EFEKTIVITAS STATIN PADA PASIEN DIABETES DENGAN DISLIPIDEMIA Ahrnad H. Asdie & Rizka H. Asdie Bagian llmu/SMF llmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran, UGM/ Rumah Sakit Umum Plsat D]. Sardiito, Yogyakarfa
Abstract Ahmad H. Asdie & Rizka H Asdie: E fectiveness of Sratin in Diabetic Patients with Dyslipidemia Patients wirh Type 2 diabetes mellitus have an increased ri'k of coronarv hean disease' (TG)' and dftcn associated with dvslipidemia, elevated total cholesterol (TC), triglvcerides been has lonq low high-density lipoprotein cholesterol {HDL'C) levels Cholesterol trials have recogni;ed as one of major risk factors for atherosclerosis and CHD Numerous clinical inrproves dem;nstrated that reducing plasma cholesterol levels significantlv 'average outcomes, even rn patients with cholesterol levels considered to be wilhin the in the risk of range. Each 1ol" decrease in plssma cholesterol corresponds to a 2% reduction CHD. Thus, cholesterol reduction is advisable in all patients at 'isk ot CHD Evidence suggests rhat treatment with statins {inhibitors ol 3 hvclroxYl 3 methylglutaryl hepatic coenzyme A reaLrctase) may stabilize atherosclerotic plaques These agents inhibit the increase They also LDL cholesierol synthesis, resulting in lower levels of circulating
resistanceofLDLtooxidalion,whileloweringthe6ccumulationofmacrophagecholesterol patients This article revicwed shortly the effectiveness of statin in treatment of drnbetic with dyslipidemia
Keywolds: Type
2
diabotes,
slatin, effectiveness. liptdJowenng non hlnl bwPang effect
Pengantar (peninggian Walau pun tanda utama diabetes mellitus adalah hiperglikemia glukosa darah), namun kelainan metabolisme lipid atau lemak darah sering dijumpai untuk mempertahankan iuta. Hal ini menunjLlk pada ketidakmampuan tubuh metabolisme pada kelainan dari saja ;omeostasis glukosa hanyalah satu aspek sindroma diabetesTelah lama diketahui bahwa DM Tipe 2 mempunyai risiko komplikasi akut mau pun kronik. Komptikasi kronik yang sering dijumpai adalah kelainan makrovasa
92
I
berupa aterosklerosis yang didasari oleh kontrol diabetik yang jelek dan kelainan metabolisme lipid (te'nak). Lipid Triad, hiperkolesterotemia, hipeftrigliseridemia, dan penurunan kadar HDL lhigh density tipoproteinl merupakan kelainan metabolisme lipid yang paling sering dilumpai pada pengidap DM Tipe 2. Hiperkolesterolemia telah lama diyakini sebagai faktor risiko utama teriadinya aterosklerosis dan penyakit jantung koroner. Hasil penelitian penelitian klinis telah menunjukkan bahwa penurunan kadar kolesterol secara bermakna memperbaiki outcome lluatanl. yang juga terlihat pada pasien_pasien yang dinyatakan mem, punyai kadar kolesterol dalam batas normal {scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; By;ngton et at., lgg\; Kwiterovich .199g; Dangas ea a/. 1999). Dalam makalah ini diurajkan tentang keelektivan obat golongan statin pada pasien diabetes mellitus t,pe 2 {DM Tipe 2) yang disertai dengan dislipidemra. Pembahasan
Untuk pemahaman yang lebih menyeluruh dalam makalah jni disajikan uratan tentang lemak darah, macam lipoproteinemja dan hiperlipoproteinemia, patogenesis dislipidernia pada diabetes mellitus, penatalaksanaan dislipidemia pada umumnya dan khususnya keefektivan statin pada diabetes meJlitus yang disertai dislipidemia. Lemak Darah Lemak darah (kolesterol, kolesterol ester, dan trigliserida) merupakan senyawa yang hidrotobil(. Agar supaya lemak darah dapat diangkut dalam plasma maka mereka diikat dengan kompleks protein yang disebut Iipoprotein rnelaluj ikatan kovalensi dengan protein spesifik yang disebut apoprotein. Dengan perantaraan ultrasentrilusi rlan elektroforesis dikenal 4 macam lipoprotein uiama lBrown & Goldstein, 1987). Lipoprotein tersebut berbeda dalarn hal ukuran, komposrst kandungan lenrak dan apoproteinnya, clan subfraksi lipoprotein yang dapat dibedakan dengan cara clektroforesis, ultrasentrifusi bertingkat, dan atinitas kro atografi kolom_ Lipoprotein yang kelima adatah lipoproteii (a) lLp(a)1, Vang merupakan partikel LDL dengan tambahan apoprotein {a) yang terikal secara kovalensi. Lp(a) dalaD gerakan elektroforesis disebut sr),(trg preinra lBiern.tan & CJomset, 1992).
Lipoprotein Dan Hiperlipoproteinemia Lipoprotein berbentuk sferis dan dibedakan menjadi bagjan inti dan permukaan. Bagian inti dibentuk oleh kolesterol ester, yaitu ikatan kolestcrol dengan asam lemak rantai panjang, dan trigliserida. pada bagian permLlkaan aiOeitut< oleh fostolipida, kolesterot bebas, dan apoprotein (ltiingworth, 19g7). Karal(teriCtika fisis lipoprotein memungkinkan mereka dibedakan menjadi treberapa jenis yang dipakai sebagai dasar kl.rqtlikrsr t rperlipoprol einFm ia.
--
Daftar 1. Komposisi Lipoprotein Plasma Manusia Kandungan/Komposisi
Kilomikron 2
Foslolipida Kolesterol bebas Trigliserida Asam I emak Bebas
VLDL
{prebetal
I
LDL lbeta)
HDL (alpha)
8
21
7
50 23 4
7 2 5
13
85
22 8 37
51
11
2
4
1
1
1a
Ket.: Semua nilai adalah persentase dari total berat k€ring lipoprotein
Dengan alat ultrasentri{usi, berdasarkan densitas masing-masing. lipoprotein dibedakan menjadi 4 macam, yaitu kilomikrcn lchylomicl'ors), VLDL lvery low density lipoproteins). LDL {/ow density lipoptoteinsl, dan HDL lhigh density lipoproteinsl. Jika dengan elektroforesis, sesuai dengan mobilitasnya, dibedakan menjadi kilomikron, pre-p lipoprotein, Flipoprotein dan o lipoprotein {Brown & Goldstein, 1987; Bierman & Clomset. 1992). Komposisi spesitik liDoprotein utama lmaiorl plasrna pada manusia disajikan dalam Daftar 1, sedangkan kandungan apoproteinnya disaiikan dalam Daftar 2. Daltar 2. Kandungan Apoprotein LipoproteirI Manusia Kilomikron
Apoprotein Utama Apo I 48 Apo C'l Apo C ll Apo C lll Apo E
VLDL
LDL
Lp{a}
HDL
Apo B'lOO
Apo B-10O
Apo B-100
I
ApoCI
Apo C ll Apo C lll Apo E
Apo D Apo D
100 B 100
ApoCl
Apo C.ll Apo C-lll Apo E Ket.: Apoprotein A l, A ll, A lV masing,masing berisi 5-10% Iipoprotein kitomikron ti,.re teraDi me, rupbt(an komponen minor partikel kilomikron plasma
A. Komposisi Lipoprolein 1. Kilomikron Kilomrkron (chvlomicrons) merupakan partikel lipoprotein terbesar berdiameter antara BO0 A sampai I0.OOO A. Beberapa saat setelah makan makanan yang kandungan lemaknVa tinggi, komposisi asam lemak, kilomikron, trigliserida dalam darah mirip dengan lemak yang disantap. Pada manusia. kilomikron mengandung sejen;s apoprotein B {B-48} yang diproduksi oleh mukosa intestinum. Kenapa mukosa usus mampu memproduksi Apo B-48 belum diketahui dengan jelas. Diduga sebagai proses sintesis yang lebih cepat. Dengan demikian intestinum mampu dengan cepat melakukan adaptasi terhadap variasi masukan lemak di usus, sehingga dapat mempertahankan absorpsi dan sintesis kilomikron. Kilomikron mengandung 2o/o protein dan 98% lemak l84o/o ttiglisetida, -lo/o koleslerol dan 7olo fosfolipida). Kilomikron terutama mengandung trigliserida yang 94
I
berikatan dengan apoprotein: Apo A l, A ll, A-lV, B, C, dan Apo E- Lemak dari makanan dan kolesterol diserap melalui usus dan bergabung menjadi kilomikron yang kemudian masuk kc dalam saluran limle. Pada saat mencapai darah kilo mikron berinteraksi dengan LPL yang terdapat pada permukaan endotel kapiler, jaringan lemak, dan otot- Akibat interaksi ini trigliserida dapat di!epaskan dari kilomi kron untuk kemudian ditimbun dalam iaringan. Sisa dari interaksi ini disebut kilo mikron remnan, kemudian diangkut oleh HDL ke hati (heparl untuk dimetabolisme.
2. VLDL (pre I lipoprolein) VLDL merupakan alat anqkut utama trigliserida endogen. VLDL disintesis di hepar dan mengandung 8olo protein dan 90o/o lemak {5olo trigliserida, 20% kolesterol, 9olo fosfolipida, dan 2% lemak bebas). Partikel VLDL terutama berisi Apo B 1OO, dan sedikit Apo C polipeptida dan Apo E (Da{tar 2) VLDL mengalami nasib yang sama seperti kilomikron, yaitu kandungan trigliseridanya dilepaskan oleh LPL. Sisanya VLDL remnan akan berinteraksi dengan HDL menjadi lDt, lintemediate density lipoproteinl dan LDL. Selanlutnya mereka diangkut ke hepar untuk ditangkap oleh reseptor khusus. IDL akan terikat dengan Apo B dan Apo E- IDL sendiri akhirnya akan diubah menjadi LDL yang kaya akan kolesterol
Daftar 3. Tipe Hiperl poproteinemia, Kelainan Lipoprotern dan Apoprotein Lipoprotein
T;pe Hlp
Kilomikron
Tipe I Tipe Tipe t Tipe IV
Kei
:
HID
1t d.n
LDL-I,I
DLII VroL 11. cran
HDL
J
Kelainan Apoprotein
848 1, A 11, dan C ll
tl
HDLJ B 1oo 11 dan A I .lKilorrrikron'f, LOL J, & HDL1 B 48 t, B.loo 1, A
hiperlipoproteinj
100
B-10o T'l dan E 1
N VI
-
(kadans kadans)B
i
naik; J = turun; (J)
-
r.l
s,
c ll lf)
ktdans kadnno tutrtri. Sumber: Naito (1986)
3. LDL {ll lipoprotein) LDL (low density tipoprcteinl merLipakan alat angkut ulama kolesterol dan kolesterol ester dalam plasma {Dattar 11. Apoprotein utamanya adalah Apo B 1o0 (Daftar 2). LDL disebLrt pula sebagai fllipoprotein yang mengandtrng 21o/o prcIein dan 7B% lemak {11% trigliserida, 45% kolesterol, 22qo Ioslolipida, dan 1% lemak bebas). LDL merupakan alat angkut utama kolesterol yang terikat dengan Apo B. dari hepar ke jaringan extrahepatik yang mempunVai afinitas tinggi karena mempLrnyai reseptor l-DL. Melalui reseptor tersebut kebutuhan jaringan akan kolesterol dapat terpenuhi, dan merupakan Iaktor pengharnbat sintesis kolesterol da dalam sel lersebut. Tanpa adanya faklor penghambat ini, maka akan timbul oveilow kolesrctol ke dalam sistem pembersih lrbuh, scavenge[ cells, yailu {agosit di sistem retikulo endotelial {Metchinson & Ball, 1987), dan memrirlahkan TimbulnVa aterosklerosis.
4. HDL {.r-lipoprotein) ADL lhigh density lipoprcteins) adalah lipoprotein yang terberat, sedang ukurannya yang terkecil. HDL mengandung kolesterol, foslolipida, trigliserida, dan Apo B 1OO. Lipoprotein nlanusia mengandung Apo A I dan A ll sebagai protein utama. HDL disebut pula o lipoprotein yang mengandung 30o/o prolein dan 48olo lemak (4% trigliserada, 1B7o kolesterol ester, 4olo kolesterol bebas 23% 95
tostolipida, dan 1olo lemak betlas), dan terikat pada Apo A l, A-ll. C, dan Apo E. lnti HDL adalah kolesteaol ester yang dibentuk dalam sirkulasi melalui pengambilan kolesterol di jaringan perifer dengan pertolongan enzim LCAI. Kolesterol yang terikat di dalamnya disebut kolesterol alfa (HDl-kolesterol) yang bersifat anti aterogenik atau laktor protektit aterosklerosis. Kadar HDL meningkat pada hiper-d-lipoproteinemia familial, pada wanita p.amenopause, penurun€n berat badan, olah raga teratur, berhenti merokok, dan pemakaian obat-obat, seperti asam nikotinat, estrogen, heparin dan sebagainya. Penurunan HDL terlihat pada pria, obesitas, diabetes mellitus, hipertriqlisendemia, diit tinggi karbohidrat. an{r lipoproteinemia, dan pemakaian androgen {Daftar 5). Daltar 4. Faktor yang Mempengaruhi Kadar HDL kolesterol Meningkat Estrogen Olah Raqa
Androgen, progesteron
Penrrrunan Berat Badan
Obesitas
Obal Hipotrigliseridemik
Hipertrigliseridemia Diabetes Mellatus Tipe 2 Merokok sigaret Sindroma Defisiensi HDL Familial
Sandroma
Hiper{ lipoproteinemia
Familial
Fungsi HDL antara lain adalah: {a) mengangkut kelebihan kolesterol dari jadngan extra-hepatik dan sel pembersih {scavenger cells), dan setelah berinteraksi dengan LCAT {lecithin cholesteryl acyl transferase) melepaskan kolesterol ke VlDl-remnan dan hepar yang kemudian akan dikeluarkan ke dalam empedu, lb) sebagai sumber apoprotein lE, C ll) untuk metabolisme VLDL remnan dan kilomikron remnan, (c) diduga sebagai sumber bahan pembentuk prostasiklin yang bersitat anti-trombosis, {d) meningkatkan sintesis reseptor LDL. dan (e) salah satu sumber kolesterol untuk kelenjar endokrin (adrenal. testis, ovarium). Daftar 5. Fungsi Metabolik Apoprotein Plasma Peran Metabolisme
BM
24.000 Aktivasi LCAT 17.500 Aktivasi lipase hepar, mungkin hambat LCAT 46.OOO Belum diketahui, mungkin terlibat dalam transter lipid antar
AI
lipoprotejn. 264.OOO Anskut lipid dari usus sebasai kilomikron 512.OOO Angkut lipid dari hepar sebaqai VLDL dan LDL; dikenai oleh reseptor LDL seluler. 7.O00 Aktivasi LCAT 9.OOO Ak rivasi lipoprotein lipase 9.O00 Hambat aktavasi lipoprotein lipase oleh Apo C I
8,48 B 100
c-l
c
c,
l
22.OOO lerl'hdl dalam lransler lipid anlar lipoprotein 34.OOO Dikenal oleh reseptor Apo E hepar dan reseptor LDL seluler; me
D E
mudahkan ambilan kilomikron dan VLDL-remnan oleh sel hepar. Fasilitasi transfer trigliserida, fosfolipida dan kolesterol ester antar lipoprotein. Ket-: BM
96
:
Berat Molekul: LCAI
-
lecithin cholesteryl acyl t.ansferase
B. Fungsi Apoprotein Plasma
Apoprotein berperan dalam biogenesis, transportasi dan metabolisme lipo protein plasma. Terdapat sebelas apoprotein dalam plasma, yaitu A'!, A ll, A lV, 848, B 10O, C-1, C'll, C'lll, D, E, dan Apo {a}. Selain Apo {a), setiap apoprotern mengandung urutan asam amino sedemikian rupa, membentuk helix amfipatik, sehingga pada satu sisi terdapat asam amino hidrolobik, sedang pada sisi yang lain merupakan kutub hidro{ilik. Dengan silat yang demikian ini memungkinkan apoprotein nrampu mengangkut lemak yang hidrofobik dalam lingkungan air. Semua apoprotein, kecuali Apo B 48, Apo B 100, dan Apo la), mampu melakukan disosiasi dari lipoprotein yang satu bergerak ke bentuk yang lain. Perqerakan antar lipoprotein ani mempertinggi proses metabolisme partikel lipoprotein, dan memungkinkan lipoprotein bersirkulasi dalam plasma lebih lama. Apo C-ll merupakan ko faktor lipoprotein lipase {lllingworth, 1993). Enzim LPL berfungsi menghidrolisis trigliserida pada kilomikron dan VLDL. Defisiensi Apo C lt berkaitan dengan hipertrigliseridemia yang berat {Breckenridge et al., 19-78'). Apo A-l merupakan apoprotein utama HDL yang bertungsi sebagaa ko faktor untuk enzim lecilhin cliolestetyl acyl transferase (LCAT), sebagai enzim plasma yang menjadi katalisator konversi kolesterol menjadi kolesterol esler. Apo E dan B 1O0 berfungsi dalam katabolisme lipoprotein melalui reseptornya. C. Enzim dan Protein Transfer Enzim Lipoprotein Lipase (LPL), lipase hepar dan LCAT merupakaD enzrm yang diperlukan dalam metabolisme lipoprotein. Selain itu diperlukan pula protein pengangkut spestlik, cholesteryl ester transferc protein ICETP). LPL merupakan pembersih utama lipoprotein kaya trigliserida (kilomikron dan VLDL). LPL disintesis di l'aringan dan diangkut ke permukaan endotel anyaman kapiler jaringan, termasuk o1ot, lemak dan keleniar susu. Di jaringan lemak, LPL memerlukan bantuan insulin untuk aktivitasnya dan kapasitasnya meningkat pada waktu makan, nrenurun pada keadaan uremia. Di jaringan otot skelet dan lantung tidak begitu ter.tantung pada insulin dan lebih aktif pada petiode post absotptlve. Pas.arnakan, lipoprotein kaya trigliserida (kilomikron dan VLDL) mengalami hidrolisis di jarinctan lernak dan me lepaskan asam lemak, dan pada masa post absorptive VLDL trigliserida dihidrolisis di jaringan otot. Asam lernak yang dihasilkan diangkut ke hepar untuk digunakan sebagai substrat glukoneogenesis. Lipase hepar terutama Lrntuk {asilitasi katabolisme kilomikron dan VDL-remnan pada permukaan sel hepar. Defisiensi lipase hepar akan diikuti dengan peninggian VLDL l(aya lrigliserida clan HDL2. LCAT merupakan enzim yan'g terdapat dalam plasnra yang berfungsi sebagai katalisator dalam pembent(rkan koleslerol ester. Enzim ini diaktivasi oleh Apo A I dan Apo C l- Defisiensi LCAT akan disertai oleh peninggian kolesferol nod ester, sehingga terjadi peninggian kolesterol bebas dalam jaringan. Hal ini memudahkan terjadinya aterosklerosis dengan segala akibat yang diTimbulkannya, PJK, stroke, penyakit vasa peri{er, dan qagal ginjal progresi{. Protein transfer. CETP, merupakan protein sebagai fasilitator transfer kolesterol ester dari partikei HDL ke VLDL, dan transfer trigliserida dari VLDL ke HDl,. Defisiensi CETP diil(uti denqan peninqqian HDL kolesterol (lllinqwonh, 1993).
91
Patogenesis K€lainan Lipid pada Diabeles Mellitug dislipidemia sering dijumpai pada pata pengidap diabetes mellitus Asdie &
KLisumo {1985} melaporkan 55 kasus diabetes mellitus yang ditelitinva' pada 34'54olo' hiperkolesterolemia diiumpai pada 21.83%, hipertrigtiseridemia
pada 18'187o paslen sedang kombinasi hiperkolesterolemia dan hiperlrigliseridemia pada 47old dari Djokoiroeljanto ef a/. (1985) mendapatkan hiperlipidemia sekunder pada 2go/o ptimet hiperlipidemia dan ii peng;Aap diabetes mellitus yang terkendali mellitus diabetes pengia;p. ijokroprawiro & Tandra 11986) meneliti 155 kasus pada 69'35%' a"rrian anqiooati diabetik, dan mendapatkan hiperkolesterolemia dan hiperkolesterolemia kombinasi hipeitrigliseiidemia pada 62'94"/0, dan {1989} lifertriitiretlO.mia pada 68,09% pengidap selanjutnva Tjokroprawto mellittts yang disertai hiperlipidemia' denqan -el"poiktn 2OO pengidap diabetestipe llB 51% dan tipe lV pada 27% pengidap' rincian hiperlipidemia iipe ll,. 22",6, pada diabetes Data epidemiologis menunjukkan hal yang serupa Distipidemia (Unger pada populasi umumnya mellitus z-il tati teUitr tinggi dibandingkan dengan primer & Foster, 1985). Pada beberapa pengidap menunjukkan adanya dislipidemia (herealter), sedang pada pengidap yang lain disebabkan oleh adanya faktor lain lDattar 2). Kelainan metabolisme pada diabetes meltitus sendiri sering memberikan dampak metabolisme berupa peninggian kadar lemak darah. lnsulin berperan penting dalam jaringan lemak' lemak Di i"-ut aun -Jt"Ooti"." karbohidrat di jaringan hepar dan(LPL) pembersihan untuk lipase in.,.rtin me-"",, aktivitas enzim lipoprotein dan lclearancel trigliserida, memacu sintesis asam lefiak dan trigliserida' lemak' mengrrambat liiolisis Di jaringan hepar, insulin meningkatkan sintesis asam (Unger & Foster' reduktase KoA mem-acu sekresi VLDL, dan memacu enzim HMG 1985). Dengan demikian iika teriadi kelainan (penurunan) sekresi dan efek insulin metabolisme lemak dan {insulin resisten} maka akan cliikuti dengan kelainan dalam karbohidrat. Kelainan yang terjadi tergantung pada tipe diabetesnya' derajat defisiensi insulin yang ada, dan kontrol diabetesnYa {Asdie & Kusumo' 1985) Dalrar 6. Perubahan Lemak dan Lipoprotein pada Diabetes Trigliserida Kolesterol VLDL trigliserida VLDL'kolesterol HDL kolesterol
meninggi meninggi atau normal meninggi meninggi
Ciri khas diabetes mellitus tipe 2 adalah heterogenitas dan hiperinsulinemia atau insulin resisten (Asdie & Hardiman, 1988) Kadar insulin plasma di tingkat jaringan perifer thepar, lemak dan otot) relati{ kurang Akibatnya kadar glukosa kadar lemak Oa.ai .Lningt"t (hiperglikemia). hiperinsLrlinemia dan peningg;anpada Daftar 4' darah. Peruba'lan lemak (lipid) darah pada diabetes mellitus d;sajikan
yang paiing sering adalah peninggian kadar trigliserida' Peninggian trigliserida dapat bersumber dari peningkatan produksi atau penurunan bersihan VLDL dengan hiperglikemia yang nyata stimulus Llntuk peningkatan Pada pengidap -sekresi VLbL adalah peningkatan inlluks asam lemak bebas ke dalam produksi dan lepar {aest, 19BB}. Hiperinsulinemia sendiri secara langsung memacu prodrrksi dan setresi VLDL di jaringan hepar, walaupun terdapat ketidaksepakatan diantara pakar. Penurunan klirens {bersihan) VLDL t;mbul apabila aktiv;tas enzim LPI menu
98
run- Keadaan makin nyata jika kontrol diabetes pengidap kurang baik atau jelek. Pada keadaan demikian akan didapatkan hiperkilomikronemia (Chait & Brunzell, 1983). Daitar 7. Kausa Dislipidemia pada Diabetes Mellitus Hrpertrigliseridem a f amrlial Kombinasi hrpenrpidemia familial Hiperkolesteroiemia f amilial Disbetalipoproteinemia S ndroma Kilomikronemia Kelainan li!rid larn
Diabetes mellitus
Diit (termasuk alkohol) Obesitas
Obat tiazida, 0"ttocker Nelropati
Apapun mekanisme yang terjadi pada sebagian pengidap hasil akhirnya adalah peninggian kadar trigliserida dan penurunan kadar HDL kolesterol. Walau ada penurunan kadar trigliserida dengan perbaikan kontrol diabetes lpleilet et al., 1983), namun dislipidemia yang ada pada umumnya tidak kembali ke kadar normal. Peninggian kadar trigliserida ini pada sebagian pengidap didasari puta oleh faktor genetik. Pada kelompok pengidap tersebut, normalisasi kadar glukosa darah tidak diikuti dengan normalisasi kadar lemak darah. Pada keadaan demikian, terapi denqan obai hrpolipiden,il jplas cliper[jl.an. ljrshprdemra dan Kadar Glukosa Darah Kelainan utama pada pengidap DM Tipe
2, adalah peninggian glukosa produk hati lGPH) yang bertanggung jawab dalam hiperglikemia puasa, dan gangguan
infJuks glukosa dari darah ke jaringan perifer akibat defisiensi insulin (hipergtikemia postprandiall. Peninggian kadar asam lemak bebas dalam darah tidak hanya sebagai akibat adanya insulin resisten, tetapi juga memperberat insulin resisten Vang arla_
Dislipidemia Primer dan Diabetes Mellitus Sampai sekarang belum ada bukti bukti l.aitan faktor genetik DM Tipe 2 dan dislipidemia (Erunzell el al., 1915l'. Akan retapi, dislipidemia primer mungkin akan lebih berat jika terdapat pada diabetes mellitus tipe 2 dan mempercepat terjadinya penvakit mal(rovasa (Daftar 7). Hinerr flqhser idemia Fdmilidl H ipertrig liserid emia familial
merupakan kelainan metabolisrne lemak yanO diturunkan secara dominan- Di negara industri dijunrpai pada 'l% penduduk (Best, 1988). Produksi VLDL hepar yang berlebihan akan mengak,batkan peninggjan kadar trigliserida plasma. Jika VLDL sangat tinggi r.jaka kadar kolesterol juga akan tinggi. Keadaan ini akan bertambah jelek jika disertai minum alkohol, obesitas, pemakaian obat estrogen, kortikostcroida dan beberapa macam anti hipertensi. Karena pada diabetes juga disertai peningkatan produksi dan penurunan katabolisme VLDL, maka hipertrigliseridemia familial lebih nyata pada pengidap diabetes. Kombinasi Hipcrlipidemia Familial Kombinasi lliperlipiderria familial nteiupakan keadaan yang modus penrrrunan genotiknya helum jelas, tetapi merupal(an kelainan rerserincl yang cliiumpai cli 99
a
DoDulasineqaralndustri'Relainaniniberkaitandenganproduksiberlebihapoplotein l-?ni.""r vfof dan LDL meningkat Jadi, pada anggota keluarga yang terkena Pada JiO1r"o"a*". peninggran kadar kolesterol, trigliserida, atau keduanva prematur meningkat "ikelompok kelainan ini risiko penyakit makrovasa Familial Hiperkolesterolemia ' '''"Hi_p*toi".r"tof
tamilial diturtrnkan secara autosomal dominan dan lebih "aia primer' Penurunan hetslhan lcleannce) LDL oleh hiperlipidemia "o"ot'Ji."Ou, kadar kolesterol' dan sering ,""*4, fOf akan menyebabkan peninggian "itandai penyakit kardiovasa prematur' dengan xantoma tendo' arkus kornea dan
-DisbetalipoPlolPinem kelainan apoproteln Kelainan ini ter,adi iika ada peningkatan sintesis VLDL dan peningkatan VtDL dan E. [;r;;; adanya penur.unan bersihan, maka teriadi serinq li!omikron're-nan \chylomicron'temnants) Disbetalipoproteinemia relat;I pengidap Pada VLDL sintesis peningkatan .liiu.ou' p"au DM Tipe 2 akibat kadar kolesterol dan trigliserida dan risiko penyakit kardiovasa J'ir.o"' o""'"nn'""
Srndroma Kilomikronemia tipe 2 juga mempunvat Sindroma kilomikronemia terjadi jika pengidap diabetes fanriliai (chait & k"r"inui iipu"rigf i".ridemia lamilial atau kombinasi hiperlipidemiayang masif akibat triglisetida err;;"ir, rbggf."p"oa sindroma ini teriadi peninggian pembesaran pengidap Pada ;;;;;;;. bersrhan VLDL clan kilomikron pankreatitis' didapatkan dan eruptiva' xantoma akibat inliltrasi lemak,
irlti- tn"poto-"gurif lipemia retinalis.
Kelainan LiPid lairrnY.r yang multipel' dan senng Kelainan lipid lain timbul jika ada kelainan genetik yang tertetak di air"lui poii_o*i.rne generik. Ada beberapa gena apolipoprotein troao.* y"ng "".i dengan kromosom insulin' sehingga ada dugaan adanva kaitan antara kedllanYa (Jowett el a| ,1984l'' Daftar 8. Hubunqan Kadar Kolesterol dan Fisiko Aterosklerosis
19
20 29 30 39 40
Risiko sedang {ms/dl)
Risiko tlnggr (mg/dl)
> x70 > 200 > 220 > 240
> 185 200 > 220 > 240 '> 260
Lipid, Diabetes dan Aterosklerosis Telah lanra dikenal bahwa peninggian lipid (hiperlipidemia' dislipidemia) merlloakan{aktorUtamatilnbulnyaaterosklerosis'FrekUensidislipidemiapada & n,"0"1".-.""0", lrrrggi lDunn l982; Asdie & Kusumo' 1985; Djokomoelianlo Hadimartono, 1985; Tiokroprawiro & Tandra 1986;)' 100
Buderman & Halldenschield {1983) rnenyatakan bahwa diabetes mellitus sendiri merupakan faktor risiko aterosklerosis. Mekanisme timbulnya aterosklerosis pada diabetes mellitus dan dislipidemia diduga melalui beberapa kemungkinan, seperti yang berikut. 1. Lipoprotein pengidap diabetes mengalami glikosilasi {lipoprotein terglikositasi) yang bersifat sitotoksik terhadap endotel vasa {buluh darah), 2. Lipoprotein (LDL maLr pun HDL) mengalami oksidasi, sehingga teriadi penrnggi an lipoprotein peroksida di ruang interstisial atau dinding vasa, dan berinteraksi dengan otot-otot polos dan makrofag, sehingga terjadi akumulasi lemak {Kissebah, 1987), 3. Katabolisme LDL terhambat karena adanya residu lisin menyebabkan LDL rDengalami karbamilasi lchen et al., 198/). Ke-tiga proses yang terjadi, glikosilasi, oksidasi dan karbamilasi LDL, akan menghambat ambiJan LDL oleh scavenger cel/s. Selain itu, LDL yang tergljkosilasi bersjfat imunogen dan dapat bereaksi dengan antibodi yang terbentuk dan kompleks antigen antibodi yang terjadi akan merusak endotel vasa. VLDL ikut berperan dalam proses aterogenesis denqan mengangkut Iipid dari hepar ke.tinding arteri. Terapi Dislipidemia pada Diabetes Yang ideal, terapi yang dapat menormalkan kadar'glukosa darah, sebaiknVa
eJektif pLrla meDormaJkan dislipidemia yang mengikuti. Sayanqnya, dalam kenyataan hanya sebagian saja dapat teratasi. Pada urnumnya, peninggian
trigliserida (TG) darah yang menyertai hiperglikemia, kadarnya akan menurun jika kadar glukosa darah menurun. Keadaan ini memang terlihat di klinik, yaitu pada pengidap diabetes yang obese jika terjadi'penLrrunan berat badan. Demikian juga yang terlihat pada pengidap diabetes yang berhasil diterapi dengan obat sulfonilurea rnaupun insLllin. Keadaan ini terlihat pada tingkat keterkendalian kaclar qlukosa darah, bul(an bagairnana kadar qlukosa darah dapat terkenclali. lmplikasi dari komentar di atas adalah apakah dislipidemia pada DM Tipe 2 hanva sebagai akibat kelainan metabolisme glukosa, dan akan kernbali normal iika kadar qlukosa darah dapat dicapai. Dalam kenyataan, kadar trigliserida darah yang meninggi tidak selalu menjadi normal jika normalisasi kadar glukosa darah telah lercapai. Yang ke dua, pada para pengidap DM Tipe 2 tidak iarang dilunrpai peninggian kadar trigliserida yang cukup tillggi tanpa peninggian kadar glukosa darah yang bermakna. Yang ke;tiga, hubungan kontrol kadar glukosa darah dengan kadar HDL kolesterol belum terungkap ielas. Hipertrigliserida Persisten
Secara patofisiologis, kontrol hiperglikenria akan diikuti olL-h penLrrunan trigliscrida plasma. Reaven (1989) pada pengamatannya mendapatkan penurunan kadar trigliserida yanq bermakna pada pengidap diabetcs yanq mendapat terapi gliplzida maupLrn insulin. Nantun, penurLlnan kadar trigliserida tersebul tidak pernah mencapai kadar normal, sehingga diperlukan tambahan tcrapi obat hipolapiclemik. Terapi yanlt dapat diljLrnakan adalah yang berikut.
r01
a Alkohol Pada beberapa keadaan telah ditunjukkan bahwa pada oranq non-diabetik, minum alkohol diikrrti derrgan peninggian kadfir trigliserida datah. Sub hanallah. Keadaan demikaan tentu lidak berbeda dengan yanq {erjadi pada para pengidap diabetes. Pada umumnya, semakan linggi kadar trigliserida seLelum nrinum alkohol, semakin tinggi plrla hipertrigliseridemia ierinduksi-alkohol (pascaminum). Oleh karena itr,, alangkah baiknya Jika pengidap diabetes berusaha lnentaati Aliah dan RasulNya s.a.w. untuk tidak minum alkohol- Walau alkohol ada manfaatnya retapi ada mudharatnya, dan mudharatnya lebih banyak dibanding dengan rnanfaatnya. Latihan Jasmani Te'ah lama diketahui bahwa latihan jasmani atau olah raga meningkatkan aksi insulin dan akan berakibat pdda penurunan kadar trigliserida. Dengan demikian pengidap yang tidak aktif bergerak harus dibujuk untuk lebih aktil bergersk badan. Jika ringkat larihan iasrirani yang dianjurkan d6pat dicapai, nraka diharapk3n terjadi p.nunrnan kadar rll,ll'seri'Jd daralrnVa. Diir
lntervens, pengaturan makan dapat menurunkan kadar lrigliseracia darah melalui dua jalur. Pertama, penurunan berat badan akan diikuti dengan peningkatan sensitivitas insulin, menLrrunkan kadar glukosa darah dan pcnurunan kadar trigliserida. Karena itu, upayakan dengan segala usaha agar pengidap dapat mencapai berat badan idealnya- Penurunan berat badan sekitar 5 klt akan dapat menurunkan kadar trigliserida darah yang lumayan (Reaven, 1989). Perubahan pada korrrpcrsisi diit diperoleh pula penurLrnan kadar trigliserida. Hal ini dapat dicapai melalui i1)kand{ingan karbohidrat diit tidak letrih dati 45o/o dati kalori total, (2) rasio lenrak tidak ienuh dengan lemak jenuh tidak kurang dari 1 (semakin tinggi semakin baik), dan (3) hindari makanan bergula firurni (mis. gula pasir).
lnleruensi Farmakologis lntervensi farmakologis dilakukan jika dengan upaya yang disebrrtkan di atas kadar trigiiserida tetap tingqi. Pada prinsipnya, semakin muda pengidap cliabetes, dan senrakin tinggi kadar triqliserida {>250 mg/dl) semakin perlu intervensi f armakologis diberikan. Jika telah diputuskan untuk intervensi {armakologis, maka pilihan obat hipolipidemik yang dianjurkan adalah asam nikotinat, klofibrat, dan gemfibrozil. Asam nikotinat adalah obnt antilipolitik, dan diduga dalam menur nkan kadar bebas {ALBI. Sayangnya, penggunaan trigliserida rnelaiui penurunan asam 'emak sering disertai dengan etek samping yang t;dak dikehendaki, dan asam nikotinat sering menyebabkan peninggian kadar glukosa darah (Asdie, 1991). Oleh karena itu, obat ini jarang digunakan. Klo{ibrat atau gemiibrozil, walaupun mekanisme kerianya tidak seluruhnya jelas, dapat menurunkan kadar trigliserida darahKonsensus para pakar yang tergabung dalam Perkumpulan Endokrinologi lndonesia (Perkeni, 1994) memutuskan bahwa terapi obat diberikan setelah pengidap melaksanakan upaya non farmakologis (olah raga dan diit) selama paling sedikit 1 bulan. .Jika dengan cara ini belum berhasil, maka diberikan obat derivat gemfibrozil jika yang lebilr mencolok peninggian kadar trigliserida atau statin jika yang lebih mencolok peninggian kadar kolesterol. 102
Elektivitas Strlin Akhir akhir ini, starin dianggap mempunyai elek tipidJoweting dan efek lipidJowering (Asdie, 200O). E{ek lipid lowering adatah menurunkan kadar 'lo/, lipid dalam sirkulasi dan pengurangan timbunan LDl-teroksidasi loxidize(l lDll dalam plaque aterosklerosis (Ftosenson & Tagney, 1998; Rabbani & Topol, tg99). LDL'teroksidasi merupakan peran utama pada disfungsi endotel, dan elek destabjlisator jika plaque aterosklerosis telah muncul. Ada dugaan bahwa LDL teroksidasi ;ni juga berperan dalam adhesj monosit pada sel endotel, yang selanjutnya memacu faktor jaringan dari monosit (Rosenson & Tagney. 199g; Rabbani & Topol, 1999). Bukti dari penelitian epidemiotogis (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; poulter, j999) bahwa penurunan kadar kolesterol sebesar 1% akan diikuti dengan penurunan risiko serangan Jantung
Hasil analisis Black et al. terhadap 21 penelitian atorvastatin, senyawa HMG-CoA reductase inhibitors lstatin) jenis baru, dengan dosis jO mg/hari menunjukkan bahwa atorvastatin dapat menurunkan kadar LDL kolesterol, kolesterol total, dan kadar trigliserida sama baiknya dengan pasien non_DM {lihat Daftar 9). Daftar 9. Elek Atorvastatin dengan Dosis 1O mg/hari Terhadap Profit Lipid pacla Pasien DM Ttpe 2 dan Non-DM Persen Perubahan Rerata Pasien DM Tipe 2
(n = 156)
LDL Kolesterol
Trigliserida Apo B Non HOL Kol/HDl K6l
(1)
36 -27 lt) 21 t2l .29 (1) 31 \1)
Pasien Non DM
(n
-
1329)
36 (< 21 l<
.17t1 2a l< 31 t<
Elek tjon lipid lowering meliputi normalisilsi fungsi sel endotel {Rosenson & Tagney, 1998); menqurangi infiltrasi sel makrofag ke plaque aterosklerosis (shiomi et al., 1995; Williams er a/., 199a); menurunkan viskosistas plasma dan darah (Rosenson & Tagney, 1998); menghambat agregasi trombosit dan selanjutnya menghambat pembentukan thrombus di arteri yang mengalami injLrry lDavi et a/., 1989; Lacosta et al., 1995-, Le-Ouan Sancl et at., :|ggsl; menghambat trombo, genisitas darah (Dangas et a/., ,1999a). R;ngkasan dan Kesimpulan
1
2
Dikenal lima macirm lipoprotein, kilomikron, VLDL, LDL, HDL dan lipoprotein (a) llp (a)1, dan sebelas apoprotein. Dikenal pula tiga macam enzim yang terlibat dalam metabolisme lipid dalam Tubuh, lipoprolern Jipase, lipase hepar, dan lecithin cholesteryl acyl transferase (LCAT). Kelainan I ipoprotein berkaitan dengan dislipidemia baik yang berupa primer (genetik) atau pun sekunder (didapat) ak;bat penyakit Iain. Peninggian LDL, Apo {ai, dan VLDL kaya, kolesterol dan kilontikron berkaitan dengan peningkatan aterogenesis. Dislipidemia pa.Ia pengidap diabetes mellitus, walau pun semua jenis lipo prolein mungkin terlibat, namun peningkatan trigliserida {hapertriqliseridemia) 103
3. 4. 5.
6.
diduga tirnbul akibat adanya hiperinsulinemia dan resistensi iDsulin di iaringan hepar yang menyebabkan proaiuksi VIDL Yang berlebihan, gangguan aktivitas enzim lipoproteir lipase {LPL). Selain peninggian kadar trigliserirla, pada DM Tipe 2 nrungkin diserlai dengan peninggian kadar kolesterol totalKadar HDL kc'lesterol pada pengidap DM Tipe 2 umumnya nrenrrrLrn, sebagai akibat penurunan aklivitas enzim lipoprotein lipase (LPL) yang rnenyebabkan penurunan sintesis dart peningkalan bersihan HDL. Kelainan tersebut diduga didalangi pula oleh resistensi insulin. Diabetes mellillrs darr dislapidemia rnerupakan Iaktor risiko aterosklerosis makrovasa. Proses glikosilasi lipoprolein, oksidasi LDL maupun IIDL, dan dengan karbamilasi l-DL rrlempercepat teriadinya aterosklerosis 'nakrovasa segala akibol yang diti bulkannya. Pendekatan lerapi yanq rasional adalah olah raga, pengaturatr diit, perbaikan berat badan menjadi ideal, regulasi diabetes sebaik mungkin, dan tambahan obat hipolip;denlik. Diit rendah lemak hewani (lemak lenuh), dengan kandungan karbohidrat yang tidak lerlalu renclah harus dilaktrkan teri'lama bagi pengidap yang disertai dislipidemia primer' Statin nrerupakan enzim flMG CoA redLrctase inhibitor yairg me,npunyai tungsi lipidloweing dan non lipid lowering. Atorvastatin adalah anggota barisan statin sebagai salah satLr terapi farmakologis untuk dislipidemia pada pasien DM lrpl. 2 vanq , rikrrn elekrif.
Kepustakaan Anderson, K.M. Caslelli, W.P. & Levy, D. 1987 Cholesterol and mortalit,i: 30 ve.rs of follow up lronr rhe Frnminqham study. JAMA 257: 2176 80. Asdie, A.H. 1986 Diabetes mcllitlls dan olah raga. Noskah Lengkap KONAS I PerkumDulan Endokrinologi indonesii .J.karta, hal. 129 37. , 1991 Penat.lnks.r aan hit)e' ipidemia. B.l. Ked. 23(3): 91 loo , 2OOO CLrrr.rnt Perspecl ve Within Atherosclerosisr Frorrl Patho(Jenic tulechanisnr t(' Thorapeut c A(:tio,i. Surabaya, KOPAPDI XV, Juli 2000. . & l-lardiman, ..J. 1988 Patosenesis diabetes mellinis tidak bersantLrng rnsulin (non-irisulin deperident clabetes lnellitus). B.l. Ked. XXI(3):91-8 , & Kusumo, S. D. 1985 Pengelolaan hiperlipiderrlia pada diabetos mellitus dalain A. Tjokroprawiro, M. Sukahatya, P.G. Konthen, W. Soemnrto, Boe.liwarsono {Ed.) Buku Naskah Lenltkap Simposium Nasional Era Baru Pengobatan hiperlipidcrnia, Sutabaya, 26 Oktolrer 1985. Airlangga University Press, Surabaya, p '145 Best, J. D. 1988 Disoi(iers of lipid metabolism and diabetes: pathophVslolo!ly and therapeutic approich. Medicog.aphia 1O(4): 16 9. Bierman, E.L. & Clon'rsel, J.A. 1992 Dsorders of Lipid metabolism dalam.J D Wilson & D W. Foster {eds.) Williams Texrbook oI Endocr nolosy. Stlr erJ. pp. 1367 95. W.A. Saunders Cl). Philadelphia. Black DM, Bakker Arkerfa R, Heinonen T. & Nawrocki JW Dala dalnm file P.rke Davis Brown, M.S. & Gol(lslein, J.1.. I985 Drugs used in the trearment oJ hyt)erlipoproteinemia d.larn A.G. Gillnran, L.F. Goodnran, T.W. Rall & Murad, F (Eds )The Pharmacoloqlcal Basis ol Therapotrtics. lll) ed. pp.827 45. MacMillan Public Co , Loncjon 1987 Thc hyperlipiclernia and other dlsorders of liDid melabolism .ialam ,& Braunwald. 8.. lss(lhrrr:her, K.l. & Pelersdorf, R.G. (Eds ) llarrison's Principles of lntnnal Me.licirr{) 2. flcventh ed pp 165O 61. McGraw Hill lntcnrationrtl Edition, New
Ha,z d, W.R, Motlrlskv, A.G., & Bierman, E 1 1975 Evidence tor diabetes mellitus and !arxitic forms of hypcrtr glycerrdemia as indofcrrdent eniities
Bnrnzell. J.D..
Melal)olism 24:
104
1
11t: 21.
Byngton RP, Jukema JW, Salonen JT.1995 Reduction in Cardiovascutar Events During Pravastatin Therapy. Pooled Analysis of Clinical Evants ot rhD Pravasiarif AthcrosclerosLs lntervention Program. Circulation 92: 2419 242_5. Chair, A., & Brunzell, J.D. 1983 Sevsre hype(riglyceridemia: rok) ot lamliat and ac.luired disorders. tuletabolism 32:209-1 4.
Chen, Y.D.l., Jeng, C.J., & Reaven, G.M. 1987 HDL metabolism in diaLreres. Diabete Metabol. Rev. 3;653 68. Connor, W. E. & Connor, S.l- 1 98 2 The dietary rreatment of hypedipidemia. Med. Ctir. N. An)er. 66i 4a5 5 18. Consensus Conference: National of Health 1984 Treatment ol hypertriglycerid(:lnia. .JA[4A 25'l : 1'nstitutes 196 2OO. , 1985 Lowerina blood cholesterol to prevent heart disease. JAL4A 253: 2O8O 86. Dangas B, Badimon JJ, Smith DA. 1999 Pravastatin Therapy in llyperlipidemia: Effects on Thrcmbus Formation ancl the Systemic Hemostatic Profil.. J Anr Coll Cardiol 33: 1294 1304. Dangas G, Smith DA, Badimon JJ 1999a. G€nder Differences in Blood Thrombogenicity rn Hyperlipidemic Patients and Response to Pravastatin. Arn.J Cardiol 84: 639,43. Davi G, Averna M, Novo S 19a9. Eifects of Synvinolin on Platelet Aggregation and Thromboxan€ B2 Synthesis in Type lla Hypercholesterolenric Patlents. Atherosclerosis l9: lS 43. Djokomoeljanto. R., & Had nrartono 1985 Profil lipid serta hiperlipidemia prlmer pada pen.lerita diabetes mellilus di RS Kariadi Semarang dalam A. Tjokroprawiro, M. Sukahatya, P.G. Konthen, W. Soemarto, Boediwarsono (Editor) Buku Naskah Lengkap Simposium Nasional Er. Baru Pengobatan Hiperlipidemia, Surabaya. 26 Oktober 1985. Airlangga Ufiversity Press, Surabaya, p. 39 47. Dunn, F. L. 1942 Hlparlipdemia and diabetes. Med. Clin. N. Amet. ll: 1347 5l. Editorial 1947 EDRF. Lancet 2:137 38. Garlr, A. & Grundy, S.M. '1988 Lovasratin for iowering cholesterol levets rn non insulin.dependent drabetes mellitus. New Engl. J. Med. 318i 8l 6. Grundy, S.M. 1986 Cholesterol and coronary heart Cisease: A new era. JAMA 256: 2849 58. Balady GJ, Criqui MH.1997 When to Start Cholesterol Lowering Thcftrpy in Patients with Coronarv Hea( Disease. Circulation 95: 1683 -1685. Chat, A., & Brunzell, J.O. 1987 Meeting sunrmary: Faniilial cornbined hyperllpr{lemra workshop. Arterioscletosis /t 2O3 I. Hollenbeck, C.B. & Coulston, A.M. 19a7 Eflect of variatron in diet on lip.t,rorern in Datient wit diabetes mellitus. Diabete Metabol. Rev. 3: 669 49. 'rTetabolism Howard, B.V. 1987 Lrpoprotein abnormalities in diabetes mellitUs J. Lipid Res. 2A: 613 28. lllinsworth, D.R. '1987 Lipid lowering drugs: An overview ot indications and optimunr therapeutic use. Dru.rs 33: 259.79. 1993 Lipoprotein Metabolisr.r. Amer. J. Kidney Dis. 22: 90 L Jowett, N.J., Rees, A., Willams, L.G. 1984 lnsuin and apolip.rproteinemia Al/Clll gene polymorphisms rearing to hypeririglyceridemia ancJ dirbetes mellitus. Diabetotogtn 211 1AA 3.
Kannel, W.B. 1985 Lilids, dabetes, and corofary head dsersej insi.thts llonr the Framingham study. Am. Heart J. 1 1O: 1 l OO Krssebah, A.H. l9a7 Low density lipoprorein metabolism in n,nr ifsUlin dependent diabetes mellitus. Diabelo Metabol. Rev. 3: 619 51. Konttnen, A., Kusma, 1., Rali, R., Pohjola, S., & Ojaa, K- 1979 Thc e{Ied ot.Jemfibrozil on serum lip ds n d abet c pati€nts. Anrr. Clin. Res. 1 1: 24O 5. Kwiterovrch PO. 1988 Stnte ot the Art Update :rnd Review: Cl l rals of Lrpid Low.ir ncl 'rical A.rents. Am J Caiil o 82 (12A): 3U l7U. Licoste L, Lam JY, Hunc.i 1995. Hyperlipdemia arid Coronary Dlsers{:. Coredion of tho lncrcrsed Tlirolribo(li)ri. Potential with Ch.,lesterol FIe(luctiof. Circulaiion 92:
3112 /.
105
f ts
Ktl, Levensoti J. I\tegiriefi JL, i:Js5. lrlatelet Cytosoiic Ca2 and Membrane Dynamics in Patienls wilh DrimarY hypercholesterolemia. Eifects of pravastatin' A(eriosclcr Ihromb Vasc Aiol 15: 75S 134 Lewis, B. 1987 Disotders of lipid transport dalsrn D.J. Weatherall, J.G- Ledingham & D AWarrell {tds.) Oxlofd Terrbook af lMedicine.2nd ed pp 9108-l23 Oxford Medical Puhi;cations. Oi.ioId llnrve16ilv Press, OifffdLintott, C.J.. Rotrerts,)n, MC., Scott, ll.S, Sutherland, WHF & Nye, RF 1949 Simvastalrn (i4K 73:l)r An eIf€ctive Tre5tment for hvpercholeste.olemia Aust NZ. J Le ouan Sang
Med. l9:317 20 Lipid Research alliriics Prcgr.rm 19a4 lhe Lipid Research Clinics Coionary Prevention trial results: L Re.luctrofl in inti.lence ol corcn'rrv heart disease. JAMA 251: 351 64 Lopes Virel'4, M.F., & Coiwell, .J.A 19Sl Plrarmacolosical oi lipid disorders in diaberes m€llitus. Diabete M!tnbol Rev. aJ:691 722. Mitchinson, lV.J. & Ball, R.Y 1987 Macrophages and atherogenesis Lancet 2:146 50' Naito, H.K. t986 The clinical significance ol lipoprotein measuremenl- J' ClinlmmunoassaY g:11 4. Pekkanen- J. l9A7 RetjLlclion oI premature rntrrtalit'l bv high phvsicai activitv: a 20 vear follow up ot nliddle alleLl Finnish men L;ncet 1i1473 7Perkeni 1994 Konsensus lerapr Dislipiderria pada Diabetes Mellitus Perkeni, Jakarta Pfeifer, M.A., Brunzel , J.D., Best, J D 19B3 The response of plasma triglvcerides, cholesterol, and lipoprc'tein lipase to lrcalment in non insulin dependent diabetic subjects wilhort famllial hvpr)rtriglvceridernia- Diahetes 32:525 31' Poulter NR. 1999 Medical Education Communicating Best Practice Atherosclerosis 143(strppl 1): S13 S16 Rabbani R, Topol E.l. Strategies to Achieve Coronarv Arterial Plaque Stabilization. cardiovasc Res 1999: 41 4o2 417 R€aven GM. 1989 Cliniciiin s Guide to Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus: Pathogenesis and Treatment New York, Macel Dekker' lnc Rosenson RS, Tangney CC. 1998 Antiatherothrombolic ProPerties of Statins. lmplications for Cardiovascul.r Event Reduction JAMA 279: 1643 1650' Rudefinan. N.B. & Haudenschleld, C C 1984 Diabetes as an atherogenic factor' Progr' Cardiovasc. Dis. 261312 412 Scandinavian Simvaslatin Survival Studv Group 1994 Randomised Tnal of cholesterol Lowering in 4444 Patients with Coronary Heart Disease: the Scandinavian Simvastatin Surv val Stlidy (4S) Lancet 344: 1383 -1389 scolt- W.A. 1988 Mechanism ot action and differenrial pharmacologv of pravastatin {abstract). New A.Jvances in the Control of Lipid Metabolism, 8th lnternational Symposium on Atherosclerosis Rome, ltalY 9'1 3 October' 1988 Shiomi M, lto T, Tsukarla T 1995. Reduction of Serum Choleslerol Levels Alters Lesional
Composition of Atherosclerotic PlaqLres Effect ol Pravastatin Sodnrm on Atherosclerosrs in Miture WHHL Fabbits Arterioscler Thromb Vasc Biol 15: 1934 1944. Siswanto D. Kusumo 1984 Diabetes melitus dan Penvakit Jantung (oroner. Karya Akhir.
Bagian Penyakit Dalam FK UGM/RSUP Dr' Sardjito Yogvakana Taylor, W.C., Pass, T.M., Shepard, D.S, & Kornarolf, A.L. 1987 Cholesterol life expectancy: A model incorporating muliiple risk factors Ann 106:605 14. Tjok(Drawiro 1989 Dislipldemia pada diabetes mellitus Simposiom Nasional Penatalaksanaan Hiperlipidemia SurabaYa, 29 Juli 1989. , & Tandra, H. 1986 Dasar dasEr patogenesis dan terapi makro mikroangiopati 'liabetikSlmposium Komplikasi Kronik D abetes t\'4ellitus. UiLJng Pandang
Unger, R.H., & Fosler, DW 19B5 Diabetes mellitus dalam JD Wilson & DW Fosrer (Ecls.) Williams Textbook of Endocr nologv Tth ed W B Saunders Co Philadelphia' pp. 1018 80.
106
Vaughan CJ, Murphy MB. Buckley BM. 1996 Statins do more thah just lower chotesterot.
Lrncot 348: 1079--1O42. williams JK, Sukhova GK, Herrington DM 1998. Pravastatin Has Cholesterol' Lowering lndependent Effects on the Artery Wall of Atherosclerotic Monkeys. J Am Coll Cardiol 31: 684-91.
107
