DIABETES MELLITUS TIPE 2: PENATALAKSANAAN . _ -TIASII DARI UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) Paulus Wivono UGM/
Penyakil Datam Fakuttas Kedoktchn Badian - lhnu-sMF --' lt-u Penydktc Datam RSIJP Dr' sardiito Yogyakada
ABSTRAK
penelitian (UGDP) oada tahun 1976 diAmerika melakukan Universitv Group Diabetes Program insulin' diet adalah ( looriol'iiro" il rerapi vans diberikan karena dan fenformin Hasilnya sungguh mengejuikan sulfonilurea generasipertama rotoutamrd matl.o uasiutar dengan cara terapi tersebut' ti.lak ada oerbedaan terjadinya fomptrra-si itio Oun hasil oi" r""r"itn justru meninskatkan mortalitas Aras dasar mulai paja orr.l tip"I vung b'"ru aitegakkan diagnosisnya rersebut uKpDS melaturan penetitian ini Tujuan uiili zs - o:st"ttun Iitiu"tt'n dalam penelitian 1977 - 1997. sejumlah +ozs penoe'ita dapat yang intensif darah tJr"pip"nutunun gtutosa oenelitian adatah : 1) untut< metinat apat
;Jil;;eilil,;r.upipao"a
ffi#; |ift;;;;;iirt"iltio
l:-fi;;;jk;;;iliitu.i
o*
#;,;:;;;,;;"-;;;;:iro i.i.""i""]. i,l"* vask-ular.
gula darah dan vaskular-UKPDS-pengendalian Keywords: UGDP-komplikasi mikro dan makro tekanan darah
PENDAHULUAN Pada tahun 1976 University Group Dia' beles Proqnm (UGDP) melaporkan hasil oenelitian ienqaruh penurun glukosa darah oada Diabetes Mellitus (DM) tipe ll terhadap iisiko terladrnva komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular. Lima cara penurun glukosa darah yaitu dengan dlet pemberian insulin yang berdasar berat badan. pembel ian insulln disesuaikan kadar glukosa darah, pemberian sulfonilurea tolbutamid dan pemberian biguanid fenformin.r Hasilnya agak mengejutkan karena tidak ada perbedaan penurunan risiko
komolikasi makrovaskular dan mikrovaskular glukosa darah -"si
irendapat penqobatan lolbu lamid alau
f.ntormin t"riuOi kenaikan risiko komPlikasi dari tarOiovast uter' fentolmin akhirnya dilarik
oeredaran karena risiko asidosis asam laktat vano fatal, sedangkan penggunaan sulfonilurea men'iadr tontrovesial Walaupun demikian oenoqunaan sultonilurea letap berjalan terus 'karJni para antipaoa umumnya lidak percaya 137
t-Petlemrian
llniah Tahunan llnu Penyakit Dalan
1999
terhadap hasil penelitian UGDP tersebut. L
Kontrovesi tersebut di atas merupakan salah satu pendorong dilakukan penelitian di lnggris pada DM tipe ll yang dikenal sebagai UKPDS. Penelitian awal bertujuan melihat pengaruh pengendalian glukosa darah yang intensif terhadap risiko komplikasi vaskuler.2 Penelitian inijugadikembangkanuntukmelihat peranan dari biguanid golongan metformin.3 Akhirnya penelitian UKPDS juga mencakup pengaruh pengendaiian tekanan darah yang ketat terhadap risiko komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular pada DM liPe2.1
Penelitian UKPDS berusaha untuk menjawab beberapa masalah pada DM tipe 2 diantaranya : 1). Apakah pengendallan glukosa darah yang ketat dapat menurunkan risiko komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular,
2). adakah perbedaan pengaruh
dari
sulfonilurea generasi pertama, generasi kedua
dan insulin,3). Bagaimana peranan dari biguanid golongan metformin, 4). Apakah pengendalian tekanan darah yang ketatdapat menurunkan risiko komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular.
Pengendalian Glukosa Darah lintensif Penelitian UKPDS2 ini menyertakan 7616 penderita diabetestipe 2 yang baru terdiagnose dari 23 rumah sakit. Penderita berumur 25 65 tahun. Kriteria inklusi adalah glukosa darah puasa (GDP) lebih dari 108 mg% pada 2 kali pemeriksaan beriarak waktu 1 - 3 minggu. Kriteria eksklusi adalah : ketondri, kreatinin > 175 (mol/L, menderita infark miokard setahun sebelumnya, gagal jantung. dan sebagainya. Berdasarkan kriteria telsebut 25'14 penderita dikeluarkan dari penelilian dan sisa 5102 penderila menjalani diel selama 3 bulan. Setelah diet 3 bulan 149 penderita yang GDPnya kurang 108 mg% dan 744 penderita yang GDPnya > 27O mgr/., dikeluarkan dari penelitian. Sisanya, 4209 penderita dengan
138
GDP antara lOA - 270 mgo/.. Penderita yang "overweight" sebanyak 342 juga dikeluarkan untuk penelitian metformin. Sisanya tinggal 3867 penderita yanq kemudian dibagi secara
random 30% mendapat pengobatan konvensional mulai dengan diet (1138 penderita), 30% mendapat insulin (1156 penderita) dan 40% mendapat sullonilurea (1573 penderita) dimana 7BB penderita mendapat sulfonilurea generasi pertama klorpropamid dan 785 penderita mendapat sulfonilurea generasi kedua glibenklamid atau glipisid. Sasaran pengobatan konvensional adalah GDP < 270 fftg"/o tanpa gejala-gejala hiperglikemi. Bila timbul hiperglikemi yang nyata
penderita dirandom lagi dan ini ada 702 penderita yang kemudian mendaPat sulfonilurea (370 penderita), insulin (259 penderita) dan metformin karena overweight (73 penderita). Sasaran pengobatan intensif GDP < '108 mgo/" dengan diet, sulfonilurea atau insulin. Bila dengan dosis maksimal sulfonilurea sasaran GDP tidak tercapai ditambahkan metformin atau insulin. Unluk menilai risiko komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular digunakan 3 "aggregate clinical endpoints" yang digunakan untuk membedakan pengaruh dari pengobatan konvensional dan pengobatan intensif. Ketiga "aggregate clinical endpoints" ini ialah waktu saat timbulnya pertama kali kejadian-kejadian sebagai berikut: 1. "endpoint" yang berkaitan dengan DM (kematian mendadak, kematia n yang disebabkan hiperglikemia atau hipoglikemiaa, infark miokard yang fataldan nonfatal, angina, gagal jantung, strok, gagal ginjai, amputasi paling sedikit'1 jari, perdarahanvitreus, fotokoagulasi retina, kebutaan pada satu mata atau ekstraksi katarak),2. Kematian yang berkaitan dengan DM ( kematian akibat infark miokard, akibat strok, akibat penyakit pembuluh darah perifer, akibat penyakit ginjal, akibat hiperglikemi atau 3. hipoglikemiaa dan kematian mendadak),
Semua akibat kematian. Untuk menilai
Paulus Wiyono
perbedaan pengaruh dari klorpropamid
'
olibenklamid dan insulin digunakan 4 "aggreiate clinical endpoints'tambahan yaitu : I ;fark miokard (fataldan non fatal. dan kematian mendadak), 2. Strok (non fatal dan fatal)' 3 Amoutasi atau kematian akibat penyaklt oembuluh darah perifer dan 4 Komplikasi mikrovaskular (retinopati yang memerlukan fotokoagulasi, perdarahan vitreus dan gagal ginjalyang fatal dan non fatal)' Hasil penelitian menunjukkan selama 10 pengtahun median HbAlc pada golongan obatan intensif adalah 7% (6,2 - 8,2) dan 97n (6'9oolongan pengobatan konvensional7 6.g). iaou qolongan pengobatan inlensiftidak
ada oerbedaan HbAlc pada penggunaan
klororopamid, qlibenklamid atau insulin Untuk '.njoolnt vanq berkaitan dengan DM pada oolonqan penqobatan intensif 12% lebih rendah iarioida oolongan pengobalan konvensional ro = O.OZS), untuk kematian yang berkaitan ienoan DM 10o/o lebih rendah (p = 0.34) dan untui semua sebab kematian 6% lebih rendah (p = 0,44). Penurunan risiko untuk "endpoint'
;ano berkaitan dengan DM
terutama li.e-tabkan oleh penurunan risiko mikrovaskular(25% dengan p = 0 0099) Tidak ada .i?d-edaan kedla aqgregale endpoinLs pada oenoqunaan klorpropamid' glibenklamid dan insuiii pada gotongan pengobatan intensif
Golongan pengobatan inlensif Iebih sering
mengalami hipoglikemia daripada golongan oenqobatan konvensional Penggunaan lnsuiin tlbih sering menimbulkan hipoglikemia daripada penggunaan klorpropamid dan glibenklanrid
Sebaqai Lesimpulan pengendalian olukosadaLhyang intensitdengansultonilurea
Itau insulin dapat menurunkan
risiko
komolikasi mikrovaskular' tetapi lidak dapat menurunkan I isiko komplikasi makrovaskular'
Baik sulfonilurea maupun insulin tidak
'
Penalalaksanaan Diabeles Mellilus Tipe 2
menimbulkan pengaruh jelek terhadap risiko penyakit kardiovaskular'
Penggunaan Metformin UKPD5-343 meneliti keuntungan dan keruqian penggunaan metformin. Penelitian ini melibatkan 1704 penderita DM tipe 2yang baru terdiaonosis dan oveweight Sebanyak 411 nende-rita diberikan pengobatan konvensional isasaran GDP < 270 mg%) dengan diet saja, i42 penderita diberikan pengobatan intensif (sasaran GDP <108 mg%) dengan pemberian
metformin dan 951 penderita diberikan
(265 Denoobatan intensif dengan klorpropamid
oenierita), glibenklamid (277 penderita) dan insulin (4Og penderita) Sebagai tambahan dianalisis juga 537 penderita DM tipe 2 cam(,uran overweight dan tidak ovetweighl vano telah mendapat pengobatan sulfonilurea
iosis maksimal dan GDP antara 108 - 270 mo%. Penderila ini dibagi 2 golongan 269 m6neruskan pengobatan sulfonilurea saja {kecuali kalau limbul gejala hiperglikemi ditambah metformin) dan 268 penderita
diberikan tambahan pengobatan metformin). Hasil penelitian menuniukkan median HbAlc qolongan pengobatan intensif dengan metfor;in adalah 7,4% sedangkan golongan oenoobatan konvensional 8,0% Penderita yang meridapat metformin dibanding pengobatan konvensional mempunyai penurunan risiko sebesar 32olo (p = 0,002) untuk e'dpoinlyang berkaitan dengan DM' 42% (p = 0,017) untuk kematian yang berkaitan dengan DM dan 36% (o = 0.011) unluk semua penyebab kematian' balam qolbngan pengobatan intensif metformin leb:rh unggul dibandingkan klorpropamid' yang olibenklamid atau insulin: untuk endpoint Eerkaitan dengan DM p = 0.0034 semua p oenvebab kematian p = 0,021 dan stroke = yang semula b,oJz. eada gotongan penderita mendapat pengobltan sulfanilurea maksimal penambahan metlormin berkaitan dengan
Pertemuan llmiah Tahunan
llnu Penyakil Dalan
1999
peningkatan risiko kematian yang berkaitan dengan DM (p = 0,039) dibandingkan dengan yang hanya mendapat sulfonilurea saja Sebagai kesimpulan penderita DM tipe 2 overweight pengendalian glukosa darah yang intensif dengan metformin dapal menurunkan risiko komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular.
Peranan tekanan darah terhadap risiko
komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular UKPDS-38 meneliti peranan pengendalian tekanan darah yang ketat terhadap risiko komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular pada DM tipe 2. Penelitian ini melibatkan 1148 penderita DM tipe 2 dengan hipertensi; 758 penderita tekanan darahnya dikendalikan secara ketat dengan sasaran tekanan darah 150/B5 mmHg dan 390 penderita tekanan darahnya dikendalikan kurang ketat dengan sasaran tekanan darah 180/105 mmHg Dari
dalian tekanan darah yang ketat pada DM tipe
2 dapat menurunkan risiko komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular. PEMBAHASAN UKPDS merupakan penelitian DM tipe 2 yang terbesar saat ini dengan melibatkan lebih dari 5000 penderita. Hasil penelitian mengenai
pengendalian glukosa darah yang intensif menunjukkan penurunan risiko komplikasi mikrovaskular, sedangkan risiko komplikasi makrovaskulartidakbermakna. Hasilini sesuai dengan penelitian DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) pada DM tipe 1.5 Penggunaan klorpropamid sebagai sulfonilurea generasi pertama temyata tidak berpengaruh jelek terhadap risiko kardiovaskuler seperti yang dilaporkan oleh UGDP.rJuga penggunaan insulin yang ditakutkan akan menimbulkan hiperinsulinemidengan segalaakibatnyatidak lerbukti pada penelitian UKPDS ini. Pengendalian glukosa darah yang intensif temyata tidak
758 penderita yang tekanan darahnya
berpengaruh terhadap risiko komplikasi makrovaskular. Hal inidapat dipahami meng-
mendapat Captoprildan 358 mendapat( bloker atenolol. Bila dengan dosis maksimal Captopril'
ingat komplikasi makrovaskular dipengaruhi oieh banyakfaktor. Disamping hasil penelitian tersebut diatas ada beberapa halyang menarik
dikendalikan secara ketat 400 penderita
(2 kali 50 mg) atau atenolol 100 mg/hari tekanan darah belum mencapai sasaran ditambahkan obat furosemid, nifedipin lepas lambat dan methyldopa secara berurutan.
colongan yang tekanan darahnya tidak dikendalikan secara ketat mendapat obat anti hipertensi selain "ACE inhibitof dan Fbloker. Penelitian berlangsung 8,4 tahun. Hasilnya golongan yang tekanan darahnya dikendalikan ketat rata-rata tekanan darahnya 144187 mmHg, sedangkan golonganyang kurang ketal 154/87 mmHg (p = 0,0001). Dibandingkan golongan kurang ketat, golongan tekanan darah yang dikendalikan ketat mempunyai penurunan risiko 24% (p = 0,0046) untuk endpoint yang berkaitan dengan DM 44% (p = 0,013) untuk .Strok dan 37% (p 0,0092) untuk komplikasi riikrovaskular. Sebagai kesimpulan pengen-
.
140
pada UKPDS-33 ini, dianlaranya adalah golongan penderita DM tipe 2 yang gagal dengan pengobatan diet.6 Golongan ini lebih kurus, lebih muda dan sel( pankreasnya lebih terqanggu, lebih cepat membutuhkan kombinasi terapi anti diabetes oral(ADO) atau insulin. Kemungkinan sebagian dari mereka tergolong DM tipe 1 awitan lambat (late otsef) Penelitian UKPDS-33 ini iuqa menunjukkan perjalanan alamiah dari DM tipe 2. Tidak ada satu obatADO pun yangdapat mengendalikan glukosa darah dalam beberapa tahun, hal ini bukan keterbatasan kemampuan obat itu sendiri ataupun karena tidak patuhnya penderila tetapi lebih-lebih disebabkan oleh penurunan kemampuan sekresi insulin oleh sel-P pankreas yang sejalan dengan waktu.
Paulus Wyono
menurun Makin lama menderita DM makin fungsi sel 9. yang UKPDS-34 menunjukkan peranan
2yang overnvatadari metformin pada DM tipe
,,rjJ--r,r. p"nggunuan met[ormin untuk .!n'o"no"rir.ui irrr'osa darah secara intensif
a"-nii ."nurinf,"n risiko
komplikasi mikrovaskular' Peng-r't rovast
faktol memerlukan pengendatian semua aspek
risiko yang dap;t menimbulkan angiopati'
seoertidislipidemia. merokok' dan sebagalnya' tisit oeneiitian uKpoS menunjukkan bahwa dikurangi' risit
KEPUSTAKAAN
1.
University Gloup Diabeles
2
LJK
pengenTJKPDS-38 menunjukkan bahwa
oaOa Otr.l tipe Z. Uasit ini menunjukkan
I."""nOuiiun DN'l tipe 2 haruslah meliputi saja lJoir" utp"r Pengendalian gula darahrisiko i.--invata tioar dJpat menurunkan
loairfitu"i makrovaskulal' Pengendalian i.ii"i"n our'"h a"ng"n caploprildan atenolol dalam. -"tlnunuui maniaal yang sama tersebul' ..nJrrni,un risiko komplikasi oenqan Oemikian yang penling adalah obat ;;;il""" lekanan datah dan keduakhusus iersebut tidak mempunyai manfaal yung mempengaruhi risiko "f"t "".ping ua.tufui wtengingat bahwa faktorr,n.otila"i fJiJ, tuin s.petti dislipidemia dan merokok
3. -
Prospective Drabetes StudyGroup lntensive blood qlucose control wilh sulphonylureas or insr.iin co]moared wittr conventional treatment ,nd risk ofcomplications in patienls with type
diabetes{UKPDS 33) lancet 1998;352 837 - 853 Prospective Diabetes Study Group Effect UK
nf intensive blood glucose control with 865.
4.
Tlghl uK Ptospective Diabetes Study Group macrobloob oiessure conlrol and risk of ln iasculer and microvasculer complrcalions 1998; ty;o 2 diabetes UKPDS 38 BrmedJ 317 .7O3 -713.
5. -
DCCI Researchcroup fhe etlect of airO"fua lrealment on the developmenl and
mlensive
msu' orooressiveof long term complications in The Diabetes mellilus i,.-ieoendent diatetes Conkol and Comphcahons TIial NEngJMed 1993; 329 :978 - 986'
A -
Penqendalian glukosa darah secara
inrcnsit D;da DM tlpe 2 ternyata hanya dapat menurunkan Iislko t'omplikasi mikrovaskular' pada Penoendaltan tekanandarah secara ketat rislko komplikasi Dtvl ipe Z dapat menurunl'an
of hvpoglycemie agents on ^f lhc eifects ;asculer complicatrcns in palients wilh adull onsetdiaUetes Oiatetes 1976 25 1129 53
diabetes me$ormin on complications of type 2 faiients (UKPoS s4) La'cet1998;352:8
mengenai peran dislipidemia ini
KESIMPULAN
Pro$am A sludy
;
r-t"u
t"".o"nourutt iuqa pada risiko komplikasi ur.iutul ini, mika sangat tepatlah kalau UKPDS akan melaniutkan penelitibnnya 3
Penalataksanaan Diabeles Mellitus Tipe 2
baik mikrovaskular maupun makrovaskular' Pcnatalaksanaan DM tiPe 2 kiranYa
untuk DM tipe 2 overwerghf'
aalian tekanan darah yang ketat dapat yang menurunkan ristko komplikasi baik yang mikrovaskular -rf.,oua.t uta, maupun bahwa
'
7.
Ri.ldle. M.C. Clinically useful lnsighls flom Diabe the Early Resulls ol UKPDS Clinical tes 1998; 16: 131 - 133 Cull, C-, Neil, A., and Fox,
141
I'eftemhn llmiah Tahunan llmu Penyakll Dalam 1999
C. Efficary of atenolol and caplopril in reduc_ ing sk of macrovaskulor and microvasculer complications in type 2 diabotes : UKPDS 39. Br Med J |998:317 :713 -72O.
142
8.
Mog€nsen, C.E. Combined high blood pressure
and glucose in lype 2 diabeles : doublejeopardy . 8t bled J 1994; 317 : 691 - 695.
