BOLEST A JEJÍ PATOFYZIOLOGIE

PAIN AND ITS PATHOPHYSIOLOGY RICHARD ROKYTA Ústav normální, patologické a klinické fyziologie 3. LF UK, Praha

Pøehledné èlánky

BOLEST A JEJÍ PATOFYZIOLOGIE

SOUHRN V souèasné dobì se rozvíjí studium i léèení bolesti obrovským tempem. Bolesti v nejrùznìjší formì postihují velkou èást lidstva a analgetika jsou druhou nejèastìji používanou skupinou léèiv. V èlánku jsou popsány základní charakteristiky bolesti, její morfologická lokalizace a fyziologické projevy. Jsou charakterizovány jednotlivé etáže dráhy bolesti. Je poukázáno na nìkteré zvláštnosti dìtské bolesti a zmìn percepce bolesti v ontogeneze. Jsou uvedeny i novìjší poznatky o modulaci bolesti. Zvláštní pozornost je vìnována psychofyziologii bolesti a zejména vztahu bolesti a deprese. Ze základních patofyziologických poznatkù jsou vyvozovány i obecné závìry pro analgetickou léèbu. Klíèová slova: bolest, patofyziologie, psychofyziologie, ontogeneze, deprese

SUMMARY In present days there is a great boom of the study and therapy of pain. Huge part of human population suffers from pain and analgetics represent the second most frequent group of used medicaments. In the article the basic characteristics of the pain are described as well as its morphological localisation and physiological manifestation. The individual levels of the nociceptive pathways are defined. The pecularities of children pain and the changes of the perception during ontogeny are also mentioned. New findings about the modulation of pain are reffered. The special attention is paid to the psychophysiology of pain and namely to the relation of pain and depression. Based on pathophysiological knowledge the general rules for analgetic therapy are suggested. Key words: pain, pathophysiology, psychophysiology, ontogeny, depression

Bolest a její patofyziologie, zvláštì ve vztahu k psychofyziologii bolesti

Fyziologie a morfologie bolesti Somatickou bolest lze lokalizovat (Melzack a Wall, 1965). Známe prakticky celou dráhu bolesti od periferních receptorù až po centrální percepci bolesti. Zopakujme si nejzákladnìjší poznatky: 1. Receptory bolesti neboli nociceptory se stále èastìji nazývají nocisenzory. Existuje nìkolik typù nocisenzorù: a) vlastní (specifické) nocisenzory jsou pøedevším volná zakonèení nervová, b) nocisenzory polymodální a unimodální (mechanické a termické) pøedstavující homogenní populaci senzorických receptorù

PS YCHIATRIE § ÈÍSL O 2 § 19 98

Bolest je fenomén, který je definován Svìtovou zdravotnickou organizací (WHO) a Mezinárodní asociací pro studium bolesti (International Association for the Study of Pain, IASP) jako „nepøíjemná senzorická a emocionální zkušenost, spojená s akutním nebo potenciálním poškozením tkání, nebo je popisována výrazy takového poškození. Bolest je vždy subjektivní“. Z toho vyplývá, že bolest má nejenom svou stránku fyziologickou, ale také velmi intenzivní složku emocionální a psychickou. V posledních letech se zejména díky organizovanému výzkumu bolesti prostøednictvím nìkolika organizací bolest velmi intenzivnì studuje. Organizace, které se zabývají studiem bolesti jsou: 1) Mezinárodní asociace pro studium bolesti (International Association for the Study of Pain, IASP), 2) podkapitolou IASP je EFIC (European Federation of IASP Chapters), 3) Svìtová organizace klinikù bolesti (World Organisation of Pain Clinicians, WOPC), 4) Europain - Evropská spoleènost pro studium bolesti, organizovaná pøedevším státy Evropské unie. Všechny tyto organizace mají své pravidelné sjezdy a setkání, ze kterých vyplývají dùležité závìry. Všeobecnì se uznává, že bolest je nozologická jednotka. Znamená to, že bolest je sama o sobì nemocí. Samozøejmì, že bolest je nejrozsáhlejším, nejklasiètìjším a nejstarším pøíznakem témìø všech chorob. Vždy odstraòování bolesti patøí k základním povinnostem lékaøe od nepamìti (Hippocrates: Sedare dolorem divinum est).

Bolest je pøíznak, který má informaèní charakter a který sdìluje, že se v organizmu dìje nìco špatného a nepøípadného. Má tedy signální význam, podobnì jako horeèka. Jestliže však bolest trvá dlouho, pak je na pøekážku a mùže být sama o sobì sužující nemocí. To odpovídá i klasifikaci bolesti podle její délky. Akutní bolest má signální charakter, informující o tom, že v organizmu není nìco v poøádku. Bolest chronizující je bolest, která pøechází postupnì v opakovaný nepøíjemný zážitek; pøedevším se jedná o kolikovité bolesti. Bolest chronická sužuje organizmus po dlouhou dobu. Podle lokalizace rozlišujeme bolest povrchovou a bolest hlubokou (útrobní - viscerální). To je pojetí bolesti z hlediska somatického. Z hlediska emoèního mùžeme rozlišovat ještì bolest psychickou. Nìkteøí psychicky nemocní lidé mají znaèné bolesti. Platí to zejména u depresivních syndromù a schizofrenie. V tomto pøípadì je nutné se zamyslet, co je primární. Stále není rozhodnuto, zda deprese anebo bolest.

103

Pøehledné èlánky PS YCHIATRIE § ÈÍSL O 2 § 19 98

104

s vysokým prahem: jsou rozdílné podle svého pùvodu. Nocisenzory pøedstavují dynamickou entitu, která je schopná reagovat na zmìny ve svém okolí (Schmidt et al., 1994). Nocisenzory rozlišujeme i podle zakonèení vláken skupiny III a skupiny IV. Skupinu III pøedstavují myelinizovaná vlákna A-delta, skupinu IV nemyelinizovaná vlákna C. Receptivní èást zakonèení nocisenzorù nemá Schwannovu pochvu. Neurofilamenta existují pouze v axonech skupiny A-delta (skupiny III). Z funkèního hlediska mùžeme rozdìlit nocisenzory na nocisenzory s pomìrnì nízkým prahem, které okamžitì reagují a nocisenzory spící nebo mlèící (silent), reagující pouze v okamžiku silného bolestivého podnìtu. Nocisenzory reagují velice intenzivnì i na zánìtlivé podnìty. Pøi tom se uplatòují cytokiny - interleukin nebo tumor necrosis factor (TNF) - a samozøejmì i další produkty zánìtlivých mediátorù, jako jsou prostaglandiny (ty mimo jiné mìní normální tkáò na tkáò zánìtlivou). Tím vznikají další mediátory, zejména bradykinin a substance P, které facilitují vedení bolestivé informace do vyšších oddílù nervové soustavy (Campbell et al., 1989). Bolest je zøejmì zpùsobena pøedevším bunìènými otoky. S rozvojem poznání fyziologie membránových kanálù a s objevy jejich podtypù se hledají i nové léky, které by mohly ovlivòovat zvláštì sodíkové a vápníkové kanály, které se urèitì úèastní procesu akutní bolesti a na vzniku a udržování bolesti chronické. Subtypy kanálù byly zjišovány použitím technik molekulární biologie a byly vyvinuty nové ligandy pro každý typ a podtyp kanálu a testovány in vivo. Tyto studie ukázaly, že receptor y excitaèních aminokyselin typu NMDA (N-methyl-D-aspartázy), a NO-syntáza (NOS) jsou významné pro vývoj a udržování neuropatické bolesti. Proto jsou studovány antagonisté NMDA receptorù a inhibitory nitridoxidsyntázy (NOS), které jsou úèinné u zvíøecích modelù neuropatické bolesti. Zaèíná se i jejich klinické zkoušení. Pøi studiu receptorù a kanálù se zjistilo, že u krys a potkanù nepùsobí antinocicepènì SSRI (Serotonin Reuptake Inhibitors) - Fluoxetin a Fluoxamin, zatímco antidepresivum Amitriptylin antinocicepènì pùsobí. Velkou roli v regulaci bolesti hraje NO - oxid dusnatý - jak v normální, tak patologické aktivitì. NO a NOS facilitují pøenos bolestivé informace v rùzných èástech centrálního nervového systému (Choi et al., 1996). Na regulaci bolesti mají vliv sodíkové kanály. Neuropatická bolest byla studována pomocí tetrodoxinu (TTX), který je antagonistou sodíkových kanálù. Byly zjištìny dva typy sodíkových kanálù: sodíkový kanál TTX rezistentní a sodíkový kanál TTX senzitivní. Na základì tìchto poznatkù byly popsány mechanizmy léèení neuropatické bolesti lokálním anestetikem lidokainem a antikonvulzivem lamotriginem. Ukázalo se, že prostaglandin E2 (PGE2) ovlivòuje hyperalgezii, protože lamotrigen zvyšuje hladinu prostaglandinu. Pøi zánìtu se kromì prostaglandinù a kininù zvyšují ještì další látky jako volné radikály, což jsme prokázali i v našich pokusech (Rokyta et al., 1996). Subkutánní injekce malých dávek NGF (nerve growth factor) rychle zvyšuje hyperalgezii u èlovìka i u zvíøat. Tento efekt èásteènì závisí na pøítomnosti sympatických vláken. NGF zvyšuje neuropatickou úroveò v senzorických neuronech. Patøí tedy mezi neurotropní faktory ovlivòující bolest (kromì NGF je to ještì BDNF, MT3 a P75). Jestliže myši nemají dostatek NGF, jsou poškozeny jejich aferentní neurony. NGF zvyšuje neuropatickou pohotovost neuronù a systémová aplikace NGF vede k centrální stimulaci spinálních neuronù. To mùže vést ke zmìnám

genové exprese primárních senzorických neuronù. NGF reguluje termální a chemické reakce nociceptorù. Ukazuje se, že hladina NGF se zvyšuje rychle u mnoha modelù bolestí vyvolaných zánìtem. Behaviorální analgezie, která je produkována injekcemi pøi carageneenovém zánìtu, je blokována NGF antagonisty. Naopak rùst (sprouting) periferních nervù je zvyšován aplikací NGF. NGF omezuje ztrátu CGRP (calcitonin gene related peptides) a ostatních neuropeptidù u axotomizovaných senzorických neuronù. Bolestivá informace je vlákny C a A-delta vedena do zadních koøenù míšních, kde hlavní roli hraje substantia gelatinosa Rolandi a pøechodová Lissauerova zóna (obr. 1). Rovnìž v této etáži se uplatòují rùzné mediátory jako substance P a leukotrieny. V dalším prùbìhu je bolest vedena dvìma skupinami spinothalamických drah: a) tractus spinothalamicus lateralis a ventralis - vedou bolest do ventrobazálního talamického komplexu (VB), pøedevším do nc. VPL a nc. VPM (nc. ventroposterolateralis a ventro-

sg

Obrázek 1: Cesta bolestivé informace od nociceptorù rùznými typy vláken (Ad a C) pøes dorzální ganglia do zadních koøenù míšních. Zde konèí bolestivá vlákna v Rexedových zónách I, II, III, V a VIII. Nejdùležitìjší roli má substantia gelatinosa rolandi unístìná v I a II Rexedovì zónì

posteromedialis); tato jádra jsou souèástí specifického senzorického systému; b) tractus spinoretikulothalamicus - vede bolest nejenom do retikulární formace, ale i do limbického systému, pøedevším do hypotalamu, kde se nalézají nocisenzory ve velkém množství (obr. 2). V talamu se projikuje tato dráha pøedevším do intralaminárních jader (centrum medianum - CM, nucleus parafascicularis-pF a nucleus centralis lateralis - CL), která jsou souèástí nespecifických senzorických talamických jader. Z laterálních jader (VPL, VPM) jsou vedeny bolestivé informace do korové oblasti gyrus postcentralis (Brodmannova area 1, 2, 3), to znamená do somatosenzorické oblasti, zatímco z mediálních jader do oblasti prefrontální mozkové kùry, pøedevším do Brodmanovy arey 6 a 9 a do oblasti gyrus cinguli. c) V poslední dobì se popisuje na základì histochemických a elektrofyziologických studií spinoparabrachiální amygdalární dráha a spinoparabrachiální hypotalamická dráha. Spino parabrachio-amygdalární dráha je dùležitá pro autonomní funkce, pøedevším pro kardiorespiraèní a adrenokortikální odpovìdi, dále je dùležitá pro regulaci moèení a pro dilataci zornic. Zúèastní se i emociálnì

Bolest u dìtí zaèíná být vnímána už v nejranìjším vìku, dokonce už v prenatálním období, protože už u fetu jsou receptory pro bolest. Fetus je schopen vnímat nociceptivní stimulaci a pøedávat ji do vyšších oddílù CNS jako u dospìlého èlovìka (Anand et al., 1987). Práh bolesti se zvyšuje s vìkem, zvyšuje se však i senzitizace nocisenzorù (Hassmannová a Rokyta, 1997). Bolest je výrazná u nedonošených dìtí. Novorozenci na rozdíl od dospìlých nemají dosud zkušenostní bolest (memory-like pain). Velmi obtížné je mìøení bolesti u dìtí, protože nelze provádìt verbální testy. Proto se musí vyšetøovat behaviorální zmìny: køik, pohyb tìla a zmìny chování ve spánku. Posuzuje se škála bolesti od 0-3. U starších pøedškolních dìtí mìøíme vizuální škálu smíchu (visual smile scale). Záleží samozøejmì na spolupráci dítìte. U „nonverbálních“ dìtí je velmi tìžké bolest hodnotit. Je u nich možno testovat bolest biochemicky; nìkteré naše diagnostické výsledky napø. s HDL - cholesterolem nebo s antioxidativními látkami by zde mohly pomoci (Rokyta, 1997).

Pøehledné èlánky

Dìtská bolest

Modulování bolesti

Obrázek 2: Spinotalamické dráhy bolesti

Psychofyziologie bolesti Bolest je výraznì ovlivnìna psychikou; byl studován vývoj CRPS (complex regional pain syndrom) typu I a byl srovnáván s jiným vzorkem pacientù s klinickou myofasciální bolestí (Skevington,1994). Autoøi uzavøeli, že nejdùležitìjší urèující psychosociální faktor ve vývoji CRPS I je stress. Ostatní psychosociální rysy (napø. traumatické dìtství a deprese) nemají urèující vztah k vývoji CRPS I, aèkoliv jsou pøítomny u jiných chronických bolestí. CRPS I netvoøí podskupinu pacientù se zvláštním nárokem na psychosociální léèení. Rozhodující jsou poruchy nálady. U psychofyziologie bolesti je nutno brát v úvahu i placebo efekt. Placebo efekt byl studován u modelu dentální bolesti a bylo zjištìno, že placebo je velmi úèinné. V této studii se ukázalo, že psychologické rysy a endogenní opiáty ovlivòují výraznì analgetický efekt placeba. Rozdíl mezi placebo efektem a terapeutickým efektem spoèívá

PS YCHIATRIE § ÈÍSL O 2 § 19 98

afektivných procesù (strachu, agresivní pamìti) a koneènì i procesù behaviorálních, jako je vokalizace, obranné reflexy, reflexy úniku a zmrazení. Všechny tyto procesy jsou reakcí na bolestivá poškození. Spino-parabrachiohypotalamická dráha by mohla hrát významnou úlohu v motivaèních reakcích (afektivní obrana, potravové a sexuální chování). Další její úloha spoèívá v energetické adaptaci (metabolismus hnìdé tukové tkánì) a v neuroendokrinní adaptaci (kortikoadrenální osa). Talamické struktury se zúèastní velmi intenzivnì pøi emoèních reakcích. Dùležitou roli hraje pøedevším mediální talamus (CM,CL,pF) ve spolupráci se strukturami pøedního mozku. Studiemi pozitronovou emisní tomografií byly prokázány pøíslušné projekce z talamu do mozkové kùry, pøedevším do oblasti inzuly. Ukázalo se, že Penfieldovy pokusy ze ètyøicátých let s korovou stimulací velmi pøesnì odpovídají nálezùm získaným moderními technikami. Pøedpokládá se, že vìtší podíl bolesti akutní - kožní, ale i proprioreceptivní je veden drahou spinotalamickou do specifických senzorických talamických jader a z nich do gyrus postcentralis mozkové kùry, kde je vnímána ostrá ohranièená bolest. Toto vedení je velmi rychlé a má slabší psychickou komponentu. Bolest hluboká (útrobní- viscerální) - vìtšinou chronická - je vedena drahou spinoretikulotalamickou do interlaminárních talamických jader a odtud do gyrus cinguli a do prefrontální mozkové kùry. Tato bolest má velmi silnou emotivní složku, protože je také vedena do limbického systému. Toto jsou souèasné pøedstavy o vedení bolesti a jejím zpracování.

Na všech úrovních se uplatòují rùzné mediátory a modulátory bolesti, zejména substance P, endorfiny a enkefaliny. Descendentní systém tlumení bolesti zaèíná na úrovni mozkového kmene v oblasti rapheálních jader (nucleus raphae magnus, dorsalis a magnocellularis) a v periakveduktální šedi (PAG). Pøi stimulaci tìchto oblastí nastává významná analgezie. Pozdìji se zjistilo, že v tìchto oblastech se uvolòuje významné množství endorfinù a enkefalinù, které byly objeveny ve stejném období Kosterlitzem (1975). Tyto látky obsazují receptory bolesti jednak v míše (pøedevším enkefaliny), dále v mozkovém kmeni a v dalších vyšších etážích mozku až po mozkovou kùru (pøedevším endorfiny- zejména beta-endorfiny a dynorfiny). Tyto látky pùsobí na nocisenzory tím, že je obsadí, bolest nemùže být vnímána a ztlumí se. Endorfiny a enkefaliny se vyskytují v organizmu pøirozenì a zvyšují se pøi nìkterých fyziologických situacích, napø. u žen pøi menstruaci a v období pøed porodem a pøi porodu. Je to tedy obranný nocicepèní mechanizmus. V descendentním tlumivém systému se uplatòují i estrogeny, které pùsobí na NMDA receptory, jejichž aktivitu brzdí.

105

Pøehledné èlánky PS YCHIATRIE § ÈÍSL O 2 § 19 98

106

v tom, že placebo pùsobí velmi krátce, zatímco aktivní léèení pùsobí mnohem déle a trvaleji. Placebo efekt se podílí až 30-50 % pøi tlumení bolesti zubù (Flor a Barbaumer, 1994). Emoèní a motivaèní složka je rùzná u rùzných typù bolesti. Je otázka, zda existuje rùzné pùsobení antidepresivních látek u analgeticky definovaného chování. Psychosociální faktory bolesti se dají modelovat i na zvíøatech. Pøedevším jsou to modely fyzického stresu, jako je vysoce hlasitý šum, rotace zvíøete, chirurgické trauma nebo pobyt živoèichù ve studené vodì. Systémové podávání Amitriptylinu u zvíøat vede k inhibici všech tøí nocicepèních testù: hot-plate, tail-flick a withdrawal reflexu pøi transkutánní bolestivé stimulaci u krys. Hot-plate (horká plotna) testuje bolest vyvolanou tepelným dráždìním všech ètyø konèetin (Ba a Seri, 1993). V okamžiku, kdy si krysa zaèíná konèetiny olizovat, se zmìøí èas. Zmìøená latence je mírou citlivosti vnímání bolesti. Vokalizací zvíøat je možno mìøit míru tolerance k bolesti. Pøesnìjší modifikací hot-plate testu je plantar test, pøi kterém se tepelnì dráždí každá konèetina zvl᚝. Aby oba tyto testy byly úspìšné, je nezbytný intaktní celý centrální nervový systém, tzn. mozek i mícha. Tail-flick test (test švihnutí ocasem) mìøí rovnìž reakci na nociceptivní tepelnou stimulaci (Viveros et al., 1993). K jeho provedení „staèí“ pouze nepoškozená mícha. Lze jej uskuteènit i po oddìlení vyšších oddílù CNS od míchy. Withdrawal test (test odstoupení) mìøí odtažení konèetiny pøi nìjakém nepøíznivém podnìtu, nejèastìji tepelném, ale i mechanickém. Bolestivou reakci na mechanické dráždìní testuje Sellitto-Randal test (Rokyta, 1995). SSRI preparáty nemodifikovaly v tìchto testech bolestivì vyvolané odpovìdi. Zdá se tedy, že efekt serotoninergních látek v léèení bolesti spoèívá více ve zlepšování nálady a pocitù než ve vlastní analgezii. V problematice psychofyziologie bolesti je stále diskutována otázka o incidenci a intenzitì deprese u pacientù trpících chronickou bolestí. Problém je v tom, že nìkteøí lidé s chronickou bolestí se stávají depresivními, ale nìkteøí ani po dlouhotrvající chronické bolesti depresivní nejsou. Na základì mnoha studií (Craig, 1989; Merskey, 1989) bylo konstatováno, že deprese jako syndrom se nevyskytuje u vìtšiny pacientù s chronickou bolestí, zatímco pøítomnost bolestivých pøíznakù je èasto hlavním syndromem klinické deprese. Deprese se vyskytují u 3 % pacientù s bolestí. Bolesti se objevují hlavnì u beznadìjné deprese. U ní je bolest velice zvláštní a averzivní. Bolest je velmi intenzivní u revmatoidní artritidy, u které nastávají deprese až u 55 % pacientù. Bolest se nìkdy dìlí podle psychických komponent na 2 typy: u prvního je nepøíjemné poškození CNS, jehož pùvod je fyzikální, ale má vždy psychologickou komponentu. Patofyziologicky jde o primární poškození tkánì. U druhého typu bolestí psychologického pùvodu je rozhodující psychogenní složka. Patofyziologicky se pøi tomto typu bolestí zvyšují mozkové aminy, zejména 5-hydroxytryptamin (serotonin). Oba typy mají vztah ke stresu a je možná jejich somatizace. Jejich léèení musí být zahájeno okamžitì, jakmile je bolest zpozorována. Velmi úèinná jsou antidepresiva. Pakliže nejsou tyto bolesti léèeny, mùže vzniknout chronizující onemocnìní, které vede až k sebevraždì. Antidepresiva úèinkují velmi dobøe, jejich nevýhodou je, že pùsobí až za nìkolik týdnù. Fyzikální stresy a bolest nemusí vždy vést k imunosupresi. Nìkdy se naopak zlepšuje imunokompetence pøi expozici myší bolestivé stimulaci. Dùležité je, že psycho-

Obrázek 3: Schéma aplikace rùzných farmak na rùzných etážích bolestivé transmise (periferie, mícha, podkorové oblasti, mozková kùra)

logické komponenty stresorù mohou hrát dùležitou roli v modulaci imunitního systému. Mezi další modely patøí restrain-stres (omezovací stres) a model elektrického šoku. Komplikovanìjšími modely jsou modely sociálního stresu - pøedevším jde o modelování sociálních skupin, modely diadické interakce a modely sociální izolace. Jak si mùžeme vysvìtlit vztah bolesti a deprese? Zdá se, že bolest je spouštìcím mechanizmem nìkterých psychoneuroendokrinních reakcí, které jsou spoleèné rùzným syndromùm nebo rùzným situacím v centrálním nervovém systému. Domnívám se, že existuje urèitý spoleèný mechanizmus, který vzniká pøi stresu v nejobecnìjším slova smyslu, a ten se distribuuje podle locus minoris resistentiae tam, kde vznikne nemoc èi poškození. Podíváme-li se na fyziologii a farmakologii deprese, bolesti a epilepsie, zjišujeme mnoho spoleèných rysù. Velkou roli vždy hraje ACTH, substance P, endorfiny, enkefaliny, aminy a další. Studium jednotlivých systémù a jejich vztahù pøedstavuje budoucnost vysvìtlení vztahu mezi psychickou bolestí a biochemickými parametry. Zatím se psychická bolest jako syndrom u pacientù s tìžkými depresemi nedá uspokojivì vysvìtlit. Prakticky se uplatòuje skupinová psychoterapie, napø. pøi léèení LS-syndromu (low-back pain) (Pilowsky, 1989). V poslední dobì se znaènì rozvíjí studium zapamatování si bolesti. Je dlouhodobì známo, že bolest je pamìový (memory-like) proces (Weisenberg, 1989). Dùkazem jsou fantomové bolesti v již neexistujících èástech tìla po amputaci (Jensen a Rasmussen, 1989). Rozbor tohoto fenoménu by vyžadoval samostatný èlánek. Dùležitý praktický výstup znamená nutnost okamžitého pøerušení bolestivé stimulace a léèení pøíèin vyvolávajích bolest. Ve zvýšené míøe platí tato zásada v terapii dìtské bolesti.

Prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie 3. LF UK Ke Karlovu 4 120 00 Praha 2 LITERATURA Anand KJS, Sippell WG, Aynsley-Gren A. Randomized trial of fentanyl anaesthesia in preterm babies undergoing surgery, effects on the stress response. Lancet 1987:243-248. Ba A, Seri BV. Functional development of central nervous system in the rat: ontogeny of nociceptive thresholds. Physiol. Behav. 1993; 54(2):403-405. Besson JM. Multiple Ascending Pain Pathways. Proceedings from 8th World Congress the Pain Clinic, Tenerife, 30, 1998. Campbell JN, Raja SN, Cohen SH, Manning DC, Khan AA, Meyer RA. Peripheral neural mechanisms of nociception In: Wall P.D., Melzack R, eds. Textbook of Pain. Edinburgh. Churchill Livingstone. 1989:22-45. Choi Y, Raja SN, Moore LC, Tobin JR. Neuropathic pain in rats is associated with altered nitric oxide syntheses activity in neural tissue. J. Neurol. Science 1996;138/1-2:14-20. Craig KD. Emotional aspects of pain In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain. Edinburgh. Churchill Livingstone. 1989; 220-230. Flor H, Barbaumer N. Basic Issues in the Psychobiology of Pain. In: Gebhard GF, Hammond LD, Jensen TS, eds. Proc. 7th World Congress on Pain. IASP press Seattle, 1994:113-125.

Hassmannová J, Rokyta R. Chronic pain stimulation in rat ontogeny. Dolor, 1997; Suppl. I: 31. Jensen TS, Rasmussen P. Nerve and root damage. Phantom pain and related phenomena after amputation In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain. Edinburgh. Churchill Livingstone. 1989;508-521. Kosterlitz HW. Opiate actions in quinea pig ileum and mouse vas deferens. In: Synder SH - Matthysse S, eds. Neurosciences Research Progress Buletin 13, MIT Press, Cambridge, 1975: 68-75. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science 1965; 150:971-979. Merskey H. Pain and psychological medicine In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain. Edinburgh. Churchill Livingstone. 1989; 656-666.

Pøehledné èlánky

Samozøejmì si lze položit otázku, jak tyto fyziologické a patofyziologické poznatky využít v terapii bolesti. Používáme terapeutickou škálu léèení bolesti na úrovni periferie, míchy, podkoøí a mozkové kùry (obr. 3). Ideální analgetikum by nemìlo mít žádné vedlejší úèinky, mìlo by se vhodnì metabolizovat a mìlo by úèinnì modulovat a pùsobit proti bolesti. Zùstává ještì mnoho otázek a tajù v poznání mechanizmù bolesti a její fyziologie a psychologie. Jejich studium však pøináší fascinující zážitky.

Pilowsky I. Psychotherapy of Pain and illness bahaviour: assessment and management In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain. Edinburgh. Churchill Livingstone. 1989; 980-988. Rokyta R. Bolest, Morfologické a fyziologické základy. Remedia 1995; 5:64-70. Rokyta R, Holeèek V, Krejèová J, Puls M, Racek J, Šastná H, Yamamoto A. The Changes of Free Radicals After Nociceptive Stimulation. Physiol.Res. 1996; 45: 29 P. Rokyta R. Patofyziologie dìtské bolesti In: Mareš J. a kol. Dìtská bolest. Grada Publishing, 1997: 53-70. Schmidt RF, Schaible HG, Beblinger K, Heppelmann B, Hanesch U, Pawlak M. Silent and Active Nociceptors: Structure, Functions and Clinical Implications In: Gerbhard GF, Hammond LD, Jensen TS, eds. Proc. 7th World Congress on Pain. IASP press Seattle, 1994: 213-250. Skevington SM. The Realionship Between Pain and Depression: A Longitudinal Study of Early Synovitis. In: Gebhard GF, Hammond LD, Jensen TS, eds. Proc. 7th World Congress on Pain. IAPS press Seattle, 1994: 201-210. Viveros MP, Pujol A, De-Cabo C, Martin MI. A study on the development of nociceptive responses in pre- and postweaning rats: the tail electric stimulation test as a suitable methodology. Methods. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1993; 15(1): 31-33. Weisenberg M. Cognitive aspects of pain In: Wall PD, Melzack R, eds. Texbook of Pain. Edinburgh. Churchill Livingstone. 1989; 231-241.

PS YCHIATRIE § ÈÍSL O 2 § 19 98

107