Farmakokinetika II. Letní semestr MVDr. PharmDr. R. Zavadilová, CSc

Farmakokinetika II Letní semestr 2015 MVDr. PharmDr. R. Zavadilová, CSc.

Farmakokinetika  zabývá se procesy, které modifikují změny koncentrace léčiva v organismu ve vazbě na čas v němž probíhají  změnami koncentrace léčiva v biofázi (prostor, ve kterém mohou farmaka reagovat se svými vazebnými místy)  změny popisuje farmakokinetickými parametry

 sleduje, co dělá organismus s léčivem

Farmakokinetika  koncentraci látky v biofázi obvykle nelze stanovit  obvykle koresponduje s koncentrací v krevní plazmě  změny koncentrace látky v organismu v čase ovlivňují: resorpce

distribuce metabolizace vylučování

Buněčné bariéry

 oddělují jednotlivá prostředí v organismu •

mezi různě organizovanými systémy buněk

•

na hranicích buněk

•

uvnitř buněk

 modelují prostupnost látek a jejich koncentraci v jednotlivých prostředích •

základem je fosfolipidová dvojvrstva

•

transport závisí na rozpustnosti látky ve vodě nebo v tuku

Distribuce léčiv  začíná po resorpci či přímé aplikaci léčiva do krve I. distribuce do vodných prostředí II. navázání na různé struktury

III. deponování v různých tkáních

vodní prostředí pro distribuci

A/ extracelulární  a/ intravaskulární – voda v plazmě a kr. elementech, v lymfě  b /extravaskulární 

1/ intersticiální – voda v mezibuněčných prostorech



2/ transcelulární – voda v transcelulárních kompartmentech

B/ intracelulární – voda obsažená ve všech tělních buňkách

I. distribuce do vodných prostředí

 celková tělesná voda – malé ve vodě rozpustné molekuly  extracelulární tekutina – větší ve vodě rozpustné molekuly

 intravaskulární kompartment (krev; plazma) – molekuly se silnou vazbou na plazmatické bílkoviny a velmi velké molekuly

II. navázání na různé struktury v krvi 

plazmatické proteiny



krevní elementy

ve tkáních 

fosfolipidová dvojvrstva



receptory

III. deponování v různých tkáních  tukové vakuoly -molekuly vysoce rozpustné v tucích  kostní substance - některé ionty

ECECplazma

ECintersticium

ICICIC

Er y receptory

volná látka pr ot ei n

volná látka eliminace

fosfolipidy

lysozomy, tuk. vakuoly

Distribuce léčiv v organismu

 většina léčiv však není přítomna pouze v jednom kompartmentu (fiktivní prostor, ve kterém se léčivo pohybuje se stejnou zákonitostí)  rozdělení farmak do jednotlivých prostředí není rovnoměrné  difundovat do jednotlivých prostředí může jen volný (nenavázaný) podíl látky  jen volné (nenavázané) molekuly látky mohou obsadit místa účinku  jen volný (nenavázaný) podíl látky může přestupovat do eliminačních procesů

Distribuce léčiv - ovlivnění Rychlost a stupeň distribuce závisí na schopnosti léčiva přestupovat z krevního řečiště do extracelulární tekutiny a do tkání. ovlivněna:  cestou podání

 rychlostí krevního průtoku orgány a tkáněmi  rozsahem vazby na bílkoviny krevní plazmy  rozpustností látky v tucích  stupněm ionizace (rozpustnost ve vodě)

 schopností prostupu membránami  složením extravaskulárních tkání  stupněm vazby ve tkáních

biologická vazba  reverzibilnost  různé typy vazebných sil  množství a lokalizace vazebných míst

biologická vazba - farmakokinetická

 transportní ( na složky krve )  depotní (ve tkáních )

#  neustále proměnný stav  nepřetržitě obnovovaná rovnováha mezi volnou a vázanou frakcí látky v daném prostředí  o adekvátní místo látky mohou kompetitivně soutěžit, vytěsňovat se

distribuční pochody  nespecifické - dle fyzikálně-chemických vlastností, hl. rozpustnosti 

rozpustné jen ve vodě



rozpustné jen v tucích



amfifilní (složku hydrofilní i hydrofobní)

 specifické 

na receptory pro tělu vlastní transmitery



vstup do aktivních transportních mechanismů

biologická vazba - transportní  nejčastěji jsou léčiva vázána na bílkoviny krevní plazmy plazmatické albuminy- hl. slabé kyseliny plazmatické glykoproteiny-slabé báze a látky neutrální

 výrazně méně na kr. elementy (červené krvinky)

 možnost více typů vazeb u jedné látky

rozpustnost látky v tucích pouze látka rozpustná v tucích, volná, může:  prostupovat přes buněčné membrány

 difundovat do transcelulárních tekutin (mozkomíšní, synoviální, oční…)  vstupovat do mléka

Distribuční objem (Vd) (jak v systémové cirkulaci, tak v tkáních)

 Míra kapacity zdánlivého prostoru, který je v organismu pro léčivo k dispozici množství léčiva v těle Vd = ---------------------------C

 C – koncetrace léčiva v krvi nebo plazmě

redistribuce  přesun léčiva z místa jeho účinku do jiných tkání či na jiná místa  obvykle ukončuje účinek léčiva  ukončení nastává před jeho eliminací z organismu

Vlivmláďata věku Novorozená  lepší absorpce látek z GIT (zvláště během prvních 24 hodin po narození)  nízká vazba na plazmatické proteiny  větší distribuční objem pro léčiva  zvýšená propustnost hematoencefalické bariéry  pomalejší eliminace (obzvláště v prvních pěti dnech) Staří jedinci  snížený objem extracelulární tekutiny

eliminace léčiv ukončení osudu léčiva v organismu vede k poklesu koncentrace účinné formy léčiva a k jeho

následnému odstranění z organismu  I biotransformace  II vylučování

Biotransformace léčiv Enzymatické i neenzymatické přeměny exogenních látek v biologických

systémech

Biotransformace léčiv cesta neenzymatická  výjimečná cesta  přímá chemická reakce léčiva a tkáňového prostředí

cesta enzymatická  většinová  cílená detoxikace  může být postupná, stupňovitá…..biodegradace …..bioaktivace

řízená biodistribuce léčiv  aplikována neúčinná forma léčiva (prodrug=proléčivo)  při biotransformaci dojde k bioaktivaci  postupně vzniká účinný metabolit

Biotransformace léčiv  biotransformační děje  I. fáze 

oxidační



redukční



hydrolytické

 II. fáze 

konjugační - nejčastěji s kys. glukuronovou s kys. sírovou s kys. octovou s aminokyselinami (např. glycinem)

Biotransformace léčiv I.fáze obvykle vznik částečně změněných metabolitů  bioaktivované  částečně biodegradované  se změněnými vedlejšími účinky

oxidační biotransformační děje

 mikrosomální enzymy (oxidázy se smíšenou funkcí) cytochrom P-450.

 více(12 ) rodin izoenzymů (CYP1,CYP 2…)

Oxidativní reakce

zprostředkované systémem jaterních mikrosomálních enzymů



oxidativní reakce

léčivo

metabolit



aromatická hydroxylace

fenylbutazon

oxyfenbutazon

fenobarbital

p-hydroxyfenobarbital



alifatická oxidace

fenobarbital

pentobarbital alkohol



O-dealkylace

fenacetin

paracetamol



N-dealkylace

diazepam

nordazepam



oxidativní deaminace

amfetamin

fenylaceton



desulfurace

parathion

paraoxon



sulfoxidace

fenothiazinové trankvilizéry

odpovídající sulfoxid

redukční biotransformační děje

 redukce ketonů

 Nitroreduktázový systém bachorové mikroflóry

hydrolytické biotransformační děje

 hydrolýza plazmatickou pseudocholinesterázou  hydrolýza cholinesterázou

 hydrolytická desterifikace

jiné biotransformační děje

 Alkoholdehydrogenáza  aldehyddehydrogenáza spíše nespecifické enzymy

jako substrát slouží endogenní látky (vitamín A, retinin) a léčiva (etanol, propranolol, chloralhydrát).  deaminace prostřednictvím MAO (monoaminoxidáza)

Biotransformace mikroorganismy GIT

 některá léčiva se metabolizují po p.o. podání více v GIT než v játrech (mikroorganismy, žaludeční šťáva, trávící enzymy, enzymy přítomné ve střevní stěně)

hlavní reakce: hydrolýza a redukce (azo a nitro skupiny)  vliv bachorové mikroflóry hlavní reakce: hydrolýza, inaktivace - redukcí nitroskupiny aj.  až po hydrolýze bakteriálními enzymy v tlustém střevě jsou účinné glykosidy (z kůry řešetláku a ze senny)

Biotransformace léčiv II. fáze  vždy detoxikace  vznik komplexu metabolitu z I. fáze s endogenním metabolitem  změna z neionizované (lipofilní) látky na ionizovanou (hydrofilní)  ionizovaná =vhodná k vyloučení

II. fáze

konjugační

 s kys. glukuronovou…. - nejčastěji  s kys. sírovou …. alternativní metabolická cestoa v metabolismu fenolů a alifatických alkoholů

 s kys. octovou…. hlavní metab. cesta u sulfonamidů (králíci, potkani; u přežvýkavců doprovázena hydroxylací aromatických sloučenin)  s aminokyselinami (např. glycinem)

enterohepatální cyklus

 konjugáty mohou ve střevě podléhat hydrolýze (β-glukuronidázou)

 následně mohou být reabsorbovány (metabolity I. fáze mohou přímo)  vrací se do organismu jako aktivní účinné látky

Efekt prvního průchodu játry

 po p.o. podání  léčivo se beze změny vstřebá z trávícího traktu

 po transportu portálním oběhem do jater dojde k metabolické přeměně (first-pass effect).

Biotransformace léčiv

 v metabolických přeměnách léčiv individuální variabilita  olivňují ji: genetické faktory

faktory zevního prostředí věk a pohlaví.

Biotransformace léčiv Mezidruhové rozdíly  u koček ….relativní nedostatek glukuronyltransferázy (stejně tak platí pro novorozence a novorozená mláďata zvířat)  u prasat ….slabá sulfátová konjugace (nedostupnost sulfátu), ale je nahrazována alternativní konjugaci s kyselinou glukuronovou.  psi a lišky…. nemohou acetylovat aromatické aminoskupiy.  potkani, psi a kur….glukuronidové konjugáty vylučovány hlavně žlučí ( závisí to na molekulární hmotnosti -hlavně okolo 500) - typické, pro ostatní druhy méně  hlavní reakce biotransformace jsou druhově rozdílné (hlavně kvantitativní rozdíly)  určité druhy ryb…. nemohou syntetizovat glukuronidy (nedostatek kyseliny UDPglukuronové).  u hmyzu…. tvorba glukuronidů nahrazena β-glykosidovou konjugací.

Biotransformace léčiv II. fáze

I. fáze

LÉČIVO

KONJUGAČNÍ PRODUKT

METABOLIT

oxidace redukce hydrolýza

konjugace

účinnější stejně účinný

neúčinný

neúčinný

Biotransformace léčiv  některé látky mohou být vylučovány nebiotransformované  některé látky projdou pouze procesy I. fáze

Biotransformace léčiv - lokalizace  jaterní tkáň – nejvíce  ledviny  plíce

 střevní trakt

Biotransformace léčiv - omezení

 omezena rychlostí vystavení látky metabolizaci v orgánu biotransformace

 kapacitou enzymatického systému

Exkrece léčiv  definitivní bioeliminace (léčiv biotransformovaných i nezměněných)  vyloučení z organismu  obvykle přes některou z biologických bariér

Exkrece léčiv

ovlivnění

 intenzitou a šíří vazby na plazmatické proteiny  krvením orgánů eliminace

 aktivitou enzymů  účinností renální exkrece  dále fyziologickým stavem organismu  věkem  onemocněními  interakcemi s léčivy podanými souběžně

Exkrece léčiv  ledvinami

- největší podíl

 trávícím traktem  plícemi

 potem  slinami  slzami  mlékem

cesty

Exkrece léčiv

ledvinami

 glomerulární filtrace  pasivní, nesaturovatelný proces pro odstranění molekul do velikosti malých bílkovin, tedy pouze látky volné  tubulární sekrece v proximálním stočeném kanálku  aktivní, saturovatelný proces –carriery lokalizovány ve středním segmentu proximálního stočeného kanálku

 aktivní transportní reabsorpce  reabsorpci v distálním tubulu  jde o pasivní proces, návrat látky do cirkulace

Exkrece léčiv

trávícím traktem

Vylučování žlučí 

molekulární hmotnost vyšší než 300 – 500 a polární skupiny



konjugáty kyseliny glukuronové, metabolity I. fáze, některé endogenní substance



důležitý eliminační mechanismus organických aniontů a kationtů, příliš polárních pro reabsorpci ze střeva



závisí hlavně na jednotlivých látkách



i na druzích zvířat



aktivní sekrece metabolitů do žluči, látky dále vylučovány do tenkého střeva



podle stupně rozpustnosti v tucích a ionizace mohou být reabsorbovány do organismu přes lipoidní membrány a vstupují do enterohepatálního oběhu.



Tím je eliminace touto cestou zpomalena a léčivo s metabolity je vylučováno postupně močí.

Exkrece léčiv

páry z těkavých kapalin

plyny

plícemi

Exkrece léčiv

slzami, potem, slinami

lipofilní pasivní difuzí aktivním transportem  u slin hlavně diagnostický význam (dostupný biologický materiál)  u potu látky měnící pach či zabarvení

Exkrece léčiv

mlékem

 ohrožení kojením  ohrožení konzumenta potravin živoč. původu

kumulace  dávkování pravidelné  koncentrace v plazmě a tkáních pozvolna stoupají  přísun látky do organismu za jednotku času vyšší než eliminace

 kumulovat může při častém dávkování každá látka  za kumulaci považováno jen nastává-li při nízké aplikační frekvenci

Exkrece léčiv

Mezidruhové rozdíly

 býložravci (především přežvýkavci) eliminují léčivo, které je metabolizováno játry,rychleji než masožravci.  u psů - poločasy léčiv vylučovaných ledvinami (hl. filtrací) kratší než u býložravců (u psů rychlejší glomerulární filtrace)  mláďata přežvýkavců- sající nebo krmená mlékem -obecně vylučují kyselou moč, po ukončení sání či zkrmování mléka je jejich moč charakteristicky alkalická.  některé druhy - pH závisí na potravních návycích  člověk- pH moči obecně kyselé, ale může kolísat v rozsahu od 5,0 – 8,5  moč masožravců kyselá ( 5,5 – 7,0 )  moč býložravců (koně, skot, ovce) alkalická (7,0 – 9,0 )

Mezidruhové rozdíly Poločas (hodiny) některých léčiv u domácích zvířat Léčiva

skot

kůň

prase

pes

kočka

Salicylát

0,8

1,0

5,9

8,6

Pentobarbital

0,8

1,5

4,5

4,9

Amfetamin

0,6

1,4

1,1

4,5b

6,5b

0,9

1,3

4,2

5,1c

Jaterní metabolismus

Chloramfenikol

4,2

Ivermektin

60-72 50-90

35

44 –

37,6a

Mezidruhové rozdíly  Jaterní metabolismus a vylučování Sulfadoxim Trimethoprim

Ceftiofur

11,7

14,0

8,2

1,5

3,2

2,3d

10, 3

4,6

3

 Vylučování ledvinami Penicilin G

0,7

0,9

0,5

Ampicilin

1,2

1,55

0,8

Kanamycin

1,9

1,45

1,0

4,6cd

4

Vliv věku  novorozenci a předčasně narození 

nedostatečné vybavení jater enzymy



zpomalené vylučování ledvinami

(obzvláště v prvních pěti dnech)  ovlivnění plodu krátce před porodem přes aplikaci léčiva matkám

Vliv věku Starší jedinci  snížená eliminace……zhoršená funkce ledvin ……zpomalení metab. pochodů v játrech

Eliminace léčiv

Vliv nemoci

 Jaterní onemocnění – mohou snižovat clearance - mohou prodlužovat biologický poločas

 Onemocnění ledvin – čistá renální exkrece léčiva je určena jeho filtrací, aktivní sekrecí a reabsorpcí

-renální clearance je ovlivněna změnami ve vazbě na bílkoviny, krevním průtoku a počtu funkčních nefronů nemoci….mohou způsobit zvýšení procenta volné látky v krevní plazmě tím zesílení farmakologického účinku 

hypoalbuminémie (nefrotický syndrom)



uremický stav (chronické selhávání ledvin)



kompetice mezi látkami o vazbu na albumin

Eliminace léčiv

Vliv jiných léčiv

 léčivo narušující zabudovávání léčiva se silnou vazebnou aktivitou zvýšení jeho dostupnosti pro metabolismus a exkreci

 léčivo stimulujícími jaterní mikrosomální enzymatický systém zvýšená syntéza enzymů – intenzivnější metabolizace  léčivo inhibující mikrosomální enzymy množství enzymů pro metabolizaci snižuje  inhibice enzymu metabolické cesty - látka může být metabolizována v jiném enzymatickém cyklu, mohou se projevit i toxické účinky nových metabolitů

Děkuji za pozornost