DE PREFRONTALE CORTEX EN EMOTIE: ALGEMENE FYSIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE TOEGEPAST OP DEPRESSIE EN ANGST

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 - 2010

DE PREFRONTALE CORTEX EN EMOTIE: ALGEMENE FYSIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE TOEGEPAST OP DEPRESSIE EN ANGST

Wouter DEGREVE

Promotor: Prof. Dr. C. Van Heeringen

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 - 2010

DE PREFRONTALE CORTEX EN EMOTIE: ALGEMENE FYSIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE TOEGEPAST OP DEPRESSIE EN ANGST

Wouter DEGREVE

Promotor: Prof. Dr. C. Van Heeringen

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum: 30 juli 2010

Masterproef Tweede Master Geneeskunde

Wouter Degrève

Voorwoord Legitieme emotie Waarom ben ik boos. Boos op mijzelf, boos op de ander. Waarom voel ik mij onbegrepen. Begrijp ik mijzelf wel. Waarom voel ik mij rot. Voel ik mij wel rot. Het lucht op. Ik kom voor mijzelf op. Het voelt goed. Maar waarom die overtuiging. Naar mijzelf, naar de ander. Het gevoel dat ik mijzelf verlies. Waar is mijn grens. Waarom snapt de ander mij niet. Ongecontroleerde verlangen. Om mijzelf te verliezen. Haat en machteloosheid. Ik hou mij in. Het heeft toch geen zin. En toch voelde het even goed. (http://www.gedichtenweb.nl/gedicht/Legitieme-emotie.html)

Mensen zijn voortdurend onderhevig aan emoties. Emotionele gebeurtenissen vinden plaats, gesprekken tussen mensen worden gevoerd,… Hersenen spelen een belangrijke rol in het opnemen en integreren, het verwerken en interpreteren van emotionele stimuli. Hoe de hersenen hierin een rol spelen, interesseerde mij reeds lang. Door te kiezen voor het onderwerp “prefrontale cortex en emotie” kreeg ik de kans om mij op een zinvolle manier te verdiepen in deze materie en de vragen die ik had omtrent de verwerking van emoties te beantwoorden.

Al gauw bleek de literatuur bijzonder interessant en de moeite waard hierover een scriptie te schrijven. Gelukkig maar, want een scriptie schrijven wanneer men zich ook op extra-curriculair vlak zowel voor de opleiding als voor andere diensten van de universiteit probeert in te zetten, is geen eenvoudige opdracht.

De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie toegepast op depressie en angst


Wouter Degrève

Graag wil ik dan ook enkele mensen bedanken voor de steun en het motiverend woord die ik kreeg voor en tijdens het schrijven van deze scriptie en het nalezen achteraf, met name mijn vriendin Katlijn, mijn familie en mijn vrienden van op Home Boudewijn en van de Geneeskunde.

Uiteraard wens ik tevens mijn promotor, Prof. Dr. C. van Heeringen te bedanken voor de goede samenwerking, het begrip dat hij opbracht tijdens het schrijven van mijn thesis en de feedback die ik van hem kreeg bij het finaliseren van het werk.

Ik presenteer u hieronder mijn scriptie “De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie toegepast op depressie en angst”. Alvast veel leesgenot toegewenst.



Wouter Degrève

Inhoud 1.

Abstract ............................................................................................................................. 1

2.

Inleiding ............................................................................................................................ 3 2.1 De prefrontale cortex ....................................................................................................... 3 2.2 Conditionering en het model van LeDoux ....................................................................... 6 2.3 Situering van het thesisonderwerp ................................................................................... 8

3.

Methodologie .................................................................................................................... 9

4.

Resultaten ....................................................................................................................... 10 4.1 Algemene fysiologie van de PFC en zijn functie bij de beleving van emoties.............. 10 4.1.1 Strategieën die leiden tot regulatie van emotie...................................................... 13 4.1.1.1 Controle van de aandacht ................................................................................. 14 4.1.1.2 Cognitief veranderen ........................................................................................ 15 Cognitieve herwaardering ........................................................................................ 17 Placebo effect ........................................................................................................... 24 Vormen en veranderen van stimulus-bekrachtiger associaties ................................ 25 De rol van de PFC in het werkgeheugen en in het nemen van beslissingen op basis van beloning ................................................................................................ 26 Respons omkering ................................................................................................ 32 Andere Strategieën van het derde type ................................................................ 33 4.2 Toepassing van de algemene werking van de PFC op depressie en angst..................... 34 4.2.1 Depressie................................................................................................................. 34 4.2.2 Angst ....................................................................................................................... 40

5.

Discussie-Conclusie ........................................................................................................ 44

6.

Referenties ...................................................................................................................... 47



Wouter Degrève

1. Abstract Een mens is voortdurend onderhevig aan emotionele stimuli. Deze emotionele stimuli worden opgenomen en geïntegreerd en vervolgens verwerkt en geïnterpreteerd. Deze verwerking en interpretatie resulteert in een welbepaald gedrag. De prefrontale cortex (PFC) speelt hierin een controlerende rol. Zowel de amygdala als de PFC ontvangen tegelijkertijd input van de emotionele stimuli vanuit de thalamus. Op die manier ontstaat het twee-wegensysteem van LeDoux met respectievelijk een snelle, directe baan via de amygdala die de onmiddellijke respons op een stimulus bepaalt en een trage, indirecte baan via de PFC die de directe amygdalaire respons inhibeert. Hoe de PFC de controlerende rol heeft op emotie werd het onderwerp van deze scriptie.

Methode: Een literatuurstudie met de onderzoeksvraag: “Welke strategieën beïnvloeden de emoties die ontstaan na een affectieve stimulus en het gedrag dat men stelt bij deze emoties en wat is de rol van de PFC hierin?” werd op poten gezet. Nadien werd de kennis, verworven in het eerste gedeelte van de thesis, toegepast op twee psychopathologieën, depressie en angst. Er werden via Pubmed en ISI web of knowledge meer dan een honderdtal artikels gevonden waarvan er een vijftigtal in deze studie werden verwerkt. Resultaten: Men onderscheidt 5 verschillende manieren van regulering van emotie. De aandachtcontrole en het cognitief veranderen van emoties zijn hierbij de belangrijkste. Deze laatste wordt onderverdeeld in cognitieve herwaardering, placebo-effect en stimulus-bekrachtiger associatie. Bij de aandachtscontrole zijn voornamelijk de vlPFC en de amygdala betrokken. Bij de cognitieve herwaardering speelt de amygdala-frontale activiteit een belangrijke rol. Verschillende regio’s waaronder de linker lPFC en dmPFC worden hierbij geactiveerd. De ACC is gecorreleerd met de grootte van de cognitieve transformatie. Cognitieve herwaardering wordt beschouwd als de meest efficiënte manier om om te gaan met emotionele stimuli. Bij het placebo effect wordt een verhoogde activatie gezien van de lPFC, mPFC, ACC en vlPFC. Bij de associatie stimulus-bekrachtiger is het model van Wallis (2007) bijzonder belangrijk. Dit model zegt dat de OFC informatie integreert en de waarde van mogelijks belonende outcomes berekent, dat de dlPFC een plan maakt om tot deze outcomes te komen en dat de mPFC berekent of het plan van de dlPFC de moeite waard is om uit te voeren, rekening houdend met de info uit de OFC. Deze wisselwerking resulteert in een gesteld gedrag. Tenslotte werden extinctie en het vermijden van aversieve stimuli eveneens als strategie gezien bij het beïnvloeden van emotie.


1


Wouter Degrève

Deze bevindingen werden getoetst aan twee verschillende psychopathologieën. Bij zowel depressie als angst spelen schade of deficiënte werking van de PFC een rol in de etiopathogenese en het onderhouden van de psychiatrische ziekte. Discussie-Conclusie: Deze scriptie trachtte een overzicht te geven van de mogelijke strategieën die er bestaan om tot emotieregulering te komen. Tevens wordt een aanzet gegeven tot verdere en diepere uitwerking van onderzoek zowel in de literatuur als op experimenteel vlak voor elke strategie afzonderlijk. De verschillende studies die geïmplementeerd werden in deze scriptie waren meestal consistent. De prefrontale cortex en zijn wederzijdse connecties met de amygdala spelen een onmiskenbare rol bij het reguleren van emoties. Kleine verschillen in werking kunnen grote implicaties hebben op een individu en zijn manier van leven. Het onderzoeksonderwerp verdient zeker en vast verder onderzoek en kan tevens als basis dienen voor verdere uitwerking van therapie bij psychopathologie.


2


Wouter Degrève

2. Inleiding Gedurende zijn leven wordt een mens voortdurend blootgesteld aan stimuli die emoties bij hem teweeg brengen. Om de overspoeling van deze emoties in goede banen te leiden heeft de mens verschillende mechanismen ontwikkeld die ervoor zorgen dat deze emoties geplaatst kunnen worden. Zo wordt de dagdagelijkse activiteit van de mens niet verhinderd en krijgen deze emoties geen overwicht op het menselijk functioneren. Aangezien elk individu tegelijkertijd wordt blootgesteld aan verschillende stimuli zorgen deze mechanismen er tevens voor dat de mens zich kan handhaven in de maatschappij en dat het samenleven met andere mensen met andere ideeën, waarden,… mogelijk wordt. Het is al even geweten dat de prefrontale cortex een bijzonder belangrijke rol speelt bij het reguleren van emoties. In deze literatuurstudie worden de verschillende mechanismen die een rol spelen in het reguleren van emoties uit de doeken gedaan en wordt besproken welke rol de prefrontale cortex hierin speelt.

In deze inleiding worden een aantal termen gedefinieerd en verder enkele begrippen uitgelegd opdat men met deze kennis de literatuurstudie ten volle zou begrijpen.

2.1 De prefrontale cortex De term ‘prefrontale cortex’ werd in 1868 door Richard Owen geïntroduceerd. De prefrontale cortex (PFC) is het voorste gedeelte van de frontale lobben van de hersenen, gelegen voor de motore en premotore cortices. De prefrontale cortex is opgebouwd uit de superior frontale, de middel frontale en de inferior frontale cortex en wordt voorzien van bloed door de arteria cerebri media en cerebri anterior. De PFC is opgebouwd uit Brodman area 8, 9, 10, 11, 44, 45, 46, and 47.

In de literatuur wordt de prefrontale cortex onderverdeeld in verschillende regio’s. Men onderscheidt een ventraal gedeelte deel dat onderaan gelegen is, een dorsaal deel dat eerder bovenaan gelegen is en tenslotte de orbitofrontale cortex die gelegen is vlak boven de orbita. Deze gebieden worden verder onderverdeeld in een mediaal deel en een lateraal deel. Zo onderscheiden we de mediale orbitofrontale cortex: mOFC, laterale orbitofrontale cortex (lOFC), de ventromediale PFC (vmPFC), de ventrolaterale PFC(vlPFC), de dorsomediale PFC (dmPFC) en de dorsolaterale PFC (dlPFC).


3


Wouter Degrève

Figuur 1: Brodmann area’s en delen van de de prefrontale cortex en hun functie in emotieregulatie (http://www.nature.com/mp/journal/v13/n9/images/mp200882i1.jpg) (http://www.ds3web.it/brodman_area.jpg) (http://en.wikipedia.org/wiki/Prefrontal_cortex)

De prefrontale cortex wordt dikwijls gedefinieerd als: •

de granulaire frontale cortex.

•

de projectiezone van de mediodorsale thalamuskernen en van en naar tal van andere hersenregio’s.

•

het gedeelte van de frontale cortex waarbij elektrische stimulatie geen bewegingen veroorzaakt.

In de prefrontale cortex vinden we een granulaire laag (IV) terug. Deze ontvangt input van de mediodorsale thalamus kernen. Hierdoor verschilt de PFC met de motore en premotore area’s. De prefrontale cortex is een van de recentste onderdelen van de cortex en is tevens het meest ontwikkeld bij de mens (Leybaert, 2006). Vanuit de prefrontale cortex vertrekken ook het grootste aantal connecties naar andere hersenregio’s. Door deze talrijke projecties speelt de PFC dan ook een belangrijke rol bij het uitvoeren van tal van cognitieve functies en het reguleren van emoties en het uiten van gedrag. Verder in deze


4


Wouter Degrève

literatuurstudie zullen we tegenkomen dat de PFC hiervoor relevante stimuli selecteert enerzijds en anderzijds irrelevante stimuli onderdrukt, wat doelgericht gedrag mogelijk maakt. In verschillende studies (Barbas et al., 2003 en Rempel-Clower, 2007) worden deze projecties en hun rol in emotiebeleving onderzocht. Aan de hand van volgende illustratie worden deze projecties duidelijk.

Figuur 2: Samenvatting van de signaalpaden die de prefrontale cortex linkt met de structuren die instaan voor de perceptie en de expressie van emoties De dikte van de lijn geeft de dichtheid van projecties weer. De orbitofrontale cortex ontvangt connecties vanuit de sensorische modaliteiten (so) als ook de basolaterale nucleus van de amygdala (BLmc). De beiden staan in verbinding met elkaar (s’) om zo sensorische informatie via OFC naar de amygdala te sturen. De OFC beïnvloedt tevens de autonome centra via de intercalate nuclei (IM) (pad a), welke op zijn beurt projecteert naar de centrale nucleus van de amygdala (a’) om zo via (b) naar de hypothalame autonome centra te gaan. Activatie van (a,a’) leidt tot disinhibitie van de hypothalame autonome centra die op hun beurt via (o’) en (c’) resp. autonome nuclei van hersenstam en ruggenmerg innerveren. Activatie van het directe signaalpad van de caudale OFC naar de centrale nucleus (i) verhoogt het vuren van de inhibitorische output neuronen waardoor de hypothalamische autonome activiteit wordt onderdrukt (via b). Een directe pathway van de mPFC innerveert de hypothalame autonome nuclei (via c) en een indirect signaalpad van de mPFC naar de basolaterale nuclues van de amygdala (BLpc) welke een excitatorische projectie naar hypothalame autonome centra. (Barbas et al., 2003 en Rempel-Clower, 2007)

De prefrontale cortex speelt een belangrijke rol bij doelgericht gedrag (zie verder) en planning op langere termijn. Daarnaast is hij betrokken bij het inschatten van risico’s en staat hij in voor de


5


Wouter Degrève

inhibitie van impulsief gedrag. Het werkgeheugen speelt tevens een belangrijke rol in de planningsfase die gedissocieerd is van de motorische actie. Het werkgeheugen bestaat uit drie componenten. Zo onderscheiden we het verbaal geheugen, het visueel geheugen en een soort centrale executieve component die ervoor zorgt de aandacht te richten. Wanneer er zich lesies voordoen, worden wijzigingen in persoonlijkheid gezien. Dit houdt het afvlakken van de het affect, dysinhibitie, gebrek aan zelf-inzicht en ziekte-inzicht in. Daarnaast verdwijnen ook de planning en het doelgericht gedrag (Leybaert, 2006). Een mooi voorbeeld hiervan is de Elliott Case. Mr Elliot, een 32-jarige getrouwde man, succesvol in de bouwfirma waarvoor hij werkte, beschreven door anderen als leidersfiguur en rolmodel wordt op zijn 35jaar gediagnosticeerd met een hersentumor. Deze tumor werd succesvol verwijderd, echter de operatie veroorzaakte bilaterale beschadiging van de OFC. Na testing bleek er geen enkel bewijs te zijn van hersenschade op verbaal vlak, lezen, schrijven, geheugen,… . Enkele maanden later blijkt echter dat hij zijn job heeft opgezegd, geld heeft verloren, van zijn vrouw scheidde, contact met zijn familie was verloren en hij opnieuw trouwde met een prostitué die hij slechts een maand kende. Tot voor de operatie kon Elliot nog moeilijke en overwogen beslissingen nemen, na de operatie werden de meest eenvoudige beslissingen zeer moeilijk. De beschadiging aan de prefrontale cortex veranderde zijn leven volkomen (Wallis, 2007). De prefrontale cortex staat bijgevolg in voor hogere cognitieve functies waarbij informatie van verschillende hersenregio’s wordt geïntegreerd.

2.2 Conditionering en het model van LeDoux Daar deze literatuurstudie gaat over welke rol de prefrontale cortex speelt bij het ervaren van emoties is het belangrijk twee mechanismen uit te leggen via dewelke stimuli tot emotie kunnen leiden. Het eerste mechanisme is de klassieke conditionering. In het boek “The emotional brain” legt LeDoux uit dat klassieke conditionering ontstaat door een ongeconditioneerde stimulus (US) (de bel van de hond van Pavlov) gedurende een bepaalde tijd te linken aan een geconditioneerde stimulus (een stuk vlees) (CS) waarbij er telkens een geconditioneerde respons ontstaat (salivatie van de hond) (CR). Na een tijdje zal de geconditioneerde respons ontstaan op de ongeconditioneerde stimulus. Dit systeem is een soort van leren. Ook bij angst treedt dit mechanisme op. Echter bij angst is dit leren vlugger en gebeurt dit reeds dikwijls bij één enkele koppeling van de CS-US (Ledoux, boek; Bishop,2007).

Op basis van heel wat onderzoek beschreef LeDoux in hetzelfde boek, (tevens LeDoux, 2000), twee verschillende wegen langs de welke emotioneel leren kan gebeuren, met name “the low road en the high road”. Wanneer een emotionele stimulus zich voordoet komt deze terecht in de sensorische


6


Wouter Degrève

thalamus. Vanuit deze thalamus vertrekken de data onmiddellijk naar de amygdala (snelle, directe weg) en naar de sensorische neocortex (de PFC) (de trage, indirecte weg) die op zijn beurt projecteert naar de amygdala en daar een inhiberend effect heeft. We onderscheiden bijgevolg een unthinking respons die ontstaat door de amygdala en een thinking respons die via de prefrontale cortex ontstaat. De amygdala blokkeert in eerste instantie bij opnemen van een prikkel de tragere thinking respons. Deze snelle weg is bijgevolg een overblijfsel die de mens behouden heeft en gebruikt in gevaarlijke en bedreigende omstandigheden. Dikwijls spreekt men in eerste instantie van een vroege automatische emotie en in tweede instantie emotie die meer bewust ontstaat. We reageren bijgevolg eerst op een naakte stimulus, bijvoorbeeld horen van het gesis van een slang waardoor een angstreactie ontstaat via de snelle weg. Vervolgens krijgt deze stimulus vanuit de neocortex zijn context mee en kadert de initiële respons met informatie vanuit andere observatiesystemen en vanuit het geheugen en eerdere ervaringen, voortgaand op het voorbeeld; de slang zit in een terrarium en kan er niet uit. Dit leidt meestal tot een vermindering van de initiële reactie. Naast de amygdala en de hogere cortices spelen de hippocampus en het werkgeheugen dus ook een rol. Vanuit de hippocampus kunnen ook zaken vanuit het geheugen hun effect hebben op de amygdala. Alle input die de amygdala krijgt naast de initiële respons bepaalt uiteindelijk de output van de amygdala die op zijn beurt leidt tot de affectieve respons en de autonome reacties die hiermee gepaard gaan. Hieronder wordt geïllustreerd in figuur 3 welke weg een stimulus aflegt en hoe deze leidt tot een affectieve respons.

Figuur 3: Indirecte en directe pathway bij het verwerken van affectieve stimulus. (http://nl.wikipedia.org/wiki/Bestand:Le_doux.png)


7


Wouter Degrève

2.3 Situering van het thesisonderwerp Het oorspronkelijke onderwerp van de scriptie waarvoor ik gekozen had, was “de prefrontale cortex en emotie”. Al vlug bleek dit onderwerp, door de groeiende interesse in de functie van de prefrontale cortex in het algemeen en door het opkomen van de fMRI de laatste jaren, te algemeen en te ruim. Na het lezen van het boek ‘The emotional brain’ van LeDoux ontstond er een grote interesse in hoe de trage indirecte weg van het twee-wegensysteem, zoals hierboven omschreven, affectieve stimuli die zich aanbieden gaat verwerken. De bevinding dat een bepaalde stimulus bij elk individu leidt tot een bepaalde reactie die al dan niet vergelijkbaar is met de reactie van een ander individu, doet vermoeden dat er verschillende mechanismen deze verwerking beïnvloeden. Vanuit deze interesse besloot ik om op zoek te gaan naar verschillende strategieën die een individu kan aanspreken bij het verwerken van de emotionele stimulus. Eens deze strategieën gedefinieerd waren ging ik op zoek naar de rol die de verschillende delen van de prefrontale cortex spelen bij het toepassen van deze strategieën.

Ter illustratie opteerde ik om twee pathologieën uit te werken en te kijken welke delen van de prefrontale cortex het bij deze pathologieën laten afweten resulterend in een bepaald psychopathologisch beeld.


8


Wouter Degrève

3. Methodologie Ter voorbereiding van de literatuurstudie waarop deze scriptie gebaseerd is, werden verschillende naslagwerken ter hand genomen. Zo werden de, aan de UGent gedoceerde, cursussen van neurologie en psychiatrie opnieuw verwerkt om de basiskennis van beide disciplines op te frissen. Vervolgens bood het lezen van het boek “The Emotional Brain” (LeDoux), op aanraden van Prof. Dr. C. Vanheeringen, voldoende voorkennis om de eigenlijke literatuurstudie aan te vatten. Na het lezen van dit boek, werd de onderzoeksvraag gedefinieerd: ‘Welke strategieën beïnvloeden de emoties die ontstaan na een affectieve stimulus en het gedrag dat men stelt bij deze emoties en wat is de rol van de PFC hierin?’

Om tot deze scriptie te komen werd een uitgebreid literatuuronderzoek op poten gezet. Tijdens dit onderzoek werd voornamelijk gebruik gemaakt van de elektronische databank NCBI Pubmed en ISI Web of Knowledge. Daar de evolutie in dit onderzoeksgebied groot is, werden voor het schrijven van de gehele scriptie steeds artikels gebruikt die dateren van na het jaar 2000. Naast deze limitering van de publicatiedatum, werden nog een aantal andere limieten ingesteld. Zo werd de Engelse taal als limiet ingesteld als ook enkel “artikels uit medische tijdschriften”, onderzoeksgebied “de mens”,… . Telkens werd het tijdschrift waaruit geselecteerde artikels kwamen, beoordeeld via zijn impactfactor. De literatuurstudie werd afgesloten op maart 2010. Op basis van de belangrijkste data die in deze periode werden gepubliceerd, werd deze masterproef geschreven.

De literatuurstudie omvatte twee delen. In het eerste gedeelte werd gezocht naar artikels om de onderzoeksvraag te beantwoorden. Aan de hand van verschillende zoektermen waarin meestal volgende Mesh-termen – prefrontal, emotion, control, cognitive, reappraisal, suppresion, attention – in voorkwamen, werden voldoende artikels gevonden die op de onderzoeksvraag een antwoord konden geven. In het tweede gedeelte werden via specifieke zoektermen voldoende artikels gevonden die informatie geven over hoe aantasting van de prefrontale cortex een rol speelt in het ontstaan of het onderhouden van twee pathologieën, met name depressie en angst.


9


Wouter Degrève

4. Resultaten 4.1 Algemene fysiologie van de PFC en zijn functie bij de beleving van emoties Van Dale omschrijft emotie als “aandoening van het gemoed – (plotse) ontroering”. Op Wikipedia vindt men volgende omschrijving van een emotie: “Een emotie wordt vaak omgeschreven als een innerlijke beleving of gevoel van bijvoorbeeld vreugde, angst, boosheid, verdriet dat door een bepaalde situatie wordt opgeroepen of spontaan kan optreden.” Ondanks het feit dat emoties een belangrijke rol spelen zowel op individueel als maatschappelijk vlak en iedereen ermee te maken heeft, blijkt dat het formuleren van een eenduidige definitie van emotie moeilijk. De betekenis van een emotie heeft voor iedereen tenslotte een andere invulling.

In de wetenschappelijke literatuur (Ochsner and Gross, 2005) wordt gesteld dat emoties responsen zijn op externe stimuli en/of interne mentale representaties zijn die: •

Betrekking hebben tot verschillende responsmechanismen (gedragsmatig, fysiologisch,…).

•

Zich onderscheiden van een gemoedstoestand daar zij dikwijls identificeerbare triggers hebben.

•

Zowel niet-aangeleerde responsen op stimuli zijn met intrinsieke affectieve eigenschappen (ongeconditioneerd) of aangeleerde responsen zijn (geconditioneerd bijvoorbeeld).

•

Kunnen betrekking hebben op verschillende types van waarderingsprocessen die de betekenis van een stimulus in relatie tot een huidig doel stellen.

•

Tenslotte afhankelijk zijn van verschillende neurale systemen.

Uit de literatuur blijkt inderdaad dat verschillende neurale systemen bepalen hoe een mens omgaat met bepaalde gebeurtenissen die zich voordoen, hoe een mens deze gebeurtenissen vervolgens interpreteert en tenslotte hoe een mens reageert en zijn gevoelens uit na deze gebeurtenissen. De prefrontale cortex is een van de belangrijke systemen die de beleving van emoties bepalen en het uiten van deze emoties vorm geven.

Marcus Aurelius schreef in zijn “Meditaties” bijna tweeduizend jaar terug de volgende woorden: “If you are distressed by anything external, the pain is not due to the thing itself but to your estimate of it; and this you have the power to revoke at any moment.” Shakespeare schreef tevens in zijn Hamlet: “There is nothing either good or bad, but thinking makes it so.”

In dit opzicht is het zo dat het reguleren van emoties een belangrijke rol in een mensenleven speelt.


10


Wouter Degrève

Het reguleren van emoties wordt door Gross in 2002 beschreven als het proces waardoor we een invloed hebben op welke emoties we ondergaan, wanneer we ze ondergaan en hoe we ze ervaren en uiten. Er zijn verschillende aspecten die we bij emotieregulering in het achterhoofd moeten houden. Vooreerst is het zo dat emotieregulering niet enkel het verminderen van negatieve gevoelens impliceert. Mensen versterken, verminderen of behouden emoties vaak omwille van een bepaald doel (zie later). Een tweede opmerking stelt dat emotieregulering zowel bewust als onbewust gebeurt. Tenslotte is het zo dat emotieregulering noch goed, noch slecht is (Gross, 2002).

Bij de emotieregulering wordt een verschil gemaakt tussen wat men noemt antecedent-gerichte en respons-gerichte strategieën voor de regulatie van emotie. De antecedent-gerichte benadering van emotieregulering omvat als eerste de beslissingen die we nemen, ten tweede de acties die we ondernemen alvorens we worden blootgesteld aan emotionele stimuli en ten slotte de acties die ons gedrag en onze fysiologische responsen op deze stimuli veranderen. De respons-gerichte regulatie wordt gedefinieerd als de strategieën die we ondernemen wanneer men reeds aan de emotionele stimulus is blootgesteld en de respons op deze stimulus reeds in de maak is. In de indeling van antecedent-gerichte versus respons-gerichte regulatie kan men vervolgens 5 verschillende strategieën van emotieregulering onderscheiden. In figuur 4 hieronder worden deze strategieën schematisch in een procesmodel van emotieregulatie voorgesteld.

Figuur 4: Verschillende strategieën die leiden tot regulering van emoties (Gross, 2002)


11


Wouter Degrève

Men onderscheidt in de antecedent-gerichte regulatie de situatieselectie, de situatiemodificatie, de aandachtscontrole en het cognitief veranderen van emoties onder de vorm van herwaardering. De respons-gerichte emotieregulering omvat de responsmodulatie onder de vorm van suppressie. Situatieselectie betekent het vermijden of het ondergaan van een bepaalde situatie. In deze selectie kiest een individu op voorhand of hij een situatie aangaat die mogelijks kan leiden tot emotie. Eens men zich in een bepaalde situatie bevindt kan men deze zelf bijsturen door bepaalde zaken te vermijden, aan te gaan of te veranderen. Dit wordt de situatiemodificatie genoemd. Bij de aandachtscontrole gaat men de aandacht bewust richten of niet richten op een bepaald aspect van de situatie. Op die manier ervaart men een bepaalde situatie meer of minder. Eens de aandacht op een bepaald aspect van een situatie gericht is, wordt er een bepaalde betekenis aan dit aspect gekoppeld. Deze betekenis kan door cognitieve verandering een verminderde emotionele respons geven in vergelijking met een situatie waar geen cognitieve verandering wordt toegepast. Tenslotte zorgt respons modulatie ervoor dat emotionele responsen die reeds ontstaan zijn, beïnvloed worden opdat de expressie van emotie zou verminderen (Gross, 2002).

Hieronder volgt een voorbeeld ter illustratie passend bij figuur 4: Stel dat een individu de volgende dag een operatie moet ondergaan. Hij wil de avond ervoor nog even ontspannen. Hij kiest om met een vriend uit te gaan die hem altijd aan het lachen brengt (s1) in plaats van op bezoek te gaan bij een andere vriend die verpleger is op het operatiekwartier en die het dikwijls over zijn werk heeft (s2). Hier spreekt men van situatieselectie. Tijdens het gesprek vraagt de vriend of hij de operatie van morgen ziet zitten. Het individu kan nu kiezen of hij voortgaat met het onderwerp van de conversatie(s1x), dan wel of hij voor een ander onderwerp kiest (s1y). In dit geval past men situatiemodificatie toe. Indien tijdens een situatie bepaalde aspecten bevat die een evidente emotionele prikkeling geven, (bijvoorbeeld een uitspraak die wrevel opwekt), kan het individu zijn aandacht verminderen door bijvoorbeeld met zijn glas te draaien of eens iets te drinken. Men spreekt van aandachtscontrole. Het individu zal de verschillende aspecten van een situatie verschillende betekenissen toekennen (m1,m2,..). Deze betekenissen kunnen door cognitieve verandering een andere invulling krijgen en minder leiden tot verminderde respons. Herwaardering wordt toegepast. Veronderstel uiteindelijk dat het individu na alles wat er gezegd is toch een angstgevoel heeft gekregen, kan hij ervoor kiezen dit te verbergen. Hier wordt de respons gemoduleerd en wordt suppressie toegepast.


12


Wouter Degrève

Uit heel wat studies is gebleken dat de prefrontale cortex een belangrijk rol speelt in de verschillende strategieën die leiden tot regulatie van emoties. Deze strategieën kunnen beleving van emotie beïnvloeden die al dan niet in een reactie resulteren. De verschillende strategieën en de rol die de prefrontale cortex speelt bij het toepassen van deze strategieën wordt hieronder verder uitgewerkt.

4.1.1 Strategieën die leiden tot regulatie van emotie Dankzij de evolutie in de medische beeldvorming en het ontwikkelen van de fMRI kende het onderzoek naar de controle van emoties een sterke vooruitgang. Op basis van verschillende fMRI studies waarbij men patiënten confronteert met affectieve stimuli aan de hand van bijvoorbeeld beeldmateriaal tijdens de beeldvorming, kon men vaststellen dat verschillende gedeelten van de hersenen aankleuren en bijgevolg dus geactiveerd worden.

Gross et al. maakten in 2002 een verschil tussen enerzijds gedragsmatig en cognitieve regulatie van emotie, respectievelijk suppressie en cognitief veranderen (herwaardering). Gedragsmatige regulatie, zoals het onderdrukken van expressie kan de actie en/of reactie op negatieve emotie limiteren. Suppressie werkt zowel op negatief als op positief expressief gedrag. Suppressie zelf neemt het onaangenaam gevoel bij negatief affect niet weg, terwijl deze wel zorgt voor een vermindering in ervaring van positieve emotie. Daarnaast resulteert suppressie van emotie tevens volgens enkele experimenten in een grotere cognitieve belasting. Hierdoor nemen de mogelijkheden van het werkgeheugen af . Ook resulteert suppressie in een verhoogde orthosympatische status waardoor cardiovasculaire belasting toeneemt. In tegenstelling tot de gedragsmatige regulatie kan de cognitieve regulatie van emoties echter wel de negatieve ervaringen neutraliseren en de fysiologische arousal verminderen. Tevens kan herwaardering positief affect vergroten. Hierbij constateert men daarentegen geen toename van orthosympatische activatie. Tot slot is er tevens een verschil op sociaal vlak. In deze studie deelt men mee dat individu’s die suppressie gebruiken ter regulatie van hun emoties, minder negatieve of positieve gevoelens ventileren. Dit resulteert in een verzwakt sociaal netwerk.

Ochsner and Gross beschreven in 2005 dat steeds twee verschillende mechanismen, reeds veelvuldig in beeld gebracht door fMRI studies, aan de basis liggen van de controle van emoties. Het gaat hier enerzijds over het controleren van de aandacht die geschonken wordt aan stimuli die emoties opwekken en anderzijds het veranderen van de betekenis die aan deze stimuli wordt toegekend.


13


Wouter Degrève

4.1.1.1 Controle van de aandacht De controle van de aandacht zorgt ervoor dat een individu de aandacht kan focussen op doelgerichte stimuli en niet-doelgerichte stimuli kan negeren. Zo treedt er al dan niet een versterking of inhibitie op van stimuli. Dit heeft zijn effect op verschillende beoordelingssystemen (zie later). Men onderscheidt twee verschillende vormen van aandachtscontrole. Ten eerste zijn mensen in staat om hun aandacht selectief te richten en bijgevolg meer of minder aandacht aan iets te schenken. De hoeveelheid aandacht die men schenkt is hierbij afhankelijk van het al dan niet in rekening brengen van de emotionele waarde van een stimulus dan wel enkel de perceptie van de stimuli. De amygdala speelt hierbij een belangrijke rol, echter de resultaten spreken elkaar tegen. Naast de amygdala speelt ook de rechter ventrale laterale prefrontale cortex (vlPFC) een rol in dit gebeuren. Activatie van dit gedeelte van de lPFC leidt ertoe dat mensen in bepaalde situaties hun respons actief kunnen regelen. Daarnaast zijn mensen in staat de aandacht die men aan een emotionele stimulus geeft te verminderen door acties te ondernemen die de aandacht van de stimulus afleiden (Ochsner and Gross, 2005). Een mooi voorbeeld van aandachtscontrole werd door Valet et al. in 2004 geïllustreerd aan de hand van een fMRI-analyse. In deze studie vergelijkt men de pijnreactie op warmte bij mensen die wel of geen aandachtsafleidende taak1 uitvoeren of anders geformuleerd het vergelijken van de pijnreactie van mensen die al of niet onderhevig zijn aan distractie. Na onderzoek wordt gesteld dat de prefrontale cortex een rol heeft in de regulatie van inhibitie en excitatie van neurale netwerken die pijn moduleren (oa. PAG) . De PFC oefent een inhibitorische controle uit van de sensorische input die ons toelaat aandachtsvragende taken uit te voeren. Distractie resulteert in een activatie van cingulo-frontale cortex, inclusief de OFC, wat op zijn beurt resulteert in een significante vermindering van pijn. Tenslotte concludeert men dat het systeem van afleiding van de aandacht niet enkel van toepassing is voor pijn, maar tevens voor andere emoties zoals angst, verdriet,…

Figuur 5: Activatie van de cingulo-frontale cortex, inclusief de OFC bij distractie (Valet et al.. ,2004)

1

De Stroop task: Het stroopeffect ontstaat wanneer bijvoorbeeld de naam van een kleur wordt gedrukt in een andere kleur (vb: rood, groen) De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie toegepast op depressie en angst

14


Wouter Degrève

Figuur 6: Cerebrale pijnverwerking zonder aandachtsafleiding (A) en met aandachtsafleiding (B) (Valet et al.., 2004)

Niet enkel in de orbito-frontale cortex wordt een activatie gezien ook in de anterieure cingulaire cortex evenals in de mediale en laterale PFC.

In een studie van Hampshire and Owen in 2006 wordt aan de hand van een fMRI tevens onderzocht wat de bijdrage van elk gedeelte van de PFC is tot aandachtscontrole. Uit deze studie kan men aantonen dat de laterale PFC, de OFC en de pariëtale area’s een netwerk vormen dat de focus van aandacht gaan richten rekening houdend met hun specifieke functies. De vlPFC cortex zou betrokken zijn in het wisselen tussen stimulusdimensies. De posterior pariëtale cortex medieert veranderingen in de stimulusrespons cascade. Responsomkeringen op negatieve feedback gebaseerd, worden gemedieerd door de laterale OFC en responsomkeringen gebaseerd op positieve feedback door de mediale OFC. De dlPFC staat in voor het zoeken naar oplossingen om een bepaald gedrag te stellen (zie later).

4.1.1.2 Cognitief veranderen Het tweede mechanisme dat Ochsner and Gross (2005) aanhalen is het cognitief veranderen van de betekenis van een stimulus die emotie opwekt. Dit mechanisme steunt op de interactie tussen de prefrontale systemen enerzijds en anderzijds de posterieure corticale en subcorticale systemen waar zich de verschillende modaliteiten van informatie bevinden. Het werkgeheugen, lange termijn geheugen, het redeneringvermogen en andere hogere cognitieve functies spelen bij dit mechanisme een grote rol.


15


Wouter Degrève

Het cognitief veranderen resulteert hetzij in het genereren van emotionele responsen hetzij in de regulatie van responsen die reeds gestart werden. Men spreekt respectievelijk van gecontroleerde generatie van responsen en gecontroleerde regulatie van responsen.

Oschner en Gross beschrijven dat gecontroleerde generatie op drie verschillende manieren werden benaderd. Een eerste benadering focust op het anticiperen op verwachte emotionele gebeurtenissen. Uit verschillende studies blijkt dat de mediale prefrontale cortex (mPFC) hierin een belangrijk rol speelt. Zo blijkt onder andere uit een fMRI studie van Porro et al. in 2002 dat verschillende regio’s waaronder de (dorsale) mPFC en de ACC (anterieure cingulaire cortex) worden geactiveerd bij anticipatie op pijnlijke stimulatie van de voet met subcutaan ascorbine zuur. Een tweede benadering vertelt op welke manier de verwachting van hoe een stimulus kan aanvoelen, de respons die volgt op een pijnlijke prikkel, beïnvloedt. Tenslotte bestaat een derde benadering eruit top–down en bottom-up responsen met elkaar te vergelijken. In eigen werk vergelijken Ochsner en Gross in 2004 responsen van deelnemers die enerzijds kijken naar aversieve beelden (bottum-up) en anderzijds het denken aan neutrale beelden op een negatieve manier(top-down). In beide gevallen werd een activatie van de amygdala gezien . Enkel in de topdown regulatie werd er activiteit gezien van ACC, lPFC en mPFC.

Gecontroleerde regulatie van emotionele respons is een tweede manier van cognitief veranderen. Deze vorm impliceert de regulatie van een bestaande respons die reeds al of niet begonnen is. Ook hier onderscheidt men drie verschillende types. Het eerste type bestaat erin de betekenis van een bepaalde stimulus te herinterpreteren. Men noemt deze vorm van regulatie “herwaardering”. Een tweede type dat beschreven wordt is het placeboeffect. Het derde systeem tenslotte, beschrijft het vormen en/of veranderen van de associatie van een stimulus vs. bekrachtiger. Verschillende systemen zoals het vermijden van aversieve stimuli, het verminderen van geconditioneerde angstresponsen en het omkeren van stimulus-beloning associaties worden hieronder begrepen. Al deze systemen zijn afhankelijk van interacties tussen cognitieve controle en waarderingssystemen van emoties. Bij de cognitieve controle wordt vaak activiteit gezien van de ventrale laterale (vlPFC), mPFC, orbitofrontale cortex (OFC) en de ACC. Bij het waarderingssysteem van emoties zijn de bevindingen minder consistent. Echter amygdala, striatum spelen reeds een rol (Ochsner and Gross, 2005).


16


Wouter Degrève

Op basis van fMRI onderzoeken probeert men bepaalde patronen, die worden aangesproken bij de beleving van emoties, te identificeren.

Figuur 7: Activatie van (a) lPFC en (b) mPFC geassocieerd met de verschillende vormen van cognitieve controle van emotie. Elk punt komt overeen met de activatiefocus gerelateerd aan controle en heeft een bepaalde vorm en kleur die het systeem van controle aangeeft. (c) Geeft aan welke vorm en kleur van een punt overeenkomt met het systeem van controle. (Ochsner and Gross, 2005)

Hieronder worden de verschillende types van gecontroleerde regulatie verder beschreven aan de hand van verscheidene studies die hierover verschenen.

Cognitieve herwaardering De mogelijkheid die een mens heeft om zijn emotionele respons op bepaalde gebeurtenissen te reguleren is van levensbelang voor zowel de mentale als fysieke gezondheid. Cognitieve herwaardering wordt gedefinieerd als de cognitieve transformatie van een emotionele ervaring. Herwaardering resulteert in een subjectief verminderd negatief affect en vormt een belangrijk zoniet het meest efficiënte systeem om om te gaan met negatief affect (Ochsner and Gross 2005).

Cognitieve controle van emotie zoals hierboven reeds besproken vraagt een interactie tussen regio’s van de lPFC en de mPFC die verschillende controleprocessen instellen en anderzijds subcorticale en posterieur corticale regio’s die instaan voor de codering van verschillende soorten van informatie. Een verminderde of vergrote activatie van deze regio’s in het bijzonder zorgt voor selectieve aandacht enerzijds en het behoud van relevante informatie anderzijds terwijl er weerstand wordt geboden aan interferentie.


17


Wouter Degrève

In verschillende studies wordt dan ook aangenomen dat deze cognitieve controlesystemen en emotie processing systemen aan de basis liggen van herwaardering.

In een studie van Ochsner et al. in 2002 wordt de hypothese gesteld, op basis van voorgaand onderzoek, dat voor het cognitieve controlesysteem drie verschillende processen, ingesteld door mPFC en lPFC, een rol spelen bij herwaardering. •

Het eerste proces omvat een strategie die emotionele gebeurtenissen omzet in niet-emotionele termen. Dit wordt geassocieerd met geheugenprocessen in de lPFC.

•

Het tweede proces behelst interferentie tussen top-down herwaardering en bottom-up evaluatie dat op zijn beurt de nood voor herwaardering signaleert. Hierbij zou de dorsale ACC een rol spelen

•

Het derde proces impliceert de herevaluatie van de relatie tussen fysiologische prikkels en hoe men de prikkels ervaart (resp. externe en interne stimuli). Mogelijks wordt hierbij activatie van de dorsale regio’s van de mPFC gezien.

Voor het emotionele processing systeem wordt gesteld dat bij herwaardering de processen worden aangesproken die een emotionele stimulus als affectief significant verklaart. Bij het genereren van emoties is dikwijls sprake van 2 types van evaluatieve processing . •

Het eerste type staat in voor het beslissen of een stimulus affectief relevant is.

•

Het tweede type evalueert de contextuele betekenis van een stimulus en of een mogelijke respons gepast is.

In beide types spelen de amygdala en mediale orbitofrontale cortex(mOFC) een rol en coderen ze voor en representeren ze beide affectieve eigenschappen van een stimulus. De amygdala staat onder andere in voor de detectie en recognitie van affectieve stimuli en het moduleren van de gevoelens naar het declaratief geheugen, de mOFC staat in voor de representatie van aangename en onaangename waarden van een stimulus. Aan de hand van een fear potentiated startle eye blink respons2 worden in deze studie trials ,waarbij herwaardering wordt gebruikt als cognitieve controle van emotie, vergeleken met trials waarbij aandachtscontrole wordt gebruikt (cfr. hierboven) door het gemiddelde negatieve affect in beide type trials onder de loep te nemen. fMRI toonde verschillen aan in activatie van regio’s.

2

Startle eye blink test: De deelnemer krijgt bij deze procedure aversieve foto’s te zien en wordt vervolgens gevraagd om zijn emotionele reactie hierop hetzij te vergroten, te behouden of te verminderen. Op basis van de grootte van de startle eyeblink respons, wordt de grootte de toename, of afname van een emotionele reactie bij verschillende emotie-regulerende acties bekeken.


18


Wouter Degrève

Bij herwaardering werden dorsale en ventrale regio’s van de linker lPFC en de dorsale mPFC significant geactiveerd. Naarmate de emotie groter was, nam de activiteit toe. Daarnaast werden ook de linker temporale pool en de rechter supramarginale gyrus en de linker laterale occipitale cortex geactiveerd. In tegenstelling tot wat men vermoedde, werd activatie in de ACC niet gezien. Geen enkel hersendeel lijkt negatief gecorreleerd te zijn met succes van herwaardering. Wel zijn twee gebieden, met name de rechter ACC en de rechter supramarginale gyrus, duidelijk positief gecorreleerd. Modulatie van de emotie-sensitieve regio’s is groter bij de herwaarderingstrials dan bij aandachtstrials. Activatie wordt bij deze modulatie gezien in de linker mOFC en daarnaast nog in de

linker insula posterior, rechter mediale occipitale cortex en rechter inferior parietale cortex (Ochsner et al. 2002). Figuur 8: (a)Functioneel of structureel gedefinieerde regio’s. (b) Activatie van respectievelijk linker ventrale lPFC, linker mOFC en rechter amygdala gedefinieerd per emotieregulerend mechanisme. (Ochsner et al.., 2002)

In tegenstelling tot wat men vooropstelde bij de hypotheses van deze studie, wordt de amygdala niet significant geactiveerd. Toch werd er voor de rechter amygdala een significant hogere amplitude in respons bij aandachtscontrole gezien. Men stelde vast dat de mOFC een grotere activiteit vertoonde bij de aandachtstrial en de lPFC eerder een grotere activiteit vertoonde bij de herwaarderingstrial. In

figuur 8 worden deze bevindingen

weergegeven.

In hun studie concludeerde Ochsner et al. dat effectieve herwaardering een activatie impliceert van de lPFC en de mPFC die van belang zijn voor het werkgeheugen en de zelfmonitoring. De activatie van de lPFC bij herwaardering lijkt op de activatie die bij het werkgeheugen wordt gebruikt om bepaalde informatie in het bewustzijn te houden.


19


Wouter Degrève

De dmPFC werd echter het meest geactiveerd bij herwaardering. Deze regio wordt in verschillende onderzoeken gerelateerd aan het emotioneel bewustzijn van een individu en aan hoe een individu omgaat met emotie van zichzelf en/of van anderen. Het evalueren van hoe relevant de eigen reactie op een emotionele stimulus is, kan bijgevolg een belangrijke rol spelen bij herwaardering. Een voorbeeld hiervan is de regulatie van angst (zie 4.2.2) Ondanks de hypothese van ACC activatie, werd echter geen significante activatie gezien. Er werd echter wel een positieve correlatie gezien tussen cingulaire activiteit en de effectiviteit van herwaardering. Men concludeert dat de ACC instaat voor de monitoring van het herwaarderingsproces en kan evalueren of de noodzaak tot cognitieve controle bestaat. Hoe hoger de activatie van de ACC, des te groter de cognitieve transformatie van een aversieve ervaring (Ochsner et al., 2002).

Er is een verminderde activatie van de amygdala en de mOFC die betrokken zijn bij het genereren van emoties. Dit bevestigt ook de bevindingen van LeDoux (zie inleiding). De modulatie van deze twee regio’s bij herwaardering toont aan dat herwaardering een invloed heeft op de manier waarop een stimulus affectief wordt geëvalueerd, rekening houdend met de context waarin deze stimulus plaatsvindt en met de persoonlijke en situationele omstandigheden. Herwaardering zou op deze manier een invloed kunnen uitoefenen op responsen die afhangen van corticale input. In deze studie leek het minder waarschijnlijk dat herwaardering de vroege respons van amygdala, gebaseerd op subcorticale inputs, beïnvloedt. Dit moet verder onderzocht worden (Ochsner et al., 2002).

Er kan geconcludeerd worden dat zowel cognitieve controlesystemen en emotionele processing systemen beiden via verschillende hersengebieden een regulatorisch effect kunnen hebben op emotionele stimuli. Tenslotte is de activatie van de ventrale lPFC daarenboven omgekeerd evenredig met activatie van de amygdala. Hoe deze inverse tot stand komt, is nog niet geweten. Een mogelijke route gaat via de mOFC die connectie heeft met de beiden. Een andere, meer waarschijnlijke hypothese bestaat erin dat er een prefrontale modulatie bestaat van perceptieve en semantische input van de pariëtale en de occipitale kwab. Herwaardering zou de emotionele betekenis van bijvoorbeeld beelden in het werkgeheugen kunnen herorganiseren waardoor de input naar de amygdala en mOFC niet langer negatief is. Ook hier is verder onderzoek noodzakelijk (Ochsner et al., 2002).

In een studie van Urry et al. (2006) wordt de relatie tussen het cognitieve controle systeem en het emotie processing systeem verder onderzocht. In deze studie wordt gesteld dat voor de regulatie van


20


Wouter Degrève

negatief affect zowel regio’s van de PFC als de amygdala worden aangesproken. Daar de PFC en de amygdala een effect hebben op de hypothalame-hypofysaire-adrenale as testte men of de PFC en de amygdala responsen tijdens emotieregulatie het dagpatroon van cortisol secretie in speeksel beïnvloeden. Hersenactiviteit werd gemeten aan de hand van fMRI terwijl deelnemers hun respons op een aversieve foto reguleerden. Men stelde vast dat naarmate het negatieve affect vergrootte tevens de activatie van vlPFC, dlPFC, dmPFC en van de amygdala toenam. Daarnaast stelde men bij vermindering van negatief affect een hoger signaal vast van de vmPFC en een lager signaal van de amygdala in vergelijking met aandachtscontrole.

In een studie van Banks et al. een jaar later in 2007 wordt deze amydala-frontale connectiviteit tijdens emotieregulatie verder gezet. Men spreekt in deze studie van twee empirische benaderingen die instaan voor controle van emoties, met name suppressie en herwaardering. In beide mechanismen spelen specifieke regio’s zoals de OFC, de dlPFC en de dmPFC, vlPFC en de ACC een rol. Activatie van deze regio’s zijn enerzijds geassocieerd met actieve zelfregulatie en anderzijds ook met een modulatie van de amygdala die zoals reeds gezegd instaat voor de generatie, het uiten en het ervaren van negatieve emoties. Deze regio’s kunnen instaan voor een attenuatie van limbische-amygdalaire responsen. Stoornissen in de relatie tussen corticale en limbische systemen worden dikwijls gezien bij psychiatrische ziekten. Bijvoorbeeld zijn de ACC, dmPFC en dlPFC en/of OFC dysfunctioneel tijdens cognitief-emotionele taken bij patiënten met depressie, angst en agressie,… In deze studie werden interregionale interacties gedefinieerd waarbij de linker amygdala wordt gebruikt

als

centraal punt. Vervolgens

worden deze

interacties

vergeleken

bij

zowel

emotieregulerende als niet-emotieregulerende taken. Men stelde als hypothese dat de amygdala verschillende frontale netwerken zou aanspreken die betrokken zijn bij herwaardering en dat de koppeling tussen de frontale regio’s en de amygdala de intensiteit van negatief affect zou kunnen voorspellen. De deelnemers werden aan 40 aversieve foto’s blootgesteld en kregen daarbij vervolgens de opdracht om hetzij de aandacht op de foto te vestigen en het gevoel dat deze foto bij hen opriep te behouden, hetzij het affect dat de foto bij hen opriep te verminderen door herwaardering te gebruiken. Aan de hand van fMRI werd hersenactiviteit geobserveerd (Banks et al., 2007).

Psychofysiologische interacties toonden aan dat activiteit in de linker amygdala samen voorkwam met interacties in specifieke regio’s zoals de dlPFC bilateraal, de OFC bilateraal, de rechter


21


Wouter Degrève

subgenuale/subcallosale ACC, de rechter dmPFC en de inferior parietale cortex (IPC) bilateraal. Deze interacties waren sterker bij herwaardering dan bij het behouden van emoties. Omgekeerd werd gevonden dat bij behouden van emoties de activiteit in de amygdala niet significant mee varieerde wanneer er een verandering van activiteit werd gezien in andere hersendelen. Van de gekoppelde regio’s die samen met de amygdala activiteit toonden, zijn het enkel de OFC (bilateraal) en de rechter dmPFC die een significante correlatie toonden met de intensiteit van het negatieve affect. Bijgevolg stelt men dat de sterkte van de koppeling tussen de OFC en de dmPFC een voorspellende factor is voor het succes van emotieregulatie (Banks et al., 2007).

Onder andere Quirk and Beer (2006) stelden, ook mede op basis van ander onderzoek, dat de prefrontale cortex een top-down regulatorisch effect heeft op de amygdala. De OFC zou een inhibitorische rol kunnen uitoefenen op de amygdala en hierbij als een soort relay werken die effecten van andere delen van de PFC op de amygdala medieert. De interacties tussen mPFC en amygdala zijn hier een voorbeeld van. Deze bevindingen worden tevens ondersteund door vroeger onderzoek, uitgevoerd op makaken, in 1995 door Carmichael and Price. In deze studie werden drie belangrijk projecties van de basale amygdala gevonden. Een eerste ging van het dorsale gedeelte naar area 121;2, een tweede vertrok van een ventromediaal deel naar de meeste area’s in de posterior en mediale OFC en tenslotte een derde projecteerde van de ventrolaterale regio naar de orbitale regio’s 12, 13, 14. De basale en laterale amygdala projecteerde het sterkst naar de areas in de posterior en mediale OFC. De mediale, anterieure corticale en centrale nuclei van de amygdala waren geconnecteerd met de posterieure gedeelten van de OFC. De projecties eindigen in inhibitorische interneuronen ter hoogte van de amygdala. Daarnaast toonde men in de studie van onder andere Banks et al. (2007) ook aan dat deelnemers een grotere activatie hebben de dmPFC,dlPFC, OFC en ACC wanneer zij cognitieve strategieën toepassen.

In een studie van Phan et al. gepubliceerd in 2005 werd fMRI gebruikt om verschillende hersendelen in kaart te brengen die betrokken zijn bij vrijwillig reguleren van emoties. In dit onderzoek werden 14 deelnemers blootgesteld aan aversieve foto’s en vervolgens gevraagd het negatieve effect hetzij te behouden hetzij te onderdrukken door herwaardering toe te passen. In beide gevallen werd een activatie gezien van de primair visuele cortex, de rechter anterieure insula, de vlPFC en de linker amygdala. Echter bij het herwaarderen werd er een grotere activiteit in de dmPFC, dorsale ACC, dlPFC, laterale OFC en vlPFC. Bij het behouden van emoties werd een grotere activiteit gezien in de linker nACC, de linker lPFC en de linker sublenticulaire/periamygdalaire regio.


22


Wouter Degrève

Tevens werd er ook een negatieve correlatie bij herwaardering gevonden van de vlPFC en de linker amygdala. De respons van de ACC en van de vlPFC bilateraal was omgekeerd evenredig met de intensiteit van negatieve emoties. Bijgevolg werd ook in deze studie aangetoond dat activatie van frontale regio’s geassocieerd is met een afname in negatief affect. Eveneens toonde men aan in deze studie dat activiteit in de occipitale cortex, in de rechter vlPFC, in de linker dlPFC en in de linker amygdala positief gecorreleerd is met de intensiteit van negatieve emoties. In figuur 9 worden deze bevindingen in een tabel weergegeven.

Figuur 9: Activatie van hersenfoci geassocieerd met de subjectieve intensiteit van negatieve emotie. (Phan et al. , 2005)

Deze bevindingen komen overeen met andere observaties waar de dorsale frontale cortex (dorsale ACC en dmPFC) en de OFC een belangrijke rol spelen in de emotieregulatie. Ook in deze studie wordt geopperd dat de mate waarin het cognitieve circuit gebruikt wordt bij herwaardering een maat is voor de effectiviteit van de emotieregulatie. De dorsale ACC wordt geacht een belangrijke rol te spelen als monitoring voor de noodzaak tot emotieregulering. Uit een regressie analyse bleek tevens dat toename van activiteit in de linker amygdala leidt tot een toename van de intensiteit van negatief gevoel. Op die manier kan deze bevinding dienen als een indicator voor subjectief falen van vrijwillige modulatie van emoties.


23


Wouter Degrève

Placebo effect Een tweede type dat Ochsner en Gross aanhaalden in 2005 is het placebo effect. Ondanks het feit dat medicatie bijvoorbeeld geen werkende bestanddelen bevat, kan deze wel waarderingssystemen beïnvloeden en zo een placebo effect induceren. Bij dit effect stelt men enerzijds een verminderde activatie vast van de amygdala, de pijngerelateerde cingulaire regio, insula en thalamus. Anderzijds stelt men een verhoogde activiteit van de laterale en mediale prefrontale cortex vast en daarnaast ook activatie van de rostrale cingulaire cortex en de dorsale en rechter ventrale PFC. De placebogerelateerde interacties tussen de prefrontale cortex en de waarderingssystemen zijn zeer gelijklopend met deze die men terugvindt bij herwaardering (Ochsner and Gross, 2005). In de praktijk is een gekend voorbeeld van placebo effect de siropus simplex, het suikerwater dat aan kinderen wordt gegeven wanneer zij met een prikkelhoest te kampen hebben.

In een studie van Lieberman et al. in 2004 ging men na welke hersenregio’s mogelijks betrokken zijn bij placebo effect aan de hand van een PET-scan bij deelnemers met chronisch abdominale pijn. De groep van deelnemers werd in twee verdeeld waarbij een gedeelte werd behandeld met werkend bestanddeel en een gedeelte met placebo. Uit de studie bleek een sterke positieve correlatie te bestaan tussen de rechter vlPFC en de verbetering van symptomen. Verdere analyse toonde aan dat deze correlatie gemedieerd werd door de dorsale ACC, welke op zijn beurt negatief gecorreleerd is met verbetering van symptomen. Men suggereert gebaseerd op de resultaten van deze studie dat placebo effect ontstaat enerzijds door de gedachte dat symptomen door de medicatie zullen verbeteren en anderzijds door een verhoogde activiteit in de rechter vlPFC die op zijn beurt de dorsale ACC inhibeert.

In een studie van Wager et al. in 2004 maakte men twee verschillende hypothesen. De eerste betrof een vermindering van activiteit ten gevolge van placebo effect in de regio’s die voor de pijnrespons zorgen, met name de thalamus en de somatosensorische cortex. De tweede hypothese stelde dat placebo effect verwachtingen creëert die leiden tot vermindering van pijn. De verschillende pijnregio’s worden hierdoor immers geïnhibeerd. Hierbij wordt gesuggereerd dat de dlPFC betrokken is en een grotere activatie van deze structuur bijgevolg een grotere pijnvermindering teweeg brengt. In twee verschillende studies waarbij deelnemers respectievelijk worden blootgesteld aan toediening van pijnshock of hitte kon wat betreft de eerste hypothese worden opgemerkt dat een vermindering van pijn inderdaad gecorreleerd is aan een vermindering in activiteit van bepaalde pijnregio’s zoals de rostrale ACC, contralaterale insula en de contralaterale thalamus.


24


Wouter Degrève

Figuur 10 Tijdsverloop van pijnrespons van regio’s bij zowel controle als placebogroep na blootstelling aan hitte. (a) toont de pijnrespons van controle (rood) en placebo (blauw) ter hoogte van de contralaterale insula. (b) toont de pijnrespons aan ter hoogte van de contralaterale thalamus. (Wager et al., 2004)

Betreffende de tweede hypothese werd gezien dat de dlPFC, een gebied dat instaat voor de weergave en het behoud van informatie nodig om tot cognitieve controle te komen, bilateraal een significante correlatie vertoonde met zowel linker als rechter hemisfeer. Zo werd een negatieve correlatie gezien met de contralaterale thalamus, insula en rACC. Dezelfde correlatie kon worden opgemerkt voor de OFC die geacht wordt een belangrijke rol te spelen in controle van emoties en het leren op basis van beloningsinformatie (zie volgend gedeelte). De OFC vertoonde tevens negatieve correlatie met dezelfde gebieden als de dlPFC (Wager et al., 2004).

Vormen en veranderen van stimulus-bekrachtiger associaties Een derde en laatste type van cognitieve regulatie dat Ochsner and Gross (2005) aanhalen omvat de verschillende manieren waarop mensen een stimulus en een bekrachtiger met elkaar associëren en vervolgens gevormde associaties gaan veranderen. Het vermijden van aversieve stimuli, extinctie van klassiek geconditioneerde angstresponsen en omkering van stimulus-beloning

associaties zijn

verschillende strategieën. Zoals eerder gezegd zijn al deze strategieën afhankelijk van interacties tussen cognitieve controle en waarderingssystemen van emoties. Bij de cognitieve controle wordt vaak activatie gezien van de ventrale laterale (vlPFC), mPFC, orbitofrontale cortex (OFC) en de ACC gezien. Bij het


25


Wouter Degrève

waarderingssysteem van emoties zijn de bevindingen minder consistent. Echter amygdala, striatum spelen meestal een rol (Ochsner and Gross, 2005).

Mensen reageren dikwijls verschillend op stimuli. Hoe een persoon op een stimulus reageert heeft te maken met welk doel hij voor ogen heeft en welke beloning een gesteld gedrag hem oplevert. Met andere woorden gaat een persoon reageren zodat hij er zelf het meest belonende doel mee bereikt of streeft naar beloning. Dit noemen we de positieve bekrachtiger. Heel wat delen van de prefrontale cortex spelen een rol in het proces dat de associatie tussen de stimulus en de bekrachtiger bepaalt en dat leidt tot doelgericht gedrag. Hieronder worden verschillende aspecten van de stimulus-bekrachtiger associaties uitgewerkt.

De rol van de PFC in het werkgeheugen en in het nemen van beslissingen op basis van beloning Wallis schreef in 2007 een belangrijke rol toe aan de OFC in het maken van beslissingen die resulteren in een wel bepaald gedrag. Vooreerst speelt de OFC een belangrijke rol in wat men noemt het leren van stimulus-beloning. Dit leren resulteert in flexibel gedrag. Mensen met schade aan de OFC zijn niet in staat om hun gedrag te veranderen wanneer ze bij dit gedrag negatieve feedback krijgen. Wanneer bijvoorbeeld een kwakzalver ons vertrouwen probeert te winnen, gaat men hier initieel in mee. Op een bepaald moment merkt men zijn slechte intenties en gaat men het eigen gedrag veranderen. Gebaseerd op de gambling task3 (Bechare et al., 1994) ontwikkelde men de somatische merker hypothese, een tweede aspect waarin de OFC een belangrijke bijdrage levert. In deze hypothese stelt men dat beslissingen die gemaakt worden, gefaciliteerd worden door autonome responsen die ontstaan op omgevingsstimuli. De OFC slaat hierbij de associaties tussen patronen van omgevingsstimuli en de somatische status van een mens, op. Wanneer we een beslissing nemen kan de OFC deze somatische status activeren en vervolgens onze keuze voor een bepaalde beslissing beïnvloeden. Indien de OFC beschadigd wordt, lijken alle keuzemogelijkheden bijgevolg equivalent. Beslissingen nemen op basis van het buikgevoel wordt hierdoor onmogelijk. Hierdoor is het individu aangewezen op cognitieve waardering van een beslissing. Bovendien wordt geopperd dat problemen die een beschadigde OFC in de gambling task oplevert, ontstaan door een deficiet dat individu’s ondervinden bij het omkeren van stimulus-beloning associaties. Naast de OFC bevat de dlPFC ook beloningsselectieve neuronen. 3

Gambling task: Bij deze opdracht is het de bedoeling zoveel mogelijk geld te verzamelen door één kaart te kiezen van één deck wanneer vier verschillende decks worden gepresenteerd. Elk van deze decks is geassocieerd met verlies of winst van een bepaald bedrag.


26


Wouter Degrève

Een studie van Amemori and Sawaguchi in 2006 op makaken toonde aan dat beloningsverwachting in de lPFC betrokken is in een geheugenproces dat motorische stimuli aanstuurt. De lPFC zou een rol spelen in de integratie van beloningsinformatie die leidt tot doelgericht gedrag. De lPFC is hierdoor een bijzonder belangrijke regio voor, op het geheugen gebaseerde, sensorimotorische transformaties aangezien hij sensorische informatie integreert en divergente motorische commando’s genereert.

Ook in studies van Hikosaka en Watanabe (2000) wordt een rol weggelegd voor de lPFC en OFC. Verwachtingsgerelateerde activiteit wordt in beide hersendelen geobserveerd, echter de OFC is meer gericht op de motivationele aspecten terwijl de lPFC eerder gericht is zowel op de cognitieve evenals op de motivationele aspecten van de verwachtingen over de uitkomst van een bepaalde respons.

Vervolgens stelt Wallis (2007) te weten welk aspect van een beloning gecodeerd wordt in verschillende hersenregio’s. Het blijkt dat de OFC codeert voor de waarde van een bepaalde keuze en niet voor het gevolg ervan. Zowel de dlPFC als de OFC coderen voor de waarde van een bepaalde keuze opdat deze informatie kan gebruikt worden voor de controle van gedrag.

In eigen studie (Wallis and Miller, 2003) probeerde men het verschil in rol aan te tonen tussen de OFC en de dlPFC die beiden betrokken zijn bij het coderen van een beloning. Dit deed men door aan apen steeds twee verschillende foto’s voor te leggen waarbij elk van beide foto’s leidde tot het verkrijgen van een verschillende hoeveelheid fruitsap. Neurale activiteit geassocieerd met de grootte van de beloning werd gezien in beide hersendelen, echter de OFC toonde immer 60 ms vroeger zijn activiteit.

Figuur. 11 (a) gemiddeld tijdsverloop van het coderen van een verwachte beloning ter hoogte van de OFC (rood en ter hoogte van de dlPFC (blauw) van een verwachte beloning. B aantal neuronen van het gegeven hersengedeelte dat wordt aangesproken in functie van de tijd. (Wallis and Miller, 2003)


27


Wouter Degrève

Daarnaast codeerde de OFC enkel voor de beloning terwijl de dlPFC naast de beloning tevens de motorische respons meecodeerde. Men concludeert hier vervolgens uit dat de keuze van beloning in eerste instantie door de OFC ontstaat en vervolgens naar de dlPFC gaat om van daaruit gebruikt te worden bij de controle van gedrag. Figuur 11 illustreert deze bevindingen.

Bij beslissingen zal men altijd pro’s en contra’s tegen elkaar gaan afwegen. Op basis van de waarde van een bepaalde beslissing, wordt opgemerkt dat de OFC steeds een bepaalde grootte van signaal zal afvuren. Hoe groter de waarde, hoe groter het afvuren van OFC neuronen (Wallis, 2007). De OFC krijgt hiervoor sensorische input. Door zijn ideale anatomische ligging is hij in staat om verschillende inputs te integreren. De OFC reflecteert tevens onze fysiologische noden. Door associatie met primaire bekrachtigers, een stimulus die van zichzelf leidt tot een beloning, kan een neutrale stimulus tevens ook een positieve bekrachtiger worden. Dit leerproces, waarbij een neutrale stimulus een secundaire bekrachtiger wordt, is verstoord bij apen die een lesie vertonen ter hoogte van de OFC. Bijgevolg wordt er gesteld dat ook de OFC een kritische rol speelt bij het vastleggen van secundaire bekrachtigers (Pears et al. 2003).

Een belangrijk aspect bij het nemen van een bepaalde beslissing en bijgevolg ook bij het stellen van een bepaald gedrag is de ‘kosteneffectiviteit’ van de keuzemogelijkheden. Biologen en economisten stelden een model voor waaraan de verschillende neurale responsen worden getoetst. Deze modellen omvatten drie parameters, met name de verwachte beloning, de kosten van de energie en tijd die men voor bepaalde responsen betaalt en tenslotte de kans op succes (Wallis, 2007). Hierboven bewezen we reeds dat de OFC een belangrijke rol speelt bij het bepalen van de eerste parameter.

In 2005 deden Roesch en Olson een onderzoek op apen, met de bedoeling te kijken of de OFC naast de activiteit die hij vertoont bij het bepalen van de te verwachten beloning ook door andere intrinsieke factoren geactiveerd wordt. Aan de hand van een geheugengestuurde saccadetest waarbij een aap kijkt naar een scherm waarop het beeld na een bepaald tijdsverschil verandert, gaat men (op basis van het volgen van oogbewegingen) na in welke mate dat tijdsverschil de oogbeweging beïnvloedt. Om te verifiëren of de geactiveerde hersendelen, gevoelig aan tijdsverschil, ook gevoelig waren aan beloning, deed men tevens een saccadetest met variabele beloning.


28


Wouter Degrève

Uit de resultaten bleek dat de OFC een grotere activiteit toont bij de trial waar er een korter tijdsverschil is. De tendens van grotere activiteit van neuronen bij een kleiner tijdsverschil is gecorreleerd met de tendens van grotere activiteit bij een grotere verwachting van beloning. Zo kan men concluderen dat de OFC zowel informatie geeft over beloning als ook over de tijd (Roesch and Olson, 2005).

In 2007 deden Rudebeck et al. een onderzoek naar welke delen van prefrontale cortex een rol spelen in het maken van beslissingen. Er werd vertrokken vanuit de veronderstelling dat potentiële kost van een bepaalde beslissing evenals de beloning, het maken van een beslissing beïnvloeden. Dit gebeurde aan de hand van drie experimenten op ratten, respectievelijk een experiment naar tijdsgerelateerde beslissingen, naar energie gerelateerde beslissingen en tenslotte naar spontane locomotorische activiteit. Uit de resultaten blijkt dat kosteneffectieve beslissingen ontstaan vanuit twee onafhankelijke systemen die instaan voor enerzijds de tijdsbesteding en anderzijds de energie die een bepaalde beslissing zal kosten. De ACC, als deel van de mPFC, speelde een belangrijke rol in het bepalen van hoeveel moeite een rat investeerde voor zijn beloning. Een defect in beide systemen zou kunnen resulteren in apathische en impulsieve keuzes. Bijgevolg kan men concluderen dat de OFC en de mPFC het nemen van beslissingen sterk aansturen.

Bij de derde parameter, de mogelijkheid tot succes, worden veel meer hersenregio’s betrokken daar bij dit proces verschillende informatiebronnen moeten worden geïnterpreteerd en geïntegreerd. De verschillende hersenregio’s zijn de OFC, MPFC, de pariëtale cortex, cingulaire en insulaire cortex, mPFC. Al deze regio’s brengen informatie samen over de mate van beloning en de kans dat deze beloning plaatsvindt om zo een bepaalde waarde aan een actie toe te schrijven (Wallis, 2007).

De drie parameters moeten worden geïntegreerd om tot een beslissing te komen. In 2005 en 2006 testte Kennerly et al. simultaan de OFC, MPFC, dlPFC en de vlPFC terwijl apen een beslissing dienden te nemen op basis van de beloning die ze kregen achteraf. In de OFC, dlPFC en de vlPFC leken weinig neuronen deze parameters te coderen terwijl in de mPFC de helft van de neuronen minstens één en een kwart van deze neuronen twee of meer van deze parameters codeerde. Bijgevolg kan men concluderen dat de mPFC een belangrijk rol speelt in het integreren van een uitgebreide waaier van informatie die gebruikt wordt bij het nemen van beslissingen om te komen tot het meest efficiënte gedrag. Daarenboven is ook gebleken dat de ACC een rol speelt bij het aansturen van vrijwillig gedrag zowel op basis van beloning als op basis van het maken van fouten. Uit dit onderzoek blijkt dat bij bekrachtiger/fout gerelateerd leren zowel de ACC als areas in de middenhersenen (dopaminerge innervatie) een belangrijke functie hebben. Daarenboven bleek tevens


29


Wouter Degrève

dat het in dit leerproces niet uitmaakte of het ging over positieve beloning dan wel over begane fouten. De ACC werd immers geacht de relatie tussen een bepaalde actie en zijn outcome te definiëren, te veranderen en te gebruiken zodat een waardeoordeel over deze actie kan bepaald worden. Deze informatie kan op zijn beurt gebruikt worden om tot een optimale keuze van gedrag te komen.

Bij het maken van beslissingen en inhibitie van gedrag speelt het werkgeheugen een belangrijke rol. In een studie van Bunge et al. in 2001 wordt gesteld dat doelgericht gedrag enerzijds afhangt van twee functies. Men onderscheidt enerzijds de juiste informatie in het werkgeheugen houden en anderzijds de irrelevante info uit het geheugen bannen (intereference resolution) en responsen inhiberen (gedragsinhibitie). De PFC speelt in beide functies een belangrijke rol. Aan de hand van een fMRI studie werd gekeken welke delen van de PFC betrokken zijn bij een van deze functies of bij allebei. Er werd gevonden dat er een grote overlap van activiteit bestaat bij de regio’s die instaan voor beide functies. Zo zag men activatie van de bilaterale vlPFC en dlPFC en de anterieure insula en de anterieure cingulaire

en pariëtale cortex. Geen enkele regio werd enkel door het bannen van

informatie geactiveerd. Men merkte op dat de rechter mediale frontale gyrus (rechter dlPFC) en de linker inferior frontale gyrus (linker) vlPFC gecorreleerd zijn met het bannen van informatie. Dit is consistent met voorgaand onderzoek waaruit bleek dat de rechter lPFC betrokken is bij gedragsinhibitie. De rechter dlPFC werd tevens aangesproken bij grotere belasting van het geheugen terwijl de linker vlPFC werd aangesproken wanneer de belasting van het geheugen kleiner was. Men stelt ook dat de vlPFC een grotere functie heeft in het wegfilteren van irrelevante informatie en een selectie maakt tussen verschillende stimuli die zich aanbieden. De dlPFC is eerder betrokken bij het behouden van weergave van de context (zoals doel, regels, vervolg van events,..). Activatie van de ACC is vooral gecorreleerd met een grotere opname van informatie in het werkgeheugen. Dit laatste suggereert dat activiteit in de ACC de nood aan gerichte aandacht in kaart brengt en bijgevolg ook de nood aan cognitieve controle (Bunge et al., 2001).

Ook Wallis (2007) beschreef de belangrijke functie die het werkgeheugen heeft bij het bepalen van waarde. In deze studie wordt gesuggereerd dat de OFC zoals andere delen van de PFC informatie in het geheugen houdt zodat deze informatie kan gebruikt worden om andere hersenregio’s te beïnvloeden. De laterale PFC codeert, overeenkomstig met de hierboven beschreven bevindingen, voor sensorische informatie, responsen resulterend in gedrag en de context waarin deze responsen


30


Wouter Degrève

gebeuren. De OFC codeert op zijn beurt de doelen en de outcome naar de welke ons gedrag kan gericht worden als waardesignaal opdat ons gedrag aan onze noden zou voldoen. Dit laatste systeem heeft als voordeel ten opzichte van associatief leren (CS-US) dat we enerzijds niet worden blootgesteld aan trial and error en bijgevolg niet eerst mogelijks aversieve of fysiek beschadigende outcome van een gedrag moeten ondergaan. Anderzijds zorgt dit systeem ervoor dat we op voorhand energie –en tijdsverlies kunnen vermijden door planning. De OFC zal bijgevolg in het werkgeheugen een representatie maken van de verwachte outcomes, die leiden naar een beloning op langere termijn in plaats van naar een onmiddellijke beloning zoals dit gebeurt door subcorticale systemen (Wallis, 2007). Als bovenstaande informatie wordt samengevat, neemt men aan dat de OFC codeert voor de waarde van een outcome en minder codeert over hoe deze outcome wordt bereikt. De laterale PFC is op zijn beurt verantwoordelijk voor de top-down controle van cognitieve processen die ons in staat stelt om het gedrag dat we moeten stellen om een doel te bereiken, te plannen en uit te werken. De mediale cortex gebruikt informatie van de OFC en vergelijkt hierbij de outcome van mogelijk gedrag ten opzichte van plannen en de organisatie van dit gedrag. De mPFC maakt hierbij een kostenbaten analyse. Deze samenvatting resulteert in een zeer mooi model over het nemen van beslissingen en de rol die de PFC hierin speelt (Wallis, 2007). Figuur 12: Bij het nemen van beslissingen worden 3 verschillende regio’s van de PFC aangesproken. Vooreerst verzamelt de OFC sensorische, affectieve en motivationele informatie en integreert deze vervolgens om de waarde van een outcome te bepalen op basis van mogelijke beloning die erbij optreedt. De dlPFC plant en werkt uit hoe men tot deze belonende outcome kan bekomen. De mPFC gaat op zijn beurt berekenen of het de moeite waard is het plan gemaakt in de dlPFC uit te voeren in vergelijking tot de mogelijks belonende outcome bepaald door de OFC. De drie regio’s interageren met elkaar waarbij ze gebruik maken van het werkgeheugen om noodzakelijk informatie te behouden enerzijds en anderzijds onnodige informatie uit dit werkgeheugen bannen. De uitkomst van de dlPFC en de mPFC resulteert vervolgens in een gesteld gedrag. (Wallis, 2007)


31


Wouter Degrève

Respons omkering Respons omkering wordt gedefinieerd als het veranderen van gedrag wanneer de beloningswaarde van de verschillende responsopties verandert. Regio’s van de mediale, ventrolaterale en dorsomediale PFC zijn hiertoe in staat. Respons omkering bestaat uit verschillende componenten zoals de representatie van de waarde van een bepaalde stimulus, respons inhibitie, respons selectie en respons initiatie (Mitchell, 2007). Hampschire en Owen poneerden in 2006, zoals reeds aangehaald bij de aandachtscontrole in het begin van deze literatuurstudie, dat de dlPFC instaat voor een hoger niveau van aandachtscontrole met betrekking tot de coördinatie van zoeken naar het juiste gedrag.

Net zoals Wallis en anderen beweerden, wordt er in de studie van Michell et al.(2007) ervan uitgegaan dat de mOFC betrokken is bij het bepalen van beloning van een outcome bij een gesteld gedrag. De rol van de vlPFC in het nemen van beslissingen is niet gekend. Ook activiteit in de dlPFC wordt soms opgemerkt, echter zijn rol blijft eerder beperkt en zit waarschijnlijk in aandachtselectie door de representatie van relevante stimuli te vergroten. Aan de hand van een fMRI-onderzoek keek men in deze studies naar wat deelnemers doen met aandelen en hoe ze reageren op het gevolg van hun ondernomen actie op basis van het verliezen of winnen van geld. Uit de studie bleek dat belangrijke activatie werd gezien bij omkeringfouten in de vlPFC, de dmPFC, dlPFC als ook in de caudate cortex. Daarnaast vertoonden de vlPFC, de dlPFC en de caudate cortex ook verhoogde activiteit bij een correcte omkering. Deze activiteit werd niet beïnvloed door verandering in waarde die een andere keuzemogelijkheid meer voordelig maakte. Men merkte tevens dezelfde activiteit van de vlPFC bij responsomkering als bij correcte acquisitie. Hieruit werd besloten dat de vlPFC er niet voor zorgt om prepotente responsen te inhiberen in tegenstelling tot wat de hypothese stelde. Wel kan de vlPFC leiden tot het instellen van responsen. Wat betreft de dlPFC werd er activiteit gezien bij zowel omkeringfouten als bij niet-omkeringfouten. Echter, de activiteit bij omkeringfouten was iets hoger. Het blijkt dat bij lesies van de dlPFC eenvoudige omkeringen geen schade ondervinden. Bij omkeringen waar verschillende stimuli worden geïntegreerd, worden echter wel problemen ondervonden.

Het blijkt uit de literatuur dat responsomkering gebaseerd is op de bevindingen die in het vorige punt werden uitgewerkt; met name de beloningsgerichtheid en de hiermee gepaard gaande beslissingscascade die leidt tot gedrag met de hoogste kans op slagen en de outcome met de grootste beloning. Het geeft een mooi voorbeeld van stimulus-beloning interactie.


32


Wouter Degrève

Andere Strategieën van het derde type Het vermijden van aversieve stimuli is een van de strategieën die tevens kan worden toegepast bij het controleren van emoties. In een studie Jensen in 2003 werd aangetoond dat naast de activatie door pijnlijke stimuli er ook bij de anticipatie op aversieve stimuli activatie wordt gezien van het ventrale striatum. Bij klassieke conditionering van aversieve stimuli alsook bij de anticipatie op belonende outcome werd steeds een activatie gezien van de ACC en de anterieure insula. Net zoals het ventrale striatum hebben deze structuren grote inputs vanuit de amygdala waardoor deze structuren de psychologische negatieve ervaring representeren geassocieerd aan aversieve gebeurtenissen. Het ventrale striatum is immer geactiveerd bij de anticipatie op aversieve stimuli of er nu wel of geen mogelijkheid bestaat om deze stimulus te vermijden. Deze data suggereren dat het ventrale striatum een cruciaal element is van het beloningssysteem.

Een ander mechanisme is extinctie van klassiek geconditioneerde responsen. In een studie van Gottfried and Dolan in 2004 wordt op basis van fMRI gemeten welke specifieke regio’s van de hersenen activeren tijdens de aversieve olfactorische conditionering. Deze conditionering werd gevolgd door extinctie zodat men een vergelijking kon maken tussen de hersenregio’s die respectievelijk zorgen voor het ontstaan dan wel voor het teniet doen van de conditionering. In deze studie werd gezien dat specifieke regio’s van de OFC en de laterale amygdala preferentieel werden geactiveerd bij de extinctie. Daarnaast werd opgemerkt dat de regio’s van de ventrale PFC een belangrijke rol spelen in het behouden van associatieve links die tijdens de conditionering ontstaan en zelfs tijdens de extinctie voortduren. Bij extinctief leren werd er activatie opgemerkt van de caudale OFC, de ventromediale PFC en de laterale amygdala. In verdere analyse werd gezien dat er areas zijn die zowel bij conditionering als extinctie activeren. Deze regio’s zijn de mediale amygdala, de rostromediale OFC, PFC, de insula en het ventrale striatum. Over de tijd heen vermindert telkens de activiteit van de mediale amygdala en de rostromediale OFC.


33


Wouter Degrève

4.2 Toepassing van de algemene werking van de PFC op depressie en angst Uit voorgaande gedeelte blijkt dat er heel wat mechanismen zijn die bijdragen tot de beleving en het reguleren van emoties bij een individu en dat de PFC hierin een belangrijke rol speelt. Wanneer deze prefrontale cortex echter niet naar behoren functioneert, kan een psychopathologie ontstaan. Ter illustratie worden hieronder twee voorbeelden gegeven van hoe dysfunctie van de prefrontale cortex bijdraagt tot deze psychopathologie.

4.2.1 Depressie Heel wat mensen maken in hun leven een depressieve episode door. De prefrontale cortex is betrokken bij de etiopathogenese. In de DSM-IV criteria wordt een depressieve episode als volgt gedefineerd:

A. Tenminste 5 symptomen (met 1. of 2.), bijna elke dag aanwezig gedurende 2 weken resulterend in verandering ten opzicht van vroeger functioneren. 1. Depressieve stemming of irritabiliteit (K) 2. Interesseverlies 3. Gewichtsverlies of gewichtstoename 4. Insomnia of hypersomnia 5. Psychomotore agitatie of retardatie 6. Energieverlies 7. Gevoelens van waardeloosheid of schuld, bijna elke dag 8. Concentratieverlies of besluiteloosheid 9. Gedachten aan de dood B. Niet tengevolge van somatische aandoening, van middel of rouwreactie C. Niet toe te schrijven aan psychotische stoornis (bvb. schizoaffectieve stoornis) (Audenaert, 2009). Hoe een depressie ontstaat en wat de rol van de prefrontale regio hierin is, wordt mooi geïllustreerd in het Gentse model. Tengevolge van stress ontstaat er een uitputting van cortisol en het CRF systeem. Dit leidt tot een verminderde activiteit van het serotonergsysteem en tevens een verminderde werking van serotonine op verschillende receptoren. Door een verminderde werking van deze neurotransmitter worden de frontale neuronen minder geëxciteerd. Dit resulteert in verminderde frontale activiteit en tevens een verminderde frontale perfusie en frontaal metabolisme. Hierdoor ontstaan gereduceerde cognitieve functies. Deze omvatten enerzijds executieve functies zoals planning, strategische denken als ook mentale flexibiliteit en inhibitie. Anderzijds zorgt verandering in frontale activiteit tevens voor verandering in aandacht en geheugen. Deze verminderde cognitieve functies leiden uiteindelijk tot hopeloosheid, negatief affect en impulsiviteit resulterend in depressie.


34


Wouter Degrève

Figuur 13 Gents model van ontstaan van depressie. (cursus psychiatrie) (Audenaert, 2009)

Ook Mayberg concludeerde in 2003: “de meest robuuste en consistente bevinding is verminderde functie van de frontale lob”,waarbij het probleem zich situeerde in de OFC, de ventrolaterale, de dorsolaterale prefrontale cortex.

Door evidentie opgebouwd op basis van neuro-imaging, neuropathologie en analyses van studies over lesies vond men dat de netwerken die de normale aspecten van emotioneel gedrag moduleren, betrokken zijn bij het ontstaan van de gemoedsstoornissen (Drevets et al., 2008). De ernst van een depressie bijvoorbeeld is omgekeerd evenredig met fysiologische activiteit van posterior laterale en mediale OFC. Dit is consistent met de bevindingen die bij schade van de posterieure laterale en mediale OFC gemoedsstoornissen kunnen ontstaan.

Deze netwerken bestaan meestal uit de mPFC en de regio’s die hiermee zeer sterk verbonden zijn zoals de mOFC, caudolaterale OFC, de amygdala, hippocmapus,… Dit netwerk wordt dikwijls de LCSPT (limbische, corticaal, striataal, pallidaal thalamisch) circuit genoemd. In deze regio’s worden vaak veranderingen in het volume van grijze stof gezien en in de neurofysiologische activiteit. Figuur 14 op de volgende pagina illustreert dat de PFC bij major depressive disorder (MDD) inderdaad een vermindering in volume van de PFC, de cingulaire en de temporale lob met zich meebrengt. De grootste afname in volume wordt gezien in de linker ACC en de corpus callosum genu (Drevets, 2008).


35


Wouter Degrève

Figuur 14: Neuroimaging en histopathologische abnormaliteiten die ontstaan bij vroege, recurrente MDD of bipolaire depressie. (Drevets, 2008)

Ter hoogte van de

amygdala,

sgACC

en

anteromediale OFC van de ventromediale PFC correleert het metabolisme positief met de depressie. Er is een verhoogde bloedstroom en metabolisme in de OFC, vlPFC, de sgACC, pgACC, amygdala, ventrale striatum een mediale thalamus (Drevets 2007, 2008). Daar de mPFC naar al deze regio’s projecties stuurt om elke component van de emotionele expressie te moduleren, is beschadiging van de mPFC nefast. Hierdoor worden limbische responsen op stressoren gedereguleerd en niet meer geïnhibeerd. Het autonome onevenwicht dat ontstaat bij depressie kan tevens een gevolg zijn van verminderde werking van de mPFC. Door deze verminderde werking neemt de activiteit van de amygdala toe. Deze activeert op zijn beurt tal van andere cascades. Amygdalaire stimulatie van de locus coeruleus, lateral hypothalamus,… treedt op (Drevets, 2008; Ledoux, 2003). Daarnaast draagt een verhoogde activiteit van de amygdala ook bij tot anhedonie, demotivatie en verminderde aandacht. Tevens kan een verandering in de ventrale ACC plaatsvinden en zo de beloningsperceptie veranderen. wordt

Hieronder

een

gegeven

overzicht van

de

anatomische circuits met betrekking tot de mPFC en de

amygdala

en

hun

effecten

op

bepaalde

systemen

bij

depressie

(Drevets 2007, 2008).


36


Wouter Degrève

Figuur 15: Anatomische circuits met betrekking tot de mPFC en de amygdala gegoten in een model dat aantoont hoe dysfunctie van de mPFC in het reguleren en het inhiberen van limbische transmissie resulteert in de emotionele, cognitieve, endocriene, autonome en neurochemische manifestaties. De basolaterale amygdala stuurt efferente projecties naar de centrale nucleus van de amygdala en de bed nucleus van de stria terminalis. De efferente projecties van deze structuren naar de hypothalamus, PAG, nucleus basalis, locus coeruleus, raphe en andere diencephale regio’s en hersenstam sturen vervolgens de neuroendocriene, autonome en gedragsmatige respons op verschillende emotionele stimuli en stressoren. De mPFC deelt met deze structuren reciproke projecties om zo elke component van de emotionele expressie te reguleren. De volle witte lijen duiden de anatomische connecties aan tussen de structuren. De pijlen duiden de richting aan en de volle gele lijnen tonen de efferente projecties aan van de centrale nucleus van de amygdala en de BNST (Drevets, 2007,2008)

In een artikel van Steele et al. (2007) wordt een meta-analyse verricht waarbij de rol van de prefrontale cortex bij het bestaan van een major depression onder de loep wordt genomen. Aan de hand van een nauwgezette studieselectie konden zij via een goede uitgewerkte data extractie een mooie synthese maken van de belangrijkste bevindingen tot dan. Uit de verschillende studies opgenomen in deze meta-analyse blijkt duidelijk dat er telkens abnormaliteit wordt opgemerkt in de mediale prefrontale cortex bij depressie die bij normale individu’s wordt aangesproken voor het uitvoeren van emotionele taken. De laterale PFC op zijn beurt wordt onderverdeeld in twee clusters. In de laterale OFC wordt activiteit gezien wanneer er emotie wordt ervaren. De dorsolaterale PFC daarentegen toont activiteit bij cognitieve taken. Wat betreft de laterale PFC kon een verschil in cognitieve distributie worden gezien wanneer gezonde individu’s met patiënten worden vergeleken. Ook op het vlak van distributie bij emotie konden verschillen weerhouden worden. Dit betekent dat andere loci worden aangesproken voor een bepaalde functie. Dit is voornamelijk het geval bij cognitieve taken. Deze gebieden zijn bij de depressieve patiënt hoger gelegen ten opzichte van de locus bij gezonde individu’s.

Figuur 16 Relatieve waarschijnlijkheid van activiteit bij een gezond individu (links) en depressieve patiënt (rechts). (a) Mediale distributie komt overeen met een gezond individu op vlak van emotionele taken, (b),(c), laterale OFC distributie rechts is vrij gelijklopend met de regio die actief is bij gezonde individu’s (d) dorsolaterale distributie is veeleer superior tov gezonde individu’s. (Steele et al., 2007)


37


Wouter Degrève

De mPFC wordt in deze studie als meest abnormale regio gezien. Het gedeelte van de laterale OFC dat instaat voor emotionele taken, is dikwijls het meest aangetast bij patiënten met depressie. Het gedeelte van de dorsolaterale component van de OFC dat in staat voor de episodisch geheugen, is het meest aangetast. Hyperactiviteit van bepaalde regio’s die wordt gesuggereerd bij depressie wordt in deze meta-analyse niet weerhouden.

In een studie van Koenigs and Grafman in 2009 wordt de rol van de vmPFC en dlPFC aan de hand van onderzoek op basis van fMRI, lesieanalyse en hersenstimulatie, de pathofysiologie van depressie bekeken. De vmPFC zou een belangrijke rol spelen bij het genereren van negatieve emoties aangezien activiteit in deze regio tijdens fMRI positief gecorreleerd was met de subjectieve ervaring van negatief affect. Daarnaast is schade van de vmPFC geassocieerd met de afgestompte autonome respons op foto’s die negatief affect opwekken. Mogelijks kan deze ook de fysiologische componenten regelen van negatieve emoties door zijn projecties naar PAG, hypothalamus en amygdala. Een andere mogelijkheid bestaat erin dat beschadiging van de vmPFC resulteert in verhoogd gevoel van schuld, verdriet,… . en verminderd zelfinzicht en zelfreflectie. Dit is echter wel nodig voor cognitieve/affectieve regeling. De dlPFC, zoals eerder in deze literatuurstudie aangehaald, staat in voor de cognitieve of executieve functies zoals sturen van het werkgeheugen, streven naar doelgerichte acties, aandachtscontrole,… Aangezien de dlPFC wordt aangesproken voor de regulatie van negatieve emoties, is de dlPFC onder andere een beschermingsmechanisme tegen depressie. Door beschadiging van de dlPFC valt dit mechanisme weg en kan mogelijks een depressie ontstaan.

Patiënten die leiden aan depressie, hebben vaak een verminderd vermogen van verschillende systemen door veranderingen in activiteit ter hoogte van de prefrontale cortex. Uit voorgaand onderzoek en tevens het Gentse model van depressie blijkt dat bij depressie verminderde cognitieve functie optreden. In een studie Fitzgerald et al. in 2008 wordt de hersenactiviteit tijdens een multipele taak onderzocht bij 13 patiënten met een MDD. In deze studie wordt opgemerkt dat er een verhoogde activiteit is bij het uitvoeren van deze taken. Deze activatie is voornamelijk het grootst in de rechter prefrontale regio’s gedurende verschillende types van cognitieve taken. Men concludeert bijgevolg dat depressieve patiënten grotere hersenregio’s aanspreken om vergelijkbare of verminderde prestatie te bekomen vergeleken met de controle groep. Een zelfde bevinding werd gedaan in een studie van Dichter et al. in 2009.


38


Wouter Degrève

In deze studie wordt enerzijds opgemerkt dat bij blootstelling aan neutrale stimuli de controlegroep een grotere activiteit vertoont van de ACC en de midfrontale gyrus. Dit suggereert eens te meer de verminderde werking van de cognitieve controle bij MDD patiënten. Daarnaast wordt een verhoogde activiteit gezien van onder andere de mid, inferior en de orbitofrontale gyrus evenals de ACC bij negatieve stimuli. Dit impliceert opnieuw een verhoogde activiteit die nodig is om een zelfde controle van affect te bekomen. Tevens wordt een vermindering van grijze stof in de OFC, de subgenuale cortex, de middelste frontale gyrus en het hippocampus-amygdala complex gezien op fMRI-beelden bij patiënten met depressie. Tijdens cognitieve controle zal de activiteit van de ACC toenemen als gevolg van de vermindering in volume van grijze stof (Wagner et al., 2008). Daarnaast treedt tevens een verandering op van aandachtsmodulatie bij het verwerken van emotionele stimuli. In een studie van Bermpohl et al. in 2009 ging men na aan de hand van een fMRI studie bij 15 depressieve patiënten en 21 gezonde individu’s welke regio’s van de hersenen er werden geactiveerd tijdens het tonen van foto’s al dan niet voorafgegaan door een verwachting behorende bij deze foto’s. Gezonde individu’s toonden een verhoogde activiteit ter hoogte van de dmPFC en een verminderde activiteit ter hoogte van de dlPFC wanneer de foto’s door een verwachting vooraf gegaan werden. De activiteit van deze regio’s was sterk verminderd bij patiënten met depressie, vnl. bij het tonen van positieve foto’s in vergelijking met negatieve foto’s. Dit suggereert bijgevolg dat verandering in prefrontale modulatie bij een depressie bijdraagt tot een verstoorde modulatie van affect.

In een studie van Van Heeringen et al. in 2010 werd onderzocht welke systemen er mede voor zorgen dat een depressie met grote mentale pijn mogelijks leidt tot suïcide. Mentale pijn, suïcidale gedachten, hopeloosheid en cerebrale bloedstroom werden bij 39 depressieve patiënten onderzocht. Hieruit werd geconcludeerd dat de grootte van mentale pijn positief gecorreleerd is met de suïcidale gedachte en de hopeloosheid van het individu. Wat betreft de cerebrale bloedstroom ondervond men bij individu’s met hoge mentale pijn in vergelijking tot patiënten met lage pijn enerzijds een toename in bloedstroom en dus in activiteit van de rechter dlPFC, de occipitale en de inferior frontale gyrus en de linker inferior temporale gyrus en anderzijds een verminderde perfusie in de medulla. Hieruit concludeerde men dat hoge mentale pijn geassocieerd is met een verandering in perfusie van de hersenregio’s die instaan voor de regulering van emoties (van Heeringen et al. , 2010). Indien men de lijn doortrekt, betekent dit dat een verandering in perfusie in deze regio’s wellicht mee de suïcidaliteit van een depressieve patiënt bepaalt.


39


Wouter Degrève

4.2.2 Angst Angst wordt gedefinieerd als een “biologische aanpasbare fysiologische en gedragsmatige respons op een actuele of op een geanticipeerde bedreigende/beangstigende stimulus”. Het is in principe een normale reactie op een angstopwekkende prikkel (Bishop, 2007). Echter, angst wordt pathologisch indien deze ongewoon intens is en bijgevolg niet in verhouding is tot de stimulus die de angst opwekt, indien de angst buitengewoon langdurig is of indien de angst ontstaat zonder een prikkel die deze veroorzaakt (Audenaert, 2009). Er bestaan volgens de DSM-IV criteria verschillende soorten angststoornissen. Deze worden hieronder opgesomd: • • • • • • • • • • •

Paniekstoornis met agorafobie Paniekstoornis zonder agorafobie Agorafobie zonder paniekstoornis in de voorgeschiedenis Sociale fobie (Sociale angststoornis) (SAD) Specifieke fobie Gegeneraliseerde angststoornis (GAD) Obsessief-compulsieve stoornis (OCD) Post-traumatische Stress stoornis (PTSD) Acute stressstoornis Angststoornis door een somatische aandoening Angststoornis door een middel Figuur16: Cascade van hoe een bedreiging door de hersenen wordt opgenomen en doorgestuurd naar verschillende delen. Het ‘hersen-angst circuit’ (Audenaert, 2006)

Bij het ontstaan van angst speelt het twee-wegensysteem dat door LeDoux (2000) beschreven werd een bijzonder belangrijke rol. Wanneer zich een bedreiging voordoet, zal de cascade die hierboven geïllustreerd wordt, voor het ontstaan van angst zorgen. Angst resulteert vaak in verschillende klachten op psychologisch vlak (angstige anticipatie, piekeren, rusteloosheid,…), op autonoom vlak (droge mond, moeilijke ademhaling, hartkloppingen, erectiestoornissen,…) en onder andere op spiervlak (tremor, hoofdpijn,…) . Ook hyperventilatie en slaapstoornissen worden vaak gezien (Audenaert, 2009). Bijgevolg kan angst zeer invaliderend zijn in het dagelijkse leven en bij het dagdagelijks functioneren.

Twee factoren spelen een belangrijke rol in het ontstaan van angst. Vooreerst hebben we de erfelijkheid die bij familieonderzoek voor 40 percent verantwoordelijk is voor het ontstaan van angst.


40


Wouter Degrève

Er zit een erfelijk patroon in de rol van gedragsinhibitie. Een tweede factor omvat de neurobiologische aspecten waarbij de locus coeruleus en neurotransmitters zoals serotonine, noradrenalie en GABA een rol spelen. Onder deze aspecten wordt ook de dysfunctie van het “hersenangst circuit” gerekend (Audenaert, 2009). De dysfunctie van het hersenangst-circuit wordt hieronder verder onder de loep genomen.

Sommige mensen zijn gevoeliger dan anderen om emotionele stimuli op een bedreigende manier te interpreteren. Tevens is bij hen ook de aandacht voor en het opnemen van stimuli door signaalpaden die instaan voor het voelen van gevaar, verhoogd. Deze verhoogde gevoeligheid kan mogelijks mee aan de basis liggen van het ontstaan van angst (Bishop, 2007). In een artikel van MacLeod et al. (2002) wordt aan de hand van 2 studies gekeken hoe aandachtsmanipulatie de emotionele kwetsbaarheid van een persoon kan beïnvloeden. De resultaten in deze studie bevestigen de hypothese dat het richten van de aandacht op iets anders, de emotionele kwetsbaarheid kan verlagen. Dit artikel onderschrijft wat er in het eerste gedeelte van deze scriptie met betrekking tot de aandachtscontrole beweerd werd. Naast het controleren van de aandacht voor een bedreigende stimulus is ook de interpretatie door neurocognitieve mechanismen van deze stimulus van belang.

Ten slotte spelen associatieve

processen (angstconditionering) een belangrijke rol. De interactie tussen deze drie processen wordt beïnvloed door top-down controle mechanismen van het amygdala-prefrontale circuit. Verstoring in dit circuit kan resulteren in een verminderde werking van de prefrontale controle mechanismen enerzijds en in een verhoogde responsiviteit van de amygdala anderzijds. Dit leidt op zijn beurt tot veranderingen in het aandachtsproces, het interpretatieve proces en het associatieve proces die aanleiding geven tot een verstoorde verwerking van bedreiging bij angstige personen (Bishop, 2007). Wat betreft de aandachtscontrole bestaan er verschillende modellen die zeggen dat selectieve aandacht bepaald wordt door enerzijds een evaluatiemechanisme dat zijn werkt doet voor er aandacht aan de stimulus wordt gegeven. De amygdala zou hierin een rol kunnen spelen. Echter de gegevens zijn hierover niet consistent. Anderzijds zijn de top-down controle mechanismen van de prefrontale cortex betrokken bij het richten van selectieve aandacht. Patiënten met angst zouden meer aandacht schenken aan bedreigende stimuli dan normale individu’s door het verhogen van activiteit van het voorgenoemd evaluatiemechanisme. Recente fMRIonderzoeken tonen aan dat bij angstige individu’s tevens een zwakkere activatie van de prefrontale controle mechanismen plaatsvindt. Er werd bijvoorbeeld een verminderde activiteit gezien van de ACC en de laterale PFC bij angst (Bishop, 2004). Deze studie toont dan ook aan dat hoge angst geassocieerd is met een lagere activiteit van de ACC tijdens de perceptie van angstgerelateerde stimuli.


41


Wouter Degrève

Hieronder illustreren twee neurocognitieve modellen hoe angst de selectieve aandacht kan beïnvloeden en welke hersendelen hierbij betrokken zijn.

Figuur 17: (a) Het verplaatsen van de aandacht naar bedreigende stimuli wordt beïnvloed door enerzijds de sterkte van het signaal van de amygdala die ontstaat bij het detecteren van de stimulus en anderzijds door de sterkte van de top-down controle die ontstaat in de prefrontale cortex. De sterkte van de topdown-controle wordt bepaald door de lPFC die op zijn beurt van de ACC het signaal krijgt dat een bedreigende stimulus de aandacht wilt opeisen. De sterkte van het signaal van de amygdala wordt positief beïnvloed door angst. De sterkte van de topdowncontrole daarentegen wordt hierdoor negatief beïnvloed. Zo ontstaat dikwijls een hyporesponsiviteit van de frontale regio en een hyperresponsiviteit van de amygdala. Het evenwicht tussen de beide bepaalt uiteindelijk de outcome. (b) Dit schema is een uitgebreide vorm van het vorige model waarbij men op basis van recent onderzoek verschillende toevoegingen doet. Zo is er een vroege competitie voor aandacht tijdens de perceptie van stimuli en een competitie die later plaatsvindt voor het verwerken van deze stimuli. Verder is het zo dat vooral de angstige toestand van een individu het amygdalair signaal van het vorige model vergroot, terwijl individuele angst op het moment zelf eerder een negatief effect heeft op de ACC en de lPFC. (Bishop, 2007)

Wat betreft de associatieve processen is Pavloviaanse conditionering (zie inleiding) van groot belang. De amygdala speelt een belangrijke rol bij het ontstaan en bij de expressie van de geconditioneerde


42


Wouter Degrève

angst. Bij patiënten met angststoornissen kunnen stimuli die voor een normaal individu neutraal of mildaversief zijn, grote overstimulatie geven. De conditionering kan door extinctie worden verminderd. Extinctie betekent niet het wegnemen van de associatie US-CS maar het onderdrukken van de associatie door een sterkere associatie tussen de CS en het niet gebeuren van de US. In dit proces speelt de mPFC een belangrijke rol aangezien hij zorgt voor een downregulatie van de amygdala output (Bishop, 2007; Milad and Quirk 2002; Milad, 2006). Er wordt bijgevolg een coactivatie gezien van de amygdala en de mPFC bij extinctie.

Het derde proces is het interpretatieve proces. De grootte van de amygdalaire activiteit beïnvloedt bij dit proces het succes van de bedreiginggerelateerde interpretaties. Er is gebleken dat de amygdalaire respons bijvoorbeeld op neutrale faciale expressie toeneemt in functie van de angst die een individu heeft. De prefrontale cortex speelt een centrale rol bij het top-down beïnvloeden en het reïnterpreteren van mogelijks bedreigende stimuli (Bishop, 2007). Het herinterpreteren van stimuli verhoogt de activiteit van de PFC en verlaagt de activiteit van de amygdala. Cognitieve herwaardering kan de emotionele respons veranderden door het veranderen van de interpretatie van een bepaalde situatie. (zie 4.1) Bij angst wordt er echter een verminderde activatie gezien van de mediale PFC die normaal gezien wel wordt aangesproken om tot een herinterpretatie van een bedreigende stimulus te komen (Ray et al., 2005). Men concludeert bijgevolg in de studie van Bishop (2007) dat de amygdala en de prefrontale cortex beide een belangrijke rol spelen in de drie processen. Een hogere activiteit van de amygdala is geassocieerd met een sterker geconditioneerde angstrespons en met negatieve beïnvloeding van de interpretatie van dubieuze stimuli. Daarnaast is bij een angstig persoon de selectieve aandacht voor een bedreigende stimulus, door een toegenomen activatie van de amygdala, verhoogd. De activiteit van de prefrontale cortex (zowel lateraal als mediaal) is bij angststoornissen afgenomen waardoor de regulatie die de PFC uitoefent op de drie verschillende processen wanneer een stimulus zich voordoet, sterk gereduceerd is.

In een review van Milad and Rauch in 2007 wordt ook gesteld dat de amygdala instaat voor het genereren van angstresponsen, terwijl de corticale regio’s en in het bijzonder de vmPFC en de mOFC een belangrijke rol spelen in extinctie. Daarnaast wordt geopperd in deze studie dat de anterolaterale OFC betrokken is bij specifieke vormen van angst. In deze review wordt per vorm gekeken welke delen van de prefrontale cortex een rol spelen. Hoewel deze materie bijzonder interessant is, kon deze informatie gezien de limitering van de scriptie niet meer uitgewerkt worden.


43


Wouter Degrève

5. Discussie-Conclusie Regeling van emotie is van bijzonder groot belang om het dagdagelijks functioneren van een individu niet in gevaar te brengen. Vandaar ontwikkelde de mens verschillende systemen die ervoor zorgen dat stimuli die leiden tot affect ons niet overspoelen en daarenboven worden geïnterpreteerd naar context of een andere betekenis krijgen. Affectieve stimuli worden opgenomen door de zintuigen en vanuit de thalamus gestuurd naar zowel de amygdala als de prefrontale cortex. (LeDoux, 2000). Uit deze literatuurstudie blijkt dat deze twee hersenregio’s een cruciale rol spel in de emotiebeleving. Beide hebben hun eigen functie. De amygdala staat in voor de directe respons op een stimulus en bepaalt hoe hevig de reactie is op deze stimulus. Moest een individu slechts over de amygdala beschikken, zou deze ten ondergaan aan emotionele prikkeling. De prefrontale cortex staat in voor een tragere respons op de stimuli die zich aanbieden, gaat de amygdala remmen en de emoties die ontstaan, interpreteren. Hij zal bepalen in welke mate deze emoties de kans krijgen om zich te manifesteren en in gedrag te resulteren.

Deze scriptie trachtte aan de hand van de onderzoeksvraag – “Welke strategieën beïnvloeden de emoties die ontstaan na een affectieve stimulus en het gedrag dat men stelt bij deze emoties?” – een overzicht te geven van de manieren waarop de prefrontale cortex de emotiebeleving beïnvloedt en het gedrag dat gesteld wordt bij emotie bepaalt. Er worden verschillende mechanismen aangewend voor regulering van emotie. Gross (2002) haalde vijf verschillende strategieën aan. Uit deze literatuurstudie blijkt dat aan twee van deze, met name de aandachtscontrole en de cognitieve verandering, de grootste invloed op de emotiebeleving wordt toegewezen. In beide strategieën speelt de PFC een regulerende rol. Voornamelijk de amygdala en de vlPFC zijn betrokken bij aandachtscontrole. Andere delen van de PFC, zoals de dlPFC en de OFC vertonen echter ook activiteit. De cognitieve verandering wordt onderverdeeld in gecontroleerde generatie en regulatie van emotionele respons. De regulatie omvat drie grote strategieën: herwaardering, placebo effect en stimulus-bekrachtiger associaties. Cognitieve herwaardering wordt zeer dikwijls toegepast. Vele studies gebruikten deze strategie als dé strategie om emoties te verminderen en te onderdrukken. Uit enkele studies bleek dat herwaardering ook de meest efficiënte manier is van emotieregulatie ten opzichte van aandachtscontrole. De dorsale en ventrale regio’s van de linker lPFC en de dorsale mPFC zijn significant geactiveerd bij herwaardering, de ACC is gecorreleerd met de grootte van de cognitieve transformatie. Er wordt een verminderde activatie van de amygdala en de mOFC opgemerkt. Hoe de activatie van de vlPFC en de amygdala omgekeerd evenredig zijn, moet nog verder worden onderzocht (Ochsner, 2002).


44


Wouter Degrève

Amygdala-frontale activiteit speelt bij herwaardering een belangrijke rol. De sterkte van de koppeling tussen de OFC en de dmPFC en de amygdala is een voorspellende factor voor succes van de herwaardering (Banks et al., 2007). Bij het placebo effect wordt een verminderde activatie gezien van de amygdala, pijn-gerelateerde cingulaire regio, insula en thalamus en een verhoogde activatie van de lPFC, mPFC, ACC en vlPFC (Ochsner and Gross, 2005; Lieberman et al., 2004; Wager, 2004). Bij de stimulus-bekrachtiger associaties speelt de PFC een belangrijke rol in het bepalen van welk gedrag hetzij het meest resulteert in beloning, hetzij het vlugst tot een bepaald doel leidt. Wallis werkte in 2007 hierover een model uit in hetwelke de OFC informatie integreert en de waarde van mogelijks belonende outcomes berekent, de dlPFC een plan maakt om tot deze outcomes te komen en de mPFC berekent of het plan van de dlPFC de moeite waard is om het uit te voeren, rekening houdend met de info uit de OFC. Deze wisselwerking resulteert in een gesteld gedrag (Wallis, 2007). Vele onderzoeken zoals lesiestudies op apen en muizen en studies via fMRI op mensen bevestigen deze bevindingen. Het beloningsaspect speelt een belangrijke rol in het bepalen van de emotionele respons. Responsomkering is tevens een mooi voorbeeld van hoe het beloningsaspect een rol speelt in het veranderen van een bepaald gesteld gedrag. Tenslotte onderscheidt men nog enkele andere strategieën die gebruikt worden om emotie te reguleren. Het vermijden of anticiperen van aversieve stimuli behoort tot de strategieën die worden toegepast. Hierbij wordt een activatie gezien van het ventrale striatum. Ook ter hoogte van de ACC en de anterieure insula (Jensen, 2003). Een ander mechanisme is de extinctie van klassiek geconditioneerde responsen. Specifieke regio’s van de OFC, de vmPFC en de laterale amygdala worden hierbij geactiveerd.

Deze bevindingen kunnen worden toegepast op verschillende psychopathologieën. In deze scriptie werd ervoor gekozen om de meest prevalente pathologieën kort onder de loep te nemen. Zowel bij depressie als angst speelt de prefrontale cortex een cruciale rol in de etiopathogenese. In beide ziektebeelden bleek dat verschillende strategieën die beschreven werden in het eerste gedeelte van de scriptie, deficiënt zijn.

Bij depressie wordt vaak een vermindering in volume gezien van de

prefrontale cortex al dan niet gecombineerd met een verhoogde activiteit van de PFC bij het toepassen van regulerende strategieën. Bij angst zien we vaak een verstoring van de aandachtscontrole door een vermindering in activiteit van de ACC en LPFC en door een verhoogde activatie van de amygdala. Hierdoor wordt aan bedreigende stimuli meer aandacht geschonken. Ook bij angst zien we een verminderde activiteit van de PFC die op zijn beurt leidt tot een verminderde herinterpretatie van stimuli en regulering van emotie.


45


Wouter Degrève

Uit de literatuurstudie bleek van bij de start dat het onderzoeksdomein zeer ruim is. Heel wat studies zijn reeds verschenen over de verschillende strategieën die worden aangewend bij het reguleren van emoties. Deze scriptie geeft een overzicht van de mogelijke strategieën die er bestaan voor emotieregulering gestaafd op basis van belangrijke of baanbrekende artikels die omtrent elke strategie verschenen zijn. Deze scriptie tracht geenszins een volledig literatuuroverzicht van alle mogelijke strategieën te geven, gezien de limitering van de omvang van de thesis. Deze scriptie geeft eerder een aanzet tot verdere en diepere uitwerking van onderzoek zowel op vlak van literatuur als op experimenteel vlak voor elke strategie afzonderlijk. Dit geldt tevens voor het onderzoek naar de rol van de PFC in het ontstaan en onderhouden van depressie en angst.

In deze literatuurstudie kwam tot uiting dat de evolutie van de fMRI een revolutionair effect heeft gehad in de evolutie van het onderzoek naar het bepalen van de rol van de PFC bij het reguleren van emoties. De verschillende studies die in deze scriptie werden verwerkt, waren meestal consistent. Er werden dan ook grote overeenkomsten gevonden. Opvallend is dat regulering van emotie een zeer gedetailleerd gegeven is waarbij zeer kleine verschillen in werking grote implicaties kunnen hebben op een individu en zijn manier van leven.

In de grote hoeveelheid artikels die verscheen omtrent de regulering van emotie, werd opvallend weinig aandacht besteed aan het reguleren van positieve emoties. Een voorbeeld van een artikel waarin positieve emoties (romantic love) worden besproken is het artikel van Bartels en Zeki geschreven in 2000. De ACC vertoont hierbij activiteit. De rechter PFC vertoont ondermeer een deactivatie. Het blijkt dat de PFC vooral een belangrijk systeem is om te leren omgaan met negatieve emoties enerzijds en dat de PFC anderzijds nauwelijks geactiveerd wordt bij positieve emoties. Verder onderzoek kan echter nog gebeuren.

Tot slot kan men concluderen dat de rol van de PFC in het reguleren van emoties van levensbelang is. De initiële onderzoeksvraag blijft een bijzonder interessant onderwerp dat nog meer onderzoek verdient in de toekomst enerzijds en dat anderzijds als basis voor verdere uitwerking van therapie kan dienen bij psychopathologie.


46


Wouter Degrève

6. Referenties 6.1 Artikels 1. Amemori K, Sawaguchi T. Contrasting effects of reward expectation on sensory and motor memories in primate prefrontal neurons. Cereb Cortex. 2006 Jul;16(7):1002-15. 2. Banks SJ, Eddy KT, Angstadt M, Nathan PJ, Phan KL. Amygdala-frontal connectivity during emotion regulation. Soc Cogn Affect Neurosci. 2007 Dec;2(4):303-12. 3. Barbas H, Saha S, Rempel-Clower N, Ghashghaei T. Serial pathways from primate prefrontal cortex to autonomic areas may influence emotional expression. BMC Neurosci. 2003 Oct 10;4:25. 4. Bartels A, Zeki S. The neural basis of romantic love. Neuroreport. 2000 Nov 27;11(17):3829-34. 5. Bechara A, Damasio AR, Damasio H, Anderson SW. Insensitivity to future consequences following damage to human prefrontal cortex. Cognition. 1994 Apr-Jun;50(1-3):7-15. 6. Bermpohl F, Walter M, Sajonz B, Lucke C, Hagele C, Sterzer P, et al.. Attentional modulation of emotional stimulus processing in patients with major depression--alterations in prefrontal cortical regions. Neurosci Lett. 2009 Oct 2;463(2):108-13. 7. Bishop S, Duncan J, Brett M, Lawrence AD. Prefrontal cortical function and anxiety: controlling attention to threat-related stimuli. Nat Neurosci. 2004 Feb;7(2):184-8. 8. Bishop SJ. Neurocognitive mechanisms of anxiety: an integrative account. Trends Cogn Sci. 2007 Jul;11(7):307-16. 9. Bunge SA, Ochsner KN, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Prefrontal regions involved in keeping information in and out of mind. Brain. 2001 Oct;124(Pt 10):2074-86. 10. Carmichael ST, Price JL. Limbic connections of the orbital and medial prefrontal cortex in macaque monkeys. J Comp Neurol. 1995 Dec 25;363(4):615-41. 11. Dichter GS, Felder JN, Smoski MJ. Affective context interferes with cognitive control in unipolar depression: an fMRI investigation. J Affect Disord. 2009 Apr;114(1-3):131-42. 12. Drevets WC. Orbitofrontal cortex function and structure in depression. Ann N Y Acad Sci. 2007 Dec;1121:499-527. 13. Drevets WC, Price JL, Furey ML. Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain Struct Funct. 2008 Sep;213(1-2):93-118. 14. Fitzgerald PB, Srithiran A, Benitez J, Daskalakis ZZ, Oxley TJ, Kulkarni J, et al.. An fMRI study of prefrontal brain activation during multiple tasks in patients with major depressive disorder. Hum Brain Mapp. 2008 Apr;29(4):490-501. 15. Gross JJ. Emotion regulation: affective, cognitive, and social consequences. Psychophysiology. 2002 May;39(3):281-91. De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie toegepast op depressie en angst

47


Wouter Degrève

16. Hampshire A, Owen AM. Fractionating attentional control using event-related fMRI. Cereb Cortex. 2006 Dec;16(12):1679-89. 17. Hikosaka K, Watanabe M. Delay activity of orbital and lateral prefrontal neurons of the monkey varying with different rewards. Cereb Cortex. 2000 Mar;10(3):263-71. 18. Kennerley SW, Walton ME, Behrens TE, Buckley MJ, Rushworth MF. Optimal decision making and the anterior cingulate cortex. Nat Neurosci. 2006 Jul;9(7):940-7. 19. Koenigs M, Grafman J. The functional neuroanatomy of depression: distinct roles for ventromedial and dorsolateral prefrontal cortex. Behav Brain Res. 2009 Aug 12;201(2):239-43. 20. LeDoux JE. Emotion circuits in the brain. Annu Rev Neurosci. 2000;23:155-84. 21. Lieberman MD, Jarcho JM, Berman S, Naliboff BD, Suyenobu BY, Mandelkern M, et al.. The neural correlates of placebo effects: a disruption account. Neuroimage. 2004 May;22(1):447-55. 22. MacLeod C, Rutherford E, Campbell L, Ebsworthy G, Holker L. Selective attention and emotional vulnerability: assessing the causal basis of their association through the experimental manipulation of attentional bias. J Abnorm Psychol. 2002 Feb;111(1):107-23. 23. Mayberg HS. Modulating dysfunctional limbic-cortical circuits in depression: towards development of brain-based algorithms for diagnosis and optimised treatment. Br Med Bull. 2003;65:193-207. 24. Milad MR, Quirk GJ. Neurons in medial prefrontal cortex signal memory for fear extinction. Nature. 2002 Nov 7;420(6911):70-4. 25. Milad MR, Rauch SL. The role of the orbitofrontal cortex in anxiety disorders. Ann N Y Acad Sci. 2007 Dec;1121:546-61. 26. Milad MR, Rauch SL, Pitman RK, Quirk GJ. Fear extinction in rats: implications for human brain imaging and anxiety disorders. Biol Psychol. 2006 Jul;73(1):61-71. 27. Mitchell DG, Rhodes RA, Pine DS, Blair RJ. The contribution of ventrolateral and dorsolateral prefrontal cortex to response reversal. Behav Brain Res. 2008 Feb 11;187(1):80-7. 28. Most SB, Chun MM, Widders DM, Zald DH. Attentional rubbernecking: cognitive control and personality in emotion-induced blindness. Psychon Bull Rev. 2005 Aug;12(4):654-61. 29. Ochsner KN, Bunge SA, Gross JJ, Gabrieli JD. Rethinking feelings: an FMRI study of the cognitive regulation of emotion. J Cogn Neurosci. 2002 Nov 15;14(8):1215-29. 30. Ochsner KN, Gross JJ. The cognitive control of emotion. Trends Cogn Sci. 2005 May;9(5):2429. 31. Ochsner KN, Hughes B, Robertson ER, Cooper JC, Gabrieli JD. Neural systems supporting the control of affective and cognitive conflicts. J Cogn Neurosci. 2009 Sep;21(9):1842-55. 32. Pears A, Parkinson JA, Hopewell L, Everitt BJ, Roberts AC. Lesions of the orbitofrontal but not medial prefrontal cortex disrupt conditioned reinforcement in primates. J Neurosci. 2003 Dec


48


Wouter Degrève

3;23(35):11189-201. 33. Phan KL, Fitzgerald DA, Nathan PJ, Moore GJ, Uhde TW, Tancer ME. Neural substrates for voluntary suppression of negative affect: a functional magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry. 2005 Feb 1;57(3):210-9. 34. Porro CA, Baraldi P, Pagnoni G, Serafini M, Facchin P, Maieron M, et al.. Does anticipation of pain affect cortical nociceptive systems? J Neurosci. 2002 Apr 15;22(8):3206-14. 35. Quirk GJ, Beer JS. Prefrontal involvement in the regulation of emotion: convergence of rat and human studies. Curr Opin Neurobiol. 2006 Dec;16(6):723-7. 36. Ray RD, Ochsner KN, Cooper JC, Robertson ER, Gabrieli JD, Gross JJ. Individual differences in trait rumination and the neural systems supporting cognitive reappraisal. Cogn Affect Behav Neurosci. 2005 Jun;5(2):156-68. 37. Rempel-Clower NL. Role of orbitofrontal cortex connections in emotion. Ann N Y Acad Sci. 2007 Dec;1121:72-86. 38. Roesch MR, Olson CR. Neuronal activity in primate orbitofrontal cortex reflects the value of time. J Neurophysiol. 2005 Oct;94(4):2457-71. 39. Rudebeck PH, Walton ME, Smyth AN, Bannerman DM, Rushworth MF. Separate neural pathways process different decision costs. Nat Neurosci. 2006 Sep;9(9):1161-8. 40. Steele JD, Currie J, Lawrie SM, Reid I. Prefrontal cortical functional abnormality in major depressive disorder: a stereotactic meta-analysis. J Affect Disord. 2007 Aug;101(1-3):1-11. 41. Urry HL, van Reekum CM, Johnstone T, Kalin NH, Thurow ME, Schaefer HS, et al.. Amygdala and ventromedial prefrontal cortex are inversely coupled during regulation of negative affect and predict the diurnal pattern of cortisol secretion among older adults. J Neurosci. 2006 Apr 19;26(16):4415-25. 42. Valet M, Sprenger T, Boecker H, Willoch F, Rummeny E, Conrad B, et al.. Distraction modulates connectivity of the cingulo-frontal cortex and the midbrain during pain--an fMRI analysis. Pain. 2004 Jun;109(3):399-408. 43. van Heeringen K, Van den Abbeele D, Vervaet M, Soenen L, Audenaert K. The functional neuroanatomy of mental pain in depression. Psychiatry Res. 2010 Feb 28;181(2):141-4. 44. Wager TD, Rilling JK, Smith EE, Sokolik A, Casey KL, Davidson RJ, et al.. Placebo-induced changes in FMRI in the anticipation and experience of pain. Science. 2004 Feb 20;303(5661):1162-7. 45. Wagner G, Koch K, Schachtzabel C, Reichenbach JR, Sauer H, Schlosser Md RG. Enhanced rostral anterior cingulate cortex activation during cognitive control is related to orbitofrontal volume reduction in unipolar depression. J Psychiatry Neurosci. 2008 May;33(3):199-208. 46. Wallis JD. Orbitofrontal cortex and its contribution to decision-making. Annu Rev Neurosci.


49


Wouter Degrève

2007;30:31-56. 47. Wallis JD, Miller EK. Neuronal activity in primate dorsolateral and orbital prefrontal cortex during performance of a reward preference task. Eur J Neurosci. 2003 Oct;18(7):2069-81.

6.2 Naslagwerken 1. LeDoux J., The Emotional Brain. Phoenix, London, 1998 2. Leybaert L.: De associatieve cortices. Blok II: zenuwstelsel en zintuigen,UGent, Gent, 2006 3. Audenaert, K.: Angst. Blok 2.II: zenuwstelsel en zintuigen,UGent, Gent, 2006 4. Audenaert, K.: Stemmingsstoornissen. Blok 5.II:Problemen van geestelijk gezondheid, zenuwstelsel en ogen, UGent, Gent, 2009

6.3 Websites 1. http://www.nature.com/mp/journal/v13/n9/images/mp200882i1.jpg 2. http://www.ds3web.it/brodman_area.jpg 3. http://en.wikipedia.org/wiki/Prefrontal_cortex


50

DE PREFRONTALE CORTEX EN EMOTIE: ALGEMENE FYSIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE TOEGEPAST OP DEPRESSIE EN ANGST

Recommend Documents