42
43
44 45
46
47 48
49
50
Moirand R, Mortaji AM, Loreal O, Paillard F, Brissot P, Deugnier Y. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation. Lancet 1997;349:95-7. Carella M, D’Ambrosio L, Totaro A, Grifa A, Valentino MA, Piperno A, et al. Mutation analysis of the HLA-H gene in Italian hemochromatosis patients. Am J Hum Genet 1997;60:828-32. Burke W, Press N, McDonnell SM. Hemochromatosis: genetics helps to define a multifactorial disease. Clin Genet 1998;54:1-9. Bulaj ZJ, Griffen LM, Jorde LB, Edwards CQ, Kushner JP. Clinical and biochemical abnormalities in people heterozygous for hemochromatosis. N Engl J Med 1996;335:1799-805. Smith BC, Gorve J, Guzail MA, Day CP, Daly AK, Burt AD, et al. Heterozygosity for hereditary hemochromatosis is associated with more fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 1998;27:1695-9. Valk B de, Marx J. Iron, atherosclerosis and ischemic heart disease. Arch Intern Med 1999 [ter perse]. Beutler E, Gelbart T, West C, Lee P, Adams M, Blackstone R, et al. Mutation analysis in hereditary hemochromatosis. Blood Cells Mol Dis 1996;22:187-94. Aguilar Martinez P, Biron C, Blanc F, Masmejean C, Jeanjean P, Michel H, et al. Compound heterozygotes for hemochromatosis gene mutations: may they help to understand the pathophysiology of the disease? Blood Cells Mol Dis 1997;23:269-76. Guyader D, Jacquelinet C, Moirand R, Turlin B, Mendler MH, Chaperon J, et al. Noninvasive prediction of fibrosis in C282Y homozygous hemochromatosis. Gastroenterology 1998;115:929-36.
51
52
53
54
55
56
57
Schumacher HR, Straka PC, Krikker MA, Dudley AT. The arthropathy of hemochromatosis. Recent studies. Ann N Y Acad Sci 1988; 526:224-33. Crawford DH, Jazwinska EC, Cullen LM, Powell LW. Expression of HLA-linked hemochromatosis in subjects homozygous or heterozygous for the C282Y mutation. Gastroenterology 1998;114:1003-8. Adams PC, Campion ML, Gandon G, LeGall JY, David V, Jouanolle AM. Clinical and family studies in genetic hemochromatosis: microsatellite and HFE studies in five atypical families. Hepatology 1997;26:986-90. Barton JC, Shih WW, Sawada-Hirai R, Acton RT, Harmon L, Rivers C, et al. Genetic and clinical description of hemochromatosis probands and heterozygotes: evidence that multiple genes linked to the major histocompatibility complex are responsible for hemochromatosis. Blood Cells Mol Dis 1997;23:135-45. Rhodes DA, Raha-Chowdhury R, Cox TM, Trowsdale J. Homozygosity for the predominant Cys282Tyr mutation and absence of disease expression in hereditary haemochromatosis. J Med Genet 1997;34:761-4. Shaheen NJ, Bacon BR, Grimm IS. Clinical characteristics of hereditary hemochromatosis patients who lack the C282Y mutation. Hepatology 1998;28:526-9. Pietrangelo A. Hemochromatosis 1998: is one gene enough? J Hepatol 1998;29:502-9. Aanvaard op 17 maart 1999
Capita selecta
Cachexie bij kanker: stoornissen in de eiwit- en aminozuurstofwisseling i.de blaauw, n.e.p.deutz en m.f.von meyenfeldt Cachexie door kanker is een paraneoplastisch syndroom dat leidt tot extreme vermagering bij kankerpatiënten. Het syndroom gaat gepaard met stoornissen in het vet-, het koolhydraat- en het eiwitmetabolisme. Cachexie ˛ is afgeleid van Griekse woorden κακο′ § (slecht) en e;ξι§ (toestand). Kankercachexie gaat gepaard met anorexie. De reactie van de stofwisseling op hongeren is bij de cachectische kankerpatiënt echter zo afwijkend dat een eenvoudige voedselinterventie weinig effect heeft.1 Met de introductie van de parenterale voeding in de jaren zeventig van deze eeuw is grote vooruitgang geboekt in de behandeling van depletie van nutriënten.2 Het voortschrijden van deze vorm van ondervoeding, beter klinische depletie genoemd, kan echter slechts afgezwakt worden en zelden gekeerd worden. In figuur 1 zijn de basale eiwitsynthese en -afbraak en de reactie van de eiwitsynthese na toediening van volledige parenterale voeding weergegeven voor 3 groepen patiënten met al of niet kanker en al of niet klinische depletie. Alledrie Diaconesssenhuis, afd. Heelkunde, Postbus 90.052, 5600 PD Eindhoven. Dr.I.de Blaauw, assistent-geneeskundige. Universiteit Maastricht, vakgroep Heelkunde, Maastricht. Dr.N.E.P.Deutz, arts-onderzoeker. Academisch Ziekenhuis, afd. Heelkunde, Maastricht. Prof.dr.M.F.von Meyenfeldt, chirurg. Correspondentieadres: dr.I.de Blaauw.
1408
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 3 juli;143(27)
Zie ook de artikelen op bl. 1414, 1421 en 1431. samenvatting – Cachexie door kanker wordt gekenmerkt door complexe veranderingen in het intermediaire metabolisme. Er is een verhoogd basaal metabolisme met verhoogde omzettingen (‘turnover’) van vetten, koolhydraten en eiwitten. – In dit veranderd metabool milieu vindt eiwitafbraak in perifeer weefsel plaats waardoor aminozuren vrijkomen ten behoeve van viscerale organen. Deze nemen in het algemeen in eiwitmassa toe en produceren ook meer plasma-eiwitten. – Het aminozuur glutamine speelt een centrale rol. Het komt in grote hoeveelheden vrij uit spierweefsel en wordt door viscerale organen en immuuncellen in hoge mate geconsumeerd. – Hoewel glutamine biochemisch geen essentieel aminozuur is, lijkt het bij kankercachexie wel een ‘conditioneel’ essentieel aminozuur. – De veranderingen in de eiwitstofwisseling lijken gestuurd te worden door een chronisch verhoogde neuro-endocriene en inflammatoire activiteit (door onder andere tumornecrosisfactor α, interleukine 1 en 6, catecholaminen). – Fundamenteel onderzoek, dierexperimenteel onderzoek en enkele klinische onderzoeken laten zien dat de door deze mediatoren veranderde stofwisseling bijgestuurd kan worden met hormonale preparaten zoals groeihormoon, β2-adrenerge agonisten en insuline. – In de toekomst is het wellicht mogelijk de metabole verstoring te corrigeren door farmaca en de depletie van nutriënten door specifieke voedingssupplementen.
g eiwit/kg lichaamsgewicht/dag
1 0,5 0 – 0,5 –1 – 1,5 –2 geen kanker, wel depletie
kanker met depletie
zonder depletie
figuur 1. Netto-eiwitsynthese en/of -afbraak bij patiënten met/zonder kanker en met/zonder klinische depletie, in basale toestand ( ) en na toediening van volledige parenterale voeding ( ). Bij netto-eiwitsynthese is de balk positief, bij nettoeiwitafbraak negatief.60
groepen hebben onder basale condities netto eiwitafbraak. Kankerpatiënten met depletie zijn onder basale condities het meest katabool. Patiënten met depletie zonder kanker zetten de netto-eiwitafbraak om in eiwitsynthese na het geven van de parenterale voeding. Zowel de kankerpatiënten mét als degenen zónder depletie blijven echter netto eiwit afbreken na parenterale voeding.3 Aan de depletie ligt een fundamentele verstoring van de verwerking van voedingstoffen (eiwitten, koolhydraten en vetten) ten grondslag. In het algemeen moeten wij vaststellen dat het gehele intermediaire metabolisme (dat wil zeggen eiwit-, koolhydraat- en vetstofwisseling) op een hoger activiteitsniveau functioneert. Dit uit zich in een verhoogde aanmaak en afbraak van eiwit, glucose en vet (een verhoogde ‘turnover’), leidend tot onder andere een verhoogd basaal energieverbruik. Karakteristiek voor de cachectische kankerpatiënt is de extreme vermagering. Deze wordt enerzijds veroorzaakt door verlies aan vetdepots, anderzijds voornamelijk door verlies aan (spier)eiwitmassa. Anders dan bij vetten en koolhydraten zijn er in het lichaam geen reservevoorraden voor eiwitten aanwezig. Verlies van eiwitmassa leidt dus tot cel- en weefselverval met bijbehorend functieverlies. eiwitstofwisseling In het lichaam worden continu eiwitten aangemaakt en afgebroken, de zogenaamde eiwitturnover. Deze turnover varieert normaal van 1-5% per dag (spieren) tot meer dan 100% per dag (visceraal weefsel en lymfklierweefsel). Overeenkomstig de massa draagt spierweefsel voor ongeveer 50% bij aan de totale eiwitturnover van het lichaam. De turnover van het gemiddelde van alle lichaamseiwitten is verhoogd bij kanker.4 Dit geldt vooral in de nuchtere staat; na een maaltijd lijkt de relatieve verhoging verdwenen te zijn.5 De verhoogde turnover
van eiwitten leidt tot verlies van spiermassa. Verlies van spiermassa bij cachexie leidt tot een verminderd functioneren van bijvoorbeeld de ademhalingsspieren.6 Netto-spiereiwitverlies. Het netto-eiwitverlies van spieren bij cachexie kan veroorzaakt worden door een verlaagde eiwitsynthese, door een verhoogde eiwitafbraak of door een combinatie van beide. In de meeste onderzoeken met mensen worden in spierweefsel verlaagde eiwitsynthesesnelheden gemeten,7 8 maar bij kankerpatiënten zijn ook verhoogde synthesesnelheden gevonden.9 Uit proefdieronderzoek blijkt verder dat voornamelijk de myofibrillaire eiwitten worden afgebroken.10 Sarcoplasmatische en extracellulaire spiereiwitten nemen zelfs in absolute zin met 25-30% in massa toe. Er is dus een verlies van myofibrillaire eiwitten (met grootste massa en laagste turnover), maar een toename en/of veranderde samenstelling van regulatie-eiwitten (met kleinste massa en hoogste turnover) in spieren. Onduidelijk is vooralsnog om welke eiwitten het daarbij precies gaat en tot welke functiestoornissen dit leidt. Proteolytische systemen in spierweefsel. Het verlies aan spiereiwit wordt vooral bepaald door een verhoogde eiwitafbraaksnelheid.11 In spierweefsel zijn drie proteolytische systemen actief: het klassieke lysosomale systeem (cathepsine B, H, L en D), het Ca2+-afhankelijke systeem (de µ- en m-calpaïnen) en het ATP-ubiquitinesysteem. Van het laatstgenoemde systeem was aanvankelijk vooral bekend dat het actief was bij de afbraak van abnormaal gevormde en kortlevende regulatie-eiwitten.12 Recent onderzoek toont aan dat ook de grotere spiereiwitten tijdens sepsis, acidose en kanker voornamelijk afgebroken worden door het ATP-afhankelijke ubiquitinesysteem.11 13 14 Het unieke aan dit systeem is dat specifieke eiwitten ‘gebrandmerkt’ worden en afgebroken worden, terwijl bij de overige systemen een aspecifieke eiwitafbraak plaatsvindt. Welke specifieke eiwitten afgebroken worden bij kankercachexie is nog onderwerp van onderzoek. De totale eiwitafbraak in spierweefsel lijkt een gecoördineerde activiteit te zijn van alle 3 afbraaksystemen.15 Viscerale organen. De eiwitturnover van viscerale organen verandert ook tijdens kanker. De eiwitsyntheseactiviteit in de lever gaat omhoog. Hierbij neemt de levermassa ook toe.16 De synthese van zowel structurele eiwitten als exporteiwitten lijkt verhoogd te zijn.17 Van de exporteiwitten gaat met name de productie van acutefase-eiwitten omhoog;17 de synthese van albumine gaat omlaag.18 Albuminesynthesesnelheden zijn echter minder betrouwbaar te meten en de beschikbare gegevens komen voornamelijk voort uit dierexperimenteel onderzoek. In een recent klinisch onderzoek werd echter bij kankerpatiënten een verlaagde absolute hoeveelheid albumine gevonden; daarbij was er wel een fractioneel verhoogde synthesesnelheid.19 De lagere hoeveelheid gaat dus gepaard met een verhoogde turnover. Ook de darm is onderhevig aan een netto eiwitverlies van maximaal 10% van de celmassa, zoals bij tumordragende ratten werd aangetoond.20 Dit gaat gepaard met een verlies aan proliferatie en differentiatie van darmvilli, hetgeen resulteert in een vergroting van de permeaNed Tijdschr Geneeskd 1999 3 juli;143(27)
1409
biliteit voor macromoleculen.21 Het verlies aan barrièrefunctie van de darm zou zelfs ten grondslag kunnen liggen aan een chronische activatie van het immuunapparaat (dit komt bij de pathogenese aan de orde). Van de eiwitturnover in de overige viscerale organen bij kankerpatiënten is zeer weinig bekend. Slechts enkele dierexperimentele onderzoeken laten zien dat de aanwezigheid van kanker de eiwitsynthese van nieren, longen en hart weinig beïnvloedt. De milt lijkt daarentegen in volume en massa toe te nemen. Methodologische factoren beperken de mogelijkheden om dit verder goed uit te diepen. Vervolg van de eiwitafbraak. Opmerkelijk is dat de verhoging van de eiwitafbraak in spieren weer afneemt in een latere fase van kankercachexie (figuur 2).22 In deze figuur worden controleratten vergeleken met tumordragende ratten. De eiwitafbraak wordt groter bij de ratten met een kleine tumor, maar de toename in eiwitafbraak is minder bij de dieren met een grote tumor.22 De eiwitafbraak komt weer op een normaal niveau na een verlies van ongeveer 10% van de spiermassa. Mogelijk dat het proteolytische systeem uitgeput raakt of dat er een tolerantie ontstaat voor de prikkels die de katabolie induceren. De eiwitafbraak van spieren leidt tot productie van aminozuren, die door het bloed getransporteerd worden naar viscerale organen. Daar worden de aminozuren verbrand of gebruikt voor gluconeogenese, voor nucleotideproductie of voor eiwitsynthese. Van de aminozuurproductie van spieren bestaat 30-50% uit het aminozuur glutamine. De verminderde eiwitafbraak van spieren bij het voortschrijden van kanker leidt ertoe dat de endogene aminozuurproductie afneemt. Een afname van endogene glutamineproductie door spierweefsel lijkt hierbij van cruciaal belang. glutamine Glutamine is biochemisch een niet-essentieel aminozuur. Het wordt gemaakt uit glutamaat en ammoniak, voor het overgrote deel in spieren en daarnaast in lever, nier, hersenen, milt en longen.23 Glutamine heeft naast de functie als bouwsteen voor eiwitsynthese diverse ancontrole ratten
ratten met kleine tumor
grote tumor
nmol/100 g lichaamsgewicht/min
0 –2 –4 –6 –8 – 10 – 12 – 14 – 16
figuur 2. De eiwitafbraak van spieren per uur bij nuchtere ratten zonder en met een kleine of door progressieve groei grote tumor; eiwitafbraak is negatief weergegeven. 1410
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 3 juli;143(27)
dere biologische functies, onder andere het transporteren van stikstof, dat in de vorm van ammoniak giftig is, vanuit perifeer weefsel naar viscerale organen. Glutamine is daarnaast een belangrijk gluconeogeen aminozuur en is betrokken bij de zuur-baseregulatie in lever en nieren.24 Tijdens oxidatieve stress is het een precursor van glutathion dat vrije radicalen wegvangt.25 Tot slot, en misschien is dat wel het belangrijkste, wordt het in grote mate geconsumeerd door sneldelende cellen zoals fibroblasten, lymfocyten en enterocyten.26 Glutamine wordt door deze cellen als energiesubstraat gebruikt en als precursor voor de productie van nucleotiden. Depletie van de plasmapool en van de intracellulaire pool van glutamine is waargenomen bij ernstige katabole ziekten, zoals sepsis.27 Ook kankerdragende proefdieren vertonen verlaagde glutaminespiegels in het spierweefsel.22 Patiëntenonderzoek moet dit nog bevestigen. Uit eigen (niet-gepubliceerde) onderzoeksresultaten lijken de glutaminespiegels in spieren van kankerpatiënten evenwel niet verlaagd te zijn. Dit hangt er waarschijnlijk mee samen dat onze metingen werden verricht in een vroege fase van kankercachexie. De verlaagde glutaminespiegels lijken veroorzaakt te worden doordat de kanker het glutaminemetabolisme in verschillende organen verstoort. Dierexperimenteel onderzoek laat een sterke verhoging van de totale turnover zien van lichaamscomponenten. Waarschijnlijk worden grote hoeveelheden ervan de citroenzuurcyclus ingesluisd om de verhoogde glucosestofwisseling van kankercellen en immuuncellen te voorzien van de benodigde intermediairen.22 De verhoogde turnover gaat gepaard met verlaagde glutaminespiegels in plasma en spierweefsel.22 28 Dit kan deels verklaard worden door een verhoogd gebruik door de tumorcellen en de geactiveerde immuuncellen. Een andere verklaring kan de verminderde productiecapaciteit van spierweefsel in de latere fase van kankercachexie zijn.22 28 Glutamine wordt dan als het ware een conditioneel essentieel aminozuur, zoals ook is waargenomen bij septische patiënten en traumapatiënten. Glutaminesuppletie. Glutaminesuppletie met de voeding zou in deze omstandigheden uitkomst moeten bieden. Een duidelijke afkapwaarde is echter nog niet gevonden, mede gezien de variatie in de bepalingen in de verschillende laboratoria. Tot voor kort was echter ook geen parenterale glutaminesuppletie mogelijk. Dit werd veroorzaakt door de instabiliteit van glutamine als vrij aminozuur. In de vorm van diverse dipeptiden is het nu wel als toevoeging aan parenterale voeding te verkrijgen. De diverse fundamentele en klinische onderzoekingen met minder harde onderzoeksuitkomsten (immuunfunctie, darmfunctie) laten in het algemeen een verbetering van deze uitkomsten zien. Het aantal klinische onderzoeken met harde uitkomsten is vooralsnog beperkt: 2 onderzoeken met parenterale en/of enterale glutaminesuppletie bij intensive-carepatiënten laten echter zien dat de kortdurende morbiditeit alsook de sterfte op lange termijn verlaagd wordt.27 29 De resultaten van beide onderzoeken moeten echter nog bevestigd
worden. Bovendien moet nog blijken dat glutaminesuppletie ook waarde heeft bij de kankerpatiënt. arginine Ook arginine is een niet-essentieel aminozuur met veel biologische functies. Naast bouwsteen van eiwitten is het een intermediair in de ureumcyclus en stimuleert het de secretie van groeihormoon, insuline, glucagon en somatostatine.30 Ook stimuleert arginine de immuunactiviteit van lymfocyten, macrofagen en ‘lymphokine-activated killer’(LAK)-cellen, zowel in vitro als in vivo, bij mens en dier.31 Immuunactivatie door arginine verloopt enerzijds via een verhoogde intracellulaire polyaminesynthese. Polyaminen zijn van belang voor de groei en de differentiatie van sneldelende cellen. Anderzijds is sinds het begin van de jaren negentig duidelijk geworden dat arginine de belangrijkste donor van stikstofoxide (NO) is. NO heeft naast een functie in de regulatie van de vaattonus een belangrijke functie in de aspecifieke afweer van met name de macrofagen.32 Arginine wordt endogeen voornamelijk geproduceerd door eiwitafbraak en omzetting vanuit citrulline in de nieren. Een tekort aan endogene productie zou in een verminderde immuunfunctie resulteren. Tevens zou een argininetekort een beperking van de ureumcyclusactiviteit veroorzaken, van belang omdat dan bij een verhoogd ammoniakaanbod, zoals bij sepsis en kankercachexie, detoxificatie van deze stof beperkt wordt. Perifere eiwitten zouden (nog meer) afgebroken worden om arginine te genereren. Een tekort aan endogene arginineproductie is echter nog nooit aangetoond, behalve in de neonatale periode waarin de ureumcyclus nog niet maximaal functioneert. Argininesuppletie. Vanwege de stimulerende werking van arginine op het immuunsysteem zijn verschillende klinische onderzoeken bij kankerpatiënten verricht naar de effecten van argininesuppletie in zowel enterale als parenterale kunstvoeding. In de meeste onderzoeken wordt arginine gesuppleerd samen met omega-3-vetzuren, nucleotiden (RNA) en soms glutamine; de combinatie is verkrijgbaar als commercieel product. De meeste onderzoeken zijn slecht opgezet. Recentelijk is een meta-analyse gepubliceerd waarin de resultaten uit 4 onderzoeken bij totaal 497 kankerpatiënten geëvalueerd werden.33 Suppletie van arginine met omega-3-vetzuren en RNA resulteerde in beduidend minder postoperatieve infecties (oddsratio: 0,47). Gezien de samenstelling van de suppletie blijft het echter onduidelijk of dit een effect is van arginine, van omega-3-vetzuren, van RNA of zelfs van glutamine. pathogenese van kankercachexie Kanker induceert inflammatoire en hormonale eiwitten en peptiden, die in het bloed (serum of plasma) meetbaar zijn. Deze humorale factoren spelen een centrale rol in de etiologie van kankercachexie. Het bewijs hiervan was geleverd toen bleek dat overbrengen van deze eiwitten en peptiden naar een gezond individu metabole veranderingen induceert die identiek zijn aan die van kankercachexie.34
Chronische inflammatoire respons Cytokinen zoals tumornecrosisfactor α (TNFα), interleukine-1 (IL-1) en interferon γ (IFNγ) spelen een centrale rol in kankercachexie. Het in vivo infunderen van TNFα of IL-1 leidt tot een beeld passend bij cachexie: hypertriglyceridemie, verhoogde eiwitafbraak van spieren, verhoogde perifere lactaatproductie en verhoogde gluconeogenese.35 36 Serumspiegels van TNFα en IL-1 zijn in het algemeen niet verhoogd bij kankercachexie.37 38 Anti-TNFα-antilichamen en anti-IL-1-antilichamen kunnen echter wel de metabole veranderingen bij kankercachexie reduceren.39 40 TNFα en IL-1 hebben waarschijnlijk een belangrijke rol als lokale mediatoren in het weefsel, waarbij de serumspiegels niet verhoogd zijn. IFNγ heeft vooral een synergistische werking met TNFα en IL-1. Zowel TNFα als IL-1 induceert de productie van IL-6. Serumspiegels van IL-6 zijn in het algemeen verhoogd bij kankerpatiënten.41 IL-6-productie is waargenomen in verschillende weefsels, onder andere lever, nier, dunne darm en tumoren.42 IL-6 wordt ook gezien als een acutefase-eiwit.43 IL-6-spiegels correleren in het algemeen goed met die van de overige acutefase-eiwitten bij kanker.44 Acutefase-eiwitten. De productie van acutefase-eiwitten is een aspecifieke respons op micro-organismen en weefselversterf.45 De rol van deze eiwitten bij kanker is nog onderwerp van discussie. Enerzijds remmen ze de tumorgroei en -verspreiding door binding aan membraanfosfolipiden en DNA. Tevens creëren ze een barrière rondom tumorweefsel.46 Anderzijds bestaat er steeds meer bewijs dat ze een etiologische rol spelen bij de stofwisselingsstoornissen bij kankercachexie.47 De gehele acutefaserespons wordt geremd door andere interleukinen, onder andere IL-4 en IL-10.45 Deze antagoneren in het bijzonder de acutefaserespons geïnduceerd door de TNFα, IL-1 en IFNγ. De veranderingen in de cytokinerespons bij kankercachexie moeten in het licht gezien worden van de normale respons op niet met kanker samenhangende ondervoeding. Hierbij wordt een verminderde cellulaire afweer gezien en een verminderde humorale reactie op bijvoorbeeld vaccinaties.48 Het lijkt erop dat niet met kanker samenhangende ondervoeding een demping van de afweer geeft terwijl een uit de hand gelopen activatie van het immuunsysteem kenmerkend is voor met kanker samenhangende ondervoeding. Hormonale respons Veel van de door cytokinen geïnduceerde veranderingen in het metabolisme verlopen via de productie van hormonen: glucocorticoïden, catecholaminen, insuline, glucagon en groeihormoon. Glucocorticoïden en catecholaminen. Cortisol- en (nor)adrenalinespiegels zijn verhoogd bij kankerpatiënten.49 50 Deze verhoogde spiegels lijken eerder een gevolg dan een oorzaak van kankercachexie te zijn, omdat een adrenalectomie geen verandering in het beloop van cachexie geeft.51 Om de verhoogde spiegels te antagoneren zijn dierexperimentele onderzoeken verricht met Ned Tijdschr Geneeskd 1999 3 juli;143(27)
1411
β2-adrenerge agonisten, onder andere cimaterol.52 Cimaterol verlaagt de eiwitafbraak en stimuleert eiwitsynthese in spierweefsel bij kanker. De anabole effecten van β2-agonisten worden veroorzaakt door remming van het ATP-ubiquitinesysteem. Activatie van juist dit systeem speelt een cruciale rol in de eiwitafbraak bij kankercachexie. Insuline en glucagon. De katabole respons bij kankercachexie gaat vaak samen met een verlaagde insuline-glucagonratio.53 Hyperglucagonemie leidt tot anorexie en eiwitafbraak.53 De verlaagde insuline-glucagonratio bij kanker kan ook worden verklaard door verlaagde insulinespiegels.39 Verlaagde insulinespiegels zijn vaker waargenomen bij kankerpatiënten, maar deze zijn waarschijnlijk een gevolg van de verminderde voedselinname.55 Insulinesuppletie is echter wel effectief gebleken tegen cachexie. Deze verhoogt de eetlust, verbetert de stikstofbalans en vergroot de eiwitsynthese in spieren bij kankerpatiënten.56-58 Insulinesuppletie kan zelfs de toxische werking van TNFα ongedaan te maken.59 Ook zijn onderzoeken verricht naar de effecten van insuline met suppletie van octreotide (geeft remming van de glucagonproductie) bij kanker.53 De op deze wijze bereikte stijging van de insuline-glucagonratio ging gepaard met een toename van de netto-eiwitsynthese en tegelijk een remming van de tumorgroei. Groeihormoon. Recentelijk krijgt ook groeihormoon veel aandacht. Gunstige effecten van groeihormoon zijn reeds gevonden bij chronisch zieke patiënten met gewichtsverlies zoals aidspatiënten, sepsispatiënten en personen met diabetes mellitus.60 Groeihormoonsuppletie laat vooral een positief effect op de eiwitbalans zien:57 de eiwitsynthese van spieren verdrievoudigde met een gelijkblijven van eiwitafbraak tijdens 3 dagen groeihormoontherapie. De vraag of groeihormoon niet ook gelijktijdig de tumorgroei stimuleert, blijft een punt van discussie, maar dit is tot nu toe niet waargenomen. conclusie Kankercachexie wordt gekenmerkt door complexe veranderingen in het intermediaire metabolisme. Deze lijken gestuurd te worden door veranderingen in zowel neuro-endocriene als inflammatoire activiteit. De productie en de effecten van deze mediatoren zijn meetbaar op zowel systemisch als lokaal niveau. Resultaat is depletie van specifieke nutriënten op orgaanniveau. De uitdaging voor de directe toekomst lijkt gelegen te zijn in het bijsturen van de verstoorde metabole paden met farmaca en het corrigeren van de depletie door middel van specifieke supplementen in de voeding. abstract Cachexia in cancer: disturbances in the protein and amino acid metabolisms – Cancer-induced cachexia is characterized by complex changes in the intermediary metabolism. There is a raised basal metabolism with increased turnover of lipids, carbohydrates and proteins. – In this altered metabolic milieu, protein catabolism occurs in peripheral tissue resulting in release of amino acids for the ben1412
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 3 juli;143(27)
efit of visceral organs. These as a rule increase in protein mass and also produce more plasma proteins. – The amino acid glutamine plays a central part in this. It is released in large amounts from muscle tissue and is consumed to a high degree by visceral organs and immune cells. – Although biochemically glutamine is not an essential amino acid, in cancer-induced cachexia it appears to be a ‘conditionally’ essential amino acid. – Changes in the protein metabolism appear to be controlled by chronically increased neuroendocrine and inflammatory activity (exerted among other things by tumour necrosis factor α, interleukins 1 and 6 and catecholamines). – Fundamental research, animal experiments and certain clinical trials show that the metabolism altered by these mediators can be corrected using hormonal preparations such as growth hormone, β2-adrenergic agonists and insulin. – In the future it may conceivably be possible to correct the metabolic disturbance with drugs and the depletion of nutrients with specific nutritional supplements.
1
2 3
4 5
6
7
8
9
10 11
12 13
14
15
16
literatuur Nixon DW, Lawson DH, Kutner M, Ansley J, Schwarz M, Heymsfield S, et al. Hyperalimentation of the cancer patient with proteincalorie undernutrition. Cancer Res 1981;41:2038-45. Copeland EM, Macfayden jr BV, Dudrick SJ. Intravenous hyperalimentation in cancer patients. J Surg Res 1974;16:241-7. Shaw JH. Influence of stress, depletion, and/or malignant disease on the responsiveness of surgical patients to total parenteral nutrition. Am J Clin Nutr 1988;48:144-7. Jeevanandam M, Horowitz GD, Lowry SF, Brennan MF. Cancer cachexia and protein metabolism. Lancet 1984;i:1423-6. Emery PW, Edwards RHT, Rennie MJ, Souhami RL, Halliday D. Protein synthesis in muscle measured in vivo in cachectic patients with cancer. Br Med J (Clin Res Ed) 1984;289:584-6. Schols AMWJ, Soeters PB, Mostert R, Pluymers RJ, Wouters EF. Physiologic effects of nutritional support and anabolic steroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A placebo-controlled randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:126874. Norton JA, Shamberger R, Stein TP, Milne GW, Brennan MF. The influence of tumor-bearing on protein metabolism in the rat. J Surg Res 1981;30:456-62. Dworzak F, Ferrari P, Gavazzi C, Maiorana C, Bozzetti F. Effects of cachexia due to cancer on whole body and skeletal muscle protein turnover. Cancer 1998;82:42-8. Parry-Billings M, Leighton B, Dimitriadis GD, Bond J, Newsholme EA. The effect of catecholamines on the metabolism of glutamine by skeletal muscle of the rat. Biochem Soc Trans 1991;19:130S. Clark CM, Goodlad GA. Depletion of proteins of phasic and tonic muscles in tumour-bearing rats. Eur J Cancer 1971;7:3-9. Costelli P, Garcia-Martinez C, Llovera M, Carbo N, Lopez-Soriano FJ, Agell N, et al. Muscle protein waste in tumor-bearing rats is effectively antagonized by a beta 2-adrenergic agonist (clenbuterol). Role of the ATP-ubiquitin-dependent proteolytic pathway. J Clin Invest 1995;95:2367-72. Hershko A, Ciechanover A. The ubiquitin system for protein degradation. Annu Rev Biochem 1992;61:761-807. Price SR, England BK, Bailey JL, Vreede K van, Mitch WE. Acidosis and glucocorticoids concomitantly increase ubiquitin and proteasome subunit mRNAs in rat muscle. Am J Physiol 1994;267: C955-60. Tiao G, Fagan JM, Samuels N, James JH, Hudson K, Lieberman M, et al. Sepsis stimulates nonlysosomal, energy-dependent proteolysis and increases ubiquitin mRNA levels in rat skeletal muscle. J Clin Invest 1994;94:2255-64. Wing SS, Goldberg AL. Glucocorticoids activate the ATP-ubiquitin-dependent proteolytic system in skeletal muscle during fasting. Am J Physiol 1993;264:E668-76. Blaauw I de, Deutz NEP, Boers W, Meyenfeldt MF von. Hepatic amino acid and protein metabolism in non-anorectic, moderately cachectic tumor-bearing rats. J Hepatol 1997;26:396-408.
17
18
19
20
21
22
23
24 25
26 27
28 29
30 31
32 33
34 35
36
37
38 39
Fearon KCH, McMillan DC, Preston T, Winstanley FP, Cruickshank AM, Shenkin A. Elevated circulating interleukin-6 is associated with an acute-phase response but reduced fixed hepatic protein synthesis in patients with cancer. Ann Surg 1991;213:26-31. Andersson CE, Lonnroth IC, Gelin LJ, Moldawer LL, Lundholm KG. Pretranslational regulation of albumin synthesis in tumor-bearing mice. The role of anorexia and undernutrition. Gastroenterology 1991;100:938-45. Fearon KCH, Falconer JS, Slater C, McMillan DC, Ross JA, Preston T. Albumin synthesis rates are not decreased in hypoalbuminemic cachectic cancer patients with an ongoing acute-phase protein response. Ann Surg 1998;227:249-54. Souba WW, Strebel FR, Bull JM, Copeland EM, Teagtmeyer H, Cleary K. Interorgan glutamine metabolism in the tumor-bearing rat. J Surg Res 1988;44:720-6. Blaauw I de, Deutz NEP, Hulst RRWJ van der, Meyenfeldt MF von. Glutamine depletion and increased gut permeability in nonanorectic, non-weight-losing tumor-bearing rats. Gastroenterology 1997; 112:118-26. Blaauw I de, Heeneman S, Deutz NEP, Meyenfeldt MF von. Increased whole-body protein and glutamine turnover in advanced cancer is not matched by an increased muscle protein and glutamine turnover. J Surg Res 1997;68:44-55. Chang TW, Goldberg AL. The metabolic fates of amino acids and the formation of glutamine in skeletal muscle. J Biol Chem 1978;253: 3685-93. Haussinger D. Glutamine metabolism in the liver: overview and current concepts. Metabolism 1989;38:14-7. Welbourne TC, King AB, Horton K. Enteral glutamine supports hepatic glutathione efflux during inflammation. J Nutr Biochem 1993; 4:236-42. Ardawi MS. Glutamine and glucose metabolism in human peripheral lymphocytes. Metabolism 1988;37:99-103. Griffiths RD, Jones C, Palmer TEA. Six-month outcome of critically ill patients given glutamine-supplemented parenteral nutrition. Nutrition 1997;13:295-302. Souba WW. Glutamine and cancer. Ann Surg 1993;218:715-28. Houdijk AP, Rijnsburger ER, Jansen J, Wesdorp RI, Weiss JK, McCamish MA, et al. Randomised trial of glutamine-enriched enteral nutrition on infectious morbidity in patients with multiple trauma. Lancet 1998;352:772-6. Barbul A. Arginine and immune function. Nutrition 1990;6:53-62. Charters Y, Grimble GF. Effect of recombinant human tumour necrosis factor alpha on protein synthesis in liver, skeletal muscle and skin of rats. Biochem J 1989;258:493-7. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993;329:2002-12. Heys SD, Walker LG, Smith I, Eremin O. Enteral nutritional supplementation with key nutrients in patients with critical illness and cancer. Ann Surg 1999;229:467-77. Illig KA, Maronian N, Peacock JL. Cancer cachexia is transmissible in plasma. J Surg Res 1984;52:353-8. Starnes jr HF, Warren RS, Jeevanandam M, Gabrilove JR, Larchian W, Oettgen HF, et al. Tumor necrosis factor and the acute metabolic response to tissue injury in man. J Clin Invest 1988;82:1321-5. Fong Y, Moldawer LL, Marano M, Wei H, Barber A, Manogue K, et al. Cachectin/TNF or IL-1 alpha induces cachexia with redistribution of body proteins. Am J Physiol 1989;256:R659-65. Falconer JS, Fearon KCH, Plester CE, Ross JA, Carter DC. Cytokines, the acute-phase response, and resting energy expenditure in cachectic patients with pancreatic cancer. Ann Surg 1994; 219:325-31. Nakazaki H. Preoperative and postoperative cytokines in patients with cancer. Cancer 1992;70:709-13. Costelli P, Carbo N, Tessitore L, Bagby GJ, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM, et al. Tumor necrosis factor-alpha mediates changes in tissue protein turnover in a rat cancer cachexia model. J Clin Invest 1993;92:2783-9.
40
41
42
43
44 45
46
47
48
49 50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
Gelin J, Moldawer LL, Lonnroth C, Sherry B, Chizzonite R, Lundholm K. Role of endogenous tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 for experimental tumor growth and the development of cancer cachexia. Cancer Res 1991;51:415-21. Strassmann G, Fong M, Kenney JS, Jacob CO. Evidence for the involvement of interleukin 6 in experimental cancer cachexia. J Clin Invest 1992;89:1681-4. Lonnroth C, Gelin J, Lundholm K. Expression of interleukin-6 in tumor bearing mice with cytokine dependent cachexia. Int J Oncol 1994;5:329-36. Jablons DM, Mule JJ, McIntosh JK, Sehgal PB, May LT, Huang CM, et al. IL-6/IFN-beta-2 as a circulating hormone. Induction by cytokine administration in humans. J Immunol 1989;142:1542-7. Andersson C, Gelin J, Iresjo BM, Lundholm K. Acute-phase proteins in response to tumor growth. J Surg Res 1993;55:607-14. Ogle CK, Ogle JD, Mao JX, Simon J, Noel JG, Li BG, et al. Effect of glutamine on phagocytosis and bacterial killing by normal and pediatric burn patient neutrophils. J Parenter Enteral Nutr 1994;18: 128-33. Liotta LA, Abe S, Robey PG, Martin GR. Preferential digestion of basement membrane collagen by an enzyme derived from a metastatic murine tumor. Proc Natl Acad Sci U S A 1979;76:2268-72. Oldenburg HS, Rogy MA, Lazarus DD, Zee KJ van, Keeler BP, Chizzonite RA, et al. Cachexia and the acute-phase protein response in inflammation are regulated by interleukin-6. Eur J Immunol 1993; 23:1889-94. Chandra RK. 1990 McCollum Award lecture. Nutrition and immunity: lessons from the past and new insights into the future. Am J Clin Nutr 1991;53:1087-101. Lawson DH, Richmond A, Nixon DW, Rudman D. Metabolic approaches to cancer cachexia. Annu Rev Nutr 1982;2:277-301. Drott C, Svaninger G, Lundholm K. Increased urinary excretion of cortisol and catecholami-NES in malnourished cancer patients. Ann Surg 1988;208:645-50. Tessitore L, Costelli P, Baccino FM. Pharmacological interference with tissue hypercatabolism in tumour-bearing rats. Biochem J 1994; 299:71-8. Stallion A, Foley-Nelson T, Chance WT, James JH, Fischer JE. Anticatabolic effect of the beta 2-agonist cimaterol in vivo in tumorbearing animals. J Surg Res 1995;59:387-92. Bartlett DL, Charland SL, Torosian MH. Reversal of tumor-associated hyperglucagonemia as treatment for cancer cachexia. Surgery 1995;118:87-97. Miyoshi H, Shulman GI, Peters EJ, Wolfe MH, Elahi D, Wolfe RR. Hormonal control of substrate cycling in humans. J Clin Invest 1988; 81:1545-55. Chance WT, Thomas I, Fischer JE. Insulin reverses ammoniainduced anorexia and experimental cancer anorexia. Nutr Cancer 1994;21:213-22. Chance WT, Muggia-Sullam M, Chen MH, Murphy RF, Fischer JE. Reversal of tumor-induced biochemical abnormalities by insulin treatment in rats. J Natl Cancer Inst 1986;77:497-503. Wolf RF, Pearlstone DB, Newman E, Heslin MJ, Gonenne A, Burt ME, et al. Growth hormone and insulin reverse net whole body and skeletal muscle protein catabolism in cancer patients. Ann Surg 1992;216:280-90. Newman E, Heslin MJ, Wolf RF, Pisters PW, Brennan MF. The effect of insulin on glucose and protein metabolism in the forearm of cancer patients. Surg Oncol 1992;1:257-67. Fraker DL, Merino MJ, Norton JA. Reversal of the toxic effects of cachectin by concurrent insulin administration. Am J Physiol 1989; 256:E725-31. Murphy WJ, Rui H, Longo DL. Effects of growth hormone and prolactin immune development and function. Life Sci 1995;57:1-14.
Aanvaard op 20 mei 1999
Ned Tijdschr Geneeskd 1999 3 juli;143(27)
1413
