NEURITOGEN A DIABETICKÁ NEUROPATICKÁ BOLEST

Pøehledné èlánky

NEURITOGEN A DIABETICKÁ NEUROPATICKÁ BOLEST NEURITOGEN AND DIABETIC NEUROPATHIC PAIN PAVEL OTRUBA Univerzita Palackého, Lékaøská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc SOUHRN Diabetická neuropatie pøedstavuje chronickou komplikaci diabetu mellitu a je nejèastìjší periferní neuropatií. Souèasnými terapeutickými možnostmi neuropatické bolesti podle platných doporuèení kromì kompenzace základního onemocnìní s udržováním normoglykemie jsou antikonvulziva a antidepresiva. Neuritogen, doplnìk stravy, obsahuje tøi polyfenolické antioxidanty kurkumin, resveratrol a extrakt z Mangifera indica, dále vitaminy B2 a B6, lecitin a piperin. Vzhledem k dostupným informacím o úèincích jeho jednotlivých složek jej lze považovat za pøípravek s antioxidaèním a neuroprotektivním pùsobením. Cílem prospektivní neintervenèní studie bylo ovìøit úèinnost a bezpeènost Neuritogenu u pacientù s bolestivou diabetickou neuropatií, kteøí byli dosud buï bez léèby diabetické neuropatické bolesti (DNB), nebo již mìli zavedenou léèbu DNB. Na 11 specializovaných pracovištích v Èeské republice bylo po dobu 2 mìsícù sledováno 120 pacientù (59 % mužù a 41 % žen) s DNB. Neuritogen byl podáván v dávce 2 tablety dennì. Hodnocenými hlavními parametry byla intenzita bolesti (vizuální analogová škála – VAS) a kvalita života mìøená validovaným dotazníkem EQ-5D (EuroQol-5D). Výsledky vykázaly po jednom i dvou mìsících statisticky vysoce významný (p < 0,01) pokles intenzity bolesti (VAS pøi vstupu 5,34, pøi prvním a druhém vyšetøení 4,48 a 3,97), statisticky vysoce významný (p < 0,01) vzestup kvality života (vstup 0,703, pøi prvním a druhém vyšetøení 0,745 a 0,762) a statisticky vysoce významný vzestup na škále EQ-VAS (vstup 54,2, pøi prvním a druhém vyšetøení 60,6 a 66,5). Zaznamenané nežádoucí úèinky byly nezávažné, po prvním mìsíci užívání u 3,3 % a po druhém mìsíci užívání u 5,5 % pacientù. Pozitivní efekt byl zaznamenán i u obou podskupin, tedy u pacientù, kteøí byli doposud bez léèby, a také u pacientù s již zavedenou léèbou antikonvulzivy, antidepresivy nebo kombinací. Nadìjné výsledky studie však bude nutné ovìøit dalším sledováním v randomizované, dvojitì zaslepené klinické studii. Klíèová slova: diabetická neuropatická bolest, Neuritogen, kurkumin, resveratrol, mangiferin, EQ-5D, kvalita života

SUMMARY Diabetic neuropathy represents a chronic complication of diabetes mellitus and is the most common peripheral neuropathy. Current therapeutic options for neuropathic pain according to actual guidelines include anticonvulsants and antidepressants along with compensation of underlying disease and maintenance of normoglycemia. Neuritogen, food supplement, contains polyphenolic antioxidants curcumin, resveratrol and Mangifera indica extract, as well as vitamins B2 and B6, lecithin and piperine. Available information on the effects of the individual components suggest that the product exhibits antioxidant and neuroprotective properties. The aim of the prospective non-interventional study was to assess the efficacy and safety of Neuritogen in patients with painful diabetic neuropathy who had previously either no treatment of diabetic neuropathic pain (DNB) or already had an established treatment of DNB. 120 patients (59 % men and 41 % women) with DNB were followed at 11 specialized centers in the Czech Republic for 2 months. Neuritogen was administered at a dose of 2 tablets per day. The main evaluated parameters were pain intensity (visual analogue scale VAS) and quality of life measured by a validated questionnaire EQ-5D (EuroQol-5D). The results showed after both one and two months, a statistically highly significant (p <0.01) decrease in pain intensity (baseline VAS 5.34, the first and second control 4.48 and 3.97 respectively), a statistically highly significant (p <0, 01) increase in quality of life (baseline 0.703, the first and second control 0.745 and 0.762 respectively) and statistically highly significant increase of the EQ-VAS scale (baseline 54.2, the first and second control 60.6 and 66.5 respectively). Reported adverse drug reactions were not serious, 3.3% after the first month and 5.5% after the second month of use. The positive effect was recorded in both subgroups – in patients who were previously untreated, and also in patients with already established anticonvulsant, antidepressant, or combined medication. Promising results of the study, however, need to be verified by further follow-up in randomized double blind clinical trial. Key words: diabetic neuropathic pain, Neuritogen, curcumin, resveratrol, mangiferin, EQ-5D, quality of life

Diabetická neuropatie Diabetická neuropatie pøedstavuje chronickou komplikaci diabetu mellitu a je nejèastìjší periferní neuropatií (Doporuèený postup, 2012, Zendulka, 2013). Jedná se o poškození funkce a také struktury periferních senzomotorických a také èasto autonomních nervù na podkladì komplexního patofyziologického metabolicko-vaskulárního procesu. Velmi heterogenní klinické projevy a èasto velmi dlouhé asymptomatické období nemoci komplikují vèasný zásah u ohrožených pacientù a v pøípadì senzorimotorické neuropatie mohou vzniknout fatální následky a napø. se rozvine i syndrom

BOLEST  ROÈNÍK 18  2015  ÈÍSLO 1

diabetické nohy. I v pøípadech, kdy nemoc nepokroèí do tohoto pokroèilého stadia, má onemocnìní výrazný dopad na kvalitu života diabetika (Zendulka, 2013). Na rozvoji onemocnìní se podílí pøedevším hyperglykemie, která startuje kaskádu biochemických zmìn pøímo v neuronech a jejich tìsném okolí, které pak zpùsobují oxidaèní procesy, zánìtlivé reakce v okolí periferní nervové buòky a souèasné postižení neurovaskulární mikrocirkulace. Stimuluje se proces aterosklerózy a potlaèuje se vlastní regeneraèní schopnost nervových vláken (Doporuèený postup, 2012; Šmejkal, 2014). Mnohé experimentální modely, ale i klinická data dokládají

29


zvýšené hladiny prozánìtlivých cytokinù u diabetikù, pøedevším interleukinù (IL-1, IL-6, IL-8), tumor necrosis factor alfa, transforming growth factor beta, dále pak nukleárního faktoru kappa B a inhibitoru aktivátoru plazminogenu a souèasnou depleci NADPH, redukovaného glutathionu a dalších pøirozených antioxidaènì pùsobících látek v buòkách (Zendulka, 2013; Šmejkal, 2014; Li et al., 2013). Hyperglykemie s následnou glykací proteinù spoleènì s rozvojem endoteliální dysfunkce s nastoupením aterosklerózy vyvolávají ischemizaci tkání pøedevším dolních konèetin. Tímto nastartují bludný kruh oxidaèního stresu, zánìtlivých a degradaèních zmìn, které postihují kùži, svalstvo i nervová zakonèení a ústí právì ve vznik bolestivé periferní diabetické neuropatie. Primárním cílem v léèbì diabetikù je pøedcházení tìmto komplikacím, základním léèebným opatøením je tìsná kompenzace diabetu s udržováním normoglykemie a prevencí pøidružení dalších symptomù metabolického syndromu. Léèba neuropatické bolesti podle èeských i svìtových doporuèení se v první volbì opírá o antikonvulziva a antidepresiva. Jako nejvhodnìjší antikonvulzivum se podle kritérií EBM jeví pregabalin, následovaný gabapentinem; mezi antidepresivy je možné vybírat jak mezi tricyklickými antidepresivy (pøedevším amitriptylin), tak preparáty SNRI (venlafaxin, duloxetin) (Bril et al., 2011). V pøípadì nutnosti zesilovat úèinek léèiv první volby je možné pøidat støednì silná analgetika typu tramadolu nebo opioidy (Zendulka, 2013; Bril et al., 2011). Jelikož jde o léèbu èistì symptomatickou s pomìrnì výraznými vedlejšími úèinky a zároveò obvykle doživotní, je nutné vyhledávat látky, jejichž úèinkem je zásah do patogeneze onemocnìní. Nabízí se pøedevším látky s antioxidaèním úèinkem, optimálnì schopné i posilovat vlastní regeneraèní procesy (zvyšovat hladinu NGF – nerve growth factor) èi zeslabovat zánìtlivé a jiné patofyziologické dìje (Šmejkal, 2014). Jistou nadìji vzbuzuje skupina pøírodních antioxidantù, polyfenolù, z nichž nìkteré již prokázaly své úèinky in vitro/in vivo v experimentálních studiích (Zendulka, 2013; Šmejkal, 2014; Li et al., 2013; Jain et al., 2006). Kurkumin Kurkumin je polyfenolický pigment, obsažený v oddencích rostlin rodu Kurkuma (Zingiberaceae), který prokázal v experimentech antioxidaèní, protizánìtlivý a hypolipidemický efekt. Pøispíval ke snížení hladiny glukózy v krvi, prokázal také neuroprotektivní úèinek. Byly zjištìny jeho úèinky v eliminaci volných kyslíkových radikálù a také schopnost indukovat endogenní antioxidaèní mechanismy (Šmejkal, 2014; Li et al., 2013; Jain et al., 2006). Trans-resveratrol Resveratrol je sekundární metabolit, který je produkovaný mnoha rostlinami, patøí do skupiny stilbenoidù. Nejznámìjším zdrojem jsou slupky a semena bobulí révy vinné (Vitis vinifera), dalšími pomìrnì bohatými zdroji jsou i semena bobulí èerného rybízu, moruší, borùvek nebo grepu. Resveratrol existuje ve dvou izomerních formách, z nichž trans-resveratrol je považován za aktivní formu. Studie dokládají jeho pøímý antioxidaèní úèinek i schopnost indukovat endogenní antioxidaèní systém, což jsou úèinky spojované s jeho neuroprotektivními vlastnostmi. Recentní studie doložila u diabetikù i schopnost snižovat množství glykovaného hemoglobinu a celkového cholesterolu i systolický tlak (Zendulka, 2013). Známé jsou jeho úèinky kardioprotektivní, antiapoptické a protizánìtlivé (Šmejkal, 2014). 30

Mangiferin Mangiferin patøí mezi xantony, izoluje se z kùry mangovníku (Mangifera indica, Anacardiaceae), ale tvoøí se i v jiných rostlinách. Prokázány byly jeho úèinky antioxidaèní, protizánìtlivé, antiaterosklerotické, imunomodulaèní, antidiabetické a další. Antioxidaèní úèinek je zprostøedkován více mechanismy: popsána byla schopnost chelatace železnatých iontù, zvýšení aktivity superoxiddismutázy a inhibice myeloperoxidázy (Zendulka, 2013; Šmejkal, 2014). Lecitin Lecitin se díky podobnosti s biologickými membránami (fosfatidylcholin) používá pro zlepšení pøenosu nìkterých látek pøes membrány (napø. polyfenolù kurkuminu a resveratrolu). Extrakt z Piper nigrum Piper nigrum významnì zpomaluje potlaèením jaterní metabolizace odbourávání nìkterých aktivních látek (napø. kurkuminu). Souèasnì vitalizuje nervový systém a má významné antioxidaèní vlastnosti. Neuritogen Pøípravek Neuritogen je vhodným doplòkem stravy, který obsahuje v jedné tabletì sójový lecitin (300 mg), kurkumin (150 mg), extrakt z Mangifera indica (100 mg), resveratrol (50 mg), vitamin B2 (0,7 mg), vitamin B6 (0,7 mg), extrakt z Piper nigrum (0,5 mg). Doporuèená dávka je 1–2 tablety dennì pøed jídlem. Tento pøípravek obsahuje tøi polyfenolické antioxidanty, lecitin, vitaminy skupiny B a piperin. Vzhledem k dostupným informacím o jeho jednotlivých složkách jej lze považovat za pøípravek s antioxidaèním a neuroprotektivním pùsobením. Cílem prospektivní studie bylo ovìøit jeho úèinnost u pacientù s bolestivou diabetickou neuropatií. Neuritogen a diabetická neuropatická bolest Prospektivní, otevøená neintervenèní studie sledující vliv pøípravku Neuritogen® na bolest a kvalitu života u pacientù trpících diabetickou neuropatickou bolestí (DNB) probíhala v 9 neurologických, 1 diabetologické a 1 angiologické ambulanci v Èeské republice. Soubor pacientù Do souboru byli zaøazeni pacienti s projevy distální symetrické neuropatie, která byla potvrzená klinicky a elektrofyziologicky, pacienti byli rozdìleni do skupin podle souèasné užívané medikace na potlaèení DNB. Studie se zúèastnilo 120 pacientù (59 % mužù a 41 % žen) prùmìrného vìku 66 let. Prùmìrná délka trvání obtíží byla 5 let (3 mìsíce až 25 let, medián 1 rok – 16,7 % pacientù). Pøi vstupu do studie bylo 39 % pacientù doposud bez léèby DNB, 38 % bylo léèeno antikonvulzivy, 7,5 % antidepresivy a 25 % jinou medikací. Metodika Neuritogen užívali všichni pacienti ve studii spolu s dosavadní léèbou, která se po dobu sledování, tj. 2 mìsíce, nemìnila. Užívaná dávka byla u všech pacientù 2 tablety dennì. Pøi vstupu do studie, po 1 mìsíci užívání a po 2 mìsících užívání byly hodnoceny a znamenány informace od pacientù týkající se bolesti a kvality života. U bolesti byla hodnocena èetnost (velmi zøídka, obèas – hlavnì v noci, èasto – ve dne


DNB (bez léèby a s léèbou). Pro srovnání kvantitativních dat mezi skupinami pacientù bylo použito Mannova-Whitneyova testu. Hodnoty na hladinì statistické významnosti p < 0,05 jsou považovány za statisticky významné a p < 0,01 za statisticky vysoce významné. Statistické zpracování provedla IBA (Institut biostatistiky a analýz Lékaøské a Pøírodovìdecké fakulty Masarykovy univerzity Brno). Výsledky Èetnost bolesti Pacienti byli rozdìleni do ètyø skupin podle subjektivního vnímání èetnosti bolesti. Ve skupinách s trvalou a velmi èastou bolestí bylo pøi vstupu do studie 58 % pacientù. Po mìsíci užívání Neuritogenu klesl jejich poèet na 42 % a po dalším mìsíci na 30 %. Oba poklesy byly oproti poèáteènímu stavu statisticky významné (obr. 1). Charakter bolesti Pacienti dále subjektivnì charakterizovali typ bolesti, nejèastìjším pocitem bylo pøi vstupní návštìvì udáváno brnìní/

Četnost bolesti Vstupní vyšetření

18 %

Vyšetření po 1 měsíci

Vyšetření po 2 měsících

p < 0,001

p < 0,001 p = 0,003*

8%

16 % 34 %

N = 120

9%

22 %

27 % 21 %

26 %

40 %

36 %

Velmi zřídka V

O Občas – hlavně v noci

43 %

Často Č – ve dne i v noci

Trvale T

K testování byl použit McNemarův-Bowkerův test. * Testován rozdíl mezi vyšetřením po 1 měsíci a vyšetřením po 2 měsících.

Obrázek 1: Èetnost bolesti

Intenzita bolesti

Intenzita bolesti 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

N = 120

Maximum Průměr − sm. odchylka Průměr

Vstupní vyšetření



Průměr

5,34

4,48

3,97

Medián

5

4

4

Minimum

2

1

1

Maximum

10

9

9

Průměr + sm. odchylka Minimum


Vyšetření Vyšetření po 1 měsíci po 2 měsících p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001*

K testování byl použit Wilcoxonův test. * Testován rozdíl mezi vyšetřením po 1 měsíci a vyšetřením po 2 měsících

Obrázek 2: Intenzita bolesti


31


i v noci, trvale), charakter (ostrá, vystøelující, pálivá, brnìní/ mravenèení, zvýšená citlivost, tupá, svìdivá; bylo možné vybrat více charakteristik souèasnì) a intenzita škálou VAS. Kvalita života byla hodnocena validovaným dotazníkem EQ-5D (EuroQol-5D), který je zamìøen na údaje o pohyblivosti pacienta, schopnost sebeobsluhy a výkon obvyklých èinností, výskyt bolesti èi obtíží a úzkosti nebo deprese. Aktuální zdravotní stav hodnotili pacienti také na škále EQ-VAS (v hodnotách 0 = nejhorší pøedstavitelný zdravotní stav až 100 = nejlepší pøedstavitelný zdravotní stav). Pøi dalších vyšetøeních byli pacienti dotazováni také na možný výskyt nežádoucích úèinkù pøi užívání Neuritogenu. Popisná statistika souboru pacientù zahrnovala absolutní a relativní èetnosti pro data kategoriální; prùmìr a medián, minima a maxima pro data kvantitativní. Statistická významnost zmìn stavu pacientù v èase byla testována McNemarovým-Bowkerovým testem (kategoriální data) a Wilcoxonovým testem (kvantitativní data). Soubor pacientù byl ve všech parametrech hodnocen jako celek, v nìkterých pak ještì umìle rozdìlen do dvou podskupin podle dosavadní léèby


Intenzita bolesti

Rozdělení dle typu dosavadní léčby neuropatické bolesti Bez léčby N (%)

47 (39,2 %)

Antikonvulziva, antidepresiva či jiná léčba 73 (60,8 %)

p

Rozdíl mezi skupinami s léčbou a bez léčby dle vyšetření Vstupní vyšetření 1. měsíc 2. měsíc

5,00; 5 (2 – 9) 4,49; 5 (1 – 8) 3,96; 4 (1 – 9)

5,56; 5 (3 – 10) 4,48; 4 (1 – 9) 3,97; 4 (1 – 9)

Vstupní vyšetření vs. 1. měsíc

p = 0,004

p < 0,001

Vstupní vyšetření vs. 2. měsíc 1. měsíc vs. 2. měsíc

p < 0,001 p = 0,001

p < 0,001 p = 0,001

0,119 0,814 0,861

Rozdíl mezi vyšetřeními dle léčby

Popisná statistika: průměr; medián (min – max) K testování rozdílu mezi skupinami s léčbou a bez byl použit Mannův-Whitneyův test. K testování rozdílu mezi vyšetřeními byl použit Wilcoxonův test.

Obrázek 3: Intenzita bolesti pøi rozdìlení pacientù dle dosavadní léèby neuropatické bolesti

EQ-5D

Kvalita života (EQ-5D) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

N = 120





Průměr

0,703

0,745

0,762

Medián

0,725

0,725

0,781

Minimum

0,162

0,242

0,242

Maximum

0,962

0,962

0,962



Vyšetření Vyšetření po 1 měsíci po 2 měsících p < 0,001 p < 0,001 p = 0,024*

K testování byl použit Wilcoxonův test. * Testován rozdíl mezi vyšetřením po 1 měsíci a vyšetřením po 2 měsících.

Obrázek 4: Kvalita života (EQ-5D)

mravenèení (64 %), následované pálivou (33 %), tupou bolestí (32 %) a zvýšenou citlivostí (26 %); ostatní typy bolesti byly zaznamenány u ménì než 20 % pacientù. Výsledky po prvním ani druhém mìsíci užívání Neuritogenu nereflektují statisticky významné zmìny v charakteru bolesti. Intenzita bolesti Prùmìrná intenzita bolesti na VAS byla pøi vstupním vyšetøení 5,34, pøi následujících návštìvách poklesla na 4,48, resp. na 3,97 po druhém mìsíci užívání Neuritogenu. Oba poklesy byly oproti vstupnímu stavu statisticky významné. Intenzita bolesti klesala v èase statisticky významnì jak u pacientù bez další léèby, tak u pacientù s již zavedenou léèbou. Mezi takto vytvoøenými skupinami nebyl v poklesu statisticky významný rozdíl (obr. 2 a 3). Kvalita života dle dotazníku EQ-5D (obr. 4) Pohyblivost Potíže s chùzí mìlo pøi vstupním vyšetøení 65 % pacientù, pøi vyšetøení po prvním mìsíci to bylo 55 % a po druhém mìsíci udávalo obtíže s chùzí celkem 49 % probandù. Zjištìné 32

výsledky po prvním a druhém mìsíci sledování jsou ve srovnání s výchozím stavem statisticky významné. Sebeobsluha S péèí o sebe mìlo na vstupu urèité problémy 18 % pacientù, po prvním mìsíci 18 % a po dvou mìsících 15 % pacientù, zmìny nebyly statisticky významné. Obvyklá èinnost (napø. práce, studium, domácí práce, rodinné èi oddechové èinnosti) Problémy s vykonáváním obvyklých èinností mìlo pøi vstupním vyšetøení 38 % pacientù, pøi vyšetøení po prvním mìsíci 30 % a vyšetøení ve druhém mìsíci to bylo u 28 %. Výsledky obou vyšetøení jsou ve srovnání s výchozím stavem statisticky významné. Bolest/obtíže Pøi subjektivním hodnocení èetnosti bolesti udávalo 91 % každodenní výskyt bolesti v prùbìhu dne nebo v noci, pøi návštìvì v prvním mìsíci byl zaznamenán pokles na 80 % a pøi další návštìvì ve druhém mìsíci byl zaznamenán pokles na 78 %, zmìny byly statisticky významné. Výsledky



Kvalita života (EQ-5D)


47 (39,2 %)


p

Rozdíl mezi skupinami s léčbou a bez léčby dle vyšetření Vstupní vyšetření 0,74; 0,73 (0,34 – 0,96) 0,68; 0,70 (0,16 – 0,96) 1. měsíc 0,78; 0,79 (0,25 – 0,96) 0,72; 0,73 (0,24 – 0,96) 2. měsíc 0,77; 0,78 (0,33 – 0,96) 0,76; 0,78 (0,24 – 0,96)

0,034 0,042 0,702

Rozdíl mezi vyšetřeními dle léčby Vstupní vyšetření vs. 1. měsíc

p = 0,010

p = 0,003


p = 0,044 p = 0,687

p < 0,001 p = 0,001


Obrázek 5: Kvalita života (EQ-5D) pøi rozdìlení dle dosavadní léèby neuropatické bolesti

pøi návštìvách po prvním a druhém mìsíci jsou ve srovnání s výchozím stavem statisticky významné. Úzkost/deprese Úzkosti èi deprese mìlo pøi vstupním vyšetøení 39 % pacientù, pøi dalších vyšetøeních v prvním a druhém mìsíci to bylo 40 %, resp. 31 %. Celkové hodnocení kvality života podle dotazníku EQ-5D Kvalita života dle EQ-5D byla stanovena pøi vstupním vyšetøení na hodnotu 0,703, pøi dalších vyšetøení v prvním a druhém mìsíci stoupla na hodnoty 0,745, resp. 0,762. Obì tyto zmìny byly proti vstupnímu stavu statisticky významné. Hodnocení kvality života podle EQ-5D pøi rozdìlení pacientù podle dosavadní léèby neuropatické bolesti Kvalita života pacientù bez dosavadní léèby byla již pøi vstupním vyšetøení statisticky významnì lepší než u pacientù již léèených. Významný rozdíl mezi skupinami byl pozorovatelný ještì po prvním mìsíci užívání Neuritogenu a po druhém mìsíci byl rozdíl jen nepatrný. U skupiny pacientù, kteøí již byli léèeni, byly rozdíly mezi vyšetøeními výraznìjší, vždy statisticky významné (obr. 5). Hodnocení zdravotního stavu podle EQ-VAS Hodnocení zdravotního stavu podle EQ-VAS bylo pøi vstupním vyšetøení stanoveno na 54,2, pøi první a druhé návštìvì byl pozorován nárùst na 60,6 a 66,5. Obì zmìny byly oproti vstupnímu stavu statisticky významné (obr. 6). Hodnocení kvality života podle EQ-VAS pøi rozdìlení podle dosavadní léèby neuropatické bolesti Kvalita života podle EQ-VAS stoupala v èase pøi užívání Neuritogenu v následujících vyšetøeních u obou skupin statisticky významnì. Rozdíl ve zlepšení mezi obìma skupinami statisticky významný nebyl (obr. 7). Výskyt nežádoucích úèinkù Pøi hodnocení stavu po prvním mìsíci užívání byl výskyt veškerých nežádoucích úèinkù na hodnotì 3,3 % a po druhém


mìsíci užívání na 5,5 %. Jednalo se o nezávažné, pøevážnì gastrointestinální nežádoucí úèinky, které nevedly k vysazení pøípravku (nadýmání, prùjem, zvýšená chuś k jídlu). Diskuse Pozitivní úèinky kurkuminu, resveratrolu i mangiferinu byly prokázány v preklinických experimentech, je známo, že kurkumin inhibuje nìkteré transkripèní faktory, napø. NF-kB, activator protein AP-1, early growth response protein 1 (Egr-1), snižuje expresi cyklooxygenázy-2, lipooxygenázy, NO-syntázy, metaloproteinázy MMP-1, TNF-alfa, cyklinu D1 atd. a snižuje i proliferaci bunìk (Šmejkal, 2014; Jain et al., 2006). Li a kol. prokázali výborný úèinek kurkuminu na sledované parametry v modelu streptozocinem indukovaného diabetu u potkanù. Výsledky jejich experimentu potvrdily, že kurkumin podporuje utilizaci glukózy, snižuje množství TNF-alfa i jeho receptorù v zadních koøenech míšních, a proto má schopnost snížit hyperalgezii a alodynii (Li et al., 2013). Jain a kol. sledovali chování erytrocytù vystavených vysoké koncentraci glukózy simulující diabetes v podmínkách in vitro a prokázali, že v pøítomnosti kurkuminu dochází k signifikantnì nižší glykaci hemoglobinu a inhibici lipoperoxidace (Jain et al., 2006). Výsledky nejen tìchto studií tudíž dávají jistou nadìji, že podobnì by mohly antioxidaènì úèinné polyfenoly pùsobit i v lidském organismu, mírnit tak projevy diabetu a oddalovat vznik závažných komplikací této choroby. Klinické studie hodnotící úèinky rùzných léèiv na tlumení bolestivých projevù diabetické periferní neuropatie využívají mnohé široce respektované a validované dotazníky a škály zaznamenávající zmìny v rùzných aspektech lidského zdraví, ale èasto opomíjejí hodnotit kvalitu života pacientù. Pøi hodnocení úèinnosti v léèbì bolestivé diabetické neuropatie mnohdy opomíjejí informaci o dopadu léèby na kvalitu života pacienta. Prozatím jediná studie s gabapentinem hodnotila také kvalitu života, ale neprokázala žádný efekt na celkovou kvalitu života, nìkolik studií s pregabalinem prokázalo statisticky významné zlepšení kvality života diabetikù. Z antioxidantù se do vyhodnocování kvality života dostala pouze kyselina alfa-lipoová, testovaná ve tøech studiích, které sice prokazují 33


EQ-VAS

Stupnice kvality života (EQ-VAS) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

N = 120





Průměr

54,18

60,56

66,51

Medián

55,50

61

70

Minimum

5

10

20

Maximum

88

91

93



Vyšetření Vyšetření po 1 měsíci po 2 měsících p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001*

K testování byl použit Wilcoxonův test. * Testován rozdíl mezi vyšetřením po 1 měsíci a vyšetřením po 2 měsících.

Obrázek 6: Kvalita života dle EQ-VAS

Stupnice kvality života (EQ-VAS)


47 (39,2 %)


p

Rozdíl mezi skupinami s léčbou a bez léčby dle vyšetření Vstupní vyšetření 1. měsíc 2. měsíc

60,0; 60 (29 – 88) 63,0; 65 (29 – 91) 69,7; 73 (39 – 92)

50,4; 50 (5 – 82) 59,0; 60 (10 – 89) 64,5; 67 (20 – 93)

Vstupní vyšetření vs. 1. měsíc

p = 0,018

p < 0,001


p < 0,001 p < 0,001

p < 0,001 p < 0,001

0,008 0,228 0,068

Rozdíl mezi vyšetřeními dle léčby


Obrázek 7: Kvalita života (EQ-VAS) pøi rozdìlení dle dosavadní léèby neuropatické bolesti

její mírnou efektivitu ve snižování bolesti, nicménì nevyhovují metodikou (Bril et al., 2011). Dotazník EQ-5D (EuroQuality–Five Dimension) je kalibrován podle preferencí široké populace a umožòuje tak srovnávat kvalitu života zdravé populace se skupinami pacientù s rùznými chronickými nemocemi i tyto skupiny mezi sebou (Grandy et al., 2012). Studie hodnotící srovnatelnost EQ-5D s jinými škálami pro hodnocení kvality života, vèetnì komorbidit, jako je obezita a deprese, uzavøela, že jde o nástroj dostaèující k hodnocení kvality života diabetikù. K tomuto závìru dospìla po srovnání výsledkù nìkolika hodnotících škál u 385 pacientù; ve srovnání byly dotazníky SF-12 (hodnotící obecnì zdravotní stav), ADDQoL (An Audit of Diabetes-Dependent Quality of Life – Audit míry kvality života s diabetem mellitem) a CES-D (Center for Epidemiologic Studies Depression). Jelikož je EQ-5D dotazníkem, v nìmž pacient vyjadøuje svùj stav v pìti oblastech svého života výbìrem z nìkolika navržených slovních hodnocení, je možné pøedpokládat, že se nad každou z nich zamýšlí separátnì. Nicménì pocit zdraví èi celkový náhled na vlastní zdravotní stav mùže být vnímán samotným pacientem

34

jinak, než vyèíslí pìtibodový dotazník. Z tohoto dùvodu byli pacienti v naší studii dotazováni také na pocit aktuálního zdravotního stavu, který mohli vyjádøit graficky, resp. numericky na stupnici EQ-VAS (škála 0–100). Vizuální analogová škála (VAS) k hodnocení bolesti je široce používanou metodou èasto doplòující rùzné jiné dotazníky. Kombinací dotazníkù EQ-5D, EQ-VAS a škálou bolesti VAS dostateènì zhodnotíme samotnou bolest, aktuální celkový zdravotní stav i celkovou kvalitu života pacienta s diabetem a periferní neuropatickou bolestí. Soubor pacientù se prùmìrným vìkem 66 let blížil skupinám diabetikù sledovaných v jiných studiích, stejnì tak výchozí hodnoty EQ-5D (0,703) byly srovnatelné: Gore a kol. (2005) ve své studii pracovali s 255 diabetickými pacienty s bolestivou periferní neuropatií v prùmìrném vìku 61 let a EQ-5D skóre 0,5. Sundaram a kol. studovali 385 dotazníkù získaných od diabetikù užívajících inzulin nebo jen perorální antidiabetika a jejich prùmìrné EQ-5D bylo 0,71, pøièemž skupina s tìžším diabetem (na inzulinu i perorálních antidiabetikách) mìla horší skóre EQ-5D (0,65), podobnì jako naši pacienti s vìtší délkou


Závìr Bìhem našeho dvoumìsíèního sledování u pacientù s bolestivou diabetickou neuropatií, kteøí užívali pøípravek Neuritogen, statisticky vysoce významnì poklesla intenzita bolesti (VAS). Stejnì tak sledovaná kvalita života hodnocená validovaným dotazníkem EQ-5D stoupala bìhem sledování statisticky vysoce významnì. Stejnou statistickou významnost vykázal i vzestup na škále EQ-VAS hodnotící aktuální zdravotní stav pacientù ve studii. Zajímavé je zjištìní, že pozitivní efekt byl zaznamenán jak u podskupiny pacientù, kteøí byli doposud bez léèby, tak také u pacientù s již zavedenou léèbou antikonvulzivy, antidepresivy nebo kombinací. Závìry pilotní studie poprvé potvrdily pozitivní vliv kombinovaného pøípravku Neuritogenu na ovlivnìní nìkterých sledovaných parametrù u pacientù s bolestivou diabetickou neuropatií. Tyto nadìjné výsledky bude však nutné ovìøit


dalším, a zejména delším sledováním v randomizované, dvojitì zaslepené klinické studii. Studie probìhla na 11 odborných pracovištích v Èeské republice: MUDr. Niedermayerová Ingrid, Brno; MUDr. Záhumenský Emil, Zlín; MUDr. Serafin Juraj, Frýdlant; MUDr. Kubát Aleš, Olomouc; MUDr. Hlinková Lenka, Praha; MUDr. Božovský Tomáš, Plzeò; MUDr. Inneman Michael, Kladno; MUDr. Kykalová Blanka, Praha; MUDr. Matuška Jiøí, Hodonín; MUDr. Otruba Pavel, Olomouc; MUDr. Procházková Vìra, Praha Studie byla podpoøena grantem spoleènosti Angelini Pharma Èeská republika s. r. o.

Literatura 1. Bril V, England JD, Franklin GM, Backonja M, Cohen JA, Del Toro DR, Feldman EL, Iverson DJ, Perkins B, Russel JW, Zochodne DW. Evidence-based Guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy – report of the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, the American Academy of Neurology, and the American Academy of Physical Medicine & Rehabilitation. Muscle Nerve 2011;43(6):910–917. 2. Cocito D, Peci E, Ciaramitaro P, Merola A, Lopiano L. Short-term efficacy of ultramicronized palmitoylethanolamide in peripheral neuropathic pain. Pain Res Treat 2014;2014:854560. 3. Doporuèený postup diagnostiky a léèby diabetické neuropatie Èeské diabetologické spoleènosti ÈLS JEP – 2012 http://www.diab.cz/dokumenty/ Standardy_DN_2011.pdf 4. Gore M, Brandenburg NA, Dukes E, Hoffman DL, Tai KS, Stacey B. Pain severity in diabetic peripheral neuropathy is associated with patient functioning, symptom levels of anxiety and depression, and sleep. J Pain Symptom Manage 2005;30(4):374–85. 5. Grandy S, Fox KM, SHIELD Study Group. Change in health status (EQ-5D) over 5 years among individuals with and without type 2 diabetes mellitus in the SHIELD longitudinal study. Health Qual Life Outcomes 2012;21(10):99. 6. Jain SK, Rains J, Jones K. Effect of curcumin on protein glycosylation, lipid peroxidation, and oxygen radical generation in human red blood cells exposed to high glucose levels. Free Radic Biol Med 2006;41(1):92–6. 7. Li Y, Zhang Y, Liu D, Liu H, Hou W, Dong Y. Curcumin Attenuates Diabetic Neuropathic Pain by Downregulating TNF- in Rat Model. International Journal of Medical Sciences 2013;10(4):377–381. 8. Plested M, Dudhia S, Gabriel Z. Pregabalin, the lidocaine plaster and duloxetine in patients with refractory neuropathic pain: a systematic review. BMC Neurol 2010;19(10):116. 9. Šmejkal K. Selected natuaral phenolic compounds – potential treatment for periferal neuropathy? Ceska Slov Farm 2014;63(2):55–70. 10. Sundaram M, Kavookjian J, Miller LA. EQ-5D In Type 2 Diabetes: Relationships With Quality Of Life And Comorbid Conditions. Value in Health 2006;9(3):A42. 11. Zendulka O. Perspektivní farmakoterapeutické možnosti u diabetické a cytostatiky indukované neuropatie. Remedia 2013;23(4):270–277.

Prim. MUDr. Pavel Otruba, MBA Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc E-mail: [email protected] Do redakce pøišlo: 19. 2. 2015 K publikaci pøijato: 3. 3. 2015 35


diabetických komplikací (0,67) oproti pacientùm s lehèím diabetem (jen na perorálních antidiabetikách) s EQ-5D 0,76, podobnì jako naši pacienti s kratší délkou neuropatických bolestí (0,72) (Sundaram et al., 2006). Cocito a kol. sledovali pouhých 27 pacientù s diabetickou nebo traumatickou periferní neuropatií, jimž podávali tìlu vlastní palmitoylethanolamid po dobu 40 dní, pøièemž 10. a 40. den hodnotili mimo jiné intenzitu bolesti (VAS) a EQ-5D. Vstupní skóre EQ-5D bylo 0,12 u skupiny diabetikù s PDB, zatímco prùmìrné skóre všech pacientù ve studii bylo 0,30. Pøi následném vyšetøení (po 40 dnech) stouplo skóre o +0,8 (Cocito et al., 2014). Velká americká studie sledující vývoj kvality života diabetikù (n = 1741) ve srovnání se zdravou populací (n = 4543) bìhem pìti let zaznamenala podobné údaje (Grandy et al., 2012): Diabetiètí pacienti prùmìrného vìku 60,6 let a s výchozím EQ-5D skóre 0,798 se bìhem pìti let pøirozenì propadli na skóre 0,767, zatímco zdravé populaci se kvalita života zhoršila jen o –0,016 z výchozí hodnoty 0,838 na 0,822. Prùmìrné zhoršení bylo ještì markantnìjší u diabetikù s neuropatií (n = 436), kde byl pokles o –0,061 a také progrese zhoršení jejich celkového zdravotního stavu mìøeného na EQ-VAS byla dvakrát vìtší, i když statisticky nevýznamnì (–2,005 vs. –1,219; p = 0,43). Pacientùm užívajícím Neuritogen v naší studii naopak EQ-5D stoupalo po mìsíci v prùmìru o +0,043 a po druhém mìsíci užívání ještì o +0,036 (p < 0,01 pøi srovnání s výchozím stavem). Stejnì tak celkový zdravotní stav hodnocený na EQ-VAS se u našich pacientù statisticky významnì zlepšoval: po prvním mìsíci o +6,38 a po druhém mìsíci užívání ještì o +5,95. Pøestože jde o nesrovnatelnì kratší dobu sledování pacientù a výsledky v dlouhodobém horizontu nelze pøedjímat, zlepšení v námi sledovaných parametrech jsou povzbudivá. Otázkou je ale i optimální délka sledování, protože ani pøíliš dlouhé období nemusí objektivnì popisovat reálné zmìny kvality života a zdravotního stavu, protože chronicky nemocný pacient si na svùj stav mùže takøíkajíc „zvyknout“ a s pøirozeným stárnutím také mìnit priority v hodnocení svého stavu. Z hlediska bezpeènosti je možné konstatovat, že výskyt nežádoucích úèinkù byl ve srovnání s konvenèní léèbou zanedbatelný. Pøehled z roku 2010 srovnávající studie s pregabalinem, lidokainem a duloxetinem konstatuje, že pouhých 8 studií ze 17 zahrnutých informovalo o nìjakých nežádoucích úèincích souvisejících s užíváním zmínìných léèiv. Incidence nežádoucích úèinkù mezi tìmito studiemi byla velmi variabilní a pohybovala se mezi 0–42 % (Plested et al., 2010). Tato inkonzistence však spíše ukazuje na nedostatky v metodice sledování (hlášení) NÚ.

NEURITOGEN A DIABETICKÁ NEUROPATICKÁ BOLEST

Recommend Documents