ČÁSTICE LIDSKÉHO PAPILLOMAVIRU (HPV)
SCHEMA GENOMU HPV
DŮKAZY KAUSÁLNÍHO SPOJENÍ MEZI LIDSKÝMI PAPILLOMAVIRY (HPV) A KARCINOMEM DĚLOŽNÍHO ČÍPKU (KDČ) Důkazy přímé Molekulově biologické
nádorové buňky obsahují virově specifické makromolekuly
Imunologické
pacientky s KDČ mají daleko častěji protilátky proti virovým onkoproteinům než zdravé, infikované ženy hladiny protilátek k virovým onkoproteinům kolísají v závislosti na průběhu nemoci
Epidemiologické
pacientky s KDČ jsou infikovány vysoko risikovými HPV daleko častěji než zdravé ženy distribuce HPV a výskyt KDČ mají stejné epidemiologické charakteristiky infekce HPV předchází vzniku nemoci preventivní vakcinace zabraňuje vzniku prekanceróz vyvolaných HPV
DŮKAZY KAUSÁLNÍHO SPOJENÍ MEZI LIDSKÝMI PAPILLOMAVIRY (HPV) A KARCINOMEM DĚLOŽNÍHO ČÍPKU (KDČ) Důkazy nepřímé geny pro nestrukturální virové proteiny E6 a E7 HPV jsou s to imortalizovat buňky kultivované in vitro virové proteiny E6 a E7 mají vlastnosti, které vysvětlují jejich schopnost imortalizovat buňky Inaktivace genů E6 a E7 v nádorových buňkách způsobuje ztrátu maligního fenotypu zvířecí papillomaviry vyvolávají nádory u zvířat
TYPY HPV ODPOVĚDNÉ ZA VYVOLÁNÍ KDČ
16 > 18 > 45 > 31 > 33 > 52 > 58 > 35 > 59 > 56 > 51 jiné % 53,4 17,2
6,7
2,9
2,6
2,3
2,2
1,4
1,3
1,2
1.0
_________ 70,6 _________________________ 82,8 _________________________________________________________ 92,3
7,7
PŘIROZENÁ HISTORIE VÝVOJE KDČ
Neinfikovaný cervix
buňky infikované HPV
CIN1
L-SIL
CIN2
CIN3
H-SIL
invasivní Ca
HPV A ZHOUBNÉ NÁDORY V ROCE 2002 Typ nádoru KDČ Ca vulvy a vaginy Ca penisu Ca anu Ca orální dutiny Ca orofaryngu Celkem
Výskyt ve světě 493.000 40.000 26.300 30.400 274.000 52.000
HPV etiologie %
počet
100 40 40 90 2 12
493.000 16.000 10.500 27.300 8.200 6.200
561.100 (tj. 5.2 % všech Ca)
PROTEIN L1 HPV SPONTÁNNĚ VYTVÁŘÍ VIRU PODOBNÉ ČÁSTICE (VIRUS–LIKE PARTICLES, VLP)
L1 proteiny (5)
L1 Pentamer
spontánně vytvořená viru-podobná částice
JAK ÚČINKUJE VAKCÍNA NA BÁZI VLP infekční virus
Y
Y
YY
Y
Y
VLPs
Y
YY YY Y Y Y
Y
protilátek
Y
vytvoří se protilátky
Y Y Y YY
3 injekce, i.m. 0,1 nebo 2, 6 měs.
navázání
Y Y Y
YY
Y Y YY
ztráta infekčnosti viru
VLP-VAKCÍNY PROTI NEMOCEM VYVOLANÝM PV ZVÍŘAT Virus
Nemoc
Citace
Bovinní PV
papillomatósa jícnu dobytka
Campo,M.S. et al, 1993
Psí PV
papillomatósa orální dutiny psů
Suzich, J.A. et al, 1995
Králičí PV
papillomatósa kůže králíků
Breitburd, F. et al, 1995
ZÁKLADNÍ PARAMETRY SOUČASNÝCH HPV VAKCÍN Gardasil (Merck)
Cervarix (GSK)
Typy HPV
16,18, 6,11
16,18
Produkční systém
kvasinky
bakuloviry/hmyzí buňky
Adjuvans
hydroxyfosforečnan a síran hlinitý
AS04 (hydroxid hlinitý + 3-deacylovaný mono-fosforyl lipid)
Užitá dávka
40,20,20,40 µg
20,20 µg
Imunizační schéma
d 0, m 2, m 6, i.m
d 0, m 1, m 6, i. m.
HPV VAKCÍNY: JAKÁ VAKCINAČNÍ POLITIKA ? (i) Očkovat, ano či ne? (ii) Koho očkovat?
Ano Očkovány by měly být dívky a ženy do 25 let.
A. Prioritu by měly mít prepubertální dívky ve věku 9-12 let. (i)
(ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii)
Podle současných poznatků vakcinace nemá vliv na probíhající infekci, je třeba očkovat před tím, než k ní dojde. Infekce je tím nebezpečnější, čím dříve nastane. Podle současných průzkumů asi 15% patnáctiletých dívek má u nás sexuální zkušenost, ty představují nejohroženější segment ženské populace. Domníváme se, že by bylo optimální naočkovovat každoročně celý ročník dívek, které v daném roce dosáhnou určitého věku, např. 11 či 12 let. Tak by se mělo postupovat rok za rokem. Očkování by mělo být povinné. Protilátková odpověď na vakcinaci je u dětí vynikající. Vakcinaci by bylo možné snadno zvládnout v ordinacích pediatrů. Vakcinace dětí by měla být hrazena ze státních prostředků. Účinnost očkování by byla dobře hodnotitelná
Nevýhody programu: (i) Vakcína je drahá, každoroční očkovaní by stálo okolo 400 milionů korun (ii) Hlavní efekt, tj, potlačení výskytu zhoubných nádorů vyvolaných HPV, se dostaví za 15, ale spíše až za 20 až 30 let. (iii) Vakcinace povede k drastickému snížení výskytu KDČ, ale ta jejich část (20 - 30% ), která je způsobena typy HPV, které nejsou ve vakcíně, nevymizí. Z tohoto důvodu je nutné předpokládat, že navzdory očkování bude pokračovat cytologický screening v neztenčené míře.
HPV VAKCÍNY: JAKÁ VAKCINAČNÍ POLITIKA ? B. Další skupinu vhodnou k očkování jsou dívky a ženy mezi 15. a 26. rokem (i)
Lze očekávat, že očkování těch, které dosud nebyly infikovány vakcinálními typy HPV, povede k jejich spolehlivé ochraně před infekcí. To se projeví snížením výskytu KDČ v příštích desítiletích. (ii) Očkování by mělo být prováděno v gynekologických ordinacích, mělo by být dobrovolné a nejspíš cele či částečně hrazeno očkovanými. Nevýhody programu (i) Stejné jako sub (ii) A (ii) Stejné jako sub (iii) A (iii) Vzhledem k nesystémovému způsobu vakcinace by dlouhodobou účinnost očkování šlo jen obtížně monitorovat.
TERAPEUTICKÉ VAKCÍNY PROTI HPV A JIMI VYVOLANÝM NÁDORŮM 1. SEKUNDÁRNÍ PROFYLAKTICKÉ VAKCÍNY Cíl:
vyvolání tvorby virových neutralizačních protilátek a CMI k proteinům E1,E2,
Složení:
strukturální proteiny L1,L2 a nestrukturální E1,E2, případně další
Možné imunogeny: hybridní VLP
rekombinantní proteiny rekombinantní viry geneticky modifikované bakterie syntetické peptidy DNA vakcíny
Očekávaný účinek:
potlačení probíhající virové infekce tak, aby nedošlo k událostem vedoucím ke vzniku zhoubného bujení, tzn. omezení a zkrácení doby replikace
TERAPEUTICKÉ VAKCÍNY PROTI HPV A JIMI VYVOLANÝM NÁDORŮM 2. VLASTNÍ TERAPEUTICKÉ VAKCÍNY Cíl:
vyvolání čí zvýšení CMI k proteinům E6 a E7
Složení:
nestrukturální proteiny E6,E7 (virové onkoproteiny)
Možné imunogeny:
hybridní VLP rekombinantní proteiny rekombinantní viry geneticky modifikované bakterie syntetické peptidy DNA vakcíny geneticky modifikované nádorové buňky aktivované dendritické buňky
Očekávaný účinek:
odhojení nádoru či alespoň zpomalení růstu
OBECNÉ ZÁVĚRY 1. Jsou k disposici očkovací látky proti HPV, jejichž uvážlivá aplikace dramaticky sníží v příštím desítiletích výskyt KDČ a dalších nádorů, které jsou vyvolány HPV. 2. Vzhledem k povaze nemoci a dlouhé inkubační době mezi infekcí a vznikem nádorů vakcinace nesmí narušit program cytologického screeningu, který zůstane hlavním prostředkem boje proti KDČ. 3. Zájmu úspěšné prevence KDČ cytologickým scree-ningem a vakcinací je třeba sblížit odborníky a instituce různého zaměření. Měli by se vzájemně informovat o biologii HPV a měnících se podmínkách pro screening a všech aspektech vakcinace. Jejich problematice by měli rozumět nejen zdravotníci a ti, kteří rozhodují o zdravotní politice, ale i rodiče dětí a laická veřejnost. 4. Bylo by nešťastné, kdyby v důsledku úspěšného vývoje vakcíny byl omezen budoucí výzkum HPV. (i) Vývoj vakcín bude pokračovat. Je pravděpodobné, že v budoucnosti budou zavedeny „polyvalentnější“ HPV VLP vakcíny a mimořádně velké úsilí bude věnováno vývoji a prověrce terapeutických vakcín (ii) Je třeba studovat vliv vakcinace na pohyb HPV v populaci, prevalenci jejich jednotlivých typů u neočkovaných a zejména u očkovaných osob. (iii) Bez ohledu na to, že je k disposici mimořádně kvalitní vakcína, musí pokračovat výzkum povahy virových onkoproteinů a drah, které zajišťují vznik a udržení maligního potenciálu transformovaných buněk,a nalezení způsobů, jak s nimi interferovat. Lze doufat, že tento výzkum umožní v budoucnu cílenou terapii nejen vzniklých nádorů ale i premaligních lezí vyvolaných HPV.
