BACTERIËLE MENINGITIS BIJ KINDEREN:

Academiejaar 2009 - 2010

BACTERIËLE MENINGITIS BIJ KINDEREN: WIJZIGINGEN IN PREVALENTIE EN VERWEKKERS SINDS HET AANPASSEN VAN DE VACCINATIESTRATEGIE

Joke VAN GASTEL

Promotor: Prof. Dr. F. De Baets

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

Dankwoord

Een werk als dit vergt heel wat ijver en doorzettingsvermogen. Zonder de nodige hulp en steun langs verschillende kanten was de afwerking hiervan nog heel wat moeilijker geweest. Daarom wil ik graag professor De Baets bedanken voor zijn enthousiaste uitleg en het grote vertrouwen in de goede afloop. Ook mijn ouders en vrienden wil ik bedanken voor hun steun. En ook Félix, die me meer dan wie ook weet te motiveren.

Joke Van Gastel 6 mei 2010

Bacteriële meningitis bij kinderen Wijzigingen in prevalentie en verwekkers sinds het aanpassen van de vaccinatiestrategie.

Inhoudsopgave Inhoudsopgave......................................................................................................................................... 3 Abstract ................................................................................................................................................... 1 Inleiding .................................................................................................................................................. 3 Methode ................................................................................................................................................... 4 Resultaten ................................................................................................................................................ 5 Ziektebeeld, behandeling en preventie ................................................................................................ 5 Wat is meningitis? ........................................................................................................................... 5 Kliniek .............................................................................................................................................. 5 Verwekkers ...................................................................................................................................... 6 Diagnose .......................................................................................................................................... 8 Behandeling en preventie ............................................................................................................. 10 Vaccinatie ...................................................................................................................................... 12 Soorten vaccins.............................................................................................................................. 12 Haemophilus influenzae type b ..................................................................................................... 13 Streptococcus pneumoniae ........................................................................................................... 13 Neisseria meningitidis ................................................................................................................... 15 Bacteriële meningitis ......................................................................................................................... 17 Meningitis door H. influenzae ........................................................................................................... 20 Pneumokokkenmeningitis ................................................................................................................. 23 Verenigde Staten ........................................................................................................................... 23 Europa ........................................................................................................................................... 26 België ............................................................................................................................................. 28 Invasieve ziekte door meningokokken .............................................................................................. 30 Discussie................................................................................................................................................ 34 Referenties ............................................................................................................................................. 39

Inhoudsopgave


Abstract

Bacteriële meningitis is een ernstige aandoening die bij kinderen gepaard gaat met een substantiële morbiditeit en mortaliteit. De 3 meest frequente verwekkers, verantwoordelijk voor meer dan 80% van de gevallen, zijn Haemophilus influenzae type b, Neisseria meningitidis en Streptococcus pneumoniae. Sinds een aantal jaren zijn verschillende vaccins tegen deze mogelijke verwekkers op de markt gebracht. Door een systematische review van de literatuur werd nagegaan in hoeverre de introductie van de verschillende vaccins geleid heeft tot een daling van incidentie en of er eventueel nieuwe verwekkers de plaats innemen van oudere stammen die voordien verantwoordelijk waren voor bacteriële meningitis. Sinds enkele decennia is een geconjugeerd vaccin beschikbaar tegen Hib, wat geleid heeft tot een significante daling van gevallen veroorzaakt door Hib. Meningitis als gevolg van Hib is dankzij vaccinatie zo goed als verdwenen in de Westerse wereld, met uitzondering van enkele gevallen voorkomend bij kinderen die niet gevaccineerd werden. Er is tevens geen evidentie dat andere ongekapselde of gekapselde niet- type b stammen de plaats van Hib hebben overgenomen. Dankzij het geconjugeerd vaccin tegen Neisseria meningitidis type C dat in 1999 op de markt gekomen is, komt ook de meningokokken C ziekte nog nauwelijks voor in Vlaanderen. De grootste verwekker van meningokokkenmeningitis is nu serogroep B. Deze groep baart echter wel zorgen gezien het feit dat hiertegen geen geconjugeerd vaccin kan ontwikkeld worden. Kapselpolysacchariden van de serogroep B zijn immers weinig immunogeen omdat deze homologie vertonen met menselijk weefsel. Vaccinatie op basis van buitenste membraan vesikels, zoals reeds met succes gebruikt in onder andere Frankrijk, kan eventueel een oplossing bieden. Ook Streptococcus pneumoniae was in de jaren voor vaccinatie een belangrijke en ernstige verwekker van bacteriële meningitis bij kinderen. Er bestaan meer dan 90 verschillende serotypes, maar slechts 7 van deze serotypes waren verantwoordelijk voor 68 tot 82% van de invasieve infecties, afhankelijk van de regio. Deze 7 serotypes werden opgenomen in een heptavalent geconjugeerd vaccin, leidend tot een significante daling in incidentie van meningitis veroorzaakt door deze 7 serotypes. Tegelijkertijd zag men een stijging van ziekte veroorzaakt door serotypes die niet in het vaccin zijn opgenomen. Hierbij moet echter vermeld worden dat ondanks de stijging in ziekte veroorzaakt door niet- vaccin serotypes de totale incidentie nog steeds significant lager is dan de incidentie voor de introductie van Abstract |

1


het vaccin. Men kan dus stellen dat de introductie van het vaccin zeer effectief is geweest. Een 13valent vaccin dat een bijkomende bescherming biedt tegen onder andere serotypes 19A, 7F en 1, zou in de toekomst de incidentie van pneumokokkenmeningitis nog verder kunnen doen dalen. Dankzij de goede vaccins die nu beschikbaar zijn, is de incidentie van bacteriële meningitis sterk teruggedrongen bij kinderen. Andere oorzakelijke pathogenen hebben het landschap weliswaar gedeeltelijk opgevuld, maar de incidentie van bacteriële meningitis blijft beduidend lager dan die in de periode voor vaccinatie. Dit geldt echter enkel in de Westerse wereld. In ontwikkelingslanden ziet men weinig tot geen vooruitgang, daar de vaccins er onvoldoende gebruikt worden, dit voornamelijk wegens de hoge kostprijs. Hierdoor ziet men op wereldschaal nog steeds een hoge mortaliteit door bacteriële meningitis bij kinderen. Er zijn meer inspanningen nodig om deze voorkombare sterfte te bestrijden.

Abstract |

2


Inleiding

Acute bacteriële meningitis is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij kinderen, zowel in de Westerse wereld als in ontwikkelingslanden. [39] De incidentie varieert van 1 tot 3/100.000 in Europa en de VS tot 50 per 100.000 inwoners of meer in ontwikkelingslanden. [40] Ondanks sterke antibiotica en goede intensieve zorgen, blijft de mortaliteitsratio vrij hoog met rapportering van cijfers tussen de 2 en 30%. [12] Bij genezing houden overlevenden vaak neurologische sequelen over zoals epilepsie, neurosensoriële doofheid en mentale retardatie. [12, 39] De introductie van de verschillende geconjugeerde vaccins tegen Haemophilus influenzae type b, Streptococcus pneumoniae en Neisseria meningitidis hebben de epidemiologie van bacteriële meningitis bij kinderen de laatste decennia sterk veranderd. [30] Het vaccin tegen Haemophilus influenzae b werd in 1993 in België in het basisvaccinatieschema opgenomen. Door de invoer van dit vaccin is deze kiem als verwekker van meningitis in onze streken uiterst zeldzaam geworden, men kan dus spreken van een geslaagde vaccinatiestrategie. In 2001 werd het geconjugeerde vaccin tegen N. meningtidis serogroep C algemeen in gebruik genomen. Sinds 2007 is ook het heptavalent geconjugeerd vaccin tegen Streptococcus pneumoniae opgenomen in het basis vaccinatieschema. Omwille van deze vaccinatie stelt men een daling van ziekte veroorzaakt door vaccin serotypes vast, maar in dezelfde periode ziet men ook een stijging in ziekte veroorzaakt door niet-vaccin serotypes. Het doel van deze scriptie is na te gaan in hoeverre de aanpassing van de vaccinatiestrategie bij kinderen een effect heeft gehad op de prevalentie en verwekkers van bacteriële meningitis: heeft de invoering van vaccins tegen Hib, Streptococcus pneumoniae en Neisseria meningitidis serogroep C daadwerkelijk een effect, of worden de verantwoordelijke bacteriën vervangen door andere serotypes die niet opgenomen zijn in de verschillende vaccins?

Inleiding |

3


Methode

Na een algemeen inzicht gekregen te hebben in de pathologie van meningitis bij kinderen door het raadplegen van het belangrijkste naslagwerk der infectieziekten: Mandell: Principles and Practice of infectious diseases, ging ik in Pubmed op zoek naar relevante literatuur. Om me in het onderwerp verder in te werken werd een recent overzichtsartikel gezocht dat het onderwerp goed besprak. Vanuit het artikel ‘Bacterial meningitis: the impact of vaccination’ ging de zoektocht verder naar meer specifiekere artikels die het probleem omvatten. Aangezien voornamelijk gegevens uit Westerse landen en Noord- Amerika belangrijk waren, omdat daar de verschillende vaccins in gebruik genomen zijn, was het geen probleem dat er enkel via Pubmed literatuur werd gezocht, dat eigenlijk sterk gericht is op Westerse en Noord- Amerikaanse literatuur. De volgende zoektermen werden gebruikt bij mijn zoektocht naar artikels: ‘bacterial meningitis’, ‘infants’ en ‘vaccination’. Ook de volgende termen verkregen via MeSH werden uitgeprobeerd: ‘active immunization’, ‘children’, ‘meningitis, bacterial’. Later werd het zoekwerk specifiek toegespitst op ‘pneumococcal meningitis’, ‘meningococcal meningitis’ etc. Na het lezen van de abstracts werden artikels geselecteerd op basis van volgende punten: geschreven na 2006, Engels- of Franstalige literatuur, nauw aansluitend bij de onderzoeksvraag en gegevens uit landen waar vaccinatie algemeen wordt toegepast (dus geen ontwikkelingslanden). Na afwerking van de selectie, werden de gevonden artikels aan professor De Baets voorgelegd. Hij raadde me aan de Amerikaanse artikels na te kijken wat betreft de gegevens en bij eventueel gelijke gegevens slechts 1 artikel ervan voor mijn onderzoek te gebruiken. Na goedkeuring en verdere selectie werd dan verder gewerkt met een 50-tal artikels. Voor gegevens uit België werd de site van het wetenschappelijk instituut voor volksgezondheid geraadpleegd. Dit instituut brengt jaarlijks een rapport uit van surveillance van infectieziekten bij kinderen in België. Ook langs deze weg werden gegevens gevonden over de verschillende serotypes Streptococcus pneumoniae, Meningococcus en Haemophilus influenzae die in België verantwoordelijk zijn voor ziekte. Een algemeen schema van de aanbevolen vaccinaties in Vlaanderen werd bekomen via de site van Kind & Gezin.

Methode |

4


Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie Wat is meningitis? Meningitis is een inflammatie van het cerebrospinaal vocht in de subarachnoidale ruimte en de ventrikels en van de meningen of hersenvliezen die veroorzaakt wordt door virussen, bacteriën en in mindere mate ook door schimmels en gisten, deze laatste voornamelijk bij immuungecompromiteerde patiënten. In tegenstelling tot virale meningitis, dat meestal een vrij banaal en zelflimiterend ziektebeeld geeft, is bacteriële meningitis een ernstige aandoening die in 5 tot 10% van de gevallen lethaal is en waarbij meer dan 10% van de overlevenden ernstige neurologische sequelen overhouden. De 3 belangrijkste bacteriën die verantwoordelijk zijn voor meningitis, en dan voornamelijk bij kinderen die voor de rest in goede gezondheid verkeren, zijn Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis en Haemophilus influenzae b. De besmetting kan vanuit andere lichaamlocaties hematogeen gebeuren, dit is de meest frequente weg, of ook per continuitatem via fracturen in schedeldak of –basis, na otitis media, sinusitis of mastoiditis. De incidentie van bacteriële meningitis bedraagt 5 tot 10 / 100.000 per jaar. [40]

Kliniek De kliniek van meningitis omvat algemene tekenen van infectie zoals koorts, onwel gevoel, rillingen, spierpijn en typische inflammatoire veranderingen in het bloedbeeld. Een petechiale rash is typisch aanwezig bij meningokokkenmeningitis en kan in zeldzame gevallen ook wijzen op S. pneumoniae meningitis. Meer specifiek zijn er tekenen van meningeale prikkeling: nekstijfheid, positief teken van Kernig en Brudzinski, hoofdpijn, braken, irritabilliteit, fotofobie, lethargie, tot zelfs coma. De snelle ontwikkeling van multiple hemorrhagische erupties in associatie met een beeld van shock, is zo goed als pathognomisch voor meningococcemie (Waterhouse – Friderichsen syndroom). Ook kunnen de gewrichten in het ziektebeeld betrokken zijn, wat dan suggestief is voor een H. influenzae meningitis. Het probleem echter is dat deze klinische manifestaties die gezien worden bij oudere kinderen en volwassenen vaak ontbreken bij baby’s en jongere kinderen. In het algemeen kunnen we stellen dat hoe jonger de patiënten zijn, hoe meer subtiel en atypisch de symptomen zijn. Bij baby’s tussen 3 maand en 1 jaar oud moeten we vooral letten op koorts, braken, verhoogde prikkelbaarheid, slecht drinken, stuiptrekkingen, somnolentie en abnormaal wenen als mogelijke tekenen van de ziekte. Een Resultaten | Ziektebeeld, behandeling en preventie

5


typische bevinding is een gespannen, uitpuilende fontanel, maar dit komt vaak pas later in het ziekteproces tot uiting. Nekstijfheid is vaak afwezig en het teken van Kernig en Brudzinski zijn in deze leeftijdsgroep moeilijk na te gaan. Bij neonaten is het herkennen van meningitis mogelijks nog moeilijker. Koorts is hierbij vaak afwezig. Het weigeren van voedsel, braken, excessieve prikkelbaarheid en slaperigheid moeten zeker doen denken aan meningitis. Aangezien de hoogste incidentie van meningitis voorkomt bij kinderen tussen 6 maand en 1 jaar oud, moet elke onverklaarde, persisterende koorts in deze leeftijdsgroep verder onderzocht worden met een lumbale punctie. [20, 38, 40]

Verwekkers De drie meest voorkomende bacteriële verwekkers van meningitis zijn Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis en Haemofilus influenzae, die samen verantwoordelijk zijn voor meer dan 80% van de gevallen. Voor de jaren ‘90 was Haemophilus influenzae type b (Hib) wereldwijd de meest voorkomende oorzaak van bacteriële meningitis. Echter, na de invoer van een geconjugeerd vaccin in de routine vaccinatieschema’s voor kinderen, is de incidentie van Hib meningitis sterk gedaald, in het voordeel van Neisseria meningitidis en Streptococcus pneumoniae, die nu verantwoordelijk zijn voor de meeste gevallen van bacteriële meningitis. Bij jonge zuigelingen en neonaten zijn ook Escherichia coli, groep B streptokokken en Listeria monocytogenes mogelijke verwekkers van bacteriële meningitis. • Haemophilus influenzae is een Gram- negatieve coccobacil of staaf. Oorspronkelijk werd gedacht dat deze kiem verantwoordelijk was voor griep, later werd echter duidelijk dat de kiem een veel voorkomende secundaire binnendringer is in de lagere respiratoire tractus. De species kan onderverdeeld worden in gekapselde en ongekapselde stammen. De gekapselde stammen worden verder ingedeeld in 6 verschillende serotypes (a-f), afhankelijk van de chemische structuur van hun kapselpolysaccharide. Type b stammen zijn verantwoordelijk voor 95% van de invasieve infecties zoals meningitis, cellulitis, pneumonie en epiglottitis. De andere serotypes en ongekapselde stammen zijn verantwoordelijk voor gelokaliseerde infecties van de bovenste en onderste luchtwegen zoals sinusitis en pneumonie. De ongekapselde stammen zijn ook frequente verwekkers van otitis media en conjunctivitis en zijn daarenboven ook vaak geassocieerd met acute opstoten van chronische bronchitis. Deze bacteriën zijn aanwezig in de keel van de meeste gezonde personen. Het omkapselde type b is vaak aanwezig in de respiratoire tractus van jonge kinderen. Slechts heel zelden invadeert het de bloedbaan en kan het de meningen bereiken waar het meningitis veroorzaakt. Antilichamen van de moeder beschermen de baby tot de leeftijd van 3-4 maanden, waarna er een periode van verhoogde Resultaten | Ziektebeeld, behandeling en preventie

6


gevoeligheid is tot het kind zijn eigen antilichamen aanmaakt. Antilichamen gericht tegen kapselantigenen zijn goede opsonins, die maken dat de bacterie gemakkelijk gefagocyteerd en gedood wordt, maar kinderen produceren ze meestal niet voor de leeftijd van 2-3 jaar, mogelijks aangezien deze antilichamen T cel afhankelijk zijn. [40, 44, 67] •Streptococcus pneumoniae is een Gram-positieve bacil, die karakteristiek in paren verschijnt, diplococcen genaamd. Er bestaan meer dan 90 verschillende serotypes, maar slechts 7 van deze serotypes zijn verantwoordelijk voor 68 tot 82% van de invasieve infecties, afhankelijk van de regio. [61]

De pneumokok behoort tot de normale bacteriële flora van de mondholte, neus en keel. De

kolonisatie begint kort na de geboorte, bereikt haar hoogste prevalentie tegen schoolleeftijd (50-60%) en daalt daarna geleidelijk tot 5-25% bij volwassenen. De kolonisatie is meestal asymptomatisch maar kan bij gevoelige personen het vertrekpunt vormen van infecties. De overdracht van mens tot mens gebeurt door respiratoire druppels en wordt in de hand gewerkt door intiem contact. In gesloten gemeenschappen kunnen epidemieën ontstaan. De meeste infecties zijn echter sporadisch, met een uitgesproken winterpiek. Endogene infectie gebeurt hetzij door het afdalen naar de lagere luchtwegen (pneumonie), hetzij door migratie naar het middenoor (otitis media), ofwel door invasie van de bloedsomloop (bacteriëmie, meningitis). Pneumokokken zijn verantwoordelijk voor ongeveer 30 tot 47 procent van de meningitisgevallen. De mortaliteit en morbiditeit zijn zeer hoog en vertonen pieken in de leeftijdsgroepen onder 5 jaar en boven 65 jaar. De mortaliteit schommelt rond 17% van de gevallen bij baby's en peuters. [40, 44] •Neisseria meningitidis zijn gekapselde, Gram- negatieve diplococcen. Er bestaan 13 verschillende serogroepen, waarbij serogroep A, B, C, W135 en Y verantwoordelijk zijn voor meer dan 90% van de ernstige gevallen van meningitis en sepsis. Bij ons komen vooral B en C en in mindere mate Y voor. Groep A zorgt vooral voor epidemieën in Afrika, met de grootste ziektehaard in sub- Sahara Afrika, waar het voornamelijk op het einde van het droge seizoen ziekte veroorzaakt. Deze regio wordt de ‘meningitis belt’ genoemd. Ook in Azië is deze serogroep soms verantwoordelijk voor echte epidemieën. Type W135 wordt dan weer voornamelijk vastgesteld bij Mekka-reizigers. [65] In de loop van de jaren ‘90 zagen we in België een geleidelijke toename van het aantal meningokokkeninfecties. In het begin was deze toename vooral te wijten aan serogroep B. Later zag men ook een toename van serogroep C. N. meningitidis is een menselijke pathogeen die de nasopharynx koloniseert en zich verspreidt via druppeltjes. Het is de enige bacterie die in staat is epidemieën van meningitis te veroorzaken. Het asymptomatische dragerschap in de populatie bedraagt 5 tot 10% in nietepidemische omstandigheden en tijdens epidemieën verhoogt dit nog. [21] N. meningitidis veroorzaakt Resultaten | Ziektebeeld, behandeling en preventie

7


voornamelijk meningitis en sepsis bij kinderen jonger dan 4 jaar met een piek tussen de leeftijd van 6 maanden en 2 jaar, wanneer de maternele passieve immuniteit reeds grotendeels verdwenen is en de actieve immuniteit nog niet voldoende ontwikkeld is. Een tweede piek is merkbaar bij tieners en jongvolwassenen. [45] De algemene mortaliteit gaat van 3 tot 13%, met een case fatility rate (CFR) van gemiddeld 7.78% in Europa en 10-14% in de VS. [19] Omwille van epidemiologische redenen worden de meningokokken nog verder ingedeeld in serotypes en subserotypes, op basis van de immunologische reactie van respectievelijk hun PorA of PorB proteïne op de buitenste membraan. Meer dan 5000 sequentie types (ST) zijn vandaag de dag geïdentificeerd, die samen 35 ST complexen vormen. N. meningitidis kan ook snel genetische veranderingen ondergaan, ondermeer door genentransfer en genenconversie. Hierdoor kunnen ze kapselantigenen veranderen. Op deze manier kan het ontstaan van B:2a:P1.5 (serogroep B, subtype 2a) stammen uit C:2a:P1.5 (serogroep C, subtype 2a) verklaard worden. [21] De verschillende subserotypes verschillen ook in ernst, waarbij C:2a behoort tot het hypervirulent ST11 complex, dat gepaard gaat met een hogere mortaliteit dan subtype C:2b. [63]

Diagnose [38, 40] Aangezien vroege symptomen soms zeer aspecifiek zijn en hierdoor de kliniek dus vaak minder duidelijk is, berust de definitieve diagnose op onderzoek van het cerebrospinaal vocht (CSV), dat door middel van een lumbale punctie verkregen wordt. Een cultuur van het CSV met Gram kleuring kan de oorzakelijke kiem aantonen. Een lumbale punctie is een invasieve techniek die omwille van mogelijke complicaties best niet zonder gegronde reden wordt uitgevoerd. Wanneer de arts echter meningitis vermoedt, mag niet getwijfeld worden om een lumbaalpunctie uit te voeren. Een vroege diagnose die gevolgd wordt door een adequate behandeling kan immers een groot verschil maken in het verloop van de ziekte. Het CSV-onderzoek van een patiënt met bacteriële meningitis heeft

typisch de

volgende kenmerken: een troebel uitzicht, een verhoogd aantal witte bloedcellen met een predominantie van de neutrofielen, een lage glucose concentratie in vergelijking met de concentratie in het serum, een verhoogd aantal proteïnen en een cultuur die meestal positief is voor het verwekkende organisme. Ook typisch is de verhoogde openingsdruk die men aantreft in het CSV (zie Tabel 1). De celtelling, differentiatie en de concentratie van eiwit en glucose in het CSV kunnen ook een belangrijke rol spelen bij de differentiaaldiagnose van meningitis veroorzaakt door virussen, waarbij men CSV met een helder uitzicht aantreft, een geringer aantal witte bloedcellen opmerkt, een normale glucoseconcentratie en lager aantal proteïnen. [30] Tuberculeuze meningitis langs de andere kant kent een meer sluipend begin met traag verloop, waarbij meningeale tekenen vaak beperkt aanwezig zijn. Resultaten | Ziektebeeld, behandeling en preventie

8


Verder dient men in de differentiaaldiagnose ook nog meningoencefalitis op te nemen, waarbij naast een ontsteking van het hersenparenchym ook de meningen in het ziekteproces betrokken zijn. Dit proces echter kent voornamelijk een virale oorsprong. [37]

CSV parameter

Typische bevinding

Openingsdruk

200-500mm H20

WBC aantal

1000-5000/mm³ (range <100 tot > 10.000)

Tabel 1 (Mandell: Principles

Percentage neutrofielen

≥ 80%

Proteïne

100-500 mg/dl

Glucose

≤ 40 mg/dl

CVS/ serum glucose ratio

≤ 0.4

Hierbij moet men

Gram kleuring

Positief in 60 tot 90% van de gevallen

stellen dat de

Cultuur

Positief in 80% van de

verschillend kunnen

meningokokkenmeningitis tot 90% van de

zijn bij neonaten

pneumokokken-meningitis

met een zeer laag

and

practice

infectious

of

diseases)

[40]

normaalwaarden

geboortegewicht.

Wel dient opgemerkt te worden dat men in sommige omstandigheden sterk moet opletten met het uitvoeren van een lumbale punctie. Bij kinderen met hypotensie, respiratoire distress en hartaandoeningen kan een lumbale punctie de ventilatie en doorbloeding verder compromitteren en dient de procedure uitgesteld te worden tot de situatie van het kind stabiel is. Ook stollingsstoornissen bij het kind zijn een contra-indicatie voor een lumbale punctie. Wanneer neurologische tekenen wijzen op een verhoogde intracraniële druk, bijvoorbeeld veroorzaakt door een hersenabces of gegeneraliseerd hersenoedeem, dient een CT of MRI van de hersenen genomen te worden om deze uit te sluiten en zo een herniatie te vermijden. Wanneer dit tot vertraging leidt van de juiste therapieinstelling, dient steeds een empirische antibioticabehandeling opgestart te worden. Resultaten | Ziektebeeld, behandeling en preventie

9


Daarnaast werden latex agglutinatie testen ontwikkeld als hulp bij de vlugge diagnose van bacteriële meningitis. Deze hebben zeker niet de bedoeling de plaats van het CSV onderzoek over te nemen, maar kunnen handig zijn voor de directe diagnose, vooral bij patiënten die reeds voor de lumbaalpunctie behandeld werden met antibiotica. De sensitiviteit van deze vlugge diagnostische test is het grootst voor H. influenzae type b (85-95%), waarbij de waarde van deze test in vraag kan gesteld worden gezien het verdwijnen van de meningitis op basis van H. influenzae b na het invoeren van de vaccinatie. Ook PCR (polymerase- kettingreactie) van CSV wordt soms gebruikt ter diagnosestelling. Er zijn primers op de markt voor de simultane detectie van N. meningitidis, S. pneumoniae en Hib. Deze techniek kan vooral van nut zijn als de resultaten van de CSV cultuur, Gramkleuring en latex agglutinatietest negatief zijn door voorafgaande antibioticatherapie. Bloedculturen zijn meestal ook positief bij kinderen met bacteriële meningitis, voornamelijk bij meningitis veroorzaakt door Hib en S. pneumoniae. Ook kan aspiratie van een geïnflammeerd gewricht, purpura-lesies en purulent oorvocht bijkomende informatie verschaffen.

Behandeling en preventie De behandeling bestaat uit adequate therapie met antibiotica. De standaardbehandeling voor N. meningitidis meningitis is penicilline G of ampicillline, voor Hib bestaat de behandeling uit cefotaxim of ceftriaxone en voor S. pneumoniae gebruikt men penicilline voor gevoelige stammen of anders cefotaxim voor de meer resistente stammen. Meestal wordt een empirische antibioticatherapie opgesteld, welke verschillend is afhankelijk van de leeftijd van het kind. Voor kinderen tussen 0 en 12 weken oud bestaat de behandeling uit ampicilline plus cefotaxim, na de leeftijd van 3 maanden wordt cefotaxim opgestart, dit omdat er rekening gehouden wordt met mogelijks resistente stammen van S. pneumoniae. Later wordt op basis van de resultaten van de kweek en gramkleuring overgegaan naar een nauwer spectrum antibioticum. In onze streken wordt ook dexamethasone toegediend samen met de eerste dosis antibiotica om het aantal complicaties te verminderen, voornamelijk de doofheid bij kinderen na meningitis kent hierdoor een opmerkelijke reductie. Wanneer een kind met meningokokkenmenigitis zich presenteert, wordt ook zijn onmiddellijke omgeving profylactisch behandeld. Bij familie en dichte contacten wordt gedurende 2 dagen een behandeling gegeven met rifampicine 20mg/kg/dag, ook een eenmalige dosis azithromycine van 10mg/kg wordt met succes gebruikt. Voor volwassenen kan ook een eenmalige dosis van 500mg ciprofloxacin een mogelijk alternatief bieden. [37]

Resultaten | Ziektebeeld, behandeling en preventie

10


Zonder juiste antibiotica is de kans op overlijden meer dan 95% door sepsis, hersenoedeem, inklemming en andere complicaties. Met aangepaste antibiotherapie bedraagt de kans op overlijden tussen de 5 en 10%. Daarenboven treden bij overlevenden vaak neurologische sequelen op. Uit onderzoek blijkt dat bijna 20% van de kinderen die een meningitis doormaakten in het eerste levensjaar later een permanente ernstige of minder ernstige afwijking vertonen. Mogelijke gevolgen zijn ondermeer neurosensorieel gehoorsverlies, ataxie, hemiparese, vasculaire insulten, epilepsie, lokale vasculitis, waardoor eventueel parese van de craniale zenuwen VI-VIII kan optreden. Daarom wordt na genezing van meningitis routinematig een gehoortest gedaan. [37] Ook minder duidelijke gebreken zoals leermoeilijkheden worden geacht een mogelijk gevolg te zijn van meningitis in het eerste levensjaar. [3] Een typische verwikkeling van Hib meningitis, die nu omwille van vaccinatie nog weinig frequent wordt gezien in onze streken, is het subduraal effuus. Er ontstaat hierbij een etteruitstorting in de meningen, waardoor na genezing plots weer koortspieken ontstaan. Ook macrocefalie kan een teken zijn van subduraal effuus, waardoor het heel belangrijk is de schedelomtrek goed te volgen bij kinderen die een meningitis hebben doorgemaakt.[37] Door het overvloedige gebruik van antibiotica voor banale aandoeningen worden bepaalde bacteriën steeds ongevoeliger voor antibioticatherapie. Voor de invoer van het heptavalent vaccin waren in 1998 25% van de geïsoleerde pneumokokkenstammen resistent tegen penicilline. De proportie van resistente stammen was hierbij het hoogst bij kinderen jonger dan 5 jaar. [71] Ook bij de meningokok wordt resistentie tegen antibiotica een steeds groter probleem. In Frankrijk werd in de periode tussen 1999 en 2002 bij 30% van de stammen een verminderde gevoeligheid gezien tegen penicilline G, de standaardbehandeling voor meningokokkenmeningitis. [1] Daarom is het heel belangrijk de ziekte te voorkomen door vaccinatie: zo is het kind beschermd tegen bacteriën die soms moeilijk te behandelen zijn met de klassieke antibiotica en voorkomt het dat het kind ziek wordt, zodat er minder antibioticagebruik nodig is.[48] Vaccinatie zorgt dus voor een persoonlijke bescherming van het kind tegen gevaarlijke infectieziekten: het lichaam bouwt verdedigingsstoffen op zodat je de ziekte niet meer kan krijgen. Wanneer de vaccinatiegraad in een populatie voldoende hoog is, bekomt men daarenboven ook een effect van groepsbescherming. Als in een bevolkingsgroep bijna iedereen gevaccineerd is, vindt de kiem immers nauwelijks nog een gastheer die ziek kan worden. Dit noemt men het ‘kudde- effect’ of groepsimmuniteit. Vandaag de dag zijn er reeds verschillende vaccins tegen veel voorkomende verwekkers van bacteriële meningitis op de markt.


11


Vaccinatie Veel van de voorgaande bacteriën die verantwoordelijk zijn voor invasieve infecties bezitten een polysaccharidekapsel, dat de activatie van complement verhindert en zo fagocytose tegengaat, maar dit kapsel kan ook gebruikt worden als antigen waartegen een preventief vaccin kan ontwikkeld worden. [21]

Soorten vaccins -

Polysaccharidevaccin: is werkzaam tegen een groot aantal serotypes. Het kapsel van de bacterie bestaat uit suikerketens, waarvan dan een deeltje wordt opgenomen in het vaccin. Het lichaam reageert dan met de vorming van antilichamen. Nadeel echter is dat dit vaccin niet werkzaam is bij kinderen jonger dan 2 jaar door hun immature immuunsysteem. De intrinsieke B- cel maturatie van kleine kinderen is immers nog niet goed genoeg. Antilichamen tegen polysaccharide antigenen zijn van de Ig2 fractie, welke pas laat in de ontwikkeling van de immuniteit tot uitrijping komen en pas volledig functioneel zijn vanaf de leeftijd van 2 jaar. Ook heeft het vaccin geen duidelijk effect op het nasopharyngeale dragerschap.

-

Geconjugeerd vaccin: door conjugatie van kapselpolysaccharides met een sterk immunogene proteïne, zoals een niet-toxisch difterie toxoïd, induceert het een T-cel afhankelijke humorale immuunrespons. Hierdoor is het ook werkzaam bij jongere kinderen. Verder zorgt het ook voor een mucosale immuniteit en voor een verminderde kolonisatie, wat leidt tot een effect van groepsimmuniteit. [39]

-

Proteïne vaccin: er is volop ontwikkeling van vaccins tegen S. pneumoniae die serotypeonafhankelijk zijn. Zo is het pneumococcal surface adhesine A (PsaA), een lipoproteïne dat aan de oppervlakte zit van alle gekende S. pneumoniae serotypes een mogelijk doelwit. Dit lipoproteïne is een adhesine dat ook een belangrijke rol speelt in de aanhechting van de bacterie aan de gastheercel in de nasopharyngeale mucosa. [57] Ook pneumolysine is een target in de ontwikkeling van proteïnevaccins. [16] Dit toxisch proteïne is gelokaliseerd in het cytoplasma en vormt een belangrijke virulentiefactor van S. pneumoniae. Naast het feit dat pneumolysine cytotoxisch is voor eukaryote cellen, is het ook in staat de pro-inflammatoire activiteit van neutrofielen en macrofagen te versterken. Het speelt ook een rol in de invasie, adherentie en uitzaaiing van de bacterie, waardoor vaccinatie tegen deze proteïne een uitstekende kans maakt om de ernst van invasieve pneumokokkeninfecties te reduceren. [14]


12


Haemophilus influenzae type b Sinds het begin van de jaren 1970 is een capsulair polysaccharidevaccin op de markt dat bestaat uit het polyribosylribitol fosfaat (PRP) van de buitenste laag van de bacterie. [52] In Finland werd een effectiviteit van 90% gezien bij kinderen tussen 18 en 72 maand oud, maar niet bij jongere kinderen, waardoor het vaccin in Europese landen niet algemeen in gebruik werd genomen. In de USA en Canada daarentegen werd dit vaccin wijdverspreid ondanks zijn slechte immuniteit bij jonge kinderen en het ontbreken van een effect op nasopharyngeaal dragerschap. [52] Om de immunogeniciteit van deze vaccins te verbeteren ontstond eind de jaren 1980 een geconjugeerd vaccin waarbij het kapsel polysaccharide PRP geconjugeerd werd met een immunogenische carrierproteïne. Vier verschillende vaccins werden zo op de markt gebracht, waarbij het vaccin met PRP geconjugeerd met tetanus toxoid het meest gebruikte is, maar het soort vaccin wordt best gekozen op basis van de lokale epidemiologie. Er werd een effectiviteit gezien van 98% met een enorme daling van incidentie van ziekte zoals epiglottitis en meningitis. Dit is voornamelijk te verklaren door het terugdringen van kolonisatie in de nasopharynx, waardoor het een effect van haardimmuniteit induceert.[39] In België werd dit vaccin in 1993 in gebruik genomen. Het wordt tegenwoordig toegediend op de leeftijd van 2, 3 en 4 maand, samen met de vaccinatie tegen difterie, pertussis, tetanus, polio, hepatitis B in een enkele spuit, het hexavalent vaccin genoemd. Op de leeftijd van 15 maanden krijgen kinderen dan nog een booster van deze vaccinaties toegediend. [50] De nood aan een booster wordt aangenomen omwille van het feit dat het immunologisch geheugen van kinderen jonger dan 1 jaar niet goed genoeg bleek om een lange termijn protectie te bieden. Een mede- oorzaak hiervan wordt gelegd bij het feit van gezamenlijke vaccinatie met DiTePer. [39]

Streptococcus pneumoniae Omdat de mens het enige reservoir is voor de S. pneumoniae, is het theoretisch mogelijk om door middel van goede vaccinatie de bacterie uit te roeien, zoals vroeger gebeurd is met het pokkenvirus. [55]

Er zijn 2 soorten vaccins tegen S.pneumoniae op de markt. Een eerste polysaccharidevaccin is al

op de markt sinds de jaren 1980 en werkt tegen 23 serotypes. Nadeel echter is dat dit vaccin niet werkzaam is bij kinderen jonger dan 2 jaar. Dit vaccin wordt dus enkel gebruikt bij de preventie van infecties bij personen ouder dan 60 jaar of bij patiënten met een verhoogd risico, zoals een gedaalde immuniteit. Verder onderzoek leidde tot een geconjugeerd vaccin dat in 2000 op de markt kwam. Hierbij worden kapselpolysacchariden geconjugeerd met een niet- toxisch difterie toxoid. Dit type vaccin beschermt echter maar tegen de 7 kapseltypes die bij pediatrische infecties het vaakst Resultaten | Ziektebeeld, behandeling en preventie

13


voorkomen, namelijk serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F en 23F. Deze 7 serotypes zijn verantwoordelijk voor 82.2% van de IPD- gevallen in de VS, in Europa lag dit percentage voor vaccinatie rond de 68%.[61] Mogelijks is er ook (onvolledige) bescherming tegen vaccingerelateerde serotypes zoals 6A en 19A. Dit zijn serotypes waarvan het polysaccharidekapsel maar weinig verschil vertoont met serotypes die wel in het vaccin vervat zijn. Ook zijn zij in staat tot kruisreactie met antilichamen tegen vaccinserotypes. [31] Oorspronkelijk werd een ‘3+1’ schema aangeraden voor kinderen. Na een uitgebreid kosteneffectiviteitonderzoek in België in 2006, opteerde men in 2007 voor een opname van het vaccin in het basisvaccinatieschema in België met een volledige terugbetaling, maar werd het toedieningschema aangepast naar een ‘2+1’ toediening. Argumenten hiervoor waren dat de incrementele kosteneffectiviteit van het 3+1 schema (op 2, 3, 4 en 15 maanden) ten opzichte van het 2+1 schema (2,3 en 15 maanden) ongunstig leken in vergelijking met andere aanvaarde interventies in België.[53] De kost per QALY (Quality Adjusted Life Year ) was immers € 155.619, in vergelijking met € 9.869 per QALY voor het ‘2+1’ schema. Uit studies in de Verenigde Staten bleek immers geen significant verschil in protectie op langere termijn voor de gevaccineerde persoon noch een verschil in effect van groepsimmuniteit. Ook pleitte men voor een 2+1 schema omdat de vaccinatiekalender overvol geraakt en omdat eventueel nieuwe vaccins in de toekomst moeilijk te introduceren zouden zijn door het feit dat de vaccinatiemomenten schaars worden, rekening houdend met het feit dat het erg duur is om bijkomende vaccinatiemomenten te creëren. [53] Tegenwoordig wordt het vaccin in Vlaanderen toegediend op de leeftijd van 2, 4 en 12 maanden. [50] Sinds december 2009 is ook een 13-valent vaccin op de markt, maar dit is nog niet algemeen in gebruik in België. Het werd ontwikkeld als vervolg op het 7-valent PCV vaccin ter preventie van IPD, pneumonie en otitis media bij peuters en jonge kinderen veroorzaakt door de 13 pneumokokkenserotypes die in het vaccin zijn opgenomen. Naast de ‘oude serotypes’ die reeds in het PCV7 vaccin werden opgenomen, bevat het 13valent vaccin nu ook serotypes 1, 3, 5, 6A, 7F en 19A. Hiermee zou het meer dan 90% van de IPD –gevallen kunnen voorkomen op de meeste plaatsen ter wereld. (berekend op basis van serotype gegevens voor wijdverspreid gebruik van PCV7) [58]


14


Neisseria meningitidis Een polysaccharidevaccin tegen serogroep C is reeds beschikbaar sinds de jaren 1970, maar een relatief korte duur van immuniteit en het feit dat dit vaccin niet effectief is bij jonge kinderen, maakten dat het gebruik ervan beperkt werd tot de aanpak van ziekte-uitbraken. [45] Ook een bivalent polysaccharidevaccin tegen serogroep A en C gecombineerd is wereldwijd op de markt. [21] Verder bestaat ook een tetravalent polysaccharidevaccin tegen de kapseltypes A, C, Y en W135. Dit is echter slechts doeltreffend vanaf de leeftijd van 2 jaar en wordt enkel aangeraden bij reizen naar Afrika, waar voornamelijk serotype A frequent voorkomt en bij bedevaarten naar Mekka, waar serotype W135 een reëel gevaar vormt. Polysacharidevaccins zijn wel effectief bij oudere kinderen, maar zijn te zwak immunogeen bij kinderen jonger dan 2 jaar, die een groot risico lopen op de infectie. Deze vaccins slagen er immers niet in een immunologisch geheugen te induceren. [21] In 1999 kwam ook een geconjugeerd vaccin tegen serotype C op de markt dat sinds 2001-2002 in Vlaanderen in het vaccinatieschema is opgenomen en toegediend wordt op de leeftijd van 15 maanden. Na de leeftijd van 12 maanden blijkt 1 dosis immers een blijvende immuniteit te bieden. [43] Ook een samengesteld geconjugeerd vaccin tegen serotype A + C bestaat, maar gezien de epidemiologie in België is deze hier niet nodig: in 2008 was immers geen enkel geval van sepsis of meningitis veroorzaakt door serogroep A. [9] Omdat er goede vaccins ter beschikking zijn die serogroep A, C, Y en W135 kunnen controleren, is serogroep B de meest voorkomende oorzakelijke factor van invasieve meningokokkenziekte in onze streken. [60] Een geconjugeerd vaccin tegen serogroep B is immers niet te realiseren omdat kapselpolysacchariden weinig immunogeen zijn bij de mens aangezien het B polysaccharide homologie vertoont met menselijk weefsel, wat leidt tot immunologische tolerantie. De belangrijkste component van het type B kapsel is een α2-8 gelinkt siaalzuur homopolymeer, dat epitopen bevat die kruisreageren met cel-adhesiemoleculen op neuronen. Antilichamen tegen het kapsel van serogroep B meningokokken zouden dus een kruisreactie kunnen vertonen met eigen antigenen en zo verantwoordelijk kunnen zijn voor een auto-immuunziekte. [22, 60] Logisch gevolg hieruit is dat onderzoek naar een vaccin tegen meningococcus B zich voornamelijk richt tegen antigenen die niet op het kapsel gelegen zijn, zoals proteïnen en lipopolysacchariden. Zij worden verkregen door isolatie uit buitenste membraan vesikels (outer membrane vesicles) die vrijgesteld worden als een uitstulping van de celmembraan gedurende bacteriële groei. Ook nu reeds wordt dit soort vaccins met succes gebruikt in de aanpak van ziekte- outbreaks. [21, 22, 39] Resultaten | Ziektebeeld, behandeling en preventie

15


In Afrika, meer bepaald in de ‘meningitis belt’, blijft ook serogroep A een belangrijk probleem. Zoals eerder vermeld bestaat een samengesteld geconjugeerd vaccin tegen serogroep A+ C wel, maar wegens de hoge kostprijs wordt het in de meeste ontwikkelingslanden weinig gebruikt. Het ‘Meningitis vaccine project’, ontstaan uit een samenwerking tussen de WHO en PATH, een nonprofit organisatie die op basis van lokaal best passende strategieën de gezondheid tracht te bevorderen, engageert zich om een geconjugeerd vaccin te ontwikkelen tegen serogroep A dat tegen een lage prijs op de markt zou gebracht worden in ontwikkelingslanden en een belangrijke rol zou kunnen spelen in de aanpak van epidemieën en de preventie van meningitis. [21, 47]


16


Bacteriële meningitis Auteur

Studie

Periode

Land

Pathogenen 1 - 3 maand

Pathogenen 3 maand 2 jaar

Pathogenen > 2 jaar

Nigrovic et al. [51]

retrospectief

2001-2004

VS

-Gram negatieve bacillen

S. pneumoniae (27% VS, 11% VGR, 62% NVS)

N. meningitidis

-Groep B streptococcen

N. meningitidis (voornamelijk type B) Theoridou et al. [64]

prospectief

1974-1984

Griekenland

-

N. meningitidis Hib

N. meningitidis

Frankrijk

Groep B streptokokken

S. pneumoniae

N. meningitidis

Groep B streptokokken

S. pneumoniae (62% PCV7)

-

E. coli

N. meningitidis (vnl type B)

1985-1994 1995-2005

Levy et al. [34]

surveillance

2001-2007

E. coli Howitz et al. [25]

surveillance

1997-2006

Denemarken

S. pneumoniae Ceyhan et al. [12]

prospectief

2005-2006

Turkije

N. meningitidis

N. meningitidis

N. meningitidis

Tabel 2: Verantwoordelijke pathogenen bij kinderen, leeftijdsgebonden

Verantwoordelijke bacteriën voor meningitis bij kinderen verschillen sterk van streek tot streek, zijn afhankelijk van de leeftijd en gezondheid van het kind en zijn onderhevig aan vaccinatiestrategieën die verschillen van land tot land. Nigrovic et al.[51] beschreven de kliniek en epidemiologie van bacteriële meningitis bij kinderen in een periode van algemeen verspreide PCV7 vaccinatie op basis van een retrospectief onderzoek van de medische fiches van alle kinderen tussen 1 maand en 19 jaar oud, die zich met bacteriële meningitis presenteerden op de spoedafdeling van 20 pediatrische centra in de VS. Patiënten met een CSV- shunt, met een verminderd immuunsysteem en zij die in de maand voor de diagnose van meningitis neurochirurgie ondergingen, werden uit de studie geweerd. Bij kinderen met Resultaten | Bacteriële meningitis

17


multiple episodes van meningitis, werd enkel de eerste episode mee in rekening gebracht. De geïsoleerde pathogenen verantwoordelijk voor meningitis verschilden met de leeftijd. Bij baby’s tussen 1 en 3 maand oud waren gram- negatieve bacillen en groep B streptococcen de meest voorkomende verwekkers, bij kinderen ouder dan 3 maand waren Streptococcus pneumoniae en Neisseria meningitidis de meest frequente pathogenen, waar bij kinderen ouder dan 11 jaar Neisseria meningitidis duidelijk domineerde en verantwoordelijk was voor 54% van alle meningitisgevallen. Levy et al. [34] onderzochten de eigenschappen van bacteriële meningitis bij kinderen in Frankrijk. Ook zij vonden een dominantie van groep B streptokokken en E. coli in de neonatale periode, S. pneumoniae was verantwoordelijk voor de meeste gevallen van meningitis bij kinderen jonger dan 1 jaar en vanaf de leeftijd van 1 jaar werd de meningokok predominant. Dit komt ook overeen met de resultaten van Howitz et al. [25] die in Denemarken een onderzoek deden naar de epidemiologie van bacteriële meningitis bij kinderen jonger dan 2 jaar. Ook zij vonden als meest frequente verwekkers bij kinderen jonger dan 1 maand groep B streptokokken en E. coli. Ook S. pneumoniae werd hier als oorzaak van meningitis bij baby’s jonger dan 1 maand vermeld. S. pneumoniae is ook hier de grootste oorzaak van bacteriële meningitis bij kinderen jonger dan 2 jaar, waarbij 64% van de gevallen in het eerste levensjaar optrad. Een tweede grote oorzaak werd ook hier bij N. meningitidis gelegd. H. influenzae werd een zeldzame oorzaak van meningitis. Ceyhan et al. [12] daarentegen vonden N. meningitidis als belangrijkste oorzaak van bacteriële meningitis, ook in de leeftijdsgroep jonger dan 2 jaar. In verschillende streken echter was ook S. pneumoniae de meest frequente verwekker en kwam N. meningitidis bijna niet voor. In het algemeen was de verdeling van verantwoordelijke pathogenen voor bacteriële meningitis in Turkije in de studieperiode tussen 2005 en 2006 56.5% N. meningitidis, 22.5% S. pneumoniae en 20.5% Hib. Ook in Griekenland werd op basis van een prospectief onderzoek gezien dat N. meningitidis in alle periodes en in alle leeftijdsgroepen de voornaamste verwekker van bacteriële meningitis is. (50.5% van de gevallen gedurende de 3 periodes werd veroorzaakt door Neisseria meningitidis ). 71.1% van de gevallen trad op bij kinderen jonger dan 5 jaar, 26.3% bij kinderen jonger dan 1 jaar. Dit in tegenstelling tot vele andere landen waar Haemophilus influenzae b voor de invoer van het vaccin als grootste verantwoordelijke pathogeen werd aanzien. Tijdens de periode tussen 1995 en 2005, wanneer vaccinatie tegen Hib algemeen in gebruik is in het land, daalde de incidentie van Hib meningitis van 2.5/100.000 naar 0.4/100.000.

In dezelfde periode nam de prevalentie van meningitis door

meningokokken toe, wat deels te wijten is aan het ontstaan van een nieuwe epidemische kloon van Neisseria meningitidis type C, die verantwoordelijk is voor verschillende ziekte-outbreaks. [64]

Resultaten | Bacteriële meningitis

18


Serotypering van de verantwoordelijke pathogenen leverde bijkomende informatie op. In de VS waren 62% van de pneumokokkenisolaties serotypes die niet in het PCV7 vaccin zijn opgenomen, 11% waren vaccingerelateerde serotypes en 27% waren vaccin-serotypes. Bij de meningokokkenmeningitis werd het serotype bepaald bij 32 van de 67 gevallen, waarbij de grote meerderheid behoorde tot serotype B. De geïsoleerde H. influenzae stammen waren allen niet- typeerbare, ongekapselde serotypes. [51] In Denemarken werd het serotype bepaald in 92% van de gevallen, waarbij de grote meerderheid (62%) het gevolg was van serotypes die in het PCV7 vaccin opgenomen zijn. Dit echter wel in een periode waarbij algemeen gebruik van PCV7 vaccinatie nog niet geïntroduceerd was. Bij de gevallen van N. meningitidis behoorde het overgrote deel tot het serotype B. In de studieperiode van 9 jaar werden slechts 8 gevallen gemeld van H. influenzae meningitis, waarvan 1 enkel geval door kapseltype b veroorzaakt werd. [25] In Turkije gebeurde ook serotypering van de verschillende isolaten N. meningitidis. 42.7% van de infecties bleken veroorzaakt door W- 135, 31.1% door serogroep B, 2.2% door serogroep Y en 0.7% door groep A. Serogroep C echter werd in geen enkel geval geïsoleerd. Dit staat in sterk contrast tot gegevens uit andere streken van Europa, waar serotype B en C nog steeds het epidemiologisch landschap domineren. [12] Uit de studie van Nigrovic et al. [51] blijkt dat, zelfs na algemene introductie van PCV7, nog steeds 1/3de van de bacteriële meningitisgevallen bij kinderen veroorzaakt wordt door Streptococcus pneumoniae. Gegevens uit deze studie suggereren ook dat ongeveer de helft van de kinderen met pneumokokkenmeningitis besmet worden door stammen die niet in het vaccin werden opgenomen.

Resultaten | Bacteriële meningitis

19


Meningitis door H. influenzae Auteur

Periode

Studie

Onderwerp

Besluit

Farhoudi et al. [18]

1997-2003

Surveillance

Epidemiologische trends van invasieve Hib ziekte nagaan in het tijdperk na vaccinatie. (Zweden)

Gemiddelde leeftijd is 49.1 jaar. 20% van de gevallen trad op bij kinderen tussen 0 en 4 jaar.

Kalies et al. [29]

1998-2005

Actief surveillance

Inschatten van een potentiële shift naar non- type b invasieve infecties in een populatie met een hoge covering van het Hib vaccin. (Duitsland)

Geen toename in voorkomen van invasieve ziekte als gevolg van non- type b Hi serotypes.

Pop- Jora et al. [56]

2001-2006

Actief surveillance

Beschrijven van overige H. influenzae meningitis in de pediatrische populatie in Frankrijk na de sterke daling van Hib meningitis als gevolg van het geconjugeerde vaccin.

Haemophilus influenzae meningitis bestaat nog, meer dan de helft zelfs door Hib, vaak als gevolg van afwezige of nietvolledige vaccinatie.

Scheifele et al. [62]

2001-2003

Actief surveillance

De oorzaak nagaan van nieuwe gevallen van invasieve Hib infecties in Canada.

Uit de studie blijkt de effectiviteit van de vaccinatiestrategie stabiel. Bij kinderen die een volledig vaccinatieschema toegediend krijgen, is het risico op Hib infectie heel klein.

Tabel 3: Meningitis door H. influenzae

Meningitis als gevolg van Haemophilus influenzae komt nog zelden voor in landen met vaccinatie tegen Hib. [37] Voor het gebruik van een geconjugeerd vaccin tegen Hib was de jaarlijkse incidentie van Hib meningitis in de Scandinavische landen gelijk aan 49/ 100.000. [28] In 2002 daarentegen, toen het vaccin reeds enkele jaren in gebruik was, werd geen enkel geval van Hib meningitis bij kinderen jonger dan 5 jaar gemeld in Denemarken en Finland, in Noorwegen werden 2 gevallen gemeld, wat overeenkomt met een incidentie van 0.66/100.000 bij kinderen jonger dan 5 jaar en in Zweden zag men in datzelfde jaar 7 gevallen. [46] De gemiddelde incidentie van Hib meningitis in Europa was 23 per 100.000 voor de invoer van vaccinatie, nu echter ziet men in deze streken nog weinig of geen Resultaten | Meningitis door H. influenzae

20


gevallen van Hib meningitis, met een gemiddelde jaarlijkse incidentie van minder dan 1 per 100.000. [52]

In België werden van 2000 tot 2007 nog slechts 26 stalen van CSV positief bevonden op

Haemophilus influenzae, al dan niet type b. [49] Kalies et al. [29] onderzochten de potentiële shift naar non- type b invasieve infecties in een populatie met een hoge covering van het Hib vaccin. Gevallen met bevestigde H. influenzae infecties bij kinderen jonger dan 10 jaar werden vastgesteld door 2 onafhankelijke nationale actieve surveillance systemen gedurende de periode 1998- 2005. Invasieve ziekte als gevolg van H. influenzae type b daalde van 28 gevallen in 1998 naar 12 in 2005. Er werd geen trend waargenomen voor non- type b gevallen. In de meeste jaren was het aantal gevallen als gevolg van non- type b serotypes groter dan het aantal gevallen veroorzaakt door Hib. Het aantal infecties door ongekapselde types namen de bovenhand over gekapselde – non type b- serotypes. Vanaf 2001 werden nog 192 casussen van invasieve H. influenzae infecties bij kinderen gezien. Serotypering gebeurde in 157 gevallen. 64 casussen bleken Hib serotypes, 18 gekapselde, non- type b serotypes en 70 gevallen waren ongekapselde serotypes. Van de 64 invasieve ziektegevallen als gevolg van Hib, was de meest voorkomende klinische manifestatie meningitis. In deze groep had 11% een predisponerende conditie en 62% van de gevallen vond plaats bij kinderen die niet gevaccineerd waren. Ook bij de ongekapselde types was de meest frequente klinische manifestatie meningitis. Toch was meningitis minder frequent als gevolg van ongekapselde serotypes in vergelijking met Hib serotypes. Van de invasieve infecties veroorzaakt door non- type b gekapselde serotypes had 22% een predisponerende factor voor het ontwikkelen van een invasieve infectie, in de groep van infecties veroorzaakt door niet gekapselde serotypes had 38% een predisponerende conditie. Pop- Jora et al. [56] beschreven de overige meningitis gevallen in een pediatrische populatie waar vaccinatie tegen Hib algemeen wordt toegepast. Gedurende de studieperiode van 5 jaar werden 69 gevallen genoteerd van H. influenzae meningitis. Dit geldt voor 2.7% van het totaal aantal gevallen van bacteriële meningitis die gezien werden. Van deze 69 werd in 36 keren Hib als oorzaak aangeduid, 8 gevallen werden veroorzaakt door andere kapseltypes, 20 gevallen door ongekapselde H. influenzae bacteriën. In 5 gevallen kon het type niet bepaald worden. Van deze meningitisgevallen veroorzaakt door Hib, bleken 41% van de kinderen geen enkel dosis van het vaccin ontvangen te hebben en een andere 14% volgde niet het aanbevolen vaccinatieschema. Ook Farhoudi et al. [18] onderzochten epidemiologische trends van invasieve Hib ziekte in de periode na vaccinatie. De leeftijdsspecifieke incidentie bij kinderen tussen 0 en 4 jaar is 1.1/100.000. Vijfendertig percent van de gevallen bij hen trad op in het eerste levensjaar, 27% in de eerste 6 maanden van het leven. De gemiddelde jaarlijkse incidentie in de gehele populatie

Resultaten | Meningitis door H. influenzae

21


daalde met 50% ten opzichte van de periode voor vaccinatie. Er werd enkel een lichte piek in incidentie gezien in de jaren 2002-2003. Wanneer Scheifele et al. [62] de oorzaak van nieuwe gevallen van invasieve Hib infecties nagaan, vinden ze als mogelijke verklaring falen van het vaccin, steeds –mits 2 gevallen buiten beschouwing gelaten- bij kinderen met een gedaalde immuniteit of chronische ziekte of het feit dat een kind geen of onvolledige immunisatie toegediend gekregen had. Dit als gevolg van een weigering door de ouders, een verlate toediening van het vaccin of een te jonge leeftijd van het kind om volledige vaccinatieschema reeds doorlopen te hebben. Ook Kalies et al. zagen in hun studie dat 40 van de 64 kinderen met een invasieve Hib infectie niet gevaccineerd waren, 24 hadden wel 1 of meerdere dosissen van het vaccin gekregen. [29] Het merendeel van de Hib meningitis trad op voor de leeftijd van 18 maanden met een piek tussen 6 en 11 maanden, wanneer het boostervaccin nog niet is toegediend. Infectie als gevolg van andere, ongekapselde Haemophilus influenzae types kwamen voor op elke leeftijd. Bij 18 kinderen met meningitis als gevolg van H. influenzae, zowel gekapselde als ongekapselde types, werden voorbeschikkende factoren zoals prematuriteit. Pop- Jora et al.[56] concluderen dat meningitis veroorzaakt door H. influenzae nog steeds voorkomt in Frankrijk en dat de helft van de gevallen het gevolg is van H. influenzae type b. Bij de gevallen die veroorzaakt werden door Hib, had 41% van de kinderen geen enkele vaccinatie tegen Hib ontvangen, 14% van de kinderen kreeg een onvolledig schema. Belangrijk is dus dat de beschermingsgraad voor het vaccin verhoogt. Ook Scheifele et al. oordelen dat de effectiviteit van de vaccinatiestrategie stabiel blijft. Bij kinderen die een volledige vaccinatieschema toegediend krijgen, is het risico op Hib infectie heel klein.[62] Kalies et al zijn daarenboven van oordeel dat invasieve ziekte als gevolg van non- type b serotypes niet enkel voorkomt bij kinderen met risicofactoren. [29]

Resultaten | Pneumokokkenmeningitis

22


Pneumokokkenmeningitis Verenigde Staten Auteur

Onderwerp

Studie

Pre- vaccin

Post- vaccin

Black et al. [6]

Incidentie IPD bij kinderen < 5j

Passief surveillance

62.5/100.000

15.3/100.000

Labo- gebaseerd

PCV7: 50.9/100.000

PCV7: 4.9/100.000

Actief surveillance

1.13/100.000

0.79/100.000

Populatiegebaseerd

PCV7: 0.66/100.000

PCV7: 0.18/100.000

Hsu et al. [26]

Prevalentie pneumokokkenmeningitis

Mera et al. [42]

Wijziging in serotypes

Surveillance

PCV7: 68.5%

PCV7: 29.3%

Hsu et al. [27]

Wijziging in serotypes verantwoordelijk voor IPD bij kinderen


-

2001: PCV7: 25% 2006: PCV7: geen => meest frequente verwekker: 19A

Pilishvili et al. [54]

Incidentie IPD in tijdperk van vaccinatie

Actief surveillance

24.4/100.000

13.5/100.000 PCV7: 1.0/100.000

PCV7: 15.5/100.000 Tsai et al. [66]

Hospitalisaties als gevolg van pneumokokkenmeningitis

Retrospectief

7.7/ 100.000

2.6/100.000

( bij kinderen < 2j)

( bij kinderen < 2j)

Tabel 4: Studies uit de VS

Men ziet in de VS een duidelijke afname in incidentie van IPD (invasive pneumococcal disease) en pneumokokkenmeningitis in de periode na PCV7 vaccinatie. Black et al. [6] bepaalden op basis van laboratoriumgegevens van de Northern Californian Kaiser Permanente de incidentie van IPD bij kinderen jonger dan 5 jaar na de introductie van het heptavalent vaccin in april 2000 gedurende een periode van 5 jaar. Gemiddelde incidentie van IPD in de postlicentie periode van het vaccin was 15.3 gevallen/100.000 persoonsjaren, in vergelijking met 62.5 gevallen/100.000 persoonsjaren voor de introductie van het PCV7. Ook Pilishvili et al.[54] merkten op basis van een actieve surveillance studie een daling van IPD in de VS, de totale incidentie daalde hier van 24.4/100.000 in de prevaccinatieperiode naar 13.5/100.000 na invoering van het vaccin. Bij kinderen jonger dan 5 jaar daalde de incidentie met 76% in vergelijking met gegevens van de periode voor vaccinatie werd toegepast. Ook bij kinderen jonger dan 2 maand, die dus te jong zijn om reeds gevaccineerd te zijn geweest, Resultaten | Pneumokokkenmeningitis

23


daalde de incidentie van IPD van 49.5/100.000 in de periode voor vaccinatie naar 25.0/100.000 in de periode erna. Dit waarschijnlijk als gevolg van het effect van haardimmuniteit. Dit is een belangrijk gegeven wat betreft invoering van vaccinatie in ontwikkelingslanden, waar pneumokokkeninfecties voornamelijk op jongere leeftijd voorkomen. [54] Wanneer men specifiek kijkt naar de incidentie van pneumokokkenmeningitis na invoering van vaccinatie, merkten Hsu et al. [26] op basis van actieve populatiegerichte surveillancegegevens dat deze daalde van 1.13 gevallen per 100.000 personen voor vaccinatie naar 0.79 gevallen/100.000 na de ingebruikname van het vaccin. Bij kinderen jonger dan 2 jaar daalde de incidentie gedurende de studieperiode zelfs van 10.16/ 100.000 naar 3.66/ 100.000, wat overeenkomt met een daling van 64%. Wel wordt een stijging in incidentie van pneumokokkenmeningitis veroorzaakt door nietvaccinserotypes gezien. [54] In de studie van Black et al.[6] zag men dat de verantwoordelijke serotypes ook verschilden naargelang de periode. De vaccin serotypes waren verantwoordelijk voor 50.1 gevallen van IPD per 100.000 persoonsjaren voor de introductie van het vaccin, in de periode erna slechts voor 4.9 gevallen/100.000 persoonsjaren. Tegelijk zag men dat de gemiddelde incidentie van IPD veroorzaakt door niet- vaccin serotypes steeg van 5.3/100.00 voor invoer van het vaccin naar 6.2 gevallen/ 100.000 in de post-vaccin periode. Een gelijkaardige daling ziet men in de studie van Pilishvili et al. [54] Zij zagen dat PCV7 serotypes voor

vaccinatie verantwoordelijk waren voor een incidentie van

15.5/100.000, na vaccinatie echter waren ze slechts verantwoordelijk voor een incidentie van 1.0/100.000. Serotype 19A, dat niet in het vaccin is opgenomen, is dan weer sterk in aantal toegenomen. Zij stegen van 0.8 naar 2.7/100.000. Ook Mera et al. [42] merkten een verandering in serotypes verantwoordelijk voor invasieve ziekte in de periode na vaccinatie. Prevalentie van PCV7 serotypes was 68.5% in de pre -vaccinatiejaren, in de periode na introductie van het vaccin daalde dit percentage tot 29.3%. Van de serotypes die niet in het vaccin vervat waren, maakte serotype 19A de grootste winst, bij kinderen maakte het respectievelijk 3% en 22.1% uit van alle serotypes, voor en na introductie van het vaccin. [42] Tijdens de periode volgend op invoer van vaccinatie, nam het aandeel van serotype 19A gedurende 6 jaar steeds meer toe, met een incidentie van 0.4/100.000 in 2001, 1.4/100.000 in 2003 en 2.2/100.000 in 2006. In 2007 viel de incidentie wel terug op 1.7 gevallen per 100.000. Dit in tegenstelling tot de andere meest voorkomende serotypes (7F, 6A, 22F, 33F, 15B/C en 3) die allen een incidentiecijfer hebben van minder dan 1 per 100.000 en niet significant veranderden gedurende de 6 jaar na introductie van het PCV7 vaccin. [27] In totaal zijn deze andere niet- vaccin serotypes wel verantwoordelijk voor een jaarlijkse incidentie van 7.9/100.000, in tegenstelling tot Resultaten | Pneumokokkenmeningitis

24


6.1/100.000 in de periode voor vaccinatie. [54] IPD als gevolg van vaccingerelateerde serotypes bij kinderen jonger dan 5 jaar, daalde ook significant. Dit als gevolg van een opmerkelijke daling van 82% in ziekte veroorzaakt door serotype 6A/C. Bij de andere vaccingerelateerde serotypes werd echter geen verandering vastgesteld. [54] Ook de serotypes verantwoordelijk voor meningitis verschilden sterk. Hsu et al [26] zagen dat de serotypes die opgenomen zijn in het PCV7 vaccin in de pre- vaccinatie periode verantwoordelijk waren voor 0.66 gevallen/ 100.000 personen, waar na de algemene vaccinatie deze serotypes slechts verantwoordelijk waren voor 0.18 gevallen per 100.000. Voor kinderen jonger dan 2 jaar was deze daling van PCV7 serotypes nog groter; in de prevaccinatieperiode waren PCV7 serotypes verantwoordelijk voor 8.2 gevallen/ 100.000, waar deze in de post –vaccinatieperiode slechts 0.59 gevallen/100.000 veroorzaakten. Tegelijkertijd nam de incidentie van meningitis veroorzaakt door serotypes die niet in het vaccin waren opgenomen toe met 60.5%. Op basis van hun resultaten stelden Mera et al. [42] dat serotypes die niet in het vaccin opgenomen zijn, de plaats van vaccin serotypes overgenomen hebben bij kinderen jonger dan 5 jaar. Pilishvili et al. echter menen dat de toenemende incidentie van IPD veroorzaakt door 19A en andere nietvaccinserotypes eigenlijk relatief laag is in vergelijking met de dramatische daling van IPD als gevolg van PCV7- serotypes. [54] Het aantal hospitalisaties als gevolg van pneumokokkenmeningitis daalde ook significant na vaccinatie, zeker bij kinderen jonger dan 2 jaar, die de doelgroep zijn van deze vaccinatiestrategie. In de periode voor het vaccin werd ingevoerd, waren er jaarlijks 7.7 hospitalisaties per 100.000 bij kinderen jonger dan 2 jaar. In de periode 2001- 2004, wanneer het vaccin reeds in gebruik is, daalde dit tot 2.6/100.000. Dit is een daling van 66%. Bij kinderen tussen 2 en 4 jaar daalde het aantal hospitalisaties met 51.5%.Voor de ingebruikname van het vaccin waren kinderen jonger dan 5 jaar verantwoordelijk voor 30% van de hospitalisaties als gevolg van pneumokokkenmeningitis, na de invoer slechts voor 15%. [66]


25


Europa Auteur

Onderwerp

Land

Studie

Pre- vaccin

Post- vaccin

Casado et al. [11]

Epidemiologie van pneumokokkenmeningitis

Spanje

Prospectief

6.4/100.000

2.83/100.000

Salleras et al. [61]

Veranderingen in serotypes bij kinderen <2j

Spanje (Catalonia)

Surveillance

PCV7: 70.54%

PCV7: 31.67%

PCV7gerelateerd: 9.82%

PCV7gerelateerd: 32.5%

Epidemiologie van penumokokkenmeningitis bij kinderen

Frankrijk

Actief surveillance

PCV7: 63.9%

PCV7: 22.8%

Impact vaccin op incidentie IPD bij kinderen <15j

Frankrijk

Surveillance

8/100.000

6/100.000

Labogebaseerd

PCV7: 5.6/100.000

PCV7: 1/100.000

Niet- PCV7: 2.4/100.000

Niet- PCV7: 4.9/100.000

Levy et al. [36]

Lepoutre et al. [32]

Dubos et al. [17]

Epidemiologie van pneumokokkenmeningitis bij kinderen <18j

NoordFrankrijk

Retrospectief

1.65/100.000

0.80/100.000

Harboe et al. [24]

Nagaan vroege effectiviteit PCV7 vaccin

Denemarken

Surveillance

13.2/100.000 (meningitis bij kind<2j)

6.9/100.000

Reductie incidentie van IPD na invoer PCV7 vaccin

Duitsland

16.7/100.000 (IPD bij kind<2j)

7.4/100.000 (IPD bij kind<2j)

Rückinger et al. [59]

Labogebaseerd – prospectief? Surveillance (labo- en hospitaalgebaseerd)

Tabel 5: Studies uit Europa

Ook in Europa stelt men een daling van de incidentie van IPD vast. In Duitsland werd bij kinderen jonger dan 2 jaar een daling in incidentie gezien van 16.7/100.000 voor de invoering van het vaccin naar 7.4 erna.[59] Ook wanneer we specifiek naar meningitis kijken, is een daling merkbaar. In Spanje zagen Casado et al. [11] op basis van een prospectief onderzoek dat gegevens verzamelde in 50 ziekenhuizen in verschillenden autonome regio’s bij kinderen jonger dan 14 jaar, een daling van incidentie van 6.4/100.000 in de periode voor vaccinatie naar 2.83/100.000 in 2006, wanneer vaccinatie algemeen verspreid was. Ook Lepoutre et al. [32] stelden in Frankrijk een daling van Resultaten | Pneumokokkenmeningitis

26


incidentie vast. Bij kinderen jonger dan 2 jaar daalde de incidentie van pneumokokkenmeningitis na vaccinatie met 25%. In de regio van Noord- Frankrijk daalde de incidentie bij kinderen jonger dan 2 jaar zelfs van 8.9/100.000 voor vaccinatie naar 1.8/100.000 na invoering van het vaccin. Deze daling komt overeen met een reductie van 82%. [17] In Denemarken werd 1 jaar na invoering van het PCV7 vaccin in het algemene vaccinatieschema reeds een daling gezien van 13.2/100.000 in de pre- vaccin jaren naar 6.9/100.000 post- vaccinatie, dit bij kinderen jonger dan 2 jaar. [24] Deze daling in incidentie was voornamelijk het gevolg van een daling van door vaccin-serotypes veroorzaakte ziekte. Zo was in Duitsland serotype 14 de meest frequente verwekker in de prevaccinatieperiode -verantwoordelijk voor een incidentie van 5.7/100.000- na vaccinatie echter drong de incidentie terug tot 1.2/100.000. [11, 59] Casado et al zagen geen significante toename van het aantal gevallen veroorzaakt door serotypes die niet in het vaccin waren opgenomen. [11] Ook in Duitsland bleef de incidentie van ziekte veroorzaakt door niet- vaccin serotypes relatief stabiel. Enkel een toename van 7F werd opgemerkt, maar deze was niet significant. [59] Dit in tegenstelling tot Salleras et al. die een significante toename zagen van ziekte veroorzaakt door serotypes 19A en 24F die beiden niet in het vaccin zijn opgenomen. [61] Ook Lepoutre et al. [32] zagen een stijging van het aantal gevallen veroorzaakt door serotypes die niet in het PCV7 vaccin opgenomen zijn. Gedurende 6 jaar werden alle pneumokokken- isolaten van bloed of CSV bij kinderen jonger dan 15 jaar verzameld en door het NRCP (national reference centre for pneumococci) getypeerd. De incidentie van meningitis veroorzaakt door serotypes die niet in het vaccin opgenomen zijn, steeg hier namelijk van 2.4/100.00 voor de invoering van het vaccin naar 4.9/100.000 na invoering van het PCV7 vaccin. Voornamelijk serotypes 19A en 7F zijn hier verantwoordelijk voor meningitis en sepsis. De incidentie van meningitis veroorzaakt door vaccingerelateerde serotypes bleef gelijk gedurende de studieperiode die liep van 2001 tot 2006. Ook Levy et al. [36] merkten op basis van een actief surveillancesysteem, waarbij 252 pediatrie- afdelingen van ziekenhuizen verspreid in Frankrijk alle gevallen van pneumokokkenmeningitis bij kinderen jonger dan 18 jaar documenteerden, dat nog weinig gevallen van meningitis veroorzaakt werden door vaccinserotypes. Vaccin serotypes waren verantwoordelijk voor 63.9% van de gevallen in de pre-vaccinatieperiode en gelden slechts voor 22.8% van de gevallen in de periode van verspreide vaccinatie. Ook in de populatie die niet gevaccineerd werd, was een duidelijke daling te merken van meningitis veroorzaakt door vaccinserotypes. In de periode tussen 2001 en 2007, dus voor en na vaccinatie, is serotype 19A verdubbeld in voorkomen en is nu verantwoordelijk voor 22% van de gevallen. Ook de serotypes 7F, 15B/C en 33F zijn sterk toegenomen. Resultaten | Pneumokokkenmeningitis

27


België Vergison et al.[69] deden voor de invoer van het PCV-7 vaccin in België een onderzoek naar de werkelijke incidentiecijfers van IPD in België. Dit om rationele keuzes te kunnen maken wat betreft vaccinatiestrategie. Ze gebruikten hiervoor een nationaal actief surveillancesysteem, dat zowel laboals kliniek- gebaseerd was. 128 Belgische ziekenhuizen met een pediatrieafdeling werkten mee en gaven gedurende 1 jaar (2002- 2003) elk geval van IPD aan. De incidentiecijfers voor IPD bij kinderen jonger dan 2 jaar waren 104/100.000 en voor meningitis 16.1/100.000. Voor kinderen jonger dan 5 jaar waren de cijfers respectievelijk 59.9/100.000 en 7.7/100.000. Zevenenzestig percent van de serotypes verantwoordelijk voor ziekte bij kinderen zijn vervat in het PCV7 vaccin, 18% zijn vaccingerelateerd. Serotype 19A was de derde meest frequente verwekker, verantwoordelijk voor 10%. Voor specifiek meningitis, is 69.7% van de gevallen veroorzaakt door een vaccin- serotype, 9.1% door een vaccingerelateerd serotype en 21.2% door andere zoals serotype 1 en 7F. In het jaarverslag van Pedisurv (Surveillance van infectieziekten bij kinderen in België)[33], werden in 2007 driehonderdachtenzestig gevallen van IPD bij kinderen jonger dan 15 jaar vermeld. De diagnose van IPD gebeurde door isolatie van S. pneumoniae in een cultuur of detectie met PCR uit een normaal steriele lichaamsvloeistof. De incidentie is 19.1/100.000 bij kinderen jonger dan 15 jaar en 49.4/100.000 bij kinderen jonger dan 5 jaar. Het serotype was gekend voor 91% van de patiënten. De meest frequente serotypes hiervan, dit zowel bij gevaccineerde als niet- gevaccineerde kinderen, blijken serotype 19A (18%) en 7F (13%) bij kinderen jonger dan 2 jaar en serotype 1 (29%- 47%) voor kinderen ouder dan 2 jaar. Bij kinderen jonger dan 2 jaar, zijnde de doelgroep van het vaccin, is de proportie vaccinserotypes gedaald van 72% in 2002-2003 naar 15% in 2007. Dit wijst op een significante impact van de vaccinatie. De incidentie (gecorrigeerd voor de dekkingsgraad van de surveillance) van IPD bij kinderen jonger dan 2 jaar door een serotype dat vervat zit in het heptavalent vaccin is verminderd van 73.5 per 100.000 in 2002-2003 naar 10.1 per 100.000 in 2007, wat overeenkomt met een daling van 86%. Meningitis als gevolg van pneumokokkeninfectie wordt steeds minder gezien, met in 2007 een incidentie van 1.5/100.000 bij kinderen jonger dan 15 jaar. In tabel 5 is een vergelijking gemaakt tussen het aantal infecties in het jaar 2007, 2006 en het jaar 2002-2003, de periode voor vaccinatie. Door de introductie van het PCV7 vaccin in het algemene vaccinatieschema bij zuigelingen is de vaccinatiegraad bij kinderen aanzienlijk verhoogd, op basis van het aantal verkochte vaccins wordt de coveringsgraad op 90% geschat. In 2006 echter was het vaccin al op de markt in België, maar doordat het niet in het standaard vaccinatieschema was opgenomen was de vaccinatiegraad eerder laag. (30 à 50%). Hierdoor was het effect enkel te merken wat betreft ziekte Resultaten | Pneumokokkenmeningitis

28


veroorzaakt door vaccinserotypes, maar werd geen verschil gezien op de globale incidentie van IPD bij kinderen jonger dan 5 jaar. Door de goede vaccinatiegraad in 2007 echter, is een globale daling merkbaar bij kinderen jonger dan 5 jaar. 2007

2006

2002-2003 (pre- vaccin)

< 2 jaar

171

227

240

2 -4 jaar

118

109

102

5- 15 jaar

79

70

Niet inbegrepen in de studie

Totaal

368

406

342

Tabel 6: IPD infecties per leeftijdsgroep pre- en postvaccin (Surveillance van infectieziekten bij kinderen in België, PediSurv, jaarverslag 2007) [33]


29


Invasieve ziekte door meningokokken Auteur

Periode

Onderwerp

Studie

Pre- vaccin

Post- vaccin

Bettinger et al.[4]

2002-2006

Evaluatie van het vaccinatieprogramma tegen men C in Canada.

Actief surveillance

0.38/100.000 (<4 jaar)

0.12/100.000 (<4 jaar)

Cano et al.[7]

2002-2003

De impact nagaan van vaccin op de epidemiologie van invasieve meningokokkenziekte in Spanje.


6.6/100.000 (<5jaar)

1.0/100.0000 (<5jaar)

Levy et al.

2001-2007

Analyse van de epidemiologie, klinische en biologische kenmerken van meningokokkenmeningitis bij kinderen in Frankrijk.

Actief surveillance

Martinez et al. [41]

1997-2007

Evolutie van meningokokkenziekte nagaan na de invoer van het geconjugeerd vaccin in Catalonië.

Retrospectief, surveillance

7.6/100.000

0.6/100.000

Miller et al.[43]

1999-2000

Effectiviteit van vaccinatiecampagne nagaan.

Mooney et al. [45]

1994-2003

Impact nagaan van het geconjugeerd menC vaccin op de incidentie van meningokokkenziekte in Schotland.

Stefanelli et al. [63]

2005-2008

Evaluatie na invoering van menC vaccin in Italië.

[35]

-81% (<17jaar)

Surveillance

15.8/100.000 (<5jaar)

0.7/100.000 (<5jaar)

1.7/100.000 (<4jaar)

0.5/100.000 (<4jaar)

Tabel 7: Meningococcemie

Cano et al. [7] gingen de impact na van het geconjugeerde meningokokken C vaccin op de epidemiologie van invasieve meningokokkenziekte in Spanje 2 tot 3 jaar na invoering van het vaccin. Het risico op ziekte veroorzaakt door een meningokok C tijdens het seizoen van 2002-2003 was 25% lager dan het jaar ervoor en zelfs 58% lager in vergelijking met het jaar voor de ingebruikname van het vaccin. Bij kinderen jonger dan 5 jaar daalde de incidentie van serogroep C ziekte zelfs van 6.6/100.000 in de periode voor vaccinatie naar 1.0/100.000 erna, wat overeenkomt met een vermindering van 85% . Ook in Italië, waar het vaccin nochtans enkel werd toegediend bij kinderen jonger dan 1 jaar en bij personen met asplenie of immuundeficiëntie, daalde de incidentie van Resultaten | Invasieve ziekte door meningokokken

30


serogroep C significant van 1.7/100.000 in 2004 naar 0.5/100.000 in 2007, dit in de leeftijdsgroep tussen 0 en 4 jaar.

[63]

Ook Mooney et al. [45] evalueerden het effect van invoering van het

geconjugeerd vaccin in Schotland op de incidentie van meningokokkenziekte. Hier daalde de incidentie van ziekte veroorzaakt door serogroep C van 15.8/100.000 in 1999 naar 0.7/100.000 in 2001 bij kinderen jonger dan 5 jaar. Bij kinderen tussen 5 en 19 jaar oud daalde de incidentie in dezelfde periode van 6.7 naar 1.5/100.000. In Canada daalde de incidentie van meningococcus C –ziekte in de leeftijdsgroep tussen 1 en 4 jaar van 0.38 naar 0.12/ 100.000, dit in de provincies die het vaccin vroegtijdig hebben geïmplementeerd. [4] In Engeland en Wales was serogroep C endemisch in de periode voor vaccinatie. Toen in november 1999 de UK als eerste land een geconjugeerd vaccin tegen serogroep C in zijn vaccinatieprogramma opnam, bleek het een onmiddellijk en grondig effect te hebben op de incidentie van meningokokken C ziekte. Een totale reductie van 81% werd gezien in incidentie bij kinderen en jongeren tot 17 jaar. [43] In Spanje stelden Cano et al. ook een daling vast van meningokok B ziekte bij kinderen jonger dan 1 jaar in het jaar volgende op de invoering van het geconjugeerde meningokokken C vaccin. In de andere leeftijdsgroepen echter steeg de proportie van serogroep B geleidelijk van 58.3% in 2000 naar 68% in 2001 en 2002, tot bijna 72.9% in het begin van 2003. [7] Ook Mooney et al. merkten na invoering van het menC vaccin een daling van ziekte veroorzaakt door serotype B, terwijl in de periode voor vaccinatie de incidentie van serogroep B ziekte juist in stijgende lijn ging. [45] Martinez et al. merkten op hun beurt een reductie in de incidentie van serogroep B, maar het verschil voor serogroep B was veel kleiner dan voor serogroep C. [41] Dit in tegenstelling tot Bettinger et al. [4] die zagen dat de incidentie van serogroep B gelijk bleef, alsook de incidentie van serogroep Y en W135. Ook Stefanelli et al. merkten geen verandering in incidentie veroorzaakt door serogroep B. [63] De natuurlijke cyclus van de serogroep B bacterie en het feit dat men in bepaalde regio’s in een interepidemische periode zou zitten, kunnen een mogelijke verklaring vormen voor deze verschillende waarnemingen. Op verschillende plaatsen hebben ook de subserotypes een belangrijke verandering ondergaan. In Spanje steeg C:2a van 20% in 2000 naar 56% in 2003, een trend die wel al begon voor de introductie van het vaccin, maar waar verder geen uitleg voor werd gegeven. [7] Ook in Italië toonde analyse van de serogroep C serotypes een gelijkaardige verandering: C:2a steeg van 15% in 2005 naar 48% in 2008, terwijl C:2b daalde van 70% naar 30% in dezelfde periode. Hierbij moet vermeld worden dat de outcome van C:2a veel slechter is dan bij C:2b met meer dan dubbel zoveel gevallen van sepsis en een fatale afloop. [63] De subserotypes van groep B ondergingen geen veranderingen. Opmerkelijk is wel Resultaten | Invasieve ziekte door meningokokken

31


het feit dat in het noorden van Spanje verschillende B:2a:P1.5 stammen werden teruggevonden. Deze kunnen hun oorsprong hebben in C:2a:P1.5 en via genetisch recombinatie nu serogroep B kapseltype tot expressie brengen. [7, 41] Bettinger et al. [4] vonden geen evidentie voor serotype replacement. Ook Miller et al. zagen 18 maand na de intrede van het vaccin geen argumenten om aan te nemen dat er capsulaire switching naar serogroep B gebeurde na invoering van het vaccinatieprogramma. [43] Daar waar vroeger (in de periode voor vaccinatie) ziekte als gevolg van meningokokken voornamelijk optrad bij kinderen jonger dan 6 jaar (53.3%), is meningokok C nu vooral verantwoordelijk voor ziekte bij jongeren ouder dan 20 jaar (68.6%). [41] Ook Stefanelli et al. stelden vast dat na introductie van het vaccin de incidentie laag bleef bij kinderen tussen 0 en 4 jaar, terwijl in de oudere leeftijdsgroepen (die niet systematisch gevaccineerd werden), het percentage van ziekte veroorzaakt door meningokok C weer toenam. Dit gaat gepaard met een minder goed effect van haardimmuniteit, waarschijnlijk omdat hier enkel jonge kinderen worden gevaccineerd en zij onvoldoende in staat zijn een groot effect van haardimmuniteit te induceren. [63] Wanneer echter een catch-up programma gevolgd wordt, waarbij ook oudere kinderen tot 18 jaar een eenmalig vaccin krijgen toegediend, blijkt het effect in deze leeftijdscategorieën ook bewaard. [43] De case fatility rate (CFR) van ziekte veroorzaakt door groep C (9.9%) is beduidend hoger dan wanneer serogroep B het oorzakelijke pathogeen is (5.5%). [35] Martinez et al. zagen zelfs een toename van CFR, zowel voor serogroep B als serogroep C als gevolg van de vaccinatie. [41] Ook in België blijven meningokokkeninfecties een groot probleem. Voor 1990 schommelde de jaarlijkse incidentie rond de 1/100.000, maar sinds het begin van de jaren 1990 werd een graduele stijging gezien naar een incidentie van 2/100.000 tot 3.7 gevallen per 100.000 in 2001. (ref) Het totale aantal isolaten dat door het nationaal referentielabo werd gezien steeg van 96 in 1991 naar 210 in 1996. Het grootste percentage wordt veroorzaakt door serogroep B, dat reeds tussen de 62 en 76% uitmaakte in de jaren 1980, maar in 1997 verantwoordelijk was voor meer dan 90% van de gevallen. [10, 68]

In 2001-2002 werd een grote uitbraak van serogroep C ziekte gezien in de provincie

Antwerpen, waarbij de totale incidentie in een jaar tijd steeg van 3.9 per 100,000 naar 9.1 per 100,000 inwoners met een totale shift van serogroep B (87%) in 2000 naar serogroep C (66%) in 2001. In de leeftijdsgroep tussen 0 en 4 jaar steeg de totale incidentie van meningokokkenziekte zelfs van 14 per 100,000 in 2000 naar 49 per 100,000 in 2001. [15] De incidentie van invasieve ziekte veroorzaakt door serotype C steeg van 0.4 per 100,000 naar 4.5 per 100,000 in 2001 in de provincie Antwerpen. [15] Resultaten | Invasieve ziekte door meningokokken

32


Ook in de andere provincies overheerste serogroep C in 2001, met een incidentie van ziekte veroorzaakt door serogroep C van 1.7/100.000. [9] Zes maanden na het begin van de ziekte-uitbraak in Antwerpen, werd beslist om een nationale vaccinatiecampagne te organiseren waarbij kinderen van 1 tot 5 jaar gratis met het geconjugeerde vaccin tegen meningokok C zouden worden ingeënt. In de Vlaamse Gemeenschap waar het aantal gevallen hoger was, startte de campagne die alle jongeren van 1 tot 18 jaar wilde beschermen in november 2001 en eindigde zij in december 2004. In de Duitse en Franse Gemeenschap startte de vaccinatiecampagne in maart 2002, ze eindigde in september 2002 en beoogde alleen kinderen van 1 tot 5 jaar. Sinds 2002 krijgen baby’s van 12-15 maanden het vaccin automatisch toegediend in het kader van het basisvaccinatieschema. [9] Tussen 2001 en 2004, daalde de jaarlijkse incidentie van meningococcose van 3,7 tot 1,5 gevallen per 100.000 inwoners. Ten gevolge van de vaccinatiecampagne, daalde het aantal infecties veroorzaakt door serogroep C effectief met 88% in België, 93% in Vlaanderen en 78% in Wallonië. In het jaarrapport van 2008 van het wetenschappelijk instituut voor volksgezondheid vind ik volgende gegevens terug: in 2008 werden in België 111 stalen van N. meningitidis geïdentificeerd in het nationaal referentiecentrum voor meningokokken. De ziekte-incidentie in 2008 is gelijk aan 1/100.000. Meningococcose treft vooral nog kinderen jonger dan 5 jaar (45% van de gevallen) en jongeren tussen 15 en 19 jaar (14%). Serogroep B werd in 83% van de stalen teruggevonden en serogroepen C, W135 en Y respectievelijk in 12%, 3% en 1% van de stalen. Het aantal infecties te wijten aan serogroep B was hoog bij jonge kinderen en verminderde met de leeftijd, behalve in de leeftijdsgroep 15-19 jaar. Voor serogroep C daarentegen waren er meer gevallen bij volwassenen dan bij personen jonger dan 20 jaar. Deze serogroep C infecties zijn echter wel nog zeer uitzonderlijk in Vlaanderen. Sinds de invoering van het geconjugeerd vaccin in 2001- 2002, is de incidentie van meningococcose in België gedaald. Dit als gevolg van een significante daling van het aantal infecties door serogroep C, maar ook een daling van het aantal infecties door serogroep B werd gezien. Men kan stellen dat in 2008 de ziekte terug gedaald is tot een endemisch niveau, met een incidentie van 1/100.000, gelijkaardig aan de incidentie in het begin van de jaren ’90. [9]

Resultaten | Invasieve ziekte door meningokokken

33


Discussie

Het geconjugeerd vaccin tegen Hib dat begin de jaren 1990 op de markt kwam, is een groot succes. Eind 2007 hebben 38 van de 52 Europese landen het geconjugeerde vaccin tegen Hib in hun vaccinatieschema opgenomen. Hierdoor daalde de jaarlijkse incidentie van Hib meningitis van gemiddeld 23/100.000 naar minder dan 1 per 100.000. [52] Ook in Noord- Amerika werd als gevolg van vaccinatie een daling gezien in invasieve Hib ziekte van 85 tot 99%. [46] Dankzij de vaccinatie in de rijke landen worden naar schatting jaarlijks 21.000 gevallen van Hib meningitis voorkomen bij kinderen tussen 0 en 4 jaar. [52] Toch komt Hib meningitis ook in de Westerse landen nog voor, wat meer het gevolg is van weigering van vaccinatie, te late toediening van het vaccin of doordat het kind nog te jong is om reeds gevaccineerd te zijn. [62] Uit opvolging van de verschillende gevallen blijkt dat het vaccin nog steeds even effectief is, maar dat falen in het vaccinatieprogramma, eerder dan falen van het vaccin nu de grootste risicofactor is voor invasieve Hib ziekte. [46, 62] Heel belangrijk is dus om de maximale dekkingsgraad van het vaccin te blijven nastreven, waardoor elk kind beschermd wordt tegen invasieve ziekte veroorzaakt door Hib. [56] Ook opvolging van de verantwoordelijke Haemophilus influenzae stammen is noodzakelijk, hoewel er geen evidentie gevonden werd van shift naar non- type b invasieve infecties in een populatie met hoge covering voor het Hib vaccin. [29] Ondanks de bewezen hoge effectiviteit van het vaccin echter, heeft minder dan 1/3de van de landen in de wereld het vaccin opgenomen in zijn vaccinatieprogramma, waardoor in 2006 slechts 26% van de kinderen wereldwijd tegen Hib gevaccineerd werden.[46] Daardoor is Hib op wereldvlak nog steeds verantwoordelijk voor ongeveer 371.000 doden per jaar bij kinderen tussen de 1 maand en 5 jaar oud. [70]

De hoge kostprijs voor ontwikkelingslanden en het debat omtrent de ziektelast blijven belangrijke

obstakels in het doel om wereldwijd te vaccineren. [26, 46] Een ander verhaal is het heptavalent vaccin tegen S. pneumoniae. Door de invoering van het vaccin tegen serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F en 23F in 2000, is de incidentie van IPD veroorzaakt door deze serotypes wel degelijk sterk gedaald. [6, 11, 24, 26, 32] Deze daling is echter voornamelijk het gevolg van een daling van ziekte veroorzaakt door vaccin-serotypes. [11] Op verschillende plaatsen wordt dan weer opgemerkt dat de incidentie van ziekte veroorzaakt door serotypes die niet in het vaccin zijn opgenomen, stijgt. [32, 36, 61] Dit wordt beschouwd als een effect van serotype replacement. S. pneumoniae is immers in staat tot capsulaire switching. De ecologische niche die gecreëerd wordt als gevolg van vaccinatie, wordt op zijn beurt opgevuld door serotypes waartegen niet Discussie |

34


gevaccineerd wordt. Er bestaat echter twijfel of de stijging van incidentie als gevolg van nietvaccinserotypes, voornamelijk dan 19A, wel (enkel) toe te schrijven is aan het effect van vaccinatie met PCV7. In landen waar het vaccin niet wordt toegediend, zoals bijvoorbeeld in Zuid- Korea, wordt immers ook een duidelijke toename gezien van ziekte veroorzaakt door serotype 19A. [13, 23, 61] Ook zijn er voldoende studies waarbij er geen verandering te merken is van nietvaccinserotypes na gebruik van PCV7 vaccin. Op deze manier wordt het duidelijk dat vaccinatie niet per se gepaard gaat met serotype replacement. [11] Mogelijks spelen ook het ongecontroleerde gebruik van antibiotica, voornamelijk dan macroliden een rol in het ontstaan van serotype replacement. Het gebruik van azithromycine voor pneumonie en otitis in een gemeenschap gaat immers gepaard met een verhoogd aantal infecties door serotype 19A.[5] Verder onderzoek naar de oorzaak en het effect van het fenomeen serotype replacement is dus zeker nodig, al moet vermeld worden dat ondanks serotype replacement, de incidentie van meningitis na vaccinatie nog steeds significant lager is dan in de periode voor vaccinatie. Toekomstige vaccinatie met een 10- en 13-valent vaccin waarin onder andere ook serotypes 19A, 7F en serotype 1 worden opgenomen kunnen eventueel verdere ziekte voorkomen en hierdoor de incidentie van invasieve pneumokokkenziekte nog meer doen dalen. [33] Zij zullen immers bescherming bieden tegen meerdere oorzakelijke serotypes, ook tegen deze die na invoering van PCV7 de meeste gevallen van invasieve ziekte en meningitis veroorzaken. Maar doordat er meer dan 91 verschillende serotypes bestaan die allen verantwoordelijk kunnen zijn voor invasieve ziektes, is het mogelijk dat het probleem zich opnieuw verschuift. Niets garandeert ons immers dat het toekomstige 10- en/of 13-valent vaccin een blijvende oplossing zal bieden. Daarom is het van groot belang de epidemiologische trends goed op te volgen en te monitoren, en zo nodig vaccinatie bij te sturen. Enkel op deze manier kan het succes van vaccinatie blijvend gegarandeerd worden. Een andere mogelijke oplossing voor het effect van serotype replacement is na te gaan of we het 23-valent polysaccharide vaccin (op dit ogenblik is dit in België niet erkend voor kinderen onder 2 jaar) niet als boostervaccin kunnen gebruiken op de leeftijd van 15 maanden. Op deze manier wordt misschien een immuniteit gecreëerd tegen de 23 serotypes vervat in dit vaccin. [53] Ook proteïnevaccins die op dit moment onder volle ontwikkeling zijn kunnen een brede protectie bieden die serotypeonafhankelijk is, waardoor de kwestie van overheersende serotypes misschien voorgoed van de baan kan zijn. [54] We kunnen dus stellen dat vaccinatie met PCV7 een positief effect heeft gehad op de incidentie van meningitis bij kinderen, zowel in de VS als in Europa. In België was de incidentie van pneumokokkenmeningitis bij kinderen jonger dan 15 jaar in 2007 nog slechts 1.5/100.000. [33] De Discussie |

35


incidentie van niet-vaccin serotypes, en dan voornamelijk serotype 19A is in de periode na vaccinatie significant gestegen in alle leeftijdsgroepen, maar ondanks het feit dat de stijgingspercentages zeer groot lijken, is de absolute toename maar klein in vergelijking met de geobserveerde daling in PCV7types IPD. [26, 54] Het grotere effect dat in de VS gezien werd, heeft te maken met het feit dat de PCV7 serotypes in de periode voor vaccinatie hier verantwoordelijk waren voor 82.2% van de gevallen, terwijl dit percentage in Europa slechts rond de 68% lag. [61] Ook de snellere en volledige implementatie van het vaccin in het basis vaccinatieschema voor kinderen zijn verantwoordelijk voor een snellere daling van ziekte-incidentie in de VS. [24] Eind 2009 had PCV7 een licentie in 100 van de 193 landen ter wereld, maar routinegebruik door implementatie in het basisvaccinatieschema gebeurt slechts in 42 landen. Daarom zijn pneumokokkeninfecties nog steeds de meest belangrijke oorzaak van sterfte als gevolg van een door vaccin te voorkomen ziekte bij kinderen jonger dan 5 jaar. In ontwikkelingslanden daarenboven zorgen serotypes 1 en 5, die niet in het PCV7 vaccin vervat zijn, voor echte epidemieën van ziekte bij kinderen.[58] Het 13-valent vaccin zou hier een oplossing kunnen bieden, maar ook hier zal de kostprijs van het vaccin mogelijks in de weg staan voor een optimaal gebruik. Het derde vaccin dat de laatste decennia is ingevoerd met de bedoeling de incidentie van invasieve ziekte en meningitis bij kinderen te doen dalen, is het geconjugeerde vaccin tegen meningokok type C. In 1999 werd dit in het Verenigd Koninkrijk in gebruik genomen, waarbij het in 2 jaar tijd een daling van 87% veroorzaakte in de doelgroep van vaccinatie. [2] Ook in België kende het een groot succes. Na invoering van het vaccin in 2001-2002, daalde de incidentie van serogroep C gevallen in 2 jaar tijd met 75%, dit bij kinderen tussen 1 en 5 jaar. [8] In de daarop volgende jaren daalde de totale incidentie van serogroep C meningococcose nog verder waardoor een effectieve daling van 88% in België en zelfs van 93% in Vlaanderen bevonden werd. [9] Een daling in serotype C meningitis kan eventueel ook het gevolg zijn van de normale natuurlijke cyclus van oorzakelijke pathogenen, al lijkt het vaccinatieprogramma een belangrijke rol te hebben gespeeld in deze opmerkelijke daling. Dit wordt aangenomen op basis van de significante scherpe afname in incidentie in de doelgroepen van vaccinatie. [45] In Canada was een daling van incidentie enkel te zien in de provincies die het vaccin vroegtijdig hebben geïmplementeerd in het vaccinatieprogramma, terwijl de incidentie gelijk bleef in provincies zonder meningokok C programma’s, wat ook wijst op het effect van vaccinatie. [4] Ondanks het feit dat in sommige streken ook een daling van serogroep B wordt vastgesteld [41, 45], is deze vandaag de dag de belangrijkste verwekker van meningokokkenmeningitis in de Westerse wereld. De CFR voor serogroep B meningococcose is weliswaar lager dan bij ziekte veroorzaakt door Discussie |

36


serogroep C, toch is het nog steeds verantwoordelijk voor aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Een geconjugeerd vaccin tegen serogroep B is niet te verwezenlijken, maar een vaccin op basis van buitenste membraan vesikels wordt bijvoorbeeld in Frankrijk reeds met succes gebruikt. In de studie van Levy et al waarbij 252 pediatrie -afdelingen verspreid over heel Frankrijk alle gevallen van bacteriële meningitis aangaven, werd tussen 2001 en 2007 slechts 1 geval van serogroep B meningitis gezien bij een kind dat gevaccineerd werd met MenBVac®. [35] Verder onderzoek naar de effectiviteit van dit vaccin kan aantonen of invoer ook bij ons nuttig zou kunnen zijn. De vastgestelde gedaalde incidentie van serotype B die eerder vermeld werd, staat in contrast met het fenomeen van capsular genetic exchange. [41] Daarnaast vonden ook Bettinger et al. geen evidentie voor serotype replacement. Nadeel echter hier is dat het om een klein aantal gegevens gaat, waar dus ook mogelijks een grote variabiliteit is in de schattingen. [4] Ook Miller et al. zagen 18 maand na de intrede van het vaccin geen argumenten om aan te nemen dat er capsulaire switching naar serogroep B gebeurde na invoering van het vaccinatieprogramma. [43] Mogelijks is het na 18 maanden nog te vroeg om een dergelijk effect waar te kunnen nemen, want op basis van vaststellingen elders neemt men aan dat een nieuwe B serotype (type B:2a:P1.5) eventueel afkomstig kan zijn van C:2a:P1.5. [41] Er is dus duidelijk nood aan goede opvolging, die de detectie toelaat van nieuwe circulerende stammen. Een opmerking die gemaakt kan worden bij het huidige vaccinatieschema in België is het feit dat het geconjugeerde vaccin tegen serogroep C pas op de leeftijd van 15 maanden wordt toegediend. [50] Aangezien de piek van meningokokkenbesmettingen bij kinderen ligt tussen de leeftijd van 6 maanden en 2 jaar oud, is het kind dus toch nog een hele periode onbeschermd ‘at risk’. Zou het niet beter zijn het schema van bijvoorbeeld de UK te volgen, waar er 3 dosissen worden toegediend in de eerste levensjaren? [21] Invoering van vaccinatie tegen frequent voorkomende verwekkers van bacteriële meningitis bij kinderen in de laatste decennia, heeft dus de incidentie van bacteriële meningitis bij jonge kinderen drastisch doen dalen. Als gevolg van vaccinatie tegen Hib, wordt meningitis veroorzaakt door deze verwekker zo goed als nooit meer gezien in Vlaanderen. Ook het geconjugeerde vaccin tegen N. meningitidis serogroep C wierp zijn vruchten af: serogroep C infecties worden nog zelden gezien bij kinderen in Vlaanderen. En dankzij het PCV7 vaccin komt ook pneumokokkenmeningitis steeds minder voor, met in 2007 een incidentie van 1.5/100.000 bij kinderen jonger dan 15 jaar. Invoering van dit laatste vaccin zorgde wel voor een toename van ziekte veroorzaakt door serotypes die niet in het vaccin vervat zitten. Desalniettemin blijft dit vaccin een succes: de toename van ziekte door nietvaccin serotypes blijft immers beperkt ten opzichte van de opmerkelijke daling die gezien wordt in Discussie |

37


incidentie van ziekte als gevolg van vaccinserotypes. Hierdoor is de incidentie na vaccinatie significant lager dan in de periode ervoor. Zoals eerder vermeld zijn de monitoring en een goede opvolging van de oorzakelijke serotypes wel noodzakelijk om een blijvend succes van vaccinatie te kunnen garanderen. De succesvolle daling van meningitis wordt ook gezien bij kinderen die niet gevaccineerd zijn en in leeftijdsgroepen die niet in het vaccinatieschema zijn opgenomen. Dit alles dankzij het grote indirecte effect van haardimmuniteit die deze vaccins induceren: een verminderde nasopharyngeale kolonisatie zorgt ervoor dat minder ziekte wordt verspreid. De daling in incidentie bij kinderen was echter wel groter dan bij volwassenen, waardoor bacteriële meningitis vandaag de dag nog voornamelijk voorkomt bij volwassenen. Daar waar meningokok C meningitis voor vaccinatie voornamelijk voorkwam bij kinderen onder de 6 jaar, is nu de grootste groep ouder dan 20 jaar. [41] Ook in België worden

nu meer

gevallen van

serogroep C infectie gezien

bij volwassenen.[9]

Ook

pneumokokkenmeningitis komt tegenwoordig vaker voor bij volwassenen. In de VS waren in de prevaccinatieperiode kinderen jonger dan 5 jaar verantwoordelijk voor 30% van de hospitalisaties als gevolg van meningitis, nu maken zij nog slechts 15% uit. [66] Toch moet men ook waakzaam blijven bij kinderen, vroegtijdige diagnose en behandeling zijn immers onontbeerlijk voor een goede afloop van de ziekte. Meningokokkenmeningitis veroorzaakt door serogroep B blijft echter wel zorgwekkend. Zolang geen effectief vaccin ter beschikking is, zal het heel erg moeilijk zijn om wereldwijd controle te krijgen over serogroep B meningitis. Verder is ook nog werk aan de winkel op wereldschaal om de vaccinaties tegen Hib, S.pneumoniae en N. meningitidis die voorhanden zijn ook werkelijk toe te passen en zo vermijdbare ziekten bij kinderen te voorkomen. Projecten zoals het ‘Meningitis vaccine project’ die een voor ontwikkelingslanden betaalbaar vaccin ontwikkelen tegen serogroep A, kunnen hier in de toekomst nog een grote rol in spelen.

Discussie |

38


Referenties

1.

Antignac, A., et al., Neisseria meningitidis strains isolated from invasive infections in France (1999-2002): phenotypes and antibiotic susceptibility patterns. Clin Infect Dis, 2003. 37(7): p. 912-20.

2.

Balmer, P., R. Borrow, and E. Miller, Impact of meningococcal C conjugate vaccine in the UK. J Med Microbiol, 2002. 51(9): p. 717-22.

3.

Bedford, H., et al., Meningitis in infancy in England and Wales: follow up at age 5 years. Bmj, 2001. 323(7312): p. 533-6.

4.

Bettinger, J.A., et al., The impact of childhood meningococcal serogroup C conjugate vaccine programs in Canada. Pediatr Infect Dis J, 2009. 28(3): p. 220-4.

5.

Black, S., Changing epidemiology of invasive pneumococcal disease: a complicated story. Clin Infect Dis, 2008. 47(4): p. 485-6.

6.

Black, S., et al., Surveillance for invasive pneumococcal disease during 2000-2005 in a population of children who received 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J, 2007. 26(9): p. 771-7.

7.

Cano, R., et al., Impact of the meningococcal C conjugate vaccine in Spain: an epidemiological and microbiological decision. Euro Surveill, 2004. 9(7): p. 11-5.

8.

Carion, F., Neisseria meningitidis stammen afgezonderd in België, in 2003, W.i.v. volksgezondheid, Editor. 2003: Brussel.

9.

Carion, F., Neisseria meningitidis stammen afgezonderd in België, in 2008, W.i.v. volksgezondheid, Editor. 2008: Brussel.

10.

Carion, F., M. Van Looveren, and H. Goossens, New epidemiological features of meningococcal disease in Belgium. Euro Surveill, 1997. 2(10): p. 80.

11.

Casado-Flores, J., et al., Decline in pneumococcal meningitis in Spain after introduction of the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J, 2008. 27(11): p. 1020-2.

12.

Ceyhan, M., et al., A Prospective Study of Etiology of Childhood Acute Bacterial Meningitis, Turkey. Emerging Infectious Diseases, 2008. 14(7): p. 1089-1096.

13.

Choi, E.H., et al., Streptococcus pneumoniae serotype 19A in children, South Korea. Emerg Infect Dis, 2008. 14(2): p. 275-81.

14.

Cockeran, R., R. Anderson, and C. Feldman, The role of pneumolysin in the pathogenesis of Streptococcus pneumoniae infection. Curr Opin Infect Dis, 2002. 15(3): p. 235-9. Referenties |

39


15.

De Schrijver, K. and I. Maes, An outbreak of serogroup C meningococcal disease in the province of Antwerp (Belgium) in 2001-2002. Eur J Epidemiol, 2003. 18(11): p. 1073-7.

16.

Douce, G., et al., Novel mucosal vaccines generated by genetic conjugation of heterologous proteins to pneumolysin (PLY) from Streptococcus pneumoniae. Vaccine, 2010. 28(18): p. 3231-7.

17.

Dubos, F., et al., Decline in pneumococcal meningitis after the introduction of the heptavalent-pneumococcal conjugate vaccine in northern France. Arch Dis Child, 2007. 92(11): p. 1009-12.

18.

Farhoudi, D., M. Lofdahl, and J. Giesecke, Invasive Haemophilus influenzae type b disease in Sweden 1997-2003: epidemiological trends and patterns in the post-vaccine era. Scand J Infect Dis, 2005. 37(10): p. 717-22.

19.

Gasparini, R., et al., Seroprevalence of bactericidal antibody against Neisseria meningitidis serogroup C in pre-vaccinal era: the Italian epidemiological scenario. Vaccine, 2009. 27(2526): p. 3435-8.

20.

Gershon, Krugman’s infectious disease of children. 2004: Mosby, Inc.

21.

Girard, M.P., et al., A review of vaccine research and development: meningococcal disease. Vaccine, 2006. 24(22): p. 4692-700.

22.

Granoff, D.M., Review of meningococcal group B vaccines. Clin Infect Dis, 2010. 50 Suppl 2(50): p. S54-65.

23.

Guevara, M., et al., Changing epidemiology of invasive pneumococcal disease following increased coverage with the heptavalent conjugate vaccine in Navarre, Spain. Clin Microbiol Infect, 2009. 15(11): p. 1013-9.

24.

Harboe, Z.B., et al., Early effectiveness of heptavalent conjugate pneumococcal vaccination on invasive pneumococcal disease after the introduction in the Danish Childhood Immunization Programme. Vaccine, 2010. 20: p. 20.

25.

Howitz, M., et al., Surveillance of bacterial meningitis in children under 2 y of age in Denmark, 1997-2006. Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2008. 40(11/12): p. 881-887.

26.

Hsu, H.E., et al., Effect of pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal meningitis. N Engl J Med, 2009. 360(3): p. 244-56.

27.

Hsu, K.K., et al., Changing serotypes causing childhood invasive pneumococcal disease: Massachusetts, 2001-2007. Pediatr Infect Dis J, 2010. 29(4): p. 289-93.

28.

Hviid, A. and M. Melbye, Impact of routine vaccination with a conjugate Haemophilus influenzae type b vaccine. Vaccine, 2004. 22(3-4): p. 378-82.

Referenties |

40


29.

Kalies, H., et al., Invasive Haemophilus influenzae infections in Germany: impact of non-type b serotypes in the post-vaccine era. BMC Infect Dis, 2009. 9(45): p. 45.

30.

Kim, K.S., Acute bacterial meningitis in infants and children. Lancet Infect Dis, 2010. 10(1): p. 32-42.

31.

Lee, H., et al., Immune response in infants to the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine against vaccine-related serotypes 6A and 19A. Clin Vaccine Immunol, 2009. 16(3): p. 376-81.

32.

Lepoutre, A., et al., Impact of infant pneumococcal vaccination on invasive pneumococcal diseases in France, 2001-2006. Euro Surveill, 2008. 13(35): p. 18962.

33.

Lernout T, S.M. Jaarverslag 2007. [cited 2009; Available from: http://www.iph.fgov.be/PEDISURV/AnnualReports%5C2007%5Cjaarverslag_2007_nl.pdf.

34.

Levy, C., et al., [Surveillance network of bacterial meningitis in children, 7 years of survey in France]. Arch Pediatr, 2008. 15 Suppl 3(3): p. S99-S104.

35.

Levy, C., et al., [Characteristics of meningococcal meningitis in children in France]. Arch Pediatr, 2008. 15 Suppl 3(3): p. S105-10.

36.

Levy, C., et al., [Pneumococcal meningitis in children in France: 832 cases from 2001 to 2007]. Arch Pediatr, 2008. 15 Suppl 3(3): p. S111-8.

37.

Lissauer T, C.G., ed. Illustrated textbook of paediatrics. 3th ed. 2007, Mosby, Elsevier.

38.

Long, Principles and practice of pediatric infectious diseases. 3rd ed. 2008: Churchill Livingstone.

39.

Makwana, N. and F.A. Riordan, Bacterial meningitis: the impact of vaccination. CNS Drugs, 2007. 21(5): p. 355-66.

40.

Mandell, B.D., Principles and practice of infectious diseases. 6th ed. 2005: Churchill Livingstone.

41.

Martinez, A.I., et al., Changes in the evolution of meningococcal disease, 2001-2008, Catalonia (Spain). Vaccine, 2009. 27(25-26): p. 3496-8.

42.

Mera, R., et al., Serotype replacement and multiple resistance in Streptococcus pneumoniae after the introduction of the conjugate pneumococcal vaccine. Microb Drug Resist, 2008. 14(2): p. 101-7.

43.

Miller, E., D. Salisbury, and M. Ramsay, Planning, registration, and implementation of an immunisation campaign against meningococcal serogroup C disease in the UK: a success story. Vaccine, 2001. 20 Suppl 1(20): p. S58-67.

44.

Mims, Medical Microbiology. 3rd ed. 2004: Elsevier Mosby. Referenties |

41


45.

Mooney, J.D., et al., The impact of meningococcal serogroup C conjugate vaccine in Scotland. Clin Infect Dis, 2004. 39(3): p. 349-56.

46.

Morris, S.K., W.J. Moss, and N. Halsey, Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine use and effectiveness. Lancet Infect Dis, 2008. 8(7): p. 435-43.

47.

NA. Meningitis vaccine project. [Webpagina ] 20 maart 2010]; PATH]. Available from: http://www.path.org/projects/meningitis_vaccine.

48.

NA, Kinderkwesties, Kind en Gezin, Editor. 2007.

49.

NA. Doelstellingen en beschrijving van het surveillancenetwerk Haemophilus influenzae. 2007 september 2009]; Available from: http://www.iph.fgov.be/epidemio/EPINL/plabnl/plabannl/07_028n_v.pdf.

50.

NA. Algemeen schema van de aanbevolen vaccinaties. 2010 maart 2010]; Available from: http://www.kindengezin.be/Images/Vaccinatieschema_maart2010_tcm149-37501.pdf.

51.

Nigrovic, L.E., N. Kuppermann, and R. Malley, Children with bacterial meningitis presenting to the emergency department during the pneumococcal conjugate vaccine era. Acad Emerg Med, 2008. 15(6): p. 522-8.

52.

Peltola, H., Worldwide Haemophilus influenzae type b disease at the beginning of the 21st century: global analysis of the disease burden 25 years after the use of the polysaccharide vaccine and a decade after the advent of conjugates. Clin Microbiol Rev, 2000. 13(2): p. 30217.

53.

Beutels P, Van Damme P, Oosterhuis-Kafeja F. Effecten en kosten van de vaccinatie van Belgische kinderen met geconjugeerd pneumococcenvaccin. Health Technology Assessment (HTA). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg (KCE); 2006. KCE reports 33A (D/2006/10.273/21)

54.

Pilishvili, T., et al., Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J Infect Dis, 2010. 201(1): p. 32-41.

55.

Pletz, M.W., et al., Pneumococcal vaccines: mechanism of action, impact on epidemiology and adaption of the species. Int J Antimicrob Agents, 2008. 32(3): p. 199-206.

56.

Pop-Jora, D., et al., [Surveillance of Haemophilus Influenzae meningitis in children in France, 2001-2006]. Arch Pediatr, 2008. 15 Suppl 3(3): p. S148-53.

57.

Rajam, G., et al., Pneumococcal surface adhesin A (PsaA): a review. Crit Rev Microbiol, 2008. 34(3-4): p. 131-42.

58.

Reinert, R.R., P. Paradiso, and B. Fritzell, Advances in pneumococcal vaccines: the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine received market authorization in Europe. Expert Rev Vaccines, 2010. 9(3): p. 229-36.

Referenties |

42


59.

Ruckinger, S., et al., Reduction in the incidence of invasive pneumococcal disease after general vaccination with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in Germany. Vaccine, 2009. 27(31): p. 4136-41.

60.

Sadarangani, M. and A.J. Pollard, Serogroup B meningococcal vaccines-an unfinished story. Lancet Infect Dis, 2010. 10(2): p. 112-24.

61.

Salleras, L., et al., Changes in serotypes causing invasive pneumococcal disease (2005-2007 vs. 1997-1999) in children under 2 years of age in a population with intermediate coverage of the 7-valent pneumococcal conjugated vaccine. Clin Microbiol Infect, 2009. 15(11): p. 9971001.

62.

Scheifele, D., et al., Invasive Haemophilus influenzae type b infections in vaccinated and unvaccinated children in Canada, 2001-2003. Cmaj, 2005. 172(1): p. 53-6.

63.

Stefanelli, P., et al., Serogroup C meningococci in Italy in the era of conjugate menC vaccination. BMC Infect Dis, 2009. 9(135): p. 135.

64.

Theodoridou, M.N., et al., Meningitis registry of hospitalized cases in children: epidemiological patterns of acute bacterial meningitis throughout a 32-year period. BMC Infect Dis, 2007. 7(101): p. 101.

65.

Trotter, C.L., et al., Optimising the use of conjugate vaccines to prevent disease caused by Haemophilus influenzae type b, Neisseria meningitidis and Streptococcus pneumoniae. Vaccine, 2008. 26(35): p. 4434-45.

66.

Tsai, C.J., et al., Changing epidemiology of pneumococcal meningitis after the introduction of pneumococcal conjugate vaccine in the United States. Clin Infect Dis, 2008. 46(11): p. 166472.

67.

Turk, D.C., The pathogenicity of Haemophilus influenzae. J Med Microbiol, 1984. 18(1): p. 116.

68.

Van Looveren, M., et al., Surveillance of meningococcal infections in Belgium. Clin Microbiol Infect, 1998. 4(4): p. 224-228.

69.

Vergison, A., et al., Epidemiologic features of invasive pneumococcal disease in Belgian children: passive surveillance is not enough. Pediatrics, 2006. 118(3): p. e801-9.

70.

Watt, J.P., et al., Burden of disease caused by Haemophilus influenzae type b in children younger than 5 years: global estimates. Lancet, 2009. 374(9693): p. 903-11.

71.

Whitney, C.G., et al., Increasing prevalence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States. N Engl J Med, 2000. 343(26): p. 1917-24.

Referenties |

43

BACTERIËLE MENINGITIS BIJ KINDEREN:

Recommend Documents