Cryptococcus-meningitis bij idiopathische CD4-lymfopenie

Casuïstiek

Cryptococcus-meningitis bij idiopathische CD4-lymfopenie Cryptococcal meningitis in a patient with idiopathic CD4 lymphopaenia J.A.P. Hiel, N.L.A. Arents, J.P. van Akkeren, M.G. Netea, M. van Deuren

Samenvatting Een 23-jarige voorheen gezonde man presenteerde zich met sinds een week bestaande hevige hoofdpijn met braken en subfebriele temperatuur. Er bleek sprake van een Cryptococcus-meningitis. De patiënt herstelde volledig met antimycotische therapie. Bij immunologisch onderzoek werd bij herhaling een ernstige CD4-lymfopenie gevonden: CD4-cellen respectievelijk 220/mm3 en 250/mm3 (normaal 560-1490/mm3) die de doorgemaakte cryptococcenmeningitis kon verklaren. Na uitsluiting van de bekende oorzaken van CD4lymfopenie, met name hiv, werd de diagnose idiopathische CD4-lymfopenie (ICL) gesteld. De ziektegeschiedenis leert dat ook bij ogenschijnlijk vooraf volledig gezonde personen, die een opportunistische infectie ontwikkelen, gedacht moet worden aan een onderliggende immunologische stoornis. Bij de beschreven patiënt trad tijdens 3 jaar follow-up spontaan een verbetering van het CD4-getal op en er deden zich geen recidief opportunistische noch andere infecties voor. (Tijdschr Infect 2011;6:221-5)

Summary A 23-year-old, previously healthy man was admitted because of severe headache with vomiting and subfebrile temperature. Cryptococcal meningitis was diagnosed. He recovered completely with antimycotical therapy. Immunological studies showed severe CD4 lymphopaenia. After having excluded the well-known causes of CD4 lymphopaenia, especially HIV, idiopathic CD4 lymphopaenia was diagnosed. The case illustrates that in previously healthy persons developing an opportunistic infection, an underlying immunological disturbance should be considered as well. In the reported patient the number of CD4 cells partially corrected spontaneously during 3 years of follow-up. Recurrent infections did not occur.

Auteurs: dhr. Dr. J.A.P. Hiel, neuroloog, afdeling Neurologie, St. Annaziekenhuis, Geldrop; dhr. dr. N.L.A. Arents, arts-microbioloog, Stichting voor Pathologie en Medische Microbiologie, Veldhoven; dhr J.P. van Akkeren, intensivist, afdeling Intensive Care, Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven, Veldhoven; dhr. prof. Dr. M.G. Netea, internist-infectioloog, afdeling Algemeen Interne Geneeskunde, UMC St. Radboud, Nijmegen; dhr dr. Ir. M. van Deuren, internist-immunoloog, afdeling Algemeen Interne Geneeskunde, UMC St. Radboud, Nijmegen. Correspondentie graag richten aan: dhr. dr. J.A.P. Hiel, neuroloog, afdeling Neurologie, St. Anna Ziekenhuis, Postbus 90, 5660 AB Geldrop, tel.: 040 2864040 / 4887, e-mailadres: [email protected] / [email protected]. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: cryptococcenmeningitis, CD4-lymfopenie, idiopathisch Keywords: cryptococcal meningitis, CD4 lymphopaenia, idiopathic Ontvangen 16 februari 2011, geaccepteerd 21 oktober 2011

22 1

Tijdschrift voor Infectieziekten

vol 6 - nr. 6 - 2011

6

Figuur 1. Oost-Indische inktpreparaat van de liquor: cryptococcus neoformans.

Inleiding Een Cryptococcus-meningitis is een ernstig ziektebeeld dat vrijwel uitsluitend voorkomt bij immuungecompromitteerde patiënten. De aandoening wordt bij volwassenen vooral geassocieerd met hiv en hematologische maligniteiten.1 Het is zeldzaam dat voorheen gezonde mensen een Cryptococcus-infectie ontwikkelen. In een retrospectieve analyse van 242 patiënten met cryptococcose in Nederland kon slechts bij 3% geen oorzaak worden aangegeven.11 Belangrijk is ook bij hen rekening te houden met een onderliggende immunologische stoornis. Dit wordt geïllustreerd aan de hand van de volgende ziektegeschiedenis.

Ziektegeschiedenis Patiënt A, een 23-jarige man, presenteerde zich op de Spoedeisende Hulp in verband met bifrontale hoofdpijn gepaard gaande met misselijkheid en braken. De klachten bestonden sinds een week en waren geleidelijk ontstaan. Op de dag van presentatie klaagde de patiënt ook over tintelingen in de linker gelaatshelft en linker arm. Volgens zijn familie was hij ook wat trager en zou hij moeizamer spreken. Hij was voorheen goed gezond. Zijn voorgeschiedenis vermeldde wel als bijzonderheid het guillain-barrésyndroom op 3-jarige leeftijd met restloos herstel en verder lichte astma tot 12-jarige leeftijd. Hij rookte niet, gebruikte matig alcohol en gebruikte geen medicatie. Hij werkte als installatiemonteur. Hij was niet recent in het buitenland geweest. De familie-

Tijdschrift voor Infectieziekten

anamnese vermeldde geen bijzonderheden. Bij binnenkomst werd een matig zieke, wat bradyfrene man gezien met een temperatuur van 38,1oC, een bloeddruk van 130/62 mmHg en een pols 61/min regulair aequaal. Aan de huid waren geen afwijkingen te zien, wel had de man tatoeages. Over hart en longen en abdomen werden geen afwijkingen, gevonden. Neurologisch onderzoek toonde behoudens de lichte bradyfrenie geen afwijkingen met name geen afwijkingen bij fundoscopie en geen meningeale prikkelingsverschijnselen. Laboratoriumonderzoek, inclusief complex regionaal pijnsyndroom (CRP), hemoglobine, leukocyten, trombocyten, mineralen, lever- en nierfunctie, toonde geen afwijkingen. ECG-onderzoek toonde evenmin afwijkingen. CT-scan onderzoek van het cerebrum was normaal. Bij lumbaalpunctie werd heldere liquor verkregen onder licht verhoogde druk van 21 cm H2O. Liquoronderzoek toonde 243 x 106/l leucocyten (normaal: <5) waarvan 79% lymfocyten; totaal eiwit 1278 mg/l (normaal: 290-600 mg/l), glucose 2,5 mmol/l (normaal: 2,5-3,7 mmol/l) en lactaat 3,75 mmol/l (normaal: 1,1-2,1 mmol/l). Microscopisch onderzoek van de liquor door gramkleuring toonde geen micro-organismen. De werkdiagnose werd gesteld op meningo-encefalitis waarschijnlijk van virale oorsprong. Behandeling werd gestart met aciclovir 10mg/kg 3dd intraveneus en zekerheidshalve ook met ceftriaxon 2x2 gram intraveneus, in afwachting van de definitieve kweekuitslagen. In de dagen na opname verslechterde de toestand van de patiënt. Hij werd somnolent en ontwikkelde bradycardieën met frequenties van 40-45/minuut. Tevens klaagde hij over een verminderde visus beiderzijds die zich weer spontaan herstelde. MRI-onderzoek van het cerebrum toonde geen afwijkingen en ook oogheelkundig onderzoek leverde geen bijzonderheden op. Inmiddels bleek de virusdiagnsotiek op de liquor door middel van ‘polymerase chain reaction’ (PCR) op herpes simplexvirus, varicella zostervirus en enterovirus negatief. Serologisch onderzoek naar Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi en Legionella spp. was eveneens negatief. Cytologisch onderzoek van de liquor toonde geen aanwijzingen voor maligniteit. Een Legionella-sneltest op de urine was negatief. De kweek van de liquor toonde na 3 dagen groei van een gist welke door middel van fenotypische testen (AUXACOLOR Sanofi Diagnostics Pasteur, Marnes-la-Coquette, Frankrijk), een Oost-Indische inktpreparaat (zie Figuur 1) en een Cryptococcus-antigeentest werd gedetermineerd

vol 6 - nr. 6 - 2011

222

Casuïstiek

als Cryptococcus neoformans. Bloedkweken waren bij herhaling negatief. Serum hiv-antistoffen en het hiv p24-antigeen werden bepaald en bleken niet aantoonbaar. Nagevraagd werd of de patiënt, gezien de gevonden Cryptococcus, mogelijk duiven of andere vogels hield waardoor hij contact met vogeluitwerpselen had gehad, maar dit bleek niet het geval te zijn geweest. In overleg met de arts-microbioloog werd de medicatie gewijzigd in amfotericine B 0,7 mg/kg intraveneus en flucytosine 4 dd 25 mg /kg intraveneus. Vanwege toenemende verslechtering van het bewustzijn werd patiënt overgeplaatst naar de afdeling Intensive Care voor bewaking van de vitale functies. Hij was met periodes soporeus tot subcomateus. Herhaaldelijk werden lumbaalpuncties verricht ter verlaging van een fors verhoogde intracraniele druk (waarden: 30-40 cm H2O). Geleidelijk trad stabilisatie van zijn toestand op, met in de loop van 2 weken opklaren van het bewustzijn. Hij bleef wel lange tijd traag en gedesoriënteerd. Controle van het liquoronderzoek toonde geen Cryptococcus meer aan. De amfotericine en flucytosine werden (na 2 weken gebruik) vervangen door fluconazol 1 dd 400 mg per os gedurende 8 weken. De patiënt is vervolgens in de loop van de maanden geleidelijk volledig hersteld. Hij heeft tot op heden, inmiddels 3 jaar later, geen recidief opportunistische infecties of andere infecties ontwikkeld.

Immunologisch onderzoek Gezien de doorgemaakte opportunistische infectie bij deze vooraf ogenschijnlijk gezonde man, werd specifiek onderzoek ingezet naar een mogelijk onderliggende immunologische stoornis. Dit onderzoek vond enkele maanden na de ziekenhuisopname plaats. Hij had op dat moment een leukocytengetal van 4,6 x 109/l met 24% lymfocyten. Cellulaire en humorale immuniteit CD3-cellen: 610 /mm3 (verlaagd, normaal: 860-2490); CD4:250/mm3 (sterk verlaagd, normaal: 560-1490 / mm3), CD4-cel percentage: 22% (normaal: 30-50%); bij herhaling CD4: 220 /mm3 (sterk verlaagd); CD8: 350/mm3 resp.: 370/mm3 (normaal: 260-990); ratio CD4/CD8: 0,71 resp.: 0,59 (verlaagd, normaal: 1,00 3,60); CD4CD45RA/RO ratio eveneens verlaagd wijzend op weinig naieve T-cellen. B-cellen: 0,08 x 109/l (borderline verlaagd). Immunoglobulinen: IgG, IgG subklassen, IgA en IgM:

22 3

Tijdschrift voor Infectieziekten

Figuur 2. X-thorax met enige interstitiële afwijkingen .

alle normaal IgE: 713 U/ml. Productie van interferon-gamma van perifere bloedcellen gestimuleerd met een spectrum van microbiële agentia (waaronder ‘heat-killed’ Candida albicans en Aspergillus fumigatus): normaal.

Aanvullend specifiek onderzoek Hiv-serologie (bij herhaling): negatief; HLTV1 serologie: negatief. Hepatitis B en C serologie: negatief. PCR perifeer bloed epstein-barrvirus (EBV) en cytomegalovirus (CMV): negatief. Anti-CMV-IgC: 198 E/ml, IgA en IgM negatief. Anti-EBV-VCA: >150 U/ ml, IgM: negatief. Anti-EBV ebna IgG: 50 U/ml. ANA: 1+, ENA: negatief. ACE: 19,0 Ul/l (normaal). Fluorescentie In Situ Hybridisatie (FISH)-onderzoek met specifieke probes voor 22q11.2 deletie op DiGeorge/Velocardialfacial (VCF)-syndroom: negatief. Mantouxtest: negatief ; X-thorax: enige interstitiële afwijkingen (zie Figuur 2); CT-thorax: verspreidt nodulaire verdichtingen en mediastinale lymfadenopathie Broncho-alveolaire lavage (BAL): geen specifieke afwijkingen, geen aanwijzingen voor sarcoïdose; Transbronchiaal lymklierbiopt: geen afwijkingen.

Beschouwing De beschreven patiënt presenteerde zich met een meningo-encefalitis op basis van een Cryptococcusinfectie. Deze diagnose werd niet meteen vermoed aangezien de patiënt vooraf ogenschijnlijk gezond was en niet behoorde tot een risicogroep voor het ontwikkelen van een opportunistische infectie. In zijn familie kwamen bovendien ook geen opportunistische infecties voor.

vol 6 - nr. 6 - 2011

6 Tabel 1 . Oorzaken van CD4-lymfopenie. Genetische aandoening

600 CD4/mm3

500

primaire immuundeficienties (zoals: CIVD*, SCID*)

400

DNA-repairziekten (fanconi anemie, bloom syndroom, ataxia telangiëctasia )

300

di-georgesyndroom

100

200

Infectie

0

hiv, HLTV, CMV, EBV, hepatitis B en C Autoimmuun ziekte

0

10

20

30 40 tijd (maanden)

sarcoïdose, SLE, M Wegener Maligniteit leukemie, non-hodgkinlymfoom

Figuur 3. Aantal CD4-cellen/mm3 van patiënt A gedurende

Medicatie

3 jaar follow-up (normale range CD4-cellen: 560/mm3 -

Cytostatica, immunosuppressiva

1490/ mm3).

Radiotherapie Idiopatisch *CVID = Common variable immunodeficiency, *SCID = Severe combined immunodeficiency

De diagnose Cryptococcus-meningitis werd mede gesteld op basis van een positieve cryptococcenantigeentest. Deze test in bloed en liquor is niet alleen een belangrijk diagnosticum, maar ook een goed hulpmiddel bij de monitoring van het beloop van de ziekte. De doorgemaakte Cryptococcus-meningitis kan worden verklaard door de ernstige CD4-lymfopenie. Een oorzaak voor de CD4-lymfopenie kon ondanks uitgebreid aanvullend onderzoek niet worden gevonden (zie Tabel 1). Een virale infectie in de zin van hiv, HLTV, CMV, EBV en/of hepatitis B of C werd uitgesloten. Dit gold ook voor een ‘common variable immune deficiency’ (CVID). Het digeorgesyndroom (‘Velocardiofacial syndrome’), een hereditair thymusdefect met sterk wisselende phenotypische expressie, werd eveneens uitgesloten. Voor DNA-repairziekten zoals ataxia telangiëctasia waren klinisch geen aanwijzingen.2-3 Ook waren voor een auto-immuunziekte geen harde aanwijzingen. Sarcoïdose werd vermoed op grond van wat aspecifieke longafwijkingen, maar hiervoor werd bij aanvullend onderzoek geen ondersteuning gevonden. Tegen een maligniteit in de zin van nonhodgkinlymfoom pleitte de normale bevinding bij lymfklierbiopsie en het goede herstel van de patiënt. Geconcludeerd kan worden dat bij de patient sprake is (geweest) van een idiopathische CD4-lymfopenie

Tijdschrift voor Infectieziekten

(ICL). Dit beeld is eerder beschreven in de literatuur en wordt gedefinieerd als een CD4-celgetal van <300 /mm3 (normaal: 560-1490 /mm3) of percentage CD4cellen <20 % van het totaal aantal T-cellen (normaal: 30-50% ) bij minimaal 2 metingen vastgesteld over een periode van tenminste 6 weken bij de afwezigheid van een bekend immuundeficiëntiesyndroom of therapie gepaard gaande met laag aantal CD4-cellen.4-8 Belangrijk is dat niet alleen tijdens een actieve infectieperiode wordt gemeten, aangezien dan vaak een wat verlaagd CD4-celgetal wordt gezien hetgeen zich meestal weer vrij vlot herstelt. Het beloop van ICL is onzeker. In een grote serie van 39 patiënten die 14 jaar werden gevolgd, hadden de meesten 1 of meerdere opportunistische infecties. De meesten behielden een CD4-getal van lager dan 300 /mm3, maar 7 patiënten (ca.17%) toonden een spontane normalisatie van het aantal CD4-cellen.5 Bij idiopathische CD4-lymfopenie is cryptococceninfectie herhaaldelijk beschreven.6-9 Persisterende of recidiverende tekenen van meningitis zijn daarbij geen uitzondering. Er zijn aanwijzingen dat hierbij een gestoorde productie van interferon-gamma (IFN-gamma) en tumor necrose factor (TNF) een rol speelt. Gunstige effecten van behandeling met recombinant IFN-gamma zijn gerapporteerd.9 Bij deze patiënt was er een goed herstel van de Cryptococcus-meningitis na adequate antimycotische behandeling. Hij toonde een normale IFN-gamma productie. Bij follow-up tot inmiddels 3 jaar hebben zich geen nieuwe infecties voorgedaan, functioneert hij uitstekend, en heeft hij in het geheel geen klachten. Het CD4-getal is spontaan aanzienlijk verbeterd en bedraagt momenteel 420 /mm3 (zie

vol 6 - nr. 6 - 2011

224

Casuïstiek

Aanwijzingen voor de praktijk 1.

Een Cryptococcus-meningitis is een ernstige opportunistische infectie die vrijwel uitsluitend wordt gezien bij immuungecompromitteerde patiënten.

2.

Bij deze patiënten is meestal sprake van aids of een hematologische maligniteit.

3.

Bij patiënten met een Cryptococcus-infectie of andere opportunistische infectie die vooraf ogenschijnlijk volledig gezond waren, moet ook rekening gehouden worden met een onderliggende immuunstoornis en dient immunologisch onderzoek met bepaling van het aantal CD4-cellen en de CD4/CD8-ratio te worden verricht.

4.

Van een idiopathische CD4-lymfopenie kan pas worden gesproken na uitsluiting van bekende virale, genetische, oncologische of auto-immuungerelateerde oorzaken.

Figuur 3). Er is bij hem geen indicatie geweest voor profylactische antibiotica en/of antimycotica. Hiertoe wordt in het algemeen pas overgegaan als het aantal CD4-cellen lager is dan 200 /mm3. In het licht van de gevonden ICL is het doorgemaakte guillain-barrésyndroom in de voorgeschiedenis bij deze patiënt toch wat opmerkelijk. Hoewel uiterst speculatief, rijst de vraag of dit alleen coïncidentie betreft. Bij het guillain-barrésyndroom alsook bij andere auto-immuun aandoeningen zijn immers verlaagde CD4/CD25+-cellen gerapporteerd. 10 Helaas waren er geen specifieke data meer beschikbaar betreffende die ziekte bij de patiënt.

Referenties 1. Singer EJ, Valdes-Sueiras M, Commins D, Levine A. Neurologic presentations of AIDS. Neurol Clin 2010;28:253-75. 2. Shprintzen RJ. Velo-cardio-facial syndrome: 30 years of study. Dev Disabil Res Rev 2008;14:3-10. 3.Slatter MA, Gennery AR. Primary imunodeficiencies associated with DNA repair disorders. Expert Rev Mol Med 2010;12e9. 4. Walker UA, Warnatz K. Idiopathic CD4 lymphocytopenia. Curr Opinion Rheumatol 2006;18:389-95. 5. Zonios DI, Faloon J, Bennet JE, Shaw PA, Chaitt D, Baseler MW, et al. Idiopathic CD4+lymphcytopenia: natural history and prognostic factors. Blood 2008; 112:287-94. 6. Anzai F, Yamamoto A, Tannai N, Abe H, Tsuchiya K, Kusajima K, et al. A case of both cryptococcal pneumonia and meningitis with idiopathic CD4+T-lymphocytopenia followed up over a long time. Nihon Kokyuki

Conclusie Bij iedere van tevoren ogenschijnlijk volledig gezonde patiënt die een Cryptococcus-meningitis of andere opportunistische infecties ontwikkelt moet rekening gehouden worden met een onderliggende afweerstoornis. Uitgebreid immunologisch onderzoek wordt geadviseerd inclusief bepaling van aantal CD4-cellen, alsook CD4/CD8-ratio. De diagnose idiopathische CD4-lymfopenie (ICL) is een diagnose per exclusionem na uitsluiten van bekende genetische, virologische of auto-immuun gerelateerde oorzaken. Bij ICL is follow-up met regelmatige controle van het aantal CD4-cellen aangewezen ter bepaling van eventuele noodzakelijke profylaxe met antibiotica en/of antimycotica. Spontane verbetering van de CD4-lymfopenie zoals bij deze patiënt wordt incidenteel gezien.

22 5

Tijdschrift voor Infectieziekten

Gakki Zasshi 2009; 47:608-13. 7. Lepur D, Vranjican Z, Barsic B, Himbele J. Klinar I. Idiopathic CD4+Tlymphocytopenia: two unusual patients with crytococcal meningitis. J Infect 2005;51:e15-8. 8. Zonios DI, Falloon J, Huang CY, Chaiit D, Bennett. Cryptococcosis and idiopathic CD4 lymphocytopenia. Medicine (Baltomore) 2007;86:78-92. 9. Netea MG, Brouwer AE, Hoogendoorn EH, Van der Meer JW, Koolen M, Verweij PE, Kullberg BJ. Two patients with cryptococcal meningitis and idiopathic CD4 lymphopenia: defective cytokine production and reversal by recombinant interferon-gamma therapy. Clin Infect Dis 2004; 39:e83-7. 10. Pritchard J, Makowska A, Gregson NA, Hayday AC, Hughes RA. Reduced circulating CD4+CD25+ cell population in Guillain-Barré syndrome. J Neuroimmunol 2007;183:232-8. 11. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Te raadplegen op: www.rivm.nl/infectieziektenbulletin/cryptococcose.

(Geraadpleegd

op:

02 november 2011).

vol 6 - nr. 6 - 2011