Bev. 3. ábra Az immunrendszer „kétélĦ kard”
A betegséget/szöveti károsodást maga az immunválasz okozza: túlérzékenységi reakciók autoimmun reakciók
Az immunrendszer elsĘdleges feladata: a gazdaszervezet védelme a fertĘzések/tumorok ellen
Túlérzékenységi reakciók
I-es vagy azonnali típusú túlérzékenység „allergiás reakció”
Az allergiás reakció tünetei
izom összehúzódás
fokozott nyomás kilégzéskor
nyák
Bronchus keresztmetszete
Allergiás asztma – nehéz, sípoló légzés
Az iparilag fejlettebb országok lakosságának 20-25%-a érintett
Gyakori formái:- szénanátha - étel-allergia - bronchiális asztma - anafilaxis Csak az adott anyaggal (allergénnel) már immunológiailag szenzitívvé vált egyénekben alakul ki.
nem-fertĘzĘ, nem-invazív, „ártalmatlan” anyagokkal szemben
az immunrendszer túlzott reakciója
(atopia)
Allergia - túlérzékenység
Bach, J.-F. N Engl J Med 2002;347:911-920
Fordított kapcsolat gyakori fertĘzĘ betegségek és különbözĘ immun-betegségek elĘfordulása között az 1950 és 2000 közötti idĘszakban
„atopic individuals have a peculiar capacity to become sensitive to certain proteins to which their environment expose them”
Atopia – 1923.
Allergia – 1906. von Pirquet
Szérum injekció
Dr.Küstner halra allergiás
1923. – szérum faktor: reagin 1968. –Ishizaka: IgE
tĘkehal
1921. Dr.Prausnitz nem allergiás
Allergiás reakció a szérum befecskendezése helyén
Az allergiás reakciót szérum-faktor közvetíti
18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép
az esély, hogy az utódok is allergiában szenvednek
Egyik szülĘ allergiás: 20-25% mindkét szülĘ allergiás: 45-50%
allergiás
allergiás
allergiás
Az allergiás hajlam öröklĘdik
18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép
- túlérzékenységi reakciót kiváltó antigének
Allergének
Pázsitfüvek
Házipor-atka Pollenek
Állati szĘrök
Mogyoró
Allergének
ParlagfĦ
Ara nyv ess zĘ
szĘrszál
fehérjelánc
peptid
Állati vagy növényi fehérjék kis peptid-szakaszai ellen irányul az allergiás reakció
Rövidítés + …. I, …..II, ……III, etc. pl. Der p I
Dermatophagoides pteronyssinus – Der p Canis familiaris – Can f Felis domesticus – Fel d Ambrosia elatior – Amb e etc.
– a növény vagy állat latin taxonómiai neve alapján
Az allergének elnevezése
Mw 30 kDa 14 kDa 30 kDa 60 kDa 14 kDa 25 kDa 22 kDa 26 kDa 28 kDa
allergén Der pI Der pII Der pIII Der pVI Der pV Der pVI Der pVII Der pVIII Der pX
szerin proteináz
glutation transzferáz
?
szerin proteináz
?
amiláz
szerin proteináz
?
cisztein proteináz
Biokémiai jellemzĘ
90%
53%
41%
55%
25%
90%
90%
90%
Spec.IgE (betegek %-a)
Dermatophagoides pteronyssinus – Der p
A házipor-atka allergénjei
A légutak zárt epitéliuma A Der p1 hasítja az okkludint
A Der p -specifikus ellenynyag a hízósejtekhez kötĘdik Janeway - Immunobiology
A Der p –t felveszik az antigénbemutató sejtek, kialakul az immunválasz
házipor atka Der p1
Az enzim aktivitású allergének segítik az epitél-rétegen való átjutást
FĘ antigének: Amb a I Amb a II
ParlagfĦ Ambrosia artemisiifolia
ParlagfĦ Ambrosia artemisiifolia
ParlagfĦ virágzat
30-40 évig csíraképes
ParlagfĦpollen
ParlagfĦ-pollen:
görögdinnye, sárgadinnye, cukkini, uborka, tökfélék, kamilla, banán, napraforgómag
ételeredetĦ fehérje det.
kereszt-reakció, keresztreagáló antitestek
pollen-eredetĦ fehéje det.
specifikus ellenanyag
Nagyfokú hasonlóság az allergiás reakciót elsĘdlegesen kiváltó pollen-antigén és biz. étel fehérje-antigén között; az étel is allergizál
Allergének kereszt-reakciói
dinnye, UtifĦ-pollen: paradicsom, narancs
alma, Nyírfa-pollen: sárgarépa, körte, dió, szilva
Kereszt-reakciók
gumikesztyĦ banán
avocado
kiwi
paradicsom
Latex-allergia - keresztreakció ételekkel
Más-más allergia-keltĘ hatás (más determinánsok tárulnak fel) - nem mindegy, hogyan „preparáljuk” a különbözĘ fehérjéket (in vivo, in vitro)
KülönbözĘ módon kezelt tonhal kivonat fehérje-profilja
- halak: tonhal, szardínia, szardella, füstölt hering, ikra, - érett sajtok: ementáli, camembert, rokfort, stilton, gouda, cheddar, minden penészes és füstölt sajt, - húsfélék: érlelt kolbász, sonka, szalámi, füstölt hús, sertéshús, - zöldségek, gyümölcsök: spenót, borsó, lencse, bab, savanyú káposzta, paradicsom, ketchup, eper, papaya, ananász, szója, mák, mogyoró, mogyorókrém, - alkoholok: vörösbor, fehérbor, pezsgĘ, sör, - egyéb: tojásfehérje, csokoládé, fahéj, sörélesztĘ
Hisztamint tartalmazó vagy hisztamint felszabadító élelmiszerek
Az allergiás reakció kialakulásának mechanizmusa
allergén
allergénspecifikus IgE
1.Aszervezet„érzékenyítése”
IgE-kötĘ receptorok
hízósejt, bazofil granulocita
AzallergiásreakciókialakulásaI.
2.Ahízósejtekaktiválása
hisztamin, enzimek, stb.
tüsszögés sípolólégzés bƅrpír kiütések viszketés verejtékezés ödéma stb.
Mediátorok:köhögés
Allergiás tünetek:
AzallergiásreakciókialakulásaII.
Th2 polarizáció allergén-specifikus IgE termelése, hízósejtek, bazolfilek szenzibilizálása
18.2. ábra Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. szenzibilizáció
Allergiás tünetek kialakulása
Mediátorok felszabadítása
Hízósejtaktiváció
18.2. ábra Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. Hízósejt aktiváció, allergiás tünetek
az allergén-specifikus IgE
az effektor-sejtek: a hízósejtek és a bazofil granulociták
Az allergiás reakciók kulcsszereplĘi:
A hízósejtek és a bazofil leukociták központi szerepe az allergiás reakciók kialakulásában
3.3. ábra Hemopoézis
Nobel-díj – 1908.
Paul Ehrlich és rajza a hízósejtek megjelenésérĘl különbözĘ szövetekben – „masztocita” elnevezés
- hosszú életĦek, - számos nagy, elektrodenz granulumot tartalmaznak
- „Ęsi” sejttípus; minden vérkeringéssel rendelkezĘ fajban jelen vannak - vér- és nyirokerek, idegek körül, mukózában, epitélben találhatók
3.18. ábra Hízósejtek szerepe immunfolyamatokban
Degranuláció: ált. szublitikus folyamat
Az allergiás reakciók effektor sejtjei: hízósejtek és bazofilek
18.6. ábra A hízósejt-aktiváció hatása különbözĘ szövetekben
Az eozinofil granulociták szerepe az allergiás reakció késĘi fázisában
Membránból felszabaduló lipid-mediátorok (LTC4, PAF, PGE2 etc)
MBP (major basic protein) - parazitára toxikus, - bronchus-összehúzódás, bazofil-akt.
- nem-osztódó, csontvelĘ-eredetĦ sejtek - gyulladásban vesznek részt (asztma, allergia, parazitás fertĘzések – eozinofília) - gyulladáskor vérbĘl a szövetekbe vándorolnak (adhéziós molekulák, kemokinek, IL-5)
Az allergiás reakció késĘi fázisában: eozinofil granulociták
Izotípus-váltás, allergén-specifikus IgE-termelés
IL-4 IL-13
B sejt
IL-4, IL-13
H
allergén-specifikus IgE
Izotípus-váltás: - „csak” az Ig konstans (Fc)-régiója változik, - az ellenanyag-molekula specificitása ugyanaz marad
IgE-kötĘ Fc-receptorok: FcHRI, FcHRII
-hízósejtek, -bazofil gran. -allergiás reakciók
- Langerhans sejtek - makrofágok - antigénfelvétel /bemutatás
- B limfociták - eoz.gr., makrofágok -ellenanyagtermelés szabályozása, - paraziták elleni védelem
4.19. ábra IgE-t kötĘ Fc-receptorok (FcİR) szerkezete
A nagy affinitású IgE receptor: FcHRI-komplex
MIRR-család BCR TCR FcHRI
18.4. ábra IgE kötĘdése az FcİRI-hez; a jelátvitel elsĘ lépései
Receptor keresztkötés
18.5. ábra Hízósejtek FcİRI-közvetített aktiválása
Allergia kimutatása
- a klinikai tünetek alapján, - a specifikus IgE szint meghatározása alapján, - bĘrpróbával
Az allergia diagnózisa:
Nem alkalmazhatók könnyen rutin-vizsgálatokhoz: - nem mindegyik egyszerĦ - idĘigényesek - drágák - a klinikai gyakorlatban nem standardizált
Probléma:
- allergén-specifikus IgE mérése szérumból - mediátorok kimutatása testfolyadékból: - hisztamin - triptáz - aktivációs markerek a sejtmembránban: CD45, CD63
Alkalmazott - in vitro - biológiai tesztek:
- a klinikai tünetek alapján, - a specifikus IgE szint meghatározása alapján, - bĘrpróbával
Allergia diagnózisa:
Provokációs teszt
„prick”-teszt bĘrpróba - házipor-atka, - fĦfélék, - etc.
Passzív bĘr anafilaxis teszt PCA – Passive Cutaneous Anaphylaxis
In vivo allergia-teszt
Allergiás reakciók lehetséges terápiák
anti-hisztamin
Na-kromogliát spray
allergén-mentes környezet
szteroidok - a kialakuló gyulladás gátlása
18.7. ábra
Az allergiás reakció gátlásának lehetséges beavatkozási pontjai
Nem vált ki immunválaszt!
Rekombináns, humanizált monoklonális ellenanyag (5% egér, 95% humán Ig-szekvencia)
OMALIZUMAB
Anti-human IgE
Monoklonális ellenanyag-terápia
IgE – FcHRI kölcsönhatás gátlása
hízósejt aktiválás
IgE FceRI
allergén
IgG
nem alakul ki allergiás reakció
Y
immunizálás
Hiposzenzibilizáció – IgE helyett IgG
ParlagfĦ allergén-kivonattal történĘ hiposzenzibilitzáció eredménye
Treg sejtek
Th1 – Th2 paradigma - 1986.
Th2 eredetĦ citokinek és szerepük: IL-4 Ź izotípus-váltás, IgE-szintézis fokozása IL-5 Ź eozinofilek szaporodása, differenciálódása IL-9 Ź hízósejtek differenciálódása IL-13 Ź izotípus-váltás, nyák-termelés fokozása
Az allergia kialakulásában a Th2 irányú eltolódásnak döntĘ szerepe van
- etc.
- Treg sejtek funkciója
- citokin-környezet szerepe: Th1 – Th2
- gének átírása, transzkripciós faktorok befolyásolják: Th1 – Th2
(APC) meghatározók (IgE-FcHRI – LC, DC, mo/mf)
- az antigén-prezentáció körülményei, az antigén-bemutató sejtek
- az allergén felvételében résztvevĘ receptorok „döntik el”
- az allergén sajátságai okozzák – nem okoznak gyulladást
Számos lehetĘség adódik:
Mi okozza a Th2 irányba történĘ eltolódást?
A jĘvĘ: „testre-szabott” terápia ??
pro -filaktikus vakcináció
allergén -microarray
immunterápia hypoallergén származékokkal
„oligoszenzitizált” betegek
R.Valenta
tüneti kezelés lehetséges
„poliszenzitizált” betegek
Rekombináns allergének
16.3. ábra A neuroendokrin- és az immunrendszer kölcsönhatása
Mast cells synthesize, store and release NGF – PNAS, 1994
neuropeptidek
CRH-receptorok a bĘrben
Rita Levi-Montalcini NGF – 1986
StresszCRHneuropeptidhízósejt kapcsolat szerepe bĘrbetegség pathogenezisében
