BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA. penyediaan besi untuk eritropoesis,karena cadangan besi kosong,yang akhirnya

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1. ANEMIA DEFISIENSI BESI 2.1.1. DEFENISI Anemia defisiensi besi adalah anemia yang timbul akibat berkurangnya penyediaan besi untuk eritropoesis,karena cadangan besi kosong,yang akhirnya mengakibatkan pembentukan hemoglobin berkurang.1,2.3.8.9 2.1.2. EPIDEMIOLOGI Prevalensi anemia defisiensi besi tinggi pada balita, demikian juga pada anak usia sekolah dan anak pra remaja. Angka kejadian anemia defisiensi besi pada anak usia sekolah(5-8 tahun) di kota sekitar 5,5% anak praremaja 2,6%, gadis remaja yang hamil 26%29. Diperkirakan sekitar 30% penduduk dunia menderita anemia dan lebih dari setengahnya merupakan anemia defisiensi besi. Anemia defisiensi besi lebih sering

ditemukan

di

negara

sedang

berkembang

,sehubungan

dengan

kemampuan ekonomi yang terbatas,masukan protein hewani yang rendah dan infeksi parasit yang merupakan masalah endemik. Di saat ini di Indonesia ,anemia defisiensi besi

masih merupakan salah satu masalah gizi utama disamping

kekurangan kalori protein,vitamin A dan yodium.29

6 Universitas Sumatera Utara

2.1.3.ETIOLOGI ANEMIA DEFISIENSI BESI1,2,4,8,9 Defisiensi zat besi terjadi jika kecepatan kehilangan atau penggunaan elemen tersebut melampaui kecepatan asimilasinya. Penurunan cadangan zat besi jika bukan pada anemia yang nyata, biasanya dijumpai pada bayi dan remaja dimana merupakan masa terbanyak penggunaan zat besi untuk pertumbuhan. Neonatal yang lahir dari perempuan dengan defisiensi besi jarang sekali anemis tetapi memang memiliki cadangan zat besi yang rendah.

Bayi

ini tidak

memiliki cadangan yang diperlukan untuk

pertumbuhan setelah lahir. ASI merupakan sumber zat besi yang adekuat secara marginal.

Berdasarkan data dari “the third National Health and

Nutrition

Examination Survey” ( NHANES III ), defisiensi besi

ditentukan oleh ukuran yang abnormal dari serum feritin, transferring saturation, dan/atau erythrocyte protophorphyrin.Kebutuhan zat besi yang sangat tinggi pada

laki-laki dalam

masa pubertas dikarenakan

peningkatan volume darah, massa otot dan myoglobin. Pada wanita kebutuhan zat besi setelah menstruasi sangat tinggi karena jumblah darah yang hilang, rata-rata 20mg zat besi tiap bulan, akan tetapi pada beberapa individu ada yang mencapai 58mg. Penggunaan obat kontrasepsi oral menurunkan jumlah darah yang hilang selama menstruasi, sementara itu alat-alat intrauterin meningkatkan jumlah darah yang hilang selama menstruasi. Tambahan beban akibat kehilangan darah karena parasit seperti cacing tambang menjadikan defisiensi zat besi suatu masalah dengan proporsi yang mengejutkan.Penurunan absorpsi zat besi, hal ini terjadi pada banyak keadaan klinis. Setelah gastrektomi parsial atau total, asimilasi zat besi dari makanan terganggu, terutama akibat peningkatan 7 Universitas Sumatera Utara

motilitas dan by pass usus halus proximal, yang menjadi tempat utama absorpsi zat besi. Pasien dengan diare kronik atau malabsorpsi usus halus juga dapat menderita defisiensi zat besi, terutama jika duodenum dan jejunum proximal ikut terlibat. Kehilangan zat besi, dapat terjadi secara fisiologis atau patologis; Fisiologis: •

Menstruasi

•

Kehamilan, pada kehamilan aterm, sekitar 900mg zat besi hilang dari ibu kepada fetus, plasenta dan perdarahan pada waktu partus.

Patologis: Perdarahan saluran makan merupakan penyebab paling sering dan selanjutnya anemia defisiensi besi. Prosesnya sering tiba-tiba. Selain itu dapat juga karena cacing tambang, pasien dengan telangiektasis herediter sehingga mudah berdarah, perdarahan traktus gastrourinarius, perdarahan paru akibat bronkiektasis atau hemosiderosis paru idiopatik. Yang beresiko mengalami anemia defisiensi zat besi: •

Wanita menstruasi

•

Wanita menyusui/hamil karena peningkatan kebutuhan zat besi

•

Bayi, anak-anak dan remaja yang merupakan masa pertumbuhan yang cepat.

•

Orang yang kurang makan makanan yang mengandung zat besi, jarang makan daging dan telur selama bertahun-tahun.

•

Menderita penyakit maag.

•

Penggunaan aspirin jangka panjang

•

Colon cancer 8 Universitas Sumatera Utara

•

Vegetarian

karena tidak makan

daging, akan tetapi dapat

digantikan dengan brokoli dan bayam.

2.1.4.DISTRIBUSI BESI DALAM TUBUH 2.1.4.1. Hemoglobin Hemoglobin terdiri dari besi sekitar 0,34% dari beratnya, laki-laki mengandung besi sekitar 2 gr dari besi tubuh dan wanita sekitarnya 1,5 gr. Satu millimeter eritrosit murni mangandung besi sekitar 1 mg1,2,3. 2.1.4.2.Cadangan besi Sebagian besi disimpan dalam sel retikuloendotel sebagai feritin dan hemosiderin,jumlahnya sangat bervariasi sesuai dengan status besi tubuh keseluruhan. Feritin adalah kompleks besi protein yang larut dalam air,dengan berat molekul 465.000. Feritin tersusun atas cangkang protein luar yaitu apoprotein

yang

terdiri

atas

22

subunit

dan

inti

besi-fosfat-hidroksida,

mengandung besi sampai 20% beratnya dan tidak tampak pada pemeriksaan mikroskop cahaya. Tiap molekul apoprotein dapat mengikat 4000-5000 atom besi.1,2,3,4 Hemosiderin adalah suatu kompleks besi protein tak larut dengan komposisi yang bervariasi dan mengandung besi sekitar 37% beratnya. Hemosiderin berasal dari digesti parsial agregat molekul feritiin oleh lisosom,dan dapat dilihat dalam makrofage dan sel lain pada pemeriksaan mikroskop cahaya setelah diwarnai dengan reaksi Perls ( biru Prussian ).1,2,3,4


2.1.4.3. Myoglobin Besi juga terdapat dalam otot dan sel otot jantung dalam jumlah yang sangat kecil,dimana berguna sebagai sumber oksigen pada saat terjadi luka pada sel1,2,9. 2.1.4.4.Kompartemen besi jaringan Besi jaringan sekitar 6-8mg.Termasuk didalamnya sitokrom dan enzimenzim yang mengandung besi. Besi jaringan ini lebih kecil kemungkinan untuk berkurang dibandingkan hemosiderin,feritin dan hemoglobin pada keadaan defisiensi besi.1,217,18 2.1.4.5.Besi transport Dari seluruh kandungan besi dalam tubuh,yang merupakan besi transport sekitar 3 mg. Meskipun dalam jumlah yang sangat sedikit tetapi paling aktif dibandingkan kompartemen besi lainnya,pada keadaan normal turn over 10 kali setiap hari.1,2,16,17 Tranferin dan laktoferin merupakan glikoprotein,dimana transferin pengangkut besi dari plasma dan laktoferin mengangkut besi dari susu. Transferin disintesa di hati dan disekresikan ke plasma. Transferin juga diproduksi di testis dan susunan saraf pusat ,oleh karena itu tempat ini relatif tidak dapat dimasuki protein pada sirkulasi.1,2,19,20 2.1.5 . ABSORPSI BESI1,2,18,19 Tubuh mendapat masukan besi yang berasal dari makanan.Untuk memasukkan besi dari usus ke dalam tubuh diperlukan proses absorpsi. Absorpsi


besi paling banyak terjadi pada bagian proksimal duodenum disebabkan oleh pH dari asam lambung dan kepadatan protein tertentu yang diperlukan dalam absorpsi besi pada epitel usus. Proses absorpsi besi dibagi menjadi 3 fase : 1. Fase luminal Besi dalam makanan terdapat dalam dua bentuk yaitu: Besi heme : terdapat dalam daging dan ikan,tingkat absorpsinya tinggi,tidak dihambat oleh bahan penghambat sehingga mempunyai bioavaibilitas tinggi. Besi non heme : berasal dari tumbuh-tumbuhan ,tingkat absopsinya rendah,dipengaruhi oleh bahan pemacu atau penghambat sehingga bioaviabilitasnya rendah. Yang tergolong sebagai bahan pemacu absorpsi besi adalah meat factor dan vitamin C,sedangkan yang tergolong bahan penghambat ialah tanat,phytat dan serat (fiber). Dalam lambung karena pengaruh asam lambung maka besi dilepas dari ikatannya dengan senyawa lain. Kemudian terjadi reduksi dari besi bentuk ferri ke ferro yang siap untuk diserap. 2. Fase mukosal Penyerapan besi terjadi terutama melalui mukosa doudenum dan jejenum proksimal. Penyerapan terjadi secara aktif melalui proses yang sangat kompleks dan terkendali. Besi dipertahankan dalam keadaan terlarut oleh pengaruh asam lambung. Sel absorptif terletak pada puncak villi usus ( apical sel). Pada brush border dari sel absorptif, besi ferri dikonversi menjadi besi ferro oleh enzim ferroreduktase, mungkin dimediasi oleh protein duodenal cytocrome b-like (DCYTB). Transport melalui membran difasilitasi oleh divalent metal tranporter (DMT 1,disebut juga Nramp 2). 11 Universitas Sumatera Utara

Setelah besi masuk dalam sitoplasma,sebagian disimpan dalam bentuk feritin,sebagian diloloskan melalui basolateral transporter ( ferroportin disebut juga sebagai IREG 1) ke dalam kapiler usus. Pada proese ini terjadi reduksi dari ferri menjadi ke ferro oleh enzim ferroreduktase (antara lain oleh hepaestin,identik dengan seruloplasmin pada metabolisme tembaga) kemudian besi (ferri) diikat oleh apotransferin dalam kapiler usus. Besi heme diabsorpsi melalui proses yang berbeda mekanismenya,belum diketahui dengan jelas. Besi heme dioksidasi menjadi hemin,kemudian diabsorpsi secara utuh diperkirakan melalui suatu reseptor. Absorpsi heme jauh lebih efisien dibandingkan dengan besi non heme. Besar kecilnya besi yang ditahan dalam eritrosit atau diloloskan ke basolateral diatur oleh set point

yang

sudah

diset

saat

enterosit

berada

pada

dasar

Lieberkuhn,kemudian pada waktu pematangan bermigrasi ke arah puncak vili sehingga siap sebagai sel absortif. 3. Fase korporal Besi setelah diserap oleh enterosit ( epitel usus) ,melewati bagian basal epitel usus memasuki kapiler usus,kemudian dalam darah diikat oleh apotransferin menjadi transferin. Transferin akan melepaskan besi pada sel RES melalui proses pinositosis.Satu molekul transferin dapat mengikat maksimal dua molekul besi. Besi yang terikat pada tranferin (Fe2-Tf) akan diikat oleh reseptor tranferin (transferin receptor = Tfr) yang terdapat pada permukaan sel, terutama sel normoblast.Kompleks Fe2-Tf-Tfr akan terlokalisir pada suatu cekungan yang dilapisi oleh klatrin ( clathrin-coatedpit), cekungan ini mengalami invaginasi sehingga melepaskan ikatan besi dengan transferin.Besi dalam endosom akan dikeluarkan ke sitoplasma


dengan bantuan DMT1,sedangkan ikatan apotransferin dan reseptor mengalami siklus kembali ke permukaan sel dan dapat dipergunakan kembali.

2.1.6. MEKANISME REGULASI ABSORPSI BESI Terdapat 3 mekanisme regulasi absorpsi besi dalam usus1,2,4,9: 1.Regulator dietik Absorpsi besi dipengaruhi oleh jenis diet dimana besi terdapat. Diet dengan bioavaibilitas tinggi yaitu besi heme,besi dari sumber hewani,serta adanya faktor enchancer akan meningkatkan absorpsi besi. Sedangkan besi dengan bioaviabilitas rendah adalah besi non heme,besi yang berasal dari sumber nabati dan banyak mengandung inhibitor akan disertai dengan persentasi absorpsi besi yang rendah. 2.Regulator simpanan Penyerapan besi diatur melalui besarnya cadangan besi dalam tubuh. Penyerapan besi rendah jika cadangan besi tinggi,sebaliknya apabila cadangan besi rendah maka absorpsi besi akan ditingkatkan. Bagaimana mekanisme regulasi ini bekerja belum diketahui dengan pasti. 3.Regulator eritropoetik Besarnya absorpsi besi berhubungan dengan kecepatan eritropoesis. Regulator eritropoetik mempunyai kemampuan regulasi absorbsi besi lebih tinggi dibandingkan dengan regulator simpanan. Mekanisme regulator eritropeotik ini 13 Universitas Sumatera Utara

belum diketahui dengan pasti. Eritropoesis infektif ( peningkatan eritropoesis tetapi disertai penghancuran prekursor eritroid dalam sum-sum tulang) seperti misalnya pada thalasemia atau hemoglobinopati lainnya,disertai dengan peningkatan absorpsi besi lebih besar dibandingkan dengan peningkatan eritropoesis akibat destruksi eritrosit di darah tepi,seperti misalnya pada anemia hemolitik autoimun.Oleh karena itu hemokromatosis sekunder

jauh lebih sering pada

keadaan pertama dibandingkan dengan keadaan kedua. Akhir-akhir ini ditemukan suatu peptida hormonal kecil hepcidin yang diperkirakan mempunyai peran sebagai soluble regulator absorpsi besi dalam usus. 2.1.7. SIKLUS BESI DALAM TUBUH Pertukaran besi dalam tubuh merupakan lingkaran yang tertutup yang diatur oleh besarnya besi yang diserap,sedangkan kehilangan besi fisiologik bersifat tetap. Besi yang diserap usus setiap hari berkisar antara 1-2 mg,ekskresi besi terjadi dalam jumlah yang sama melalui eksfoliasi. Besi dari usus dalam bentuk transferin akan bergabung dengan besi yang dimobilisasi dari makrofag dalam sumsum tulang sebesar 22 mg perhari. Eritrosit yang terbentuk secara efektif yang akan beredar melalui sirkulasi memerlukan besi 17 mg,sedangkan besi sebesar 7 mg akan dikembalikan ke makrofag karena terjadinya eritropoeisis infektif (hemolisis intrameduler). Besi yang terdapat pada eritrosit yang beredar,setelah mengalami proese penuaan juga akan dikembalikan pada makrofage sumsum tulang 17 mg. Sehingga dengan demikian dapat dilihat suatu lingkaran tertutup yang sangat efisien.1,2,17,19


2.1.8.. PERANAN BESI DALAM ERITROPOESIS Hemoglobin mempunyai masa hidup yang terbatas sesuai dengan umur eritrosit yaitu sekitar 120 hari dalam sirkulasi,sehingga sedikitnya satu persen dari total besi dalam eritrosit dilepaskan setiap hari dan berpengaruh pada keadaan besi dalam tubuh. Eritropoesis adalah suatu proses yang terus menerus dimana sel progenitor eritroid yang primitif mengalami proliferasi dan diferensiasi sehingga menjadi sel matang. Proses ini diatur oleh eritropoetin,suatu hormon yang dihasilkan oleh ginjal sebagai respons terhadap anemia dan hipoksia. Pada janin,eritropoetin berasal dari sistem monosit/makrofag di hati dan setelah lahir eritropoetin dihasilkan oleh sel peritubuler di ginjal.1,2,17,18 Sekitar 70% besi diangkut oleh eritrosit sebagai hemoglobin,sebagian besar sisanya disimpan sebagai cadangan yaitu feritin,hemosiderin dan kira-kira sepertiganya dalam makrofag serta sepertiganya lagi dalam hepatositnya. Sebagian kecil besi berada sebagai mioglobin dan enzim. Distribusi besi dalam tubuh akan mengalami daur ulang,setiap hari sekitar 25 ml eritrosit harus diganti sehingga membutuhkan 25 mg besi tetapi hanya sekitar 1mg/hari yang dapat diabsorbsi dari makanan sedangkan 24 mg lagi diambil dari daur ulang besi dan dari cadangan besi. Siklus besi harian ini diatur oleh transferin plasma (TF),cell surface transferin receptors (TFRs), dan cadangan protein feritin. Kontrol intraseluler dalam sel eritroid bergantung pada interaksi antara iron responssive binding protein (IRE-BP) dengan iron responssive elements (IRE) sebagai transferrin receptor (TFR).feritin dan juga erytroid cell-specific aminolevulinic acid synthetase (ALAS) yang merupakan enzim yang terlibat dalam pembentukan heme dari glycine dan succinil CoA dalam mitokondria.1,2,17,19


Absorbsi besi terutama terjadi di duodenum oleh enterosit,pada villi usus besi melalui bagian apikal dan kemudian melalui bagian basoleteral dari membran sel untuk mencapai sirkulasi. Bagian apikal membran membawa heme dan besi ferro ke dalam sel. Heme diabsorbsi secara langsung ke dalam sel mukosa dimana heme tersebut diurai oleh heme oxygenase dan ferro dilepas. Besi anorganik dari diet makanan terutama dalam bentuk ferri dan secara enzimatik akan berkurang dalam bentuk yang lebih efisiens untuk diabsorbsi yaitu bentuk ferro oleh brush border feric reductase,difasilitasi oleh pH lambung yang rendah dan adanya agen-agen yang mengurangi pH lambung seperti asam askorbat. Besi ferro dibawa melalui bagian apikal membran ke dalam enterosit oleh divalen metal transporter.1,2,16,17 Pengambilan besi oleh enterosit ditentukan oleh kandungan besi dan hal ini tergantung kepada jumlah transferin yang berikatan dengan besi yang disimpan sebagai ferritin pada bagian basal sel kripta. Kandungan besi pada sel kripta mencerminkan jumlah total cadangan besi dan berhubungan erat dengan kebutuhan tubuh.1,2,16,17 Metabolisme seluler

dari

besi dilakukan oleh tiga protein

yaitu

transferin.receptor transferin dan ferritin. Besi lepas dari tempat absorbsi dan masuk ke sel yang sedang aktif bersintesis oleh suatu protein yaitu transferin. Protein transpor plasma ini mengandung 679 asam amino. Tidak seperti protein transpor

lain,transferin

tidak

ikut

dikomsumsi

selama

proses

pengangkutan,sehingga daur ulangnya dalam plasma tidak sama dengan daur ulang besi dalam plasm. Produksi transferin meningkat pada keadaan defisiensi besi dan menurun pada keadaan overload besi. Konsentrasi transferin dalam


plasma

secara

fungsional

dihitung

sebagai

total

iron

binding

capacity

(TIBC).1,2,16,17 Serum transferin receptor adalah suatu protein transmembran dengan dua rantai polipeptida. Besi dibawa ke eritroblas melalui interaksi antara transferin plasma dengan permukaan sel reseptor transferin. Ketika terjadi defiensi besi maka terjadi peningkatan jumlah tranferin receptor.1,2,11,17. Pada keadaan normal besi akan bergabung dengan protoporfirin selama tahap akhir biosintesis heme. Pada saat terjadi defisiensi besi,protoporfirin IX tidak dapat bergabung dengan besi untuk membentuk heme pada tahap akhir sintesis heme.Akibatnya tidak adanya besi ,protoporfirin bergabung dengan seng untuk membentuk free erythrocyte zinc protoporphyrin (ZPP) yang stabil selama hidup sel darah merah.1,2,11,17 2.1.9.DEFISIENSI BESI Kriteria WHO untuk anenia defiensi besi adalah 1,2,4,7,: 1. Kadar hemoglobin dibawah nilai normal menurut umur: Bayi sampai umur 6 tahun

: < 11 g/dl

6 tahun -14 tahun

: <12 g/dl

Wanita dewasa

: ˂12 g/dl

Laki-laki dewasa

: <13 g/dl

2. MCHC

: <31 % ( 32-35%)

3. Serum iron

: <50 ng/dl (80-180ng/dl)

4. Transferin saturation

: <16% (20-50%)

5. Serum feritin

:<10 ng/ml (20-200ng/ml)


6. Erythrocyte protoporphirin(EP)

:>2,5 ng/g hemoglobin

Defisiensi besi tanpa anemia akan mengakibatkan gangguan sintesis hemoglobin tapi kadar hemoglobin belum turun sesuai kriteria anemia. Biasanya ditandai dengan serum ferritin < 10 ng/l, EP> 2,5 ng/g hemoglobin. MCV <72 fl, atau respons terhadap terapi besi oral akan meningkatkan kadar hemoglobin sedikitnya 10g/l dalam satu bulan setelah pemberian besi oral 3mg/kg sebagai ferrosulfat satu kali perhari sebelum sarapan pagi. 2.1.10. PATOFISIOLOGI Anemia defisiensi besi merupakan tingkat terakhir dari tingkatan kekurangan besi pada manusia. Tingkatan defisiensi besi yaitu1,2,4,18 : 1. Strorage iron deficiency ( prelatent iron deficiency) Pada stadium ini cadangan besi menurun,absorbsi besi meningkat pada saluran cerna. Ditemukan penurunan serum ferritin,konsentrasi besi dalam sum-sum tulang dan jaringan hati menurun. 2. Iron limited erythtopoeisis ( latent iron deficiency) Cadangan besi menurun.Pada stadium ini terjadi penurunan serum ferritin,serum iron dan saturasi transferin.peningkatan total iron binding capacity,peningkatan free erythtrocyte porphyrin (FEP) sedang kadar hemoglobin masih dalam batas normal. 3. Iron deficiency anemia Akibat balans besi negatif yang berkepanjangan maka produksi eritrosit terganggu yang mengakibatkan penurunan kadar hemoglobin yang menyebabkan

anemia

mikrositik

hipokromik.

Terjadi

penurunan


Hb,MCV,MCH,MCHC,besi

serum,peningkatan

TIBC

dan

penurunan

saturasi transferin. 2.1.11. PENILAIAN STATUS BESI Diagnosis banding untuk anemia pada anak sangat luas,tetapi akan lebih sempit jika ditemukan gambaran eritrosit yang mikrositik pada darah tepi. Defisiensi besi dan thalasemia minor adalah penyebab yang paling sering dari anemia mikrositik pada anak. Belum ada pemeriksaan tunggal yang terbaik untuk menegakkan diagnosis

defisiensi

besi

sebelum

timbul

anemia.

Baku

emas

untuk

mengidentifikasi defisiensi besi adalah dengan melakukan biopsi sum-sum tulang dengan pewarnaan prussian.Tetapi karena pemeriksaan ini sangat invasif maka pemeriksaan indirek masih lebih banyak digunakan1,2,4,9.. Pemeriksaan laboratorium indirek yang digunakan dalam diagnosis defisiensi besi dapat digolongkan pada pemeriksaan hematologi berdasarkan gambaran eritrosit dan pemeriksaan biokimia berdasarkan metabolisme besi yaitu pemeriksaan

serum

ferritin,kadar

besi

(TIBC),saturasi transferin,serum transferin

serum,total

iron

binding

capacity

receptor,erythrocyte protoporphyrin

(EP) dan zinc protoporphyrin.1,2,4,9 1.Pemeriksaan hematologi1,2,4,9 Pemeriksaan ini sering digunakan untuk skrining pada suatu populasi yang cenderung berkembang menjadi defisiensi besi.. 1.1.Hemoglobin (Hb) Tahap awal dalam diagnosis anemia defisiensi besi adalah pengukuran konsentrasi hemoglobin. Anemia secara umum didefenisikan sebagai kadar 19 Universitas Sumatera Utara

hemoglobin dibawah persentil kelima menurut referensi populasi yang sehat. Menurut WHO konsentrasi Hb normal adalah 11gr/dl untuk bayi sampai umur 6 tahun dan 12gr/dl untuk anak 6 tahun sampai 14 tahun. Hemoglobin adalah petanda yang lambat untuk defisiensi besi karena timbul setelah lanjut sehingga sensitifitasnya rendah karena anemia yang berhubungan dengan defisiensi besi biasanya ringan. Spesitifitasnya juga rendah karena nilai Hb

yang

rendah

juga

ditemukan

pada

infeksi

kronis.inflamasi,malnutrisi.thalasemia minor dan sebagainya. 1.2.Hematokrit (Ht) Pada defisiensi besi,Ht akan menurun setelah formasi Hb terganggu sehingga pada kasus-kasus awal defisiensi besi,konsentrasi Hb yang sedikit menurun akan menunjukkan nilai hematokrit yang normal.Hanya pada keadaan anemia defisiensi besi berat yang akan menurunkan nilai Ht. 1.3. Indeks eritrosit Indeks eritrosit dihitung dari hasil pemeriksaan hemoglobin,hematokrit dan eritrosit yang dapat digunakan sebagai pemeriksaan tambahan untuk mengetahui jenis anemia. -

Mean Corpuscular Volume (MCV) = volume eritrosit rata-rata = VER Rumus : nilai hematokrit X 10 Jumlah eritrosit ( juta) Nilai normal : 80-93 fl Lebih besar dari nilai normal : makrositer Lebih kecil dari nilai normal : mikrositer 20 Universitas Sumatera Utara

MCV adalah penentuan volume index secara modern. -

Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH) = Hemoglobin Eritrosit Rata-rata= HER Nilai hemoglobin X 10

Rumus :

Jumlah eritrosit (juta)

Satuan SI : pikogram Nilai normal : 27-32 pq Lebih besar dari nilai normal : hiperkrom Lebih kecil dari nilai normal : hipokrom MCH adalah penentuan Colour index secara modern. -

Mean

Corpuscular

Hemoglobin

Concentration=MCHC=Konsentrasi

Hemoglobin Eritrosit Rata-rata=KHER Rumus

:

Nilai hemoglobin X 100 Nilai hematokrit

Satuan SI :g/dl Nilai normal : 31-35 g/dl Lebih kecil dari nilai normal : hipokrom MCHC adalah penentuan saturation index secara modern. Mean corpuskular volume (MCV) merupakan pemeriksaan yang cukup akurat dan merupakan parameter yang sensitif terhadap perubahan eritrosit bila dibandingkan dengan pemeriksaan MCHC dan MCH dan untuk mengetahui kemungkinanan terjadinya defisiensi besi. Wright CM dkk menyimpulkan bahwa anak dengan kadar hemoglobin dan MCH yang rendah specifik terhadap defisiensi besi dan respons yang baik terhadap preparat besi. 21 Universitas Sumatera Utara

1.4 Jumlah retikulosit Retikulosit merupakan eritrosit imatur yang berada dalam aliran darah dan akan berkurang jumlahnya pada keadaan defisiensi besi. Pemeriksaan

ini

dapat

membantu

membedakan

anemia

yang

hipoproduktif (penurunan produksi eritrosit) dari proses destruksi ( peningkatan penghancuran eritrosit). Jumlah retikulosit yang rendah menunjukkan gangguan pada sum-sum tulang dan jumlah yang meningkat menunjukkan suatu proses hemolitik atau kehilangan darah yang aktif. Parameter ini biasanya digunakan untuk menilai respon awal terhadap pemberian suplementasi besi .Menurut Sandoval C,dkk(2004) ,respons terhadap defisiensi besi tampak pada puncak jumlah retikulosit hari ke-5-7 setelah suplementasi besi. Kemudian diikuti oleh nilai hemoglobin 1-2 g/dl setiap minggu sampai tercapai nilai normal dalam 4-6 minggu. 1.5. Red blood distribution width index (RDW index) RDW index menunjukkan variabilitas bentuk ertrosit( anisositosis) yang juga merupakan manifestasi awal terjadinya defisiensi besi. RDW index yaitu (MCV/RBC X RDW ), bila >220 merupakan indikasi untuk anemia defisiensi besi dan bila < 220 merupakan indikasi thalasemia trait dengan spesifisitas 92%. Rumus ini dapat membantu klinisi untuk menentukan pilihan antara terapi besi empiris dan melakukan elektroforesis hemoglobin untuk konfirmasi thalasemia trait. Suatu penelitian yang dilakukan terhadap orang dewasa,RDW index yang tinggi menunjukkan sensitivitas 71-100% dan spesifitas 50% terhadap 22 Universitas Sumatera Utara

defisiensi besi dan penelitian pada bayi umur 12 bulan . RDW index yang tinggi menujukkan sensitivitas 100% dan spesifitas 82%..Karena spesifitasnya yang rendah maka RDW index tidak digunakan sebagai uji skrining tunggal tetapi biasanya digabung dengan MCV. Nilai RDW indeks yang meningkat dan MCV yang menurun mengarah kepada diagnosis defisiensi besi. 1.6. Mentzer indeks Klinisi sering dihadapkan dengan kasus anemia mikrositik pada populasi dimana prevalensi thalasemia yang tinggi. Mentzer indeks dapat membantu membedakan defisiensi besi dengan thalassemia dimana pemeriksaan ini merupakan hasil perhitungan MCV/RBC. Bila hasil perhitungan >14 merupakan indikasi untuk anemia defisiensi besi, namun bila <12 merupakan indikasi untuk thalassemia trait . 1.7.Hemoglobin content of reticulocytes (CHr) CHr merupakan konsentrasi besi yang mengandung protein dalam retikulosit yang diukur dengan menggunakan flowsitometer dan merupakan indikator awal terhadap defisiensi besi pada subyek sehat yang diberikan recombinant human eritropoietin. Brugnara C,dkk pada suatu penelitian retropektif terhadap 210 anak menunjukkan kadar CHr yang rendah merupakan prediktor terbaik terhadap defisiensi besi dibandingkan dengan Hb,MCV,serum iron,RDW. Saturasi transferin dan serum tranferin receptor.. 2. Pemeriksaan Biokimia 1,20,21,28


2.1. Serum feritin Feritin merupakan komponen cadangan besi yang nilainya akan turun selama defisiensi besi sebelum perubahan karakteristik dari serum iron dan total iron binding capacity. Dalam keadaan anemia defisiensi besi ketika terjadi anemia mikrositik hipokromik,serum feritin akan sangat rendah , yang merupakan gambaran menurunnya cadangan besi. Penting dicatat bahwa konsentrasi serum feritin yang rendah merupakan karakteristik hanya pada keadaan defisiensi besi. Serum feritin mempunyai spesifitas yang tinggi untuk defisiensi besi khususnya bila dikombinasi dengan pemeriksaan lainnya seperti Hb,tetapi masih terbatas penggunaannya karena harganya yang sangat mahal dan belum semua klinik bisa melakukannya. Sheriff A dkk(1998) menyatakan bahwa pada bayi antara umur 12 dan 18 bulan tidak terjadi perubahan yang bermakna pada kadar Hb tetapi terjadi perubahan kadar serum feritin menurut umur sehingga bila feritin digunakan sebagai alat skrining defieinsi besi maka faktor umur harus juga diperhatikan. 2.2. Konsentrasi serum iron Konsentrasi serum iron akan menurun bila terjadi penurunan cadangan besi tubuh tetapi konsentrasinya tidak menggambarkan keadaan cadangan besi secara akurat karena dipengaruhi oleh faktor tambahan seperti absorbsi besi dari makanan,infeksi dan inflamasi. 2.3.Total iron binding capacity (TIBC) Ketika terjadi defisiensi besi ,deplesi dari cadangan besi diikuti dengan menurunnya serum iron dan peningkatan kadar TIBC,terjadi penurunan jumlah 24 Universitas Sumatera Utara

eritrosit dan penurunan kandungan hemoglobin dengan tampaknya bentuk eritrosit yang mikrositik hipokromik. Hampir semua besi dalam serum berikatan dengan protein,yaitu transferin sehingga TIBC secara tidak langsung juga menunjukkan kadar transferin yang akan meningkat bila konsentrasi dan cadangan besi dalam serum menurun. 2.4. Serum transferin Transferin merupakan glikoprotein, yang mengangkut besi dari plasma. Menunjukkan jumlah iron binding sites dan besi transpor pada cadangan besi dengan menghitung perbandingan antara konsentrasi serum iron dengan TIBC yang dinyatakan dalam persen. Saturasi transferin yang rendah menunjukkan rendahnya kadar serum iron relative terhadap jumlah iron binding sites, yang menandakan rendahnya cadangan besi. Saturasi tansferin yang menurun sebelum timbulnya anemia tetapi belum cukup cepat untuk menunjukkan deplesi besi. Pemeriksaan ini juga dipengaruhi oleh faktor lain sama seperti pemeriksaan TIBC dan konsentrasi serum iron dan kurang sensitif terhadap perubahan cadangan besi bila dibandingkan dengan serum feritin. Saturasi transferin lebih sensitif terhadap perubahan status besi dalam tubuh bila dibandingkan dengan indeks eritrosit, nilainya yang rendah bila dihubungkan dengan peningkatan TIBC akan mengarah kepada diagnosa defisiensi besi . 2.5.Serum transferin reseptor Serum transferin reseptor adalah suatu protein transmembran dengan dua rantai polipeptida. Besi dibawa ke eritroblas melalui interaksi antara transferin 25 Universitas Sumatera Utara

plasma dengan transferin reseptor di permukaan sel. Ketika terjadi defisiensi besi maka terjadi peningkatan jumlah transferin reseptor. Pemeriksaan ini baik digunakan pada bayi dan pada daerah dengan prevalensi infeksi yang tinggi karena serum transferin tidak dipengaruhi oleh proses inflamasi akut atau kronik. 2.6. Erythrocyte protoporphyrin(EP) Terjadi akumulasi protoporpirin pada ertrosit pada saat kekurangan besi dimana seharusnya besi tersebut akan bergabung dengan protoporpirin untuk membentuk heme. EP meningkat pada defisiensi besi dan keracunan timbal sehingga dapat digunakan terhadap bayi dan anak pada daerah perkotaan dengan ekonomi lemah dimana kedua kondisi ini sering dijumpai. Serdar,dkk (2000) dalam suatu penelitian terhadap 72 anak dengan anemia defisiensi besi menyatakan bahwa terdapat hubungan yang significant antara EP dengan

hemoglobin.EP

lebih

sensitif

tetapi

kurang

specifik

dibanding

pemerikasaan kadar feritin tetapi dapat digunakan sebagai pemeriksaan diagnostik terhadap defisiensi besi dan untuk diagnosa anemia defisiensi besi pada bayi. 2.7. Zinc protoporphyrin (ZPP) ZPP adalah metabolit normal yang jumlahnya sedikit tetapi dibutuhkan dalam biosintesis heme. Reaksi akhir dari jalur biosintesis heme adalah ikatan antara besi dan protoporpirin. Bila terdapat kekurangan atau gangguan penggunaan besi maka seng merupakan logam alternatif untuk ikatan tersebut yang akan meningkatkan kadar ZPP. Telah terbukti bahwa hal ini merupakan


respons biokimia pertama terhadap kekurangan besi untuk eritropoesis,yang mengakibatkan meningkatnya ZPP dalam di sirkulasi. Anemia defisiensi besi dapat dilihat dari rendahnya kadar hemoglobin dan tahap deplesi besi dapat diketahui dengan penurunan konsentrasi serum feritin. Tetapi untuk mengetahui apakah telah terjadi kekurangan besi untuk eritropoesis diperlukan pemerikasaan ZPP yang konsentrasinya akan meningkat karena seng (Zn) akan menggantikan posisi besi dalam proses pembentukan heme. ZPP juga dapat digunakan sebagai pemeriksaan skrinning terhadap defisiensi besi. Hastka dkk (1994) berdasarkan penelitiannya menyarankan pemeriksaan hemoglobin,feritin dan ZPP untuk mempermudah melihat setiap tahap defisiensi besi.

2.2 THALASSEMIA 2.2.1. Defenisi thalassemia Thalassemia adalah kelainan kuantitatif yang ditandai oleh produksi hemoglobin (Hb) yang tidak adekuat sebagai akibat kurang atau tidak adanya sintesis satu atau lebih rantai polipeptida globin.1,2,10,11 2.2.2. Distribusi thalassemia Thalassemia ditemukan tersebar di seluruh ras Mediterania,Timur Tengah,India sampai Asia Tenggara. Dalam tiga tahun terakhir ini,daerah tersebut telah mengalami perubahan pola penyakit yang bermakna. Thalassemia β


memiliki distribusi yang sama dengan thalassemia α. Dengan kekecualian di beberapa negara, frekuensinya rendah di Afrika,tinggi di Mediterania dab bervariasi di Timur Tengah,India, dan Asia Tenggara.1,12,1 2.2.3. Etiologi Lebih dari 150 mutasi diketahui thalassemia β, sebagian besar disebabkan perubahan pada satu basa,delesi atau insersi 1-2 basa pada satu bagian yang sangat berpengaruh.Hal ini bisa terjadi pada intron,ekson ataupun diluar gen pengkode.1 13,14,15 2.2.4.Klasifikasi1,2,12,17. Secara klinis bisa dibagi menjadi 3 grup yaitu : 1. Thalassemia mayor 2. Thalassemia intermedia 3. Thalassemia minor Secara laboratorium thalassemia dibagi atas : 1. Thalassemia α :

- homozigot - heterozigot

2. Thalassemia β :

- homozigot - heterozigot

2.2.4.1. Beta –thalassemia homozigot Kelainan beta-thalassemia homozigot disebut juga thalassemia mayor atau Cooley’s Anemia. Pada penyakit ini terjadi defek pada gen kedua rantai beta. Produksi rantai alfa menjadi berlebihan dan tidak mendapat pasangan. Hal ini 28 Universitas Sumatera Utara

menyebabkan rantai alfa menumpuk dan menggumpal. Gumpalan rantai alfa tidak stabil

dan

mengendap

membentuk

Heinz Bodies

hingga

eritrosit

yang

mengandung agregat ini dihancurkan secara berlebihan dalam limpa. Hal ini biasanya mengakibatkan anemia hemolitik yang berat dan berlangsung seumur hidup.1,10,11,13 Pemeriksaan

hematologik

menunjukkan

kadar

hemoglobin

amat

rendah,eritrosit mikrositik hipokrom dengan berbagai kelainan morfologik. Retikulositosis dapat mencapai 15% dan dalam darah tepi dapat dijumpai eritrosit berinti. Kelainan tulang tampak jelas karena adanya hiperplasia sum-sum tulang. Hal ini terjadi karena HbA2 dan HbF yang dibentuk berlebihan sebagai ,kompensasi mempunyai afinitas terhadap oksigen yang lebih tinggi sehingga oksigen yang dilepaskan ke jaringan lebih sedikit. Hipoksia yang terjadi akan menyebabkan peningkatan produksi eritropoetin dan stimulasi sum-sum tulang secara berlebihan. Pada kelainan ini mungkin pula dijumpai splenomegali dan ikterus.1,11,12,14 2.2.4.2. Beta-thalassemia heterozigot Penyakit ini disebut juga thalassemia minor atau Cooley’s trait. Gejala klinis bervariasi mulai dari tidak ada gejala hingga gejala berat. Penderita dengan satu gen rantai beta normal dan satu gen rantai beta abnormal menunjukkan relatif ringan gejala klinis. Beta thalassemia heterozigot ini menunjukkan sindrom thalassemia

minor

dengan

gambaran:

anemia

ringan,eritrosit

mikrositik

hipokrom,banyak sel target,eritrosit dengan bintik-bintik basofil, peningkatan tahanan

osmotik.

Sum-sum

tulang

menunjukkan

eritropoesis

inefisien

ringan.1,11,12,14 29 Universitas Sumatera Utara

2.2.4.3. Alfa thalassemia homozigot Pada alfa thalassemia terjadi defek pada gen yang membentuk rantai alfa. Bila rantai alfa tidak diproduksi sama sekali,seperti pada alfa thalassemia homozigot,dapat terjadi kematian intrauterin setelah trimester kedua. Janin dapat hidup dengan hemoglobin embrional sampai trimester kedua. Pada defisiensi rantai alfa terdapat rantai gamma yang tidak berpasangan dan membentuk hemoglobin Barts.Hb Barts mempunyai afinitas terhadap oksigen sangat tinggi sehingga walaupun hemoglobin samapai ke jaringan hampir tidak ada oksigen yang dilepaskan. Akibatnya adalah bahwa janin dalam kandungan mati karena anemia dan gagal jantung kongestif (hidrops fetalis). Hemoglobin pada penderita ini seringkali terdiri atas hemoglobin Barts yang dominan,sedikit hemoglobin H dan tidak ada hemoglobin A.1,11,12.14 2.2.4.4.Alfa-thalassemia heterozigot Pada heterozigot alfa-thalasemia dengan defek pada 2 atau 3 gen, terdapat rantai alfa yang berfungsi sehingga gejala penyakit tidak terlalu jelas. Hasil pemeriksaan

hematogik

hanya

menunjukkan

kelainan

ringan

dan

tidak

specifik1,11.12,14. 2.2.5.Patofisiologi thalassemia Lebih 150 mutasi telah diketahui tentang thalassemia β trait, sebagian besar disebabkan perubahan pada satu basa,delesi atau insersi 1-2 basa pada bagian yang sangat berpengaruh. Hal ini bisa terjadi pada intron,ekson ataupun diluar gen pengkode.1,12,13,15


Satu substitusi disebut mutasi non sense menyebabkan perubahan satu basa pada ekson yang mengkode kodon stop pada mRNA. Hal ini menyebabkan terminasi sintesis rantai globin menjadi lebih pendek dan tidak tahan lama. Satu mutasi lain yang disebut frameshift menyebabkan 1-2 basa tidak dibaca sehingga menghasilkan

kodon

stop

baru.

Mutasi

pada

intron,ekson,atau

perbatasannya,mengganggu penglepasan ekson dari prekursor mRNA. Misalnya satu substitusi pada GT atau AG pada intron-ekson junction mengganggu pemisahan,beberapa mutasi pada bagian ini menyebabkan penurunan produksi β globin.

Mutasi

pada

sekuens

menjadi

menyerupai

intron-ekson

junction

mengaktivasi terjadinya pemisahan.Misalnya sekuens yang menyerupai IVS-1 dan kodon 24-27 pada ekson 1 gen globin β,mutasi pada kodon 19 (A-G),26 (G-T) menyebabkan perubahan jumlah mRNA karena splicing abnormal dan substitusi asam amino pada mRNA normal yang diterjemahkan menjadi protein. Substitusi satu basa juga terjadi bagian kosong gen globin β.Bila mengenai bagian promoter, menurunkan jumlah transkripsi gen globin β dan menyebabkan thalassemia β minor.11,12,14,15

2.2.6. Gejala klinis thalassemia Bentuk homozigot menunjukkan gejala klinis yang berat dan untuk kelangsungan hidupnya penderita membutuhkan transfusi darah rutin. Bentuk heterozigot memperlihatkan gejala yang ringan,hampir tanpa gejala,dengan anemia ringan dan jarang didapatkan splenomegali.1,12,13,14


II.2.7. Pemeriksaan laboratorium :1,2,12,13 1.Pemeriksaan darah lengkap - anemia ringan - MCV dan MCH mengalami penurunan yang bermakna - morfologi darah tepi : hipokromik mikrositik, basophilic stippling 2. Hb elektroforesis : HbA2 ˃3,5% 3.HPLC


2.3. Kerangka konseptual

Kriteria inklusi

Mikrositer

Krietiria eksklusi

Hipokrom

Mentzer Indeks

MI < 12

MI > 14

Feritin

Hemoglobin Elektroforesis

Intreprestasi hasil


BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA. penyediaan besi untuk eritropoesis,karena cadangan besi kosong,yang akhirnya

Recommend Documents