Coeliakia. Hasmenések differenciáldiagnosztikája Dr.Bajor Judit PTE Klinikai Központ, I.sz. Belgyógyászati Klinika Gasztroenterológia
2014. március 3.
Coeliakia: szisztémás autoimmun betegség Genetikai prediszpozíció talaján glutén hatására kialakuló T-sejt mediált autoimmun enteropathia
Előfordulás nem ritka gyermekbetegség!
Világszerte: 1:100-300 Magyarországon kb. 1:100 Szaharai beduin törzsek: 1:10 Irán, India: gyakori (coeliakia gén+ magas gluténfogyasztás)
Japán, kínai, afrikai feketék: nagyon ritka
Coeliakia pathomechanizmusa Glutén
HLADQ2/DQ8 Autoimmunitás gének Immunrendszer működését szabályozó gének
Vírusok Baktériumok Anyatejes táplálás
Innate és Adaptív immunválasz zavara
Pathogenezis
Glutén (alkoholban oldódó frakciója a gliadin) toxikus aminosavszekvencia: QQQP, és PSQQ Genetikai háttér:HLA gének: HLA-DQ2,DQ8 Infekciók (Adenovírus 12, rotavírus, HCV) Éretlen immunrendszer korai találkozása a gluténnel Autoimmunitás:fő autoantigén a szöveti transzglutamináz
A nyálkahártya károsodás pathomechanizmusa
A nyálkahártya permeabilitása megváltozik (vírus, bacteriális infectio stb. következtében) fokozódik a gliadin beáramlása
a lamina propriában található enzimnek, a szöveti transzglutamináznak jó szubsztrátja a gliadin, deaminálja, kompelxet alkotva neoepitop jön létre
az antigénprezentáló sejtek felszínén található HLA-DQ2 molekula a deaminált gliadin-transzglutamináz komplexhez nagy affinitással kötődik
immuntolerancia megszűnése, autoimmun folyamatok beindulása
proinflammatorikus válasz (TH1 citokinek) és humorális válasz (TH2 citokinek) aktiválódása
¯
vékonybélnyálkahártya károsodása boholystruktura megváltozása,
crypta hyperplasia, remodelling
¯ antitesttermelés
Schuppan, Gastroenterol, 2009
Genetikai predispozíció jelenléte
Coeliakia jéghegye
Manifest mucosa lézió Korábban boholy atrófia IEL szám magas Normal mucosa
Gluténfüggő kórképek
allergiás
autoimmun
Coeliakia
Szimptomatikus
nem autoimmun, nem allergiás
Glutén ataxia
Silent
Dematitis herpetiformis
Potenciális
Búza allergia
Légúti allergia
Étel allergia
Glutén szenzitivitás
WDEIA
Kontakt urticaria
Nómenklatúra • Szimptomatikus – Klasszikus, intesztinális (típusos malabszorpció) – Nem-klasszikus, extraintesztinális (vashiány, osteoporosis, stb)
• Néma (tünetmentes, de boholyatrophia és szerológia pozitív) • Potenciális (tünetmentes, nincs boholyatrophia, de szerológia pozitív) • Rizikó állapotok: elsőfokú rokon, autoimmun betegség, IgA hiány, genetikai rendellenesség (Down, Turner, William szindróma) Oslo definició 2011, London konszenzus 2011
Diagnózis Tünetek
Szerológia
Szövettan
Genetika
A coeliakia diagnózisa Mikor merül fel a gyanú?
• Coeliakia típusos klinikai képe esetén: malabszorpcióra utaló tünetek, laboreredmények, krónikus hasmenés, fogyás, steatorrhea, postprandiális hasi fájdalom, puffadás • Coeliakiához jellemzően társuló betegség esetén • Családszűrés: coeliakiás betegek családtagjai : 10% • Ismeretlen eredetű transaminase emelkedés esetén • Autoimmun betegségek: I. típusú diabetes mellitus, thyreoiditis, Addison kór, autoimmun májbetegség • Down szindróma Turner, Williams szindróma ACG Guideline, 2013
Társuló betegségek (bizonyított kapcsolat)
• • • • • •
Dermatitis herpetiformis 1-es típusú cukorbetegség Autoimmun pajzsmirigy betegségek Sjögren szindróma IgA-hiány (10%-ban) Recurrens stomatitis aphtosa
Társuló betegségek, extraintesztinális manifesztációk 85%-ban nincs hasmenés! • • • • • • • • • • •
• • •
Krónikus veseelégtelenség (IGA nepropathia) Ischaemiás szívbetegség Dilatativ cardiomyopathia Limphoproliferativ daganatok Psoriasis Infertilitás (diéta mellett helyreáll) Szülészeti komplikációk Sarcoidosis, tüdő hemosiderosis Nyugtalan láb szindróma ITP Primer/secunder hyperparathyroidismus Sclerosis multiplex Microscopos colitis Hypertransaminasemia
• • • • • • • • • • • • •
Fogzománchiány Rekurrens stomatitis aphtosa Atrophiás glossitis (nyelvégés) Recurrens pancreatitis IBD Autoimmun májbetegségek Steatosis Vashiány Metabolikus csontbetegség Perifériás neuropahtia Epilepsia, ataxia Krónikus fáradtság Thromboembóliás kórképek
Szerológia A vizsgálatokat gluténtartalmú diétán kell végezni!
• tTG (szöveti transzglutamiáz elleni antitest) IgA és IgG (ELISA) • EMA (endomysium elleni antitest) • DGP (Deaminált gliadin elleni antitest) IgA és IgG Betegek 10%-a szeronegatív Ha a klinikai gyanú nagy, negatív teszt esetén is szövettant kell végezni tTG fals pozitív 5%-ban (pl.Crohn betegek) Gliadin elleni At vizsgálat végzése nem ajánlott EMA: diéta mellett gyorsan negatív lesz, tTG 3-6 hónapig marad magas
Szövettan Marsh-Oberhuber klasszifikáció
Marsh 0 Pre-infiltrativ
Marsh 1 Infiltrativ
Marsh 2 Infiltrativhyperplasticus
Marsh 3 Destructiv
Marsh 4 Atrophiáshypoplasticus
IEL/100
<40
>40
>40
>40
<40
Crypta hyperplasia
-
-
+
+
-
Boholy atrophia
-
-
-
a: enyhe b: mérsékelt c: súlyos
súlyos
Legalább 4 biopszia a leszálló szárból és 1 biopszia a bulbusból
ESPHGAN ajánlás 2012
A coeliakia diagnózisa felállítható gyerekkorban szövettan nélkül is, a következő feltételek mellett: • klasszikus, típusos klinikai tünetek • megfelelő mértékű antitest titer (≥ 10x tTG IgA szint) • HLADQ2/DQ8 pozitivitás ESPHGAN Clinical Guideline,2012
Diagnózis szövettan nélkül Kapszula endoszkópia (FDA befogadta) mucosa atrophiát, fissurákat, micronodularitást, redők ellapulását látja (szenzitivitás: 70-94%) Indikáció: • ha a beteg nem egyezik bele a tükrözésbe, ill. szövődmény (erosio, fekély, lymphoma) gyanújakor • RCD I-II-ulcerativ jejunitis, lymphoma elkülönítése • RCD-NSAID enteropathia elkülönítése • Kiterjedés megállapítására alkalmas, endoscopia megtervezésére szövettan céljából
Konfokális lézer endomikroszkóp: boholy atrófiát, IEL látja, de crypta hyperplasiát nem
CD
RCD II.
RCD I.
RCD II. + stenosis
Genetika HLA gének: 95%: HLAD Q2 pozitiv 5%: HLA DQ8 pozitiv HLADQ2/8 negatív: extrém kicsi az esélye a coeliakiának A1*05
B1*02
Non-HLA: 39 gén polymorfizmus: némelyik protectiv, (NLRP3) némelyik predisponál (NLRP1) Autoimmun betegségekkel kapcsolat: Rheumatoid arthritis I.típusú DM Crohn betegség
DQ2 heterodimer
Szövődmények
Csontanyagcsere zavarai (osteoporosis)- csonttörés rizikója 22,5x-es Autoimmun betegségek Hyposplenismus (76%-ban) (pneumococcus szepszis rizikó 2,5X-es) Reproduktiv zavarok: késői menarche, korai menopausa, infertilitás (10x-es rizikófokozódás, az infertilis nők 3-4 %-a coeliákiás!) recurrens vetélések, spontán abortuszok (10x-es rizikófokozódás!)magzati retardáció, koraszülés, kis születési súly, halvaszülés Refrakter coeliakia, ulcerativ jejunitis Rosszindulatú daganatok (Enteropathia asszociált T sejtes lymphoma)
Refrakter coeliakia (RCD) RCD: 1 év gluténmentes diéta mellett is perzisztáló panaszok, malabszorpció, boholyatrophia: 1-2%. – Type I: hasonló, mint kezeletlen CD. Terápia: steroid, budesonid, mesalazin, azathioprin. Túlélés: 93%
– Type II: T sejt abnormalitás, rossz prognózis. Budesonid, steroid, azathioprin, metothrexat, cyclosporin, anti TNF, parenterális táplálás. Túlélés: 44%
RCD II: új terápiák • Cladribin (szintetikus purin nucleozid analóg): kiváló klinikai és szövettani válasz: 81% vs. 47%, 5 éves túlélés javul, de EATL-t ez sem mindig előzi meg. • Alemtuzumab: monoclonalis At (tumorellenes és immunszupresszív ) • Csontvelő transzplantáció Ha RCD nem reagál steroidra, akkor kell gondolni ulcerative jejunitisre, lymphomára (tünetek: fogyás, láz, fáradtság, hasmenés, perforáció, vérzés, ascites, obstrukció)
Daganatos kockázat Kisebb, mint korábban gondoltuk
EATL 3-4x nagyobb rizikó (B sejtes lymphoma 2x-es rizikó) Befolyásolja: Marsh stádium (boholykárosodás foka) Életkor a diagnózis idején (gluténterhelés időtartama) HLADQ2 homozigóták Refrakter coeliakia II.típusa (aberráns fenotípusú intraepithelialis T sejt populáció, terápiára refrakter) talaján az esetek 52%-ában EATL alakul ki 4-6 éven belül 5 éves túlélés 10% Vékonybél adenocarcinoma, nyelőcső, pharinx tumor Emlő, ovarium, méh: kisebb a rizikó (Ludvigsson, Int J Cancer, 2012)
Nincs guideline a szűrésre – klinikum alapján merül fel a gyanú Harris, Gastrointest Endosc, 2012, Tio, Aliment Pharmacolt Ther, 2012, Elli, Dig Liver Dis, 2012,
Terápia
Gluténmentes diéta: tilos: búza, árpa, rozs fogyasztása (rostszegény, kalóriadús) – diétás nővér! Zab: biztonságos (de: dózisdependens, egyénfüggő, feldolgozásfüggő, kontamináció) Gluténmentes: 20mg/kg alatt (Codex alimentarius) Jelenleg egy diétát tartó lisztérzékeny beteg kb. 50 mg/nap glutént fogyaszt kontamináció formájában 10mg/nap alatti, ami még biztosan nem stimulálja az immunrendszert
Gondozás: 3 hó, 6 hó, 1 év, évente Csontanyagcsere monitorozás Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Harris, Gastrointest Endosc, 2012
Intraluminális terápia
Búzafélék génkezelése: toxikus fehérjeláncot kódoló gén kiiktatása – de elvész a „sikér” tulajdonság Endopepidáz kezelés: baktériumok által termelt endopeptidáz enzimek komplett bontást biztosítanak, képesek a toxikus peptidlánc (QQQP, PSQQ) feldarabolására, megszűntetik a T sejt epitopokat Liszt előkezelése endopeptidázzal (Lactobacilus vagy gomba proteáz) – drága Endopeptidáz kapszula FM-POP (Flavobacterium)-savas miliőben nem aktív ALV003 - savas miliőben is aktív (fázis 2b) AN-PEP (Aspergilis niger)-nem váltotta be a reményeket Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Bakshi, 2012, Gastroenterol Hepatol,
Intestinalis barrier helyreállítása Lazarotide acetát (zonulin receptor antagonista) Zonulin: intestinalis permeabilitás moduláló peptid (V. cholerae ZOT toxinájával analóg): tight junction-t megnyitja jól tolerálható, hatékonyan javítja az intestinalis barrier dysfunkciót, csökkenti a proinflammatorikus citokin produkciót – jelenleg fázis III. Más autoimmun betegségben is próbálják (Crohn) Probiotikumok Intestinalis flóra szerepe egyértelmű a nyálkahártya gyulladásos folyamataiban Lactobacillus, Bifidobacterium – csökkenti a gliadin okozta toxikus hatást (permeabilitásfokozódást), proinflammatorikus hatást, nyálkahártya gyógyulást gyorsítja Bifidobacterium infantis: szoptatás védő hatását magyarázza
Biológiai terápia
Szöveti transzglutamináz inhibitorok (optimálisan bélnyálkahártya szelektív): L682777: preklinikai fázis HLA-DQ2 kötőhely blokkoló: preklinikai fázis Immunmodulátor: glutén vakcináció (Nexvax2) – deszenzibilizáció heti subcutan injekciókkal fázis IIa T sejt és citokin blokkolók: IL-10 (fázis II-hatástalan volt) anti TNF alfa, anti-integrin, anti-IFNgamma (fontolizumab), anti-IL-15, anti-CD52 (alemtuzumab) – IBD kezelése - Coeliakiában esetismertetések Őssejtterápia: II.típusú Refrakter coeliakia kezelése 2007: Al-Toma: 7 betegben alkalmazták jó eredménnyel (lymphoma kialakulása megelőzhető?)
Hasmenések differenciáldiagnosztikája Akut – általában infekt eredetű (baktérium, parazita, vírus Pathomechanizmus: • Nem gyulladásos (felszívódás gátlás, szekréció fokozása) pl.: rotavírus, Cholera, Giardia –prox. vékonybél • Gyulladásos (invaziv, citotoxikus) pl.: Shigella, Salmonella, Entamoeba - colon • Penetráló pl.: Yersinia, Salmonella typhi – dist. vékonybél
Krónikus 3 hétnél tovább tartó hasmenés
Krónikus hasmenések felosztása • Ozmotikus hasmenés: az emésztés és a felszívódás elégtelensége esetén a vastagbélbe jutott ozmotikusan aktív béltartalom vizet tart vissza
• Exudativ (gyulladásos) hasmenés: nyák, exudátum, vér kiválasztása a lumenbe a mucosa károsodása miatt
• Szekretoros hasmenés: az intestinális epithelsejtek abnormális iontranszportja következtében alakul ki (NaCl felszívódásának gátlása, aktív szekréciójának stimulálása)
• Dysmotilitás típusú hasmenés: a vékony vagy vastagbél megváltozott motilitása következtében jön létre
Ozmotikus hasmenés-maldigestio Pancreas elégtelenség (cystás fibrózis, chr.pancreatitis) – zsírfényű, bűzös, nem vizes, nem nagy tömegű széklet – fogyás, hiányállapotok kísérik – hasi fájdalom gyakori – szénhidrátanyagcsere zavara gyakori
Ozmotikus hasmenés-malabszorpció
• •
Coeliakia Lactose intolerancia: tej,tejtermék fogyasztását követően hányinger, görcsös hasi fájdalom, haspuffadás, flatulencia, hasmenés
• •
Postenteritises diszaharidáz hiány Sorbit, fructose intolerancia (rágógumi, édesítőszerek)
•
Kontaminált vékonybél szindróma a vékonybélben organikus vagy funkcionális ok következtében kialakuló stasis (pangás) a baktériumok elszaporodásához vezet – köldök körüli fájdalom, haspuffadás, bélzuborgás – étkezés provokálja a panaszokat – hajlamosító tényezők: diabetes, scleroderma, achlorhydria, vak bélkacs, diverticulum, stricturák
Szekretoros hasmenés • nagy mennyiségű, vizes székürítés, mely éhezés alatt is perzisztál • az éjszaka is jelentkező voluminosus vizes székürítéssel járó ingerek funkcionális inkontinenciához vezetnek • dehidráció, hypokalalemia, metabolikus acidózis, fogyás jöhet létre
Szekretoros hasmenés endokrin tumorok • VIPoma (WDHA syndroma) • Carcinoid (flush, pellagra szerű bőrtünetek, bronchospasmus, jobb szívfél elégtelenség)
• Gastrinoma (Zollinger-Ellison syndroma)-MEN-1 • Pajzsmirigy medulláris carcinoma (calcitonin) MEN-II. • Glucagonoma (erythema migrans) endokrin kórképek: hyperthyreosis (thyroxin)
Szekretoros hasmenés
• nem endokrin tumorok: villosus adenoma (fokozott lokális PG szintézis)
• hashajtók: senna, fenolftalein, ricinus • chologen hasmenés: epesavak malabszorptioja következtében kialakuló hasmenés – Postcholecystectomiás syndroma
Exszudativ hasmenés
• Gyulladásos bélbetegség – Crohn betegség: vékonybél érintettség esetén: pépes, napi 3-6x-i, nem véres széklet, mely éjszaka is jelentkezik, haspuffadással, hasi görcsökkel, fogyással, lázzal, étvágytalansággal, gyengeséggel, malabsorptios tünetekkel – Crohn colitis és colitis ulcerosa:gyakori véres-nyákos székürítés, mely éjszaka is jelentkezik, tenesmussal, székelési ingerrel, lázzal
• Vastagbéldaganat – – – – –
véres székürítés hasmenés-székrekedés váltakozása fogyás, gyengeség, általános tumortünetek, anaemia, láz hasi fájdalom, tapintható terime (rectalis vizsgálat) éjjel is jelentkezik
Diszmotilitás típusú hasmenés
Vékonybél eredetű: vékonybél gyorsan továbbítja a bélnedvet (hyperthyreosis) vagy lassan: bakteriális túlnövés: diabetes, scleroderma jellemzői: • hasi panaszok étkezést követően fokozódnak, • székelési késztetés, székürítés jelenik meg, a széklet volumene normális • a széklet pépes, laza, nem nyákos, nem véres
Diszmotilitás típusú hasmenés Vastagbél eredet: Irritábilis bél szindróma Alapja a kóros vastagbél motilitás és a bél fokozott érzékenysége A vastagbél provokáló ágens (étel, disztenzió, stressz, enterohormonok) hatására fokozott motilitással, nyákszekrécióval válaszol • a hasmenés híg, vizes, nyákos, sosem véres, urgenciával jelentkezik, de éjszaka sosem • hiányzik a kiürülés érzés, ismételt székelési inger jelentkezik • hasi dystensio, puffadás kíséri • az általános állapot jó, de lehet fogyás (a beteg fél az étkezéstől) • pszichés zavarok észlelhetők (szociofóbia)
Diagnosztika • • • •
Anamnézis, fizikális vizsgálat Székletleoltások Laborvizsgálatok Képalkotó vizsgálatok (hasi uh, izolált vékonybél rtg, CT/MR enteroclysis • Endoscopia (gastroscopia, colonoscopia, kettős ballonos enteroscopia, kapszula endoszkópia) • H2 kilégzési teszt • Terhelési próbák (vasterhelés, D-xylose terhelés)
