BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1
Dermatitis Tangan
2.1.1
Pengertian Dermatitis Tangan Dermatitis kontak akibat kerja merupakan masalah yang dikenal baik
di kalangan pekerja salon, baik sebagai dermatitis kontak iritan atau dermatitis kontak alergi, atau sering kombinasi keduanya.5 Pekerja salon memiliki risiko dermatitis kontak sebagai akibat paparan berbagai bahan kimia. Dari berbagai penelitian diperoleh data bahwa proporsi wanita lebih banyak dibanding pria. Hal ini kemungkinan disebabkan wanita cenderung mencari pengobatan dibanding pria.3 Pekerja salon merupakan salah satu jenis pekerjaan dengan insidensi dermatitis kontak akibat kerja tertinggi di Eropa. Di Inggris, pekerja salon memiliki rata-rata insidensi tertinggi dengan 23,9/100.000 pekerja.22 Dermatitis kontak alergi (DKA) pada pekerja salon pertama sekali dijabarkan pada akhir abad ke-19, dengan laporan bahwa p-phenylenediamine (PPD) merupakan agen penyebab. Namun akhir-akhir ini, berbagai alergen lain telah dihubungkan dengan dermatitis kontak akibat kerja pada pekerja salon.3 Sekitar 90-95% penyakit kulit akibat kerja merupakan dermatitis tangan (hand dermatitis/ hand eczema).23,24 Dermatitis tangan (DT) adalah dermatitis yang terlokalisasi di jari-jari atau sela-sela jari tangan, punggung tangan atau telapak tangan.9 Dermatitis ini disebabkan oleh inflamasi epidermis dan dermis paling atas dan tidak bersifat infeksius atau tidak berasal dari suatu infeksi. DT dapat muncul dengan gambaran kemerahan, papul, lepuh, krusta atau kulit yang
Universitas Sumatera Utara
bersisik, atau tekstur kulit yang memburuk (likenifikasi; epidermis menebal, tumbuh berlebihan, tampilan seperti kulit) yang disertai rasa gatal.9,24 Pekerja salon merupakan salah satu pekerjaan yang paling sering menyebabkan terjadinya lesi pada kulit.6 Pekerja salon secara intensif terpapar dengan pekerjaan yang bersifat basah (wet work) dan bahan-bahan kimia, seperti kandungan dalam pewarna rambut, obat keriting permanen dan bahan-bahan peluntur warna rambut. Hal ini menunjukkan risiko yang harus dipertimbangkan terhadap DKA dan DKI pada tangan.25 2.1.2
Epidemiologi Prevalensi DT pada populasi umum yaitu sebesar 2-9%, walaupun studi
terbaru menyatakan prevalensi sebesar 17% di Amerika Serikat.11 Pada tahun 1996, Meding dan Jarvholm meneliti 2218 subjek berusia 20-65 tahun di Swedia dan menemukan bahwa prevalensi 1 tahun dari DT ini menurun dari 11,8% menjadi 9,7% (P < 0,01). Pada tahun 1998 prevalensi DT meningkat di Denmark pada subjek berusia 15-41 tahun yaitu dari 17% di tahun 1990 menjadi 26,6%.20 Pekerja salon merupakan salah satu pekerjaan dengan insidensi tertinggi untuk terjadinya dermatitis kontak akibat kerja di Eropa. Prevalensi tahunan DT diperkirakan sebesar 6-11% pada populasi umum di Eropa Utara, sedangkan sekitar 13-18% pada pekerja salon. Pekerja salon juga berada pada risiko tinggi untuk mengalami DT akibat kerja dibandingkan dengan pekerjaan lain, meskipun usia pertama mengalami DT adalah sekitar 19-21 tahun.22 Dermatitis kontak nikel telah dinyatakan sebagai faktor risiko untuk terjadinya DT. Telah dilaporkan prevalensi kumulatif DT sebesar 30-46% pada individu yang sensitif terhadap nikel. Prevalensi DT sekitar 12% di kalangan
Universitas Sumatera Utara
wanita usia bekerja di Swedia. DT lebih umum terjadi pada wanita dibanding pria.21 Prevalensi DT berbeda berdasarkan usia dan prevalensi tertinggi ditemukan pada wanita usia muda.20,21 Meding et al menemukan bahwa 35% wanita dan 27% pria melaporkan bahwa DT mereka pertama sekali terjadi pada usia sebelum 20 tahun. Hald et al menemukan bahwa usia median onset pertama DT yaitu 26 tahun pada wanita dan 28 tahun pada pria.20 2.1.3
Patogenesis Dermatitis Tangan Sebelumnya
telah diperdebatkan apakah dermatitis kontak nikel
merupakan faktor risiko untuk terjadinya DT, yaitu suatu kelainan kutaneus yang dapat menyebabkan penurunan kualitas hidup dan berhenti bekerja. Walaupun hasil dari penelitian berbasis populasi berbeda-beda, suatu hubungan sebab-akibat antara alergi nikel dan DT tidak dapat dibantah lagi. Oleh karena itu, ketika individu dengan dermatitis kontak nikel mendapat paparan ulang terhadap nikel pada tangan, DT alergi cenderung terjadi. Selain paparan kutaneus langsung terhadap nikel, patomekanisme lain terhadap terjadinya DT yang diinduksi nikel telah dijelaskan. Pertama, reaksi DKA sistemik dapat terjadi setelah tertelan nikel. Kedua, absorpsi transkutaneus ion nikel dari misalnya anting dapat menyebabkan DT.26 Stratum korneum merupakan hal penting dalam membentuk barrier terhadap lingkungan eksternal dan pencegahan hilangnya air. Lapisan superfisial ini mengandung sel epitel yang tertanam di dalam lipid bilayer yang terdiri dari seramid, asam lemak, dan kolesterol dengan kandungan air antara 20% dan 35%.
Universitas Sumatera Utara
Hampir semua DT melibatkan terganggunya stratum korneum yang biasanya diikuti, tetapi pada beberapa kasus diawali, oleh respon inflamasi lokal.11 Rusaknya stratum korneum menyebabkan sel radang dipanggil ke lokasi tersebut. Aktifitas inflamasi dan hilangnya air secara transepidermal menyebabkan kekeringan, retak, dan inflamasi. Lipid stratum korneum kebanyakan bersifat larut air dan paparan air dari “pekerjaan yang bersifat basah” dapat menghilangkan lipid tambahan. Hal ini menjelaskan paradoks mengenai air mengakibatkan tangan lebih kering begitu juga dengan perlunya menggunakan emolien sebagai bentuk pengobatan. Hilangnya air dari stratum korneum menyebabkan retak-retak, fisura, dan kerusakan lebih jauh dari fungsi barrier.11 Terganggunya lipid bilayer di dalam DT iritan terjadi ketika terpapar dengan deterjen, sabun, dan bahan kimia lain atau iritan. Inflamasi dihasilkan dari iritan baik yang cukup kuat atau yang kontak dengan kulit dalam waktu cukup lama untuk mengerosi barrier. Paparan berulang atau berat menyebar ke lapisan kulit yang lebih dalam dan endotel. Hal ini, sebagai akibatnya, dapat berlanjut ke gejala klinis yang lebih berat dan/atau penyakit berat.11 Defisiensi yang mendasari dalam komponen utama lipid bilayer yang menyebabkan hilangnya air terdapat pada individu dengan dermatitis atopik. Defisiensi ini menyebabkan hilangnya air, barrier yang melemah, dan ambang rangsang yang rendah terhadap aktivasi inflamasi. Sebagai hasilnya, pasien memiliki kulit kering dan meningkatkan kerentanan terhadap berbagai pencetus, mencakup iritan dan alergen.11 Mekanisme DKA berbeda dengan yang terjadi pada dermatitis iritan atau atopik. DKA melibatkan reaksi hipersensitivitas lambat tipe IV. Induksi terjadi
Universitas Sumatera Utara
ketika alergen berpenetrasi ke kulit dan diproses oleh sel Langerhans. Alergen kemudian berkonjugasi dengan protein karier untuk membentuk antigen. Antigen yang terkonjugasi bermigrasi ke kelenjar limfe, dimana terjadi sensitisasi. Dalam waktu 12-48 jam setelah paparan ulang, limfokin dilepaskan oleh sel T memori dan menyebabkan respon inflamasi.11 Suatu penelitian epidemiologi DT mengamati dan menemukan 35% DKI, 19% DKI, dan 22% DA serta menyatakan ketiganya merupakan bentuk klasifikasi yang paling umum; sedangkan 15% pasien memiliki dermatitis yang tidak terklasifikasi.27 1. Dermatitis Kontak Iritan (DKI) DKI merupakan jenis kelainan kulit akibat kerja yang paling umum, sekitar 80% dari semua kasus. Hal ini disebabkan kejadian sitotoksik langsung oleh agen yang bertanggung jawab terhadap sel epidermis dan dermis. Bahan iritan terutama adalah bahan kimia, dalam fase padat, cair atau gas, juga mencakup partikel mineral atau tumbuhan yang masuk ke dalam kulit.2,28 DKI disebabkan oleh paparan berulang atau paparan yang lama terhadap kontaktan, yang menginhibisi perbaikan barrier epidermal.27 Paparan berulang atau paparan yang lama terhadap kontaktan dapat menyebabkan efek akumulasi bahan-bahan kontaktan.1 Bahan-bahan yang dapat menginduksi reaksi: air, sabun, deterjen, pembersih, pelarut, penghilang lemak, lubrikan, minyak, pendingin, produk makanan, debu fiberglass, logam, plastik, dan resin, begitu juga dengan trauma mekanis.
Universitas Sumatera Utara
Gejala biasanya simetris dan melibatkan ujung jari dorsal dan sela-sela jari.27 2. Dermatitis Kontak Alergi (DKA) DKA merupakan reaksi imunitas selular kulit yang bertanggung jawab atas 20% kasus dermatitis akibat kerja. Hal ini terjadi pada beberapa individu dan disebabkan oleh agen kimia atau biologi.2 DKA disebabkan oleh reaksi yang dikenal sebagai hipersensitivitas tipe lambat (respon imunitas tipe IV) terhadap bahan kimia yang kontak dengan kulit dan yang memiliki kemampuan untuk menginduksi reaksi alergi. Reaksi kulit sering terlambat, terjadi sekitar 24-48 jam setelah kontak dengan kulit, dan dapat terjadi setelah beberapa hari atau minggu untuk menetap.1 Bahan kimia yang memiliki potensi untuk menyebabkan reaksi alergi disebut alergen, akan tetapi hanya sekitar 3% dari semua bahan kimia yang merupakan alergen. Terjadinya reaksi alergi terhadap bahan kimia tertentu merupakan mekanisme yang unik terhadap individu tertentu, sedangkan sebagian orang dapat mengalami iritasi kulit terhadap paparan iritan yang konsentrasinya memadai. Sensitisasi terhadap suatu bahan dapat terjadi beberapa hari, minggu atau tahun setelah paparan. Sekali seseorang tersensitisasi, alergi cenderung terjadi seumur hidup.1 Jika kulit telah rusak atau teriritasi, misalnya dengan didahului oleh DKI, terdapat peningkatan kecenderungan untuk mengalami DKA. Awalnya, ruam dapat muncul hanya pada tempat yang kontak dengan alergen. Ruam dapat muncul di tempat lain sebagai akibat penyebaran
Universitas Sumatera Utara
melalui tangan yang terkontaminasi dengan alergen atau bahan pada tempat yang belum pernah kontak dengan alergen.1 Sulit membedakan diagnosis DKI dan DKA. Reaktivitas (elisitasi) terjadi ketika individu yang sebelumnya tersensitisasi mengalami paparan ulang terhadap antigen. Alergen yang umum mencakup nikel, pewangi, dan bahan pengawet.27,29 Alergen okupasional mencakup agen antibakteri topikal, garam logam (mis. kromat, dan nikel), pewarna organik, tanaman, resin plastik, dan bahan tambahan karet. Kulit bagian dorsal merupakan yang paling sering terkena, khususnya jari-jari.27 3. Dermatitis atopik (DA) DA merupakan faktor risiko untuk terjadinya dermatitis tangan pada orang dewasa. DA sering melibatkan tangan dan/atau kelopak mata. Daerah lain yang umum terkena yaitu dorsal tangan, ujung jari, dan volar pergelangan tangan. Lesi akut tampak berupa papul eritema dengan ekskoriasi, vesikel, dan krusta. Gatal yang cukup mengganggu umum dijumpai. Fase kronik ditandai dengan hiperkeratosis, likenifikasi, dan papul fibrotik.27 Mekanisme terjadinya DT yang berhubungan dengan alergi nikel mungkin merupakan akibat paparan langsung pada tangan, akibat kontak sistemik yang disebabkan oleh absorpsi transkutaneus, maupun dapat disebabkan keduanya. Pada tahun 1956, Calnan melaporkan bahwa DKA nikel aktif berhubungan dengan DT vesikular aktif. Eliminasi paparan kulit terhadap nikel merupakan prediktor prognosis DT pada pasien dengan alergi nikel, sebagaimana yang ditunjukkan juga oleh Kalimo et al. Mereka menunjukkan bahwa prognosis DT
Universitas Sumatera Utara
pada pasien dengan alergi nikel tampak lebih baik pada individu yang menghindari kontak dengan nikel dibandingkan dengan individu yang tidak menghindari kontak.30 2.1.4
Diagnosis Dermatitis Tangan A. Anamnesis Penyakit Diagnosis DT dapat ditegakkan melalui anamnesis, seperti riwayat penyakit, riwayat keluarga, observasi klinis dan dikonfirmasi dengan pemeriksaan uji tempel. Perlu ditanyakan riwayat onset DT, lokasi awalnya, dan perkembangannya. Informasi penting juga mencakup nama dan alamat pekerja. Pekerja harus menyatakan bidang pekerjaannya, menjelaskan tugas-tugas yang dilakukan, dan alat pelindung yang digunakan. Ditanyakan secara spesifik tentang hobi, kebiasaan pribadi, riwayat penyakit kulit yang lampau, penggunaan kosmetik di luar tempat kerja, pelembab protektif, dan obat-obat topikal.2 Pengumpulan data dapat dibantu dengan anamnesis. Anamnesis tersebut
mencakup
keterangan
mengenai
dermatitis:
“Dematitis
merupakan suatu kelainan kulit yang bersifat gatal menunjukkan gambaran kemerahan, kekeringan, dan kemungkinan vesikel dan eksudasi. Dermatitis muncul pada daerah yang sama untuk beberapa waktu.” Adanya riwayat DT yang dilaporkan sendiri oleh pekerja salon ditentukan dengan jawaban setuju terhadap pertanyaan “Apakah anda pernah mengalami dermatitis tangan?”. DA ditentukan dengan jawaban setuju terhadap pertanyaan “Apakah dokter anda pernah mengatakan bahwa anda
Universitas Sumatera Utara
menderita dermatitis atopik?”. Terdapatnya dermatitis kontak nikel ditentukan dengan jawaban setuju terhadap pertanyaan “Pernahkah anda mengalami dermatitis di bawah jam tangan, di bawah kancing celana jins atau dari pemakaian anting?” disertai dengan reaksi uji tempel yang positif terhadap nikel sulfat.26,30,31 B. Gambaran Klinis Gejala bervariasi berdasarkan tipe DT. Gejala akut DT akibat alergi kontak, sebagai contoh, secara khas terdiri dari vesikel berisi cairan dan berlapis krusta disertai dengan gatal yang cukup mengganggu. Perubahan subakut sering mencakup eritema dan skuama, yang dapat menyebabkan likenifikasi, fisura, dan penebalan kulit seiring dengan bertambah kronisnya keadaan.11 Distribusi dan morfologi lesi harus dipertimbangkan, tetapi tidak ada distribusi klasik untuk tipe dermatitis tertentu. Akan tetapi pada beberapa kasus, suatu daerah inflamasi dapat berhubungan dengan regio yang terpapar dengan alergen atau iritan.11
2.2
Dermatitis Kontak Nikel
2.2.1
Pengertian Dermatitis Kontak Nikel Dermatitis kontak nikel merupakan reaksi hipersensitivitas tipe lambat
terhadap nikel. Reaksi hipersensitivitas terhadap nikel merupakan salah satu yang paling umum di dunia modern. Prevalensi alergi nikel secara konstan semakin berkembang di banyak negara dan mewakili keadaan kesehatan dan sosioekonomi suatu negara.15
Universitas Sumatera Utara
2.2.2
Epidemiologi Prevalensi dermatitis kontak nikel lebih tinggi pada wanita dibanding pria,
yaitu mencapai 3% pada pria dan 17% pada wanita.21,26 Prevalensi pada wanita yang lebih tinggi disebabkan karena wanita lebih sering kontak dengan alat-alat yang mengandung nikel, seperti perhiasan, kancing, jam tangan, kalung, retsleting dan pengait pada baju, peralatan rumah tangga maupun telepon seluler. Sedangkan pada pria, sebagian besar tersensitisasi karena terpapar pada saat bekerja, seperti dengan koin atau alat-alat pekerjaan lainnya.15,32,33 2.2.3
Nikel Di seluruh dunia, nikel dilaporkan sebagai salah satu penyebab DKA yang
paling umum, khususnya pada wanita.34 Nikel merupakan suatu unsur kimia dengan simbol kimia Ni dan nomor atom 28. Nikel berwarna putih keperakan dan berkilau. Karena sifatnya yang tahan korosi dan mudah bercampur dengan logamlogamnya, maka nikel banyak sekali digunakan pada berbagai macam peralatan.32 Paparan kulit terhadap nikel yang menjadi faktor penyebab dapat diperoleh tidak hanya dari kontak yang lama dengan perhiasan murah, kancing pakaian dan telepon seluler, tetapi juga dari kontak di lingkungan pekerjaan dengan koin dan alat-alat kerja seperti gunting rambut.26 Makanan juga sebagai sumber nikel, dengan rata-rata intake harian sebesar 200 μg. Makanan yang kaya akan nikel mencakup kacang hijau, brokoli, kacang polong, sayur kalengan, spaghetti, buah kalengan, buah yang dikeringkan, kacang-kacangan, dan cokelat. Air panas maupun air keran ketika pertama sekali mengalir (pagi hari) mengandung nikel dalam jumlah yang lebih besar.15
Universitas Sumatera Utara
2.2.4
Patogenesis Dermatitis Kontak Nikel Dermatitis kontak nikel terjadi ketika benda-benda logam yang mengalami
korosi oleh keringat, air liur, dan cairan tubuh lain dari manusia, melepaskan ionion nikel bebas yang bertindak sebagai hapten dan menginduksi sensitisasi. Hal ini menjelaskan mengapa alergi nikel tergantung pada faktor iklim, karena berkeringat akan meningkatkan pelepasan nikel dari benda-benda yang mengandung nikel.35 Faktor resiko untuk terjadinya alergi nikel adalah: jenis kelamin wanita, usia yang lebih muda dan paparan yang segera pada nikel, seperti piercing.36,37 Berbagai mekanisme dapat menyebabkan alergi nikel. Nikel dapat menginduksi reaksi alergi dalam 3 cara yang berbeda yaitu:36 1. Nikel berikatan dengan protein pembawa di dalam ruangan ekstraseluler dan kemudian diproses dan dipresentasikan oleh antigen presenting cell (APC) di dalam molekul MHC kelas II, yang akan mengaktivasi limfosit CD4+. 2. Ion nikel (Ni) berpenetrasi ke dalam sel dimana dia berikatan ke protein intraseluler, dan kemudian dipresentasikan dalam molekul MHC kelas I, yang mengaktivasi limfosit CD8+. 3. Ni dapat menjembatani molekul MHC bersamaan dengan reseptor TCR pada limfosit tanpa menempati daerah perikatan antigen, yang analog dengan superantigen. Mekanisme tepat dermatitis kontak sistemik perlu untuk diketahui. Dalam hal ini, dermatitis dapat berupa dermatitis yang muncul pada daerah paparan sebelumnya, DT vesikular, dan sindroma baboon dengan kecenderungan pada
Universitas Sumatera Utara
daerah fleksural. Hal ini menandakan sel T berdiam pada daerah tersebut atau menuju daerah tersebut setelah paparan alergen sistemik. Kompleks imun yang bersirkulasi disertai dengan pelepasan sitokin non-spesifik melalui perangsangan hapten dapat bertanggung jawab terhadap reaksi generalisata.15 Predisposisi genetik kemungkinan memiliki peranan dalam terjadinya dermatitis kontak nikel dan sebuah penelitian telah menunjukkan bahwa perempuan yang mengalami sensitisasi terhadap nikel memiliki prevalensi antigen HLA-B35 dan BW22 yang lebih tinggi. Loss-of-function mutations di dalam gen filagrin juga dapat meningkatkan risiko terjadinya alergi nikel.35
2.2.5
Diagnosis A. Anamnesis penyakit Diagnosis dermatitis kontak nikel dapat ditegakkan melalui anamnesis, seperti riwayat penyakit, riwayat keluarga, observasi klinis dan dikonfirmasi dengan pemeriksaan uji tempel. Lingkungan merupakan faktor yang paling berperan sebagai penyebab dermatitis kontak nikel, misalnya melalui inhalasi, ingesti dan kontak langsung.32 Paparan nikel pada manusia secara inhalasi yaitu melalui polusi udara, secara ingesti melalui konsumsi makanan dengan kandungan nikel tinggi seperti gandum, coklat, gelatin, kacangankacangan, dan beberapa jenis ikan dengan kadar melebihi 0,6 mg/hari dan yang paling sering melalui kontak langsung dengan alat-alat yang mengandung nikel.32,34 Faktor predisposisi yang dapat meningkatkan resiko dermatitis kontak nikel, yaitu semakin banyak dan seringnya
Universitas Sumatera Utara
partikel-partikel
nikel
terpapar
ke
kulit
yaitu
bila
lebih
dari
0,5μg/cm2/minggu melalui pemakaian alat-alat yang mengandung nikel, adanya campuran bahan-bahan lain yang mempermudah pelepasan nikel ke kulit, keadaan kulit pada saat kontak (durasi, temperatur dan pH kulit) dan keadaan sawar epidermis (sedang mengalami inflamasi, adanya mikroorganisme), dimana keadaan–keadaan tersebut dapat meningkatkan bioavailabilitas ion-ion nikel.26,34 B. Gambaran klinis Lesi sensitif nikel atau disebut dengan dermatitis kontak nikel secara garis besar dapat dibagi menjadi lesi lokal dan lesi sistemik. Lesi lokal timbul melalui paparan kontak langsung, sedangkan lesi sistemik biasanya timbul akibat paparan melalui inhalasi dan ingesti.34 Kulit telapak tangan dapat bereaksi lebih mudah terhadap nikel dibandingkan kulit bagian lain, karena jumlah saluran keringat yang lebih banyak, yang diketahui dapat memfasilitasi absorpsi nikel.17 Beberapa penderita sensitif nikel melaporkan bahwa lesi akan semakin berat terutama pada musim kemarau karena penderita semakin banyak berkeringat. Saat berkeringat, kandungan klorida pada keringat akan meningkat
sehingga
menguraikan
garam-garam
nikel
dan
akan
mengakibatkan peningkatan absorbsi garam nikel ke kulit.34
2.3
Uji Tempel Terdapat 3 jenis standar uji tempel, yaitu European standart series yang
ditetapkan oleh The European environmental and Contact Dermatitis Research
Universitas Sumatera Utara
Group (EEC-DRG) yang terdiri dari 22 alergen, The North American Standart Series yang ditetapkan oleh The North American Contact Dermatitis Group yang terdiri dari 20 alergen dan yang ketiga adalah The Japanese Standart Series yang ditetapkan oleh The Japanese Society for Contact Dermatitis yang terdiri dari 25 alergen.38 Nikel sulfat 5% tersebut diujikan dengan cara dibiarkan berkontak dengan kulit selama 48-72 jam dan kemudian hasilnya, yaitu berupa reaksi yang terjadi akan diamati, dibaca dan dicatat pada hari ke-2 (48 jam) dan hari ke-3 (72 jam).38 Dengan melakukan uji tempel yang benar, maka kita dapat mengetahui apakah orang yang kita uji pernah mengalami kontak dan sudah tersensitisasi dengan alergen yang diuji. Hasil uji tempel yang positif dibaca dan dinilai relevansinya dengan riwayat dermatitis kontak dan gejala klinis.10
Universitas Sumatera Utara
2.4 I
Kerangka Teori Ko nt
M a k
I
G
A
Ir A s
P Pa pa A
M i
B a
Pa pa
A
K ea
Fungsi barrier alami kulit t
ALERGEN Permukaan
Gejala Klinis dermatitis Sel Langerhans
Limfosit T
A
Kel. Getah Sel T K Pembulu hd h
Kel. Getah Bening
Gambar 2.1 Diagram Kerangka Teori
Universitas Sumatera Utara
2.5
Kerangka Konsep
DK
Der matit i Gambar 2.2 Diagram Kerangka Konsep
Universitas Sumatera Utara
