Co je nového na poli frontotemporálních demencí Robert Rusina Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
Úvod – starší koncept Frontotemporální lobární degenerace (FTLD): primární posOžení frontální a temporální kůry s výraznou asymetrií „Frontální varianta“ – frontotemporální demence
poruchy chování (FTD, Pick…)
„Temporální varianta“ – progresivní afázie . primární progresivní afázie (PPA – Mesulam 1994) sémanOcká demence (SD – Hodges 1996) Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
FTD nebo FTLD? neboli… od Pickovy nemoci
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
FTD nebo FTLD? neboli… od Pickovy nemoci
k TDP-43 Trans-activation response DNA-binding protein 43 (43 kDa) Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
Frontotemporální lobární degenerace (FTLD) Tau
Ubiquitin/TDP-43
Frontotemporální lobární degenerace (FTLD) Tau
Ubiquitin/TDP-43
chromozom 17q21.1
chromozom 17q21.32
gen MAPT - stabilita mikrotubulů a axonální transport
gen PRGN (progranulin) – buněčná proliferace a opravné mechanismy
Frontotemporální lobární degenerace (FTLD) Tau Frontotemporální demence (FTD) (50%)
Ubiquitin/TDP-43 Frontotemporální demence (FTD) (50%)
Nonfluentní/agramatická PPA
Sémantická varianta PPA
Progresivní supranukleární obrna (PSP) Kortikobazální degenerace (CBD) Demence s argyrofilními zrny (AGD)
ALS s demencí (FTLD-MND)
Frontotemporální lobární degenerace (FTLD) Tau
Ubiquitin/TDP-43
Frontotemporální demence (FTD) Frontotemporální demence (FTD) Frontotemporální (50%)
Nonfluentní/agramatická PPA
(50%) demence
Progresivní afázie Sémantická demence (SD)
Progresivní supranukleární obrna (PSP) Kortikobazální degenerace (CBD) Demence s argyrofilními zrny (AGD)
ALS s demencí (FTLD-MND)
„Demence plus“
Progresivní afázie izolovaná afázie bez strukturálního podkladu „expresivní brocovská afázie“
primární nonfluentní afázie (PNFA) „fluentní wernickeovská afázie“ sémanOcká demence (SD)
po 2 letech zvolna progrese do frontální demence Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
Progresivní afázie izolovaná afázie bez strukturálního podkladu
nonfluentní/agramaOcká varianta
sémanOcká varianta
logopenická varianta
po 2 letech zvolna progrese do frontální demence Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
Progresivní afázie
nonfluentní/agramaOcká varianta
sémanOcká varianta malé porozumění a ztráta významu slov
logopenická varianta vázne opakování delších vět a anomie
nízká produkce řeči a apraxie řeči
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
Nonfluentní/agramaBcká varianta Fronto-‐inzulární atrofie vlevo
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
intracytoplasmaOcké inkluze -‐ hyperfosforylovaná forma tau proteinu Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
SémanBcká varianta Masivní temporální atrofie vlevo
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
intracytoplasmaOcké inkluze s poziOvitou proOlátky proO proteinu TDP-‐43 Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
Logopenická varianta Atrofie kolem Sylviovy rýhy vlevo a obou hipokampů
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
senilní plaky s amyloidem beta a četná neurofibrilární klubka (B) odpovídající Alzheimerově nemoci Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
ShrnuS PPA nízká produkce řeči apraxie řeči tauopaBe
Narušeno opakování Anomie Nízká kadence řeči, pauzy, zárazy
porucha porozumění ztráta obsahu slov (sémanOka)
anomie
TDP-‐43
Alzheimerova nemoc
narušeno opakování epizodická paměť
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
GeneBka FTLD Zkratka lokalizace
název
četnost
_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
MAPT 17q21.1 Microtubule-‐associated protein tau 0%–50% GRN 17q21.32 Progranulin 3%–26% C9orf72 9p21.2 Chromosome 9 open reading frame 21 14%–48% CHMP2B 3p11.2 Charged mulOvesicular body protein 2B <1% VCP
9p13.3 Valosin-‐containing protein
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
< 1%
GeneBka FTLD Zkratka
typické projevy
_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
MAPT časný začátek (< 50 let), parkinsonismus, okohybná porucha GRN korOkobazální syndrom, nonfluentní/agramaOcká PPA C9orf72 onemocnění motorického neuronu, psychoOcké projevy CHMP2B FTLD-‐TDP 43 VCP FTLD-‐TDP 43 Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
TerapeuBcké aspekty 1) cholinergní systém relaOvně zachován
2) pokles serotonergních 5-‐HT1A and 5-‐HT2A receptorů, úbytek neuronů v ncl. raphe dorsalis
3) úbytek presynapOckých dopaminových receptorů v putamen a kaudatu
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
Cholinergní systém inhibitory acetylcholinesterázy: bez účinku na kognici i chování riziko zhoršení (?) memanOn: možný přínos
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
Serotonergní systém
SSRI příznivě ovlivňují poruchy chování: desinhibice apaOe stereotypní chování sexuálně nepřiměřené chování hyperoralita
“good overall clinical evidence” (BriOsh AssociaOon for Psychopharmacology Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
Dopaminergní systém AnOpsychoOka: nejsou kontrolované studie zkušenosO s risperidonem, olanzapinem, aripiprazolem riziko parkinsonských nežádoucích účinků!!
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze