Orvostovábbképzõ Szemle – Különszám / 2009. február • A depressziók korszerû szemlélete
A depressziók korszerû szemlélete – diagnosztikai és terápiás vonatkozások Prof. dr. Rihmer Zoltán,
z unipoláris depresszió és a bipoláris (mániás-depressziós) betegség a leggyakoribb pszichiátriai betegségek közé tartoznak. Népegészségügyi jelentôségüket aláhúzza az is, hogy mindkettôt a világon leggyakrabban keresôképtelenséget okozó elsô tíz betegség között tartják nyilván.35 Nemzetközi epidemiológiai vizsgálatok eredményeivel megegyezôen a hazai felnôtt lakosságban az unipoláris major depresszió élettartamprevalanciája 15,1%, a bipoláris (I+II) betegségé 5,0%.45,41,42 A kedélybetegségeknek a BNO-1051 és a DSM-IV5 diagnosztikai rendszerekben deklarált formáira unipoláris depresszióban a különbözô mélységû depressziós epizódok jellemzôk, míg bipoláris betegségben a különbözô súlyosságú depressziós és mániás epizódok váltakoznak egymással, általában hosszabbrövidebb tünetmentes periódusok közbeiktatódásával. Unipoláris depresszióban a klasszikus „major” depresszió mellett (amely az esetek többségében epizodikus lefolyást mutat) enyhe epizodikus depreszsziót („minor depresszió”), illetve enyhe krónikus depressziót (dysthymia) is megkülönböztetünk. A bipoláris betegséget a mániás állapotok súlyossága alapján két klinikai megjelenési formába soroljuk: (1) a depressziós és mániás állapotok váltakozásával járó úgynevezett bipoláris I és (2) a depressziós és hipomániás epizódok formájában megnyilvánuló bipoláris II csoportba. A mániás és hipomániás epizódon
A
Az unipoláris major depresszió és a bipoláris (mániás-depressziós) betegség a leggyakoribb pszichiátriai kórképek közé tartozik. A kezeletlen unipoláris depresszió és bipoláris betegség – gyakori szövôdményeikkel (szuicid magatartás, másodlagos alkohol-, illetve drogbetegség, fokozott kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás stb.) – súlyos egyéni, családi és népegészségügyi problémát jelentenek. Annak ellenére, hogy ma már igen hatásos terápiák állnak rendelkezésre, a betegeknek csak viszonylag kis – bár szerencsére egyre nagyobb – hányada részesül megfelelô kezelésben. Az utóbbi évtizedben jelentôs elôrehaladás történt e két nagy betegcsoport klinikai osztályozását és nozológiai besorolását illetôen, ennek komoly terápiás konzekvenciái is vannak. Közleményünkben az unipoláris depresszió és a bipoláris betegség korszerû nozológiáját tekintjük át, különös tekintettel a szubszindromális bipoláris manifesztációkra és a mániás-depressziós kevert állapotokra. Ismertetjük a betegség felismerését segítô korszerû diagnosztikai elveket, és röviden érintjük a legújabb eredményeken alapuló új farmakoterápiás szempontokat. Kulcsszavak: ANTIDEPRESSZÍVUMOK, BIPOLÁRIS BETEGSÉG, DEPRESSZIÓS KEVERT ÁLLAPOTOK, ÖNGYILKOSSÁG, SZUBSZINDROMÁLIS BIPOLÁRIS BETEGSÉG, UNIPOLÁRIS DEPRESSZIÓ
kívül a harmadik klinikai manifesztáció az úgynevezett kevert affektív epizód, amikor a beteg állapota egy idôben meríti ki mind a mániás, mind a major depressziós epizód kritériumait. A jelenleg érvényben lévô BNO-1051 és DSM-IVTR5 csupán ezt a három nagy szindrómát különíti el.
Az unipoláris depresszió és bipoláris betegség nozológiája a legújabb kutatások tükrében A ma már klasszikusnak számító, az 1950-es és 1980-as évek között végzett vizsgálatok számos, klinikailag fontos különbséget tártak fel az unipoláris depresszió és a bipoláris betegség
Semmelweis Egyetem, Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztály, Budapest
klasszikus (ma bipoláris I-nek nevezett) formája között,1,27 amelyek vázlatos ismertetése az 1. táblázatban látható. Ugyanakkor az utóbbi évtized klinikai kutatásai azt is igazolták, hogy a mániás és depressziós tünetek az esetek jelentôs hányadában úgy jelennek meg, hogy a beteg teljes mértékben kimeríti vagy a mánia, vagy a major depresszió diagnosztikai kritériumait, de emellett az adott epizód során az ellenkezô elôjelû szindrómából csak néhány, a diagnózis felállításához elégtelen számú tünet észlelhetô. Ha a mániás epizódon belül kettô–négy depressziós tünet jelenik meg, kevert (diszfóriás) mániáról, ha a depresszióhoz két vagy több hipomániás tünet társul, depressziós kevert állapotról beszélünk.5,1,15,13,14,10,4,7
1
Különszám
2
1. táblázat. A legfontosabb klinikai különbségek az unipoláris depresszió és a bipoláris betegség között
Mánia/hipománia az anamnézisben Temperamentum Nô/férfi arány Betegség kezdete Epizódok kezdete/vége Epizódok száma Epizódok spontán tartama Szülés utáni kezdet Szezonalitás Pszichomotórium Pszichotikus tünetképzés Komorbid alkohol-/szorongásos betegség Alvás Szuicid magatartás Családi anamnézis
Mint láthattuk, a depressziós és a (hipo)mániás szindrómák nemcsak idôben elkülönülten (vagyis egymás után) léphetnek fel, hanem az esetek jelentôs részében a mániás és depreszsziós tünetek – bár különbözô dominanciával – egyazon betegnél ugyanabban az idôben is megjelenhetnek, tehát az unipoláris depresszió és a klasszikus mániás-depressziós (bipoláris I és bipoláris II) manifesztációk mellett a kevert affektív epizódon kívül még két másik átmeneti forma (diszfóriás mánia és kevert depresszió) is létezik.1,4,15,14,10,27,46 A diszfóriás mániához hasonlóan tehát a kevert „unipoláris” major depresszió (major depresszió + két vagy több hipomániás tünet) is a bipoláris betegség speciális megnyilvánulási formájának tekinthetô, amelynek bipoláris jellegét a nem kevert
Unipoláris depresszió
Bipoláris betegség
Nincs Depresszív, szorongó 2,5 25–50 éves korban Fokozatos 1–3 3–12 hónap Ritka Ritka Agitált/gátolt Ritka Ritka Fôleg insomnia ++ Unipoláris
Van Ciklotím, hipertím 1 15–30 éves korban Hirtelen Sok 3–6 hónap Gyakori Gyakori Gátolt/agitált Gyakori Gyakori Gyakran hypersomnia ++++ Bipoláris és unipoláris
depresszióhoz képest szignifikánsan gyakoribb bipoláris családi anamnézis és a spontán lefolyás során vagy az antidepresszív farmakoterápia mellett szignifikánsan gyakrabban jelentkezô hipomániás/mániás pólusváltás is igazolja.17,15,4,14 Kevert depresszió esetén a leggyakoribb „intradepresszív” hipomániás tünetek a disztraktibilitás, gondolatrohanás/gondolattorlódás, irritábilis hangulat, pszichomotoros nyugtalanság és a fokozott beszédkésztetés.15,4,8,14 A depressziós kevert állapot gyakorisága a hagyományos kritériumok alapján kórismézett unipoláris major depreszszióban 20–30%, míg bipoláris (II és I) depresszióban 30–60%.15,4,14,27 Bár az agitált depresszió tüneti képe nagyon régóta ismert, és a klinikai gyakorlatban rutinszerûen használják ezt a meg-
jelölést, csak az utóbbi évek vizsgálatai derítettek fényt arra, hogy agitált depresszióban a pszichomotoros nyugtalanság fô (bár nem kizárólagos) okai a depressziós szindrómán belül megjelenô hipomániás tünetek,4,46 és az agitált unipoláris major depressziós betegek között 90%-ban, míg a nem agitáltaknál 20%-ban volt aktuálisan depressziós kevert állapot észlelhetô.4,14 Az unipoláris és bipoláris kedélybetegségek különbözô epizódjait a 2. táblázat mutatja be. A legújabb vizsgálatok tükrében már azt is tudjuk, hogy a 4 napnál rövidebb 2. táblázat. Az unipoláris depresszió és a bipoláris betegség különbözô epizódjai UNIPOLÁRIS DEPRESSZIÓ A. Minor depresszió B. Dysthmia C. Major depressziós epizód (enyhe, középsúlyos, súlyos nem pszichotikus, súlyos pszichotikus) • Egyszeri • Ismétlôdô BIPOLÁRIS BETEGSÉG A. Hipomániás epizód B. Mániás epizód (nem pszichotikus, pszichotikus) C. Major depressziós epizód (enyhe, középsúlyos, súlyos nem pszichotikus, súlyos pszichotikus) D. Átfedô epizódok • Kevert affektív epizód (mániás epizód + major depressziós epizód) • Diszfóriás mánia (mániás epizód + 2–4 major depressziós tünet) • Kevert depressziós epizód (major depresszió + 2 vagy több hipomániás tünet)
Orvostovábbképzõ Szemle – Különszám / 2009. február • A depressziók korszerû szemlélete
(2-3 napig tartó) hipománia, illetve az antidepresszív gyógyszeres vagy egyéb biológiai kezelés (pl. elektrokonvulzív kezelés vagy alvásmegvonás) során fellépô hipománia, a depressziós kevert állapot (ami nagyon nagy átfedést mutat az agitált depresszióval), valamint a ciklotímiához/hipertímiához társuló major depresszió is bipoláris depressziót jelent, amit a családi anamnézis adatai mellett a hosszú távú lefolyás során megjelenô szindromális bipoláris transzformáció is igazol.22,19,15,13,14,4,11 Ha ezeket az eseteket is figyelembe vesszük, a major depressziós epizóddal jelentkezô betegek között a bipoláris depresszió gyakorisága több mint kétszeresére nô.19,41,42,20 A major depresszióhoz társuló „küszöb alatti” vagy szubszindromális hipománia esetén tehát a betegség nem az unipoláris, hanem a bipoláris spektrumba tartozik, és ezt a szubszindromális bipoláris betegséget újabban bipoláris spektrum betegségnek hívjuk.22,19 Az eredetileg már Kraepelin által leírt, de részletesen Akiskal és mtsai által kidolgozott affektív temperamentumtípusok közül a bipoláris betegséghez a ciklotím, irritábilis és hipertím temperamentumok kapcsolódnak különösen szorosan, míg az unipoláris depressziós betegek premorbid személyiségére elsôsorban a depresszív vagy szorongó temperamentum jellemzô.3 Követéses vizsgálatok szerint a felnôtt lakosságban 14–18%-ban elôforduló markáns affektív temepramentumtípusok a bipoláris betegség, illetve unipoláris depresszió szubaffektív, „embrionális” formájának vagy ezek prekur-
3. táblázat. Az unipoláris és bipoláris affektív spektrum vázlatos ábrázolása UNIPOLÁRIS SPEKTRUM
BIPOLÁRIS SPEKTRUM
Depresszív temperamentum Minor depresszió/disztímiás betegség Major depresszió Negatív családi anamnézis bipoláris betegség vonatkozásában Nem agitált klinikai kép Ciklotím/hipertím temperamentum nélkül
Ciklotím/hipertím temperamentum Ciklotímiás betegség „Unipoláris” major depresszió Pozitív családi anamnézis bipoláris betegség vonatkozásában Agitált/kevert klinikai kép Ciklotím/hipertím temperamentum Bipoláris II betegség Bipoláris I betegség
zorainak is tekinthetôk.1,3,18,43 Ezeknek az affektív temeperamentumtípusoknak a major affektív betegségekkel való szoros összefüggését nemcsak klinikai, hanem molekuláris genetikai vizsgálatok is igazolták.18,26 A legújabb eredmények tükrében tehát az affektív betegségek korszerû osztályozásában a depressziós és mániás tünetek folyamatos eloszlása miatt a kategoriális megközelítés (az unipoláris, bipoláris II és bipoláris I betegségek éles elkülönítése) helyett a dimenzionális szemlélet uralkodik, és ennek alapján célszerûbb unipoláris, illetve bipoláris spektrumról beszélni. A folyamatosság azonban nem csak az unipoláris vagy bipoláris spektrumon belül mutatható ki; ha a depresszió felôl közelítünk, látható, hogy az unipoláris depresszióból a bipoláris depresszióba való átmenet folyamatos, és az átmenet legmarkánsabb állomásait a bipoláris családi anamnézissel kísért „unipoláris” depresszió, a ciklotímiás temperamentum talaján kialakult depresszió és az agitált (kevert)
major depresszió képezik.2,1,17,10,14,27,46 Az unipoláris és bipoláris affektív spektrumot vázlatosan a 3. táblázat mutatja be.
Az unipoláris major depresszió és a bipoláris betegség epidemiológiája a korszerû nozológia tükrében Nemzetközileg elfogadott diagnosztikai kritériumok alapján történt felmérés szerint a bipoláris betegség klasszikus (tehát DSM-IV szerinti bipoláris I és bipoláris II) formáinak élettartamprevalenciája 2–5%, és Magyarország felnôtt lakosságában ez az arány a világon a legmagasabbak közé tartozik: a bipoláris I és II betegség együttes élettartam-, egyéves és egy hónapos prevalenciái 5,0%, 2,7% és 1,4%.45,6,41,42 A legújabb epidemiológiai vizsgálatok ugyanakkor azt találták, hogy ha a hipománia küszöb alatti (vagy szubszindromális) formáit is figyelembe veszik, akkor a bipoláris betegség élettartam-prevalenciája a klasszikus bipo-
3
Különszám
4
láris I és bipoláris II formákénak legalább a duplájára (5–8%-ra) nô, míg az unipoláris depresszióé ennek megfelelô arányban csökken.19,41,42,11,20 A legújabb vizsgálatok szerint, szemben az unipoláris major depresszióval, amelynek incidenciája és prevalenciája igen stabilnak mutatkozik, a bipoláris I és II betegség incidenciája (és ezzel együtt természetesen az egyéves és az élettartam prevalenciája) az utóbbi 25 évben enyhe, de egyértelmû növekedést mutat. E növekedésben lényges szerepet játszhat az egyre szélesebb körben használt illegális drogok mániát (és egyéb pszichiátriai betegségeket) provokáló hatása, valamint a fel nem ismert vagy rejtett bipolaritás manifesztációja az unipoláris depressziónak diagnosztizált, de valójában a bipoláris spektrumba tartozó major depressziók hangulatstabilizáló „védelme” nélkül alkalmazott antidepresszív farmakoterápiája során.42 Szemben az unipoláris depresszióval (amely a nôket több mint kétszer olyan gyakran érinti), bipoláris betegségben a nemi megoszlás kiegyensúlyozott, bár bizonyos diagnosztikai kategóriákban (bipoláris II betegség, kevert affektív epizód, diszfóriás mánia, kevert depressziós epizód) a betegek 60–65%-a nô. Az unipoláris depresszió töbnyire a 25. és 50. életév között indul, bipoláris zavar leggyakrabban a 15–25 éves korosztályban kezdôdik (az esetek több mint felében depressziós epizóddal), de nem számít ritkaságnak az ennél koraibb kezdet sem. A megbetegedési kockázat 40 év felett csökken, és idôs korban ritkán
kezdôdik a bipoláris betegség. Az életkor elôrehaladtával a mániás epizódok száma csökken, a depressziós epizódoké nô. A mániás és depressziós epizódok gyakran szezonális jelleggel kezdôdnek, illetve térnek vissza: a depressziós epizód gyakoribb tavasszal és ôsszel, a mániás fázis leggyakrabban nyáron jelentkezik.41,42,27 Bipoláris betegséghez az esetek több mint felében társul szorongásos betegség és/vagy alkohol-, illetve drogabúzus (-dependencia), amely gyakran megnehezíti a felismerést, rontja a terápiás választ, illetve a prognózist. Bipoláris I zavarban a komorbid alkohol-/drogbetegség, bipoláris II betegségben a szorogásos kórképekkel való komorbiditás gyakoribb. Ugyancsak gyakori a komorbid személyiségzavar (gyakran borderline típusú), és a betegség a vártnál gyakrabban társul hypertoniával, diabetesszel és migrénnel.1,6,19,41,27
Kórlefolyás, szövôdmények A nem kezelt unipoláris major depresszió az esetek 80%-ában ismétlôdô (rekurrens) vagy krónikus formában zajlik, míg bipoláris betegség esetén 90% felett van ez az arány. Az unipoláris major depresszió epizódjai ritkábbak, de kezelés nélkül tovább tartanak, és általában lassan, fokozatosan kezdôdnek. Bipoláris betegségben az epizódok rövidebbek, de sûrûbben jelentkeznek, és bár gyakoriságuk nagy egyéni különbségeket mutat, általában mind a (hipo)mániás, mind a depreszsziós epizódok hirtelen kezdôdnek
(l. 1. táblázat). A bipoláris betegség eseteinek 10–15%-ában „rapid ciklusú” lefolyás alakul ki (évente négy vagy több affektív epizód). Ez gyakrabban észlelhetô nôknél, és az esetek döntô többségében a hangulatstabilizáló nélkül alkalmazott antidepresszívum oki szerepe is igazolható.22,19,53,27,29 A nem kezelt unipoláris depresszió és bipoláris betegség gyakran vezet másodlagos alkohol- vagy drogabúzushoz, és hoszszú távon emelkedett kardiovaszkuláris, illetve cerebrovaszkuláris morbiditással és mortalitással jár. A legsúlyosabb szövôdmény azonban az öngyilkossági kísérlet és a befejezett öngyilkosság.27,39,38,48 Az unipoláris depressziós betegek mintegy 15–20%-ának, a bipoláris betegek mintegy harmadának volt már legalább egy szuicid kísérlete, és az unipoláris, illetve bipoláris betegek aránya a befejezett öngyilkosságot elkövetôk között több mint 15–20-szorosan haladja meg a populációban észlelhetô prevalenciát. Az összes pszichiátriai kórkép közül a bipoláris betegség, és különösen a bipoláris II típus jár együtt a befejezett öngyilkosság legnagyobb kockázatával, és sajnálatos módon a bipoláris zavaroknak ez a leginkább aluldiagnosztizált és legkevésbé megfelelôen kezelt formája.21,39,41,19,27,49 A kevert/agitált depresszió különösen növeli mind a befejezett, mind a megkísérelt öngyilkosság kockázatát: öngyilkosságban meghalt, illetve öngyilkosságot megkísérelt major depressziós betegek körében szignifikánsan gyakoribb a kevert, illetve agitált depresszió, mint nem szuicidális major depresszióban.4,13,8,40,46,49
Orvostovábbképzõ Szemle – Különszám / 2009. február • A depressziók korszerû szemlélete
Differenciáldiagnózis: unipoláris vs. bipoláris depresszió Affektív betegség gyanúja esetén rendkívül fontos, hogy a tüneti kép keresztmetszeti elemzése mellett mind az autoanamnézis, mind a heteroanamnézis felvétele során célzottan kérdezzünk rá a családban elôfordult pszichiátriai betegségekre, az esetleges korábbi (akár szubklinikus) depressziós, hipomániás epizódokra, valamint a premorbid személyiségre, mivel a bipoláris családi anamnézis talaján fellépô major depresszió, valamint a szubszindromális hipomániához társuló vagy a hipertím, ciklotím személyiség talaján kialakuló depresszió, akárcsak az agitált/kevert depresszió bipoláris zavarra utal.5,21,22,1,4,27 Major depressziós epizód észlelésekor a legfontosabb differenciáldiagnosztikai szempont az unipoláris és a bipoláris kórkép elkülönítése. Az anamnézisben szereplô mániás vagy hipomániás (akár csak szubszindromális hipomániás) epizódok, amelyek sokszor csak részletes auto-, illetve heteroanamnézissel vagy célzott biográfiai analízissel tárhatók fel, valamint az esetleg antidepresszívum által indukált rövidebb-hosszabb (hipo)mániás idôszakok, illetve a markáns ciklotím/hipertím temperamentum bipoláris betegség depressziós epizódjára utalnak. Abban az esetben, ha a major depressziós beteg elsôfokú rokonai között bipoláris betegség fordult elô, a depresszió (legalábbis a specifikus terápia vonatkozásában) szintén bipolárisnak tekintendô.1,22,19,41,27,50 A kevert/
agitált depresszió jelentôsége az antidepresszív farmakoterápia szempontjából alapvetô: bipoláris betegség depressziós fázisának hangulatstabilizáló nélküli kezelése (hipo)mániás fázisváltást, rapid ciklusú lefolyást, illetve depressziós kevert állapotot (illetve agitált depressziót) idézhet elô, rontva az antidepresszív farmakoterápiára adott választ, ezáltal a rövid és a hosszú távú prognózist.21,22,12,13,,19,53,44,36; 1. táblázat). Bipoláris betegségben gyakran észlelhetô borderline személyiségzavar,1,27 és az agresszív, impulzív manifesztációk, illetve „dührohamok” (amelyekre általában a borderline személyiségzavar diagnózisát alapozzák) leggyakrabban bipoláris II betegségben figyelhetôk meg. A probléma klinikai jelentôségét az adja, hogy borderline személyiségzavar és bipoláris betegség egyidejû fennálásakor az utóbbi diagnózisa (és adekvát terápiája) sokszor elmarad, vagy agresszív-impulzív megnyilvánulásokkal jellemzett bipoláris betegségben (tévesen) a borderline személyiségzavar diagnózisát állítják fel.1,37 Általánosságban megállapítható, hogy a bipoláris betegek kevesebb mint egyharmadánál észlelhetô csupán a típusos eufóriás mániás, illetve a melankóliás, gátolt major depressziós tüneti kép, és a betegek többségének kevert tünetei vannak, illetve egy, kettô, esetleg több komorbid szorongásos betegség vagy személyiségzavar is fennáll. „Valódi” unipoláris depresszió esetén a komorbid betegségek jóval ritkábban fordulnak elô.1,27,42 A bipoláris betegség diagnózisát segítô, klinika-
ilag feltárható jellegzetességek és a „bipolárismarkerek” az 1. és 4. táblázatban láthatók.
Farmakoterápiás konzekvenciák Gyakori hiba, hogy az anamnesztikus adatok mellôzése miatt bipoláris betegségben csak az aktuális depressziós epizódot kezelik (mint unipoláris depressziót), és a hangulatstabilizáló
4. táblázat. Klinikailag feltárható bipolárismarkerek major depresszióban Anamnesztikus jellemzôk Bipoláris I vagy II betegség (mánia vagy hipománia) az elsô- és/vagy másodfokú rokonságban Megelôzô mánia, hipománia (akár 2 napig tartó hipománia) Szezonális lefolyás (téli, nyári) Szülés utáni kezdet Ciklotím/hipertím temperamentum Komorbid pánikbetegség, GAD, OCD Három vagy több megelôzô depressziós epizód Migrén (bipoláris II) Kifejezett kreativitás, poliglottizmus (bipoláris II) Keresztmetszeti jellemzôk Gátolt depresszió (bipoláris I) Pszichotikus tünetek depresszióban és/vagy mániában (bipoláris I) Katatón tünetek (bipoláris I) Korai kezdetû depresszió (20 év alatt) DSM-IV atípusos depressziós tünetek (bipoláris II) Depressziós kevert állapot/agitáció Komorbid pánikrohamok vagy komorbid pánikbetegség Markáns (típusos) napszaki ingadozás
5
Különszám
6
terápia bevezetése elmarad, vagy akár 8–10 évet is késik, lényegesen növelve ezáltal a biológiai és pszichoszociális szövôdmények (elsôsorban a szuicid magatartás) kialakulásának veszélyét.21,22,25,19,27,31,44,38 Ma már a szakirodalom teljesen egységes a tekintetben, hogy a fel nem ismert bipolaritás a depresszió terápiarezisztenciájának egyik leggyakoribb oka.22,19,12,13,44,40,36,50 Hosszú távú követéses vizsgálatok szerint a bipoláris I betegek háromszor annyi, míg a bipoláris II páciensek tizenötször annyi idôt töltenek depressziós, mint mániás vagy hipomániás állapotban, tehát az esetek döntô többségében mindkét csoport tagjai depressziós panaszaik miatt kerülnek pszichiátriai kezelésbe.32,33,27 Mivel a hangulatstabilizátorok egyidejû alkalmazása nélkül végzett akut antidepresszív farmakoterápia bipoláris depresszióban gyakran hipomániás/mániás fázisváltást, rapid ciklusú lefolyást, illetve depressziós kevert állapotot indukál, valamint sokszor terápiarezisztens depresszióhoz vezet, az antidepresszívumokat csak a lehetô legrövidebb ideig és mindig hangulatstabilizátorokkal, illetve egyes atípusos antipszichotikumokkal együtt kell alkalmazni.2,21,12,13,53,4,44,40,27,36 Hipomániás/mániás fázisváltás hangulatstabilizátor egyidejû alkalmazása nélkül az esetek 25–35%-ában fordul elô (SSRI készítmény adásakor kétszer-háromszor ritkábban, mint triciklusos szer adása esetén), lítiummal vagy egyéb hangulatstabilizátorral (valproát, karbamazepin, lamotrigin) való kombináció alkalmazásakor
ennek esélye mintegy harmadára csökken.30,16,24 Bipoláris I, bipoláris II, illetve a bipoláris spektrumba tartozó depresszióban az antidepresszív monoterápiát nem javasolják.21,22,16,30,12,19,27,36 A depressziós kevert állapotok léte és gyakori elôfordulása bipoláris depresszióban részben magyarázza azokat az eredményeket, amelyek szerint egyes atípusos antipszichotikumok (quetiapin, olanzapin) akár monoterápia formájában (quetiapin) bipoláris betegségben az antimániás hatáson kívül antidepreszszív, illetve fázisprofilaktikus hatással is bírnak.47 A hangulatstabilizátoroknak, illetve az atípusos antipszichotikumoknak a bipoláris betegek hosszú távú kezelésében játszott szerepét aláhúzza az a legújabb metaanalízis is, miszerint bipoláris depressziós betegek hangulatstabilizáló mellett alkalmazott, 6 hónapnál tovább tartó antidepresszív gyógyszeres kezelése 27%kal csökkentette ugyan az újabb depressziós epizódok megjelenésének esélyét, de a mánia kialakulásának kockázata 72%-kal nôtt.23
Antidepresszívumok és öngyilkos magatartás A súlyos, de tartós kezelésben nem részesülô unipoláris depressziós, illetve bipoláris betegek 10–19%-a öngyilkosságban hal meg, és az öngyilkosok 65–75%-a (többnyire nem kezelt) bipoláris vagy unipoláris major depressziós epizódban szenved halála idején. E tekintetben – mind unipoláris, mind bipoláris depresszió-
ban – különösen nagy öngyilkossági kockázatot jelent az agitált, illetve a kevert depressziós állapot.4,27,38 Az összes pszichiátriai betegség közül a bipoláris zavar és a súlyos unipoláris major depresszió jelenti a legnagyobb öngyilkossági kockázatot, különösen ha már volt a betegnek megelôzô szuicid kísérlete.39,27,38 Számos retrospektív és prospektív vizsgálat igazolta, hogy major affektív betegségben az öngyilkos magatartás (szuicid gondolatok, szuicid kísérlet, befejezett szuicidium) az esetek döntô többségében (78–89%) súlyos major depresszió alatt, ritkábban (11–20%) diszfóriás mániában vagy kevert affektív epizód során lép fel, de szinte sohasem (0–5%) a gyógyulás után, ami arra utal, hogy a korai felismerés és hatékony kezelés alapvetô jelentôségû az öngyilkosság megelôzésében.27,38,48 Ezek után nem meglepô, hogy mind unipoláris depresszióban, mind bipoláris betegségben az eredményes akut és hosszú távú kezelés (unipoláris betegségben antidepresszívumok és/vagy lítium, bipoláris betegségben fôleg a lítium, illetve egyéb hangulatstabilizáló monoterápia) lényegesen (kb. 80–90%-kal) csökkenti a további öngyilkossági kísérletek és a befejezett öngyilkosságok arányát a gyógyszeres kezelésben nem részesülôkhöz képest.39,52,9,40,27,28 Összhangban régebbi vizsgálatok eredményeivel, a legújabb közlemények is arról számolnak be, hogy öngyilkossági gondolatokkal küszködô betegeknél a depresszió gyógyulásával párhuzamosan megszûnik a szuicid késztetés is, míg a keze-
Orvostovábbképzõ Szemle – Különszám / 2009. február • A depressziók korszerû szemlélete
lésre nem javuló betegeknél ez továbbra is fennáll, gyakran még fokozódik is.38,34,48 Ugyanakkor az is igaz, hogy bipoláris depresszióban a hangulatstabilizáló nélkül végzett antidepresszív monoterápia nemritkán rontja a depressziót (az agitáció, illetve a depressziós kevert állapot provokálása vagy fokozása révén), és így auto- és heteroagresszív magatartásra hajlamosíthat.2,12;13,40,36 Egy nemrég megjelent vizsgálat szerint az antidepresszív monoterápia szignifikánsan gyakrabban vezetett terápiarezisztenciához és insomniás, agitált, agresszív, szuicidális depresszióhoz a késôbb bipolárissá váló major depreszsziós, mint a tízéves követés során is unipolárisnak minôsülô depressziós betegek között.36 Ismereteink jelenlegi állása szerint tehát a szubszindromális vagy rejtett bipolaritás felismerése révén e kisszámú, veszélyeztetett alcsoport behatárolható, és a megfelelô, kombinált farmakoterápiával (antidepresszívumok + hangulatstabilizálók és anxiolitikumok vagy atípusos antipszichotikumok) az ilyen betegek szuicid veszélyeztetettsége is lényegesen csökkenthetô, fôleg akkor, ha pszichoterápiás intervenciókat is igénybe veszünk.31 Jól ismert tény, hogy a depressziós betegek orvoshoz fordulásának egyik legfôbb oka az öngyilkossági késztetés megjelenése. Mivel az antidepresszívumok közismerten csak a második hét eltelte után hatnak, a depressziós betegek gyógyszeres kezelésének e rendkívül kritikus idôszakában a szoros megfigyelés és felügyelet, valamint a meg-
felelô adjuváns gyógyszerelés (anxiolitikumok, altatók stb.) és a gondos betegvezetés sohasem mellôzhetô. Irodalom: 1. Akiskal HS. Classification, diagnosis and boundaries of bipolar disorders: A review. In: Maj M, Akiskal HS, Lopez-Ibor JJ, Sartorius N, eds. Bipolar Disorder. WPA Series Evidence and Experience in Psychiatry. John Wiley and Sons, Chichester, 2002, 1–52 2. Akiskal HS, Mallya G. Criteria for the „soft” bipolar spectrum: Treatment implications. Psychopharmacol Bull 1987;23:68–73 3. Akiskal HS, Akiskal KK, eds. TEMPS: Temeprament Evaluation of Memphis, Pisa, Paris and San Diego. J Affect Disord Special Issue 2005;85: 1–242 4. Akiskal HS, Benazzi F, Perugi G, Rihmer Z. The nosologic status of agitated „unipolar” depression re-conceptualized as a bipolar mixed state: Implications for the antidepressant-suicide controversy. J Affect Disord 2005;85:245–258 5. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disordrers, 4th ed. Text Revision. (DSM-IV-TR). American Psychiatric Association, Washington, DC, 2000 6. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. Revision. Amer J Psychiat 2002;159(Suppl. 1):1–50 7. Angst J, Adolfsson R, Benazzi F, et al. The HCL-32: Towards a self-assessment tool for hypomanic symptoms in outpatients. J Affect Disord 2005;88:217–233 8. Balázs J, Benazzi F, Rihmer Z, et al. The close link between suicide attempts and mixed (bipolar) depression: Implications for suicide prevention. J Affect Disord 2006;91:133–138 9. Baldessarini R, Tondo L, Davis P, et al. Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment: A meta-analytic review. Bipol Disord 2006;8:625–639 10. Bauer MS, Simon GE, Ludman E, et al. „Bipolarity” in bipolar disorder: Distribution of manic and depressive symptoms in a treated population. Brit J Psychiat 2005;187:87–88 11. Bauer M, Grof P, Rasgon NL, et al. Self-reported data from patients with bipolar disorder: Impact on minimum episode length for hypomania. J Affect Disord 2006;96:101–105 12. Benazzi F. How could antidepressants worsen unipolar depression? Psychother Psychosom 2003;72:107–108 13. Benazzi F. Suicidal ideation and depressive mixed states. Psychother Psychosom 2005;74:61–62
14. Benazzi F. Mood patterns and classification in bipolar disorder. Curr Opin Psychiat 2006;19:1–8 15. Benazzi F, Koukopoulos A, Akiskal HS. Toward a validation of a new definition of agitated depression as a bipolar mixed state (mixed depression). Eur Psychiat 2004;19:85–90 16. Bottlender R, Rudolf D, Strauss A, Möller H-J. Mood-stabilisers reduce the risk of developing antidepressant-induced maniform states in acute treatment of bipolar I depressed patients. J Affect Disord 2001;63:79–83 17. Bottlender R, Sato T, Kleindienst N, et al. Mixed depressive features predict maniform switch during treatment of depression in bipolar I disorder. J Affect Disord 2004;78:149–152 18. Chiaroni P, Hantouche EG, Gouvemet J, et al. The cyclothymic temeprament in healthy controls and familially at risk individuals for mood disorder: Endophenotype for genetic studies? J Affect Disord 2005;85:135–145 19. Dunner DL. Clinical consequences of underrecognized bipolar spectrum disorder. Bipol Disord 2003;5:456–463 20. Faravelli C., Rosi S, Scarpato MA, et al. Threshold and subthreshold bipolar disorders in the Sesto Fiorention Study. J Affect Disord 2006;94:111–119 21. Ghaemi SN, Boiman EE, Goodwin FK. Diagnosing bipolar disorder and the effect of antidepressants: A naturalistic study. J Clin Psychiat 2000;61:804–808 22. Ghaemi SN, Ko JK, Goodwin FK. „Cade’s Disease” and beyond: Misdiagnosis, antidepressant use, and proposed definition for bipolar spectrum disorder. Can J Psychiat 2002;47:125–134 23. Ghaemi SN, Wingo AP, Filkowski MA, Baldessarini RJ. Long-term antidepressant treatment in bipolar disorder: Meta-analyses of benefits and risks. Acta Psychiat Scand 2009 (megjelenés alatt) 24. Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, et al. Antidepressant for bipolar depression: A systematic review of randomized, controlled trials. Amer J Psychiat 2004;161:1537–1547 25. Goldberg JF, Ernst CL. Features associated with the delayed initiation of mood stabilizers at illness onset in bipolar disorder. J Clin Psychiat 2002;63:985–991 26. Gonda X, Zsombok T, Rihmer Z, et al. The 5HTTLPR polymorphism of the serotonin transporter gene is associated with affective temperaments as measured by TEMPS-A. J Affect Disord 2006;91:125–131 27. Goodwin FK, Jamison KR. Manic Depressive Illness. Bipolar Disorders and Recurrent Depression. Oxford University Press, New York, 2007 28. Guzzetta F, Tondo L, Centorrino F, Baldessarini RJ. Lithium treatment reduces suicide risk in
7
Különszám
8
recurrent major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2007;68:380–383 29. Hegerl U, Bottner A-C, Holtschmidt-Taschner B, et al. Onset of depressive episodes is faster in patients with bipolar versus unipolar depressive disorder: Evidence from a retrospective comparative study. J Clin Psychiatry 2008;69:1075–1080 30. Henry C, Sorbara F, Lacoste J, et al. Antidepressant-induced mania in bipolar patients: Identifiaction of risk factors. J Clin Psychiat 2001;62:249–255 31. Jones S. Psychotherapy of bipolar disorder: A review. J Affect Disord 2004;80:101–114 32. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiat 2002;59:530–537 33. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiat 2003;60:261–269 34. Mulder RT, Joyce PR, Frampton CMA, Luty SE. Antidepressant treatment is associated with a reduction in suicidal ideation and attempts. Acta Psychiat Scand 2008;118:116–122 35. Murray CJ, Lopez AD. The Global Burden of Disease. World Health Organization, Geneva, 1996 36. O’Donovan C, Garnham JC, Hajek T, Alda M. Antidepressant monotherapy in pre-bipolar depression: Predictive value and inherent risk. J Affect Disord 2008;107:2993–2998
37. Perlis RH, Smoller JW, Fava M, et al. The prevalence and clinical correlates of anger attacks during depressive episodes in bipolar disorder. J Affect Disord 2004;79:291–295 38. Rihmer Z. Suicide risk in mood disorders. Curr Opin Psychiat 2007;20:17–22 39. Rihmer Z, Kiss K. Bipolar disorders and suicidal behaviour. Bipol Disord 2002;4(Suppl. 1):21–25 40. Rihmer Z, Akiskal HS. Do antidepressants t(h)reat(en) depressives? Toward a clinically judicious formulation of the antidepressant-suicidality FDA advisory in light of declining national suicide statistics from many countries. J Affect Disord 2006;94:3–13 41. Rihmer Z, Angst J. Epidemiology of bipolar disorder. In: Kasper S, Hirschfeld RMA, eds. Handbook of Bipolar Disorder. Marcel Dekker, New York, 2005, 21–35 42. Rihmer Z, Angst J. Mood disorders – Epidemiology. In: Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P, eds. Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, 9th ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2009, 1645–1653 43. Rózsa S, Rihmer Z, Gonda X, et al. A study of affective temepraments in Hungary: Internal consistency and construct validity of the TEMPS-A against TCI and NEO-PI-R. J Affect Disord 2008;106:45–53 44. Sharma V, Khan M, Smith A. A closer look at treatment resistant depression: Is it due to a bipolar diathesis? J Affect Disord 2005;84:251–257
45. Szádóczky E, Papp Z, Vitrai J, et al. A hangulatés szorongásos zavarok elôfordulása a felnôtt magyar lakosság körében. Orv Hetil 2000;141: 17–22 46. Swann AC, Moeller FG, Steinberg JL, et al. Amnic symptoms and impulsivity during bipolar depressive episodes. Bipol Disord 2007; 9:206–212 47. Thase ME, Jonas A, Khan A, et al. Aripiralzole monotherapy in non-psychotic bipolar I depression. J Clin Psychopharmacol 2008;28:13–20 48. Tondo L, Lepri B, Baldessarini RJ. Suicidal status during antidepressant treatment in 789 Sardinian patients with major affective disorder. Acta Psychiat Scand 2008;118:106–115 49. Valtonen HM, Suominen K, Haukka J, et al. Differences in incidence of suicide attempts during phases of bipolar I and II disorders. Bipol Disord 2008;10:588–596 50. Woo YS, Chae J-H, Jun T-Y, et al. The bipolar diathesis of treatment-resistant depressive disorder. Int J Psychiat Clin Pract 2008;12:142–146 51. World Health Organization. Classification of Mental and Behavioural Disorders: Clinical Description and Diagnostic Guidelines. WHO, Geneva, 1992 52. Yerevanian BI, Koek RJ, Mintz J. Lithium, anticonvulsants and suicidal behavior in bipolar disorder. J Affect Disord 2003;73:223–228 53. Yildiz A, Sachs GS. Do antidepressants induce rapid cycling? A gender-specific association. J Clin Psychiat 2003;64:814–818
