas Farmasi UGM Yogyakarta
Etiologi utama penyakit sistem syaraf pusat
physiologic (epilepsy, pain)
gangguan vascular (stroke)
degenerative (Parkinson’s disease, Alzheimer disease)
infectious (meningitis)
traumatic (subdural hematoma)
demyelinating (multiple sclerosis)
neoplastic (glioblastoma/kanker otak)
Gangguan metabolic, endocrinologic, nutritional (hepatic encephalopathy)
Pengertian Epilepsi epilepsi
: kejadian kejang yang terjadi berulang (kambuhan) Kejang : manifestasi klinik dari aktivitas neuron yang berlebihan di dalam korteks serebral Manifestasi klinik kejang sangat bervariasi tergantung dari daerah otak fungsional yang terlibat
Patogenesis Kejang disebabkan karena ada ketidakseimbangan antara pengaruh inhibisi dan eksitatori pada otak Ketidakseimbangan bisa terjadi karena : Kurangnya transmisi inhibitori Contoh: setelah pemberian antagonis GABA, atau selama penghentian pemberian agonis GABA (alkohol, benzodiazepin) Meningkatnya aksi eksitatori meningkatnya aksi glutamat atau aspartat
Bagaimana impuls saraf dihantarkan ?
Diawali dengan adanya stimulus yang diterima oleh dendrit memicu peningkatan potensial aksi pada akson Pada akson terdapat sederatan kanal Na di permukaannya Terjadi konduksi aksonal pembukaan kanal Na depolarisasi membuka kanal ion di sebelahnya depolarisasi membuka kanal ion sebelahnya, dst terjadi hantaran sepanjang akson
Bagaimana sel saraf berkomunikasi ?
Pada ujung syaraf presinaptik terdapat kanal Ca dan vesikel/rongga berisi neurotransmiter ketika potensial aksi mencapai ujung presinaptik depolarisasi akan membuka kanal Ca Ca masuk berfusi dengan vesikel sinaptik memicu pelepasan neurotransmitter Neurotransmitter mengikat reseptornya pada post sinaptik disebut transmisi sinaptik Transmisi sinaptik terhenti jika konsentrasi neurotransmitter berkurang/ habis
Inhibisi syaraf oleh aktivasi GABA receptor
GABA yang lepas dari ujung saraf gabaergik berikatan dengan reseptornya membuka kanal Cl ion Cl masuk hiperpolarisasi membran sel saraf efek penghambatan transmisi saraf efek penghambatan sistem syaraf pusat
Neuronal firing during seizures
Waheed A, Pathak S, Mirza R; Epilepsy: A brief review; PharmaTutor; 2016; 4(9); 21-28
Therapeutic targets... Increased excitatory input: Glutamate
Decreased inhibitory input:
GABA
Hyperexcitable state
Voltagegated ion channels in favour of excitation
Lourence L.Brunton, Brause A .Chabner, Bjorn K,Knollmann, The pharmacological basis of therapeutics:12th edition, Section II. Neuropharmacology, Chapter 21. Pharmacotherapy of the Epilepsies
General Tonic Clonic Seizure
Alternatives
Focal
Typical absence
Atypical absence, myoclonic, atonic
Lamotrigine Valproic acid
Lamotrigine Valproic acid Carbamezepine Ethosuximide Oxcarbazepine Lamotrigine Phenytoin Levetiracetam
Valproic acid Lamotrigine Topiramate
Phenytoin Carbamezepin e Oxcarbazepine Topiramate Zonisamide Felbamate Primidone
Valproate Phenobarbital Topiramate Tiagabine Exogabine Zonisamide Gabapentin Lacosamide Primidone
Clonazepam Clobazam Felbamate Rufinamide
First line
Type
Macam Obat Epilepsi
Clonazepam
Discovery of Antiepileptic drugs
• Hepatic enzyme induction/ inhibition • Efficacy • Drug-drug interaction • Less expensive • Alters hormonal & vitamin • Easily available levels
Joseph Sirven, Katherine Noe, Mathew Hoerth, Joseph Drazkowski. Antiepileptic Drugs 2012: Recent Advances and Trends. Mayo Clinic Proceedings Vol 87, Issue 9 (879–889)
Mekanisme Aksi 1
1. Obat-obat yang meningkatkan inaktivasi kanal Na+: Inaktivasi kanal Na menurunkan kemampuan syaraf untuk menghantarkan muatan listrik Contoh: fenitoin, karbamazepin, valproat, lamotrigin, topiramat, lamotrigin, zonisamid
2. Obat-obat yang meningkatkan transmisi inhibitori GABAergik : agonis GABA agonis reseptor GABA meningkatkan transmisi inhibitori dg mengaktifkan kerja reseptor GABA contoh: benzodiazepin, barbiturat Meningkatkan ketersediaan GABA : vigabatrin, tiagabin
Meningkatkan ketersediaan GABA di tempat aksinya menghambat
GABA transaminase konsentrasi GABA meningkat contoh: Vigabatrin menghambat GABA transporter memperlama aksi GABA contoh: Tiagabin meningkatkan biosintesis GABA dengan mengaktifkan enzim GAD, dan meningkatkan pelepasan GABA, contoh: Gabapentin dan pregabalin
glutamat
Pre-sinaptik
GAD
Berdifusi menjauh
GABA
gabapentin
tiagabin
-
Transporter GABA
+ 2
Metabolit GABA
GABA-transaminase 3
Re-uptake
GABA -
1
Post sinaptik Reseptor GABA vigabatrin
EFEK DEPRESI CNS
3. Obat yang beraksi pada kanal Ca T-type Contoh:
Etosuksimid dan valproat
4. Blockade Reseptor AMPA atau NMDA Felbamate Topiramate Lamotrigine Phenobarbital Valproate
Summary Mekanisme Aksi AED
(Singh dan Brashier, 2014)
Drug
Usual adult dose mg/24 hrs
Adverse effects
Carbamazepine
800-1600
drowsiness, blurred vision, diplopia, ataxia, blood dyscrasia, hyponatraemia, rash, Induction of liver enzymes CYP3A4
Oxcarbazepine
600-1200
Less induction of enzymes
Phenytoin
300-400
ataxia, dysarthria, gingival hypertrophy, hirsutism, osteomalacia, inhibition of ADH, rash, Induction of liver enzymes CYP3A4
Fosphenytoin
Same dose in PE Hypotension, arrythmia, cerebellar atrophy, ataxia
Sodium valproate
1000-3000
GI upset, weight gain, hair loss, tremor, thrombocytopenia, liver failure, pancreatitis
Phenobarbitone
90-180
sedation, depression, loss of concentration, mental dulling, hyperactivity, Induction of liver enzymes CYP2A,2B,2C, 3A, 6A
Primidone
750-1250
sedation, dizziness, nausea, ataxia, depression
Ethosuximide
750-1500
GI upset, mood changes, lethargy, hiccups, headache, fever, eosinophillia
Penyakit Alzheimer
Dr. Alois Alzheimer
Alzheimer Disease: suatu sindrom demensia yang ditandai dgn penurunan ingatan dan kemampuan kognitif pasien secara progresif dan irreversibel
In 1906, Dr. Alzheimer noticed changes in the brain tissue of a woman who had died of an unusual mental illness. He found abnormal clumps (now called amyloid plaques) and tangled bundles of fibers (now called neurofibrillary tangles). Today, these plaques and tangles in the brain are considered hallmarks of AD.
Di dalam otak manusia … • Terdapat milyaran syaraf, masing-masing memiliki satu akson dan banyak dendrit • Untuk tetap berfungsi normal, syaraf harus berkomunikasi satu sama lain, menjalankan proses metabolisme dan memperbaiki diri. • Alzheimer disease mengganggu semua dari tiga tugas utama ini Slide 14
Patogenesis
Pasien umumnya mengalami atrofi kortikal dan berkurangnya neuron secara signifikan, terutama saraf kolinergik Kerusakan saraf kolinergik terjadi terutama pada daerah limbik otak (terlibat dlm emosi) dan korteks (terlibat dlm memori dan pusat pikiran/advanced reasoning center) terjadi penurunan jumlah enzim kolin asetiltransferase di korteks serebral dan hippocampus penurunan sintesis asetilkolin di otak
Lanjutan
di otak penderita AD juga dijumpai lesi yang disebut senile (amyloid) plaques dan neurofibrillary tangles, yang terpusat pada daerah yang sama di mana terjadi defisit kolinergik plak tsb berisi deposit protein yang disebut β -amyloid Amyloid = istilah umum untuk fragment protein yang diproduksi tubuh secara normal. Beta-amyloid = fragment protein yang terpotong dari suatu protein yang disebut amyloid precursor protein (APP), yang dikatalisis oleh β-secretase Pada otak orang sehat, fragmen protein ini akan terdegradasi dan tereliminasi.
ß-amyloid sendiri juga dijumpai pada geriatri yang normal, tetapi tidak terkonsentrasi pada cortex atau sistem limbik Pada pasien Alzheimer, fragmen ini terakumulasi membentuk plak yang keras dan tidak larut ß-amyloid membentuk plak karena berikatan dengan suatu protein yang disebut apolipoprotein E4 (ApoE4) menjadi insoluble Karena itu, ApoE4 terlibat dalam patofisiologi Alzheimer disease
Neurofibrillary tangles ? Saraf tersusun oleh mikrotubulus berfungsi membantu transport nutrien dan substansi penting lainnya dari satu bagian sel saraf ke bagian lainnya Mikrotubulus distabilkan oleh adanya protein yang disebut tau, Pada penderita Alzheimer's, protein tau saling bertautan (clumps) membentuk suatu Neurofibrillary tangles Fungsi saraf akan berkurang
Sasaran dan Tujuan terapi Sasaran : fungsi-fungsi normal pasien perkembangan penyakit, gangguan/kelakuan yang tidak diinginkan Tujuan : Memelihara fungsi-fungsi pasien selama mungkin, menunda perkembangan penyakit, dan mengontrol gangguan/kelakuan yang tidak diinginkan
Terapi menunda progresivitas penyakit
inhibitor kolinesterase meningkatkan kadar asetilkolin takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin Antagonis reseptor NMDA : Memantine (Namenda)
antioksidan memperlambat progresivitas penyakit Vit E, selegilin (MAO inhibitor) alternatif terapi : ekstrak gingko biloba neuroprotektif mengurangi kerapuhan kapiler, efek antioksidan, dan menghambat agregasi platelet belum terbukti efektif
Obat-obat utama untuk Alzheimer
Mekanisme Asetilkolinesterase inhibitor
Donepezil, galantamin, rivastigmin
Mekanisme kematian sel akibat overstimulasi glutamat pada reseptor NMDA
Dikembangkan antagonis reseptor NMDA: Memantine
Aksi Memantine pada reseptor NMDA disetujui digunakan untuk treatment demensia/Alzheimer
Penyakit Stroke penyakit yang terjadi akibat terganggunya aliran darah ke otak secara tiba-tiba sehingga menyebabkan kerusakan neurologis
Tipe oklusif/ penyumbatan
Tipe hemoragi/ perdarahan
stroke yang disebabkan karena adanya penyumbatan pembuluh darah
stroke yang disebabkan karena perdarahan intrakranial
Trombolitik Tissue
Plasminogen Activator (rTPA, alteplase) Bekerja dengan mengaktifkan plasminogen yg membentuk plasmin, suatu enzim proteolitik yang bisa memutus ikatan antar fibrin menguraikan penjendalan darah (disebut juga fibrinolitik)
Alteplase (rTPA)
Alteplase (Activase®; rtPA) adalah bentuk rekombinan tPA manusia. Memiliki half-life pendek (~5 min) diberikan dalam bentuk bolus I.V. diikuti dengan infus Untuk terapi serangan akut stroke iskemi harus diberikan dalam waktu 3 jam setelah onset serangan akut stroke Intravenous dosage in adults: 0.9 mg/kg IV (not to exceed 90 mg); give 10% of the total dose as an IV bolus over 1 minute, then give the remaining 90% as an IV infusion over 60 minutes. Initiate therapy as soon as possible but within 3 hours of onset of stroke symptoms.
Agregasi platelet
Aggregation begins minutes after activation, and occurs as a result of turning on the GPIIb/IIIa receptor, allowing these receptors to bind with vWF or fibrinogen
Anti antiplatelet
Anti platelet : Aspirin, Tiklopidin, klopidogrel, dypiridamol
Antiplatelet baru Yang beredar di Indonesia: Prasugrel Ticagrelor Cilostazol
Neuroprotektor
Citicolin (Cytidine 5'diphosphocholine, CDP-choline) is precursor of phosphatidylcholine biosynthesis decreasing the volume of ischemic lesion, and improves learning and memory performance in animal models of brain aging. restore the activity of mitochondrial ATPase and membrane Na+/K+ATPase, to inhibit activation of certain phospholipases, and to accelerate reabsorption of cerebral edema in various experimental models.
Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006 Sep;28 Suppl B:1-56.
Biosintesis phosphatidylcholine citicoline
Sekian, terimakasih
