Amyotrofische Lateraal Sclerose

Amyotrofische Lateraal Sclerose Van gen tot zenuwslopende ziekte

Gemaakt door: Stefan Been en Lars Nijman Klas: 6A Vak en Begeleider: Biologie, begeleid door de heer P.K.J. Boersma

INHOUDSOPGAVE

Blz 2

Voorwoord

Blz 3

Hoofdstuk 1 Achtergrond informatie ALS §1.1 Korte inleiding ALS §1.2 Het zenuwstelsel §1.2.1 De impulsgeleiding §1.3 RNA processen

Blz 4 Blz 4 & 5 Blz 6 & 7 Blz 7 t/m 9

Hoofdstuk 2 ALS §2.1 Algemeen §2.1.1 Diagnose §2.1.2 Symptomen §2.1.3 Behandeling §2.1.4 Varianten van ALS §2.1.5 Statistische gegevens

Blz 10 Blz 11 Blz 12 & 13 Blz 13 t/m 15 Blz 15 & 16 Blz 16 & 17

§2.2 Mogelijke oorzaken ALS §2.2.1 Genmutaties §2.2.2 Andere oorzaken

Blz 17 & 18 Blz 18 t/m 22 Blz 22 & 23

Hoofdstuk 3 Onderzoek §3.1 Belangrijke instellingen die zich bezig houden met ALS §3.2 Huidige onderzoekslijnen

Blz 23 & 24 Blz 24

Conclusie onderzoeksvraag

Blz 24 & 25

Nawoord

Blz 25

Logboek

Blz 26 & 27

Literatuurlijst

Blz 27

2

Voorwoord: Amyotrofische Lateraal Sclerose (ALS) is een dodelijke neurologische aandoening. De aanleiding om deze interessante maar complexe aandoening als onderwerp te kiezen voor ons profielwerkstuk was een programma (De Wereld Draait Door) op televisie waarbij ALS aan bod kwam. Bij het tv-programma kwamen zowel ALS-patiënten als deskundigen aan het woord. Op dit moment is er een grote campagne aan de gang om deze bij het grote Nederlandse publiek nog onbekende ziekte meer in de publiciteit te brengen. Deze campagne heeft erg veel indruk gemaakt omdat de tv spotjes een ALS patiënt aan het woord laten die hulp vraagt in de vorm van het doneren van geld voor onderzoek. ALS is namelijk een ziekte waar veel factoren nog onbekend zijn. De ALS patiënt zegt echter dat het niet meer voor zijn/haar eigen leven geldt omdat hij/zij al overleden is. De tv-spotjes worden namelijk pas uitgezonden als de ALS patiënt daadwerkelijk overleden is. Het TV programma en de TV spotjes hebben erg veel indruk op ons gemaakt en wij hebben besloten om hier ons profielwerkstuk van te maken. Ons doel was om meer te weten te komen over ALS en welke oplossingen er op korte en lange termijn te verwachten zijn. Vervolgens zijn wij gaan nadenken over een goede specifieke onderzoeksvraag, hetgeen tot veel frustraties heeft geleid. Wij vonden het erg moeilijk om tot een goede onderzoeksvraag te komen. Uiteindelijk hebben wij, na overleg met onze begeleider, besloten dat onze onderzoeksvraag verband moest houden met genmutaties bij ALS. Onze onderzoeksvraag luidt: Wat is de rol van genmutaties bij ALS? Wij hebben ons namelijk afgevraagd of er juist veel onderzoek gedaan moet worden naar genmutaties of dat er misschien een totaal ander gebied van ALS onderzocht moet worden en er daardoor uiteindelijk veel meer inzicht in ALS komt. Wij hopen u genoeg informatie te hebben verschaft over onze onderwerpkeuze opdat wij u nu kunnen confronteren met onze inhoud van het profielwerkstuk. Toelichting: De getallen achter de verschillende titels geven de desbetreffende bron(nen) aan die wij hebben gebruikt.

3

HOOFDSTUK 1 Achtergrond informatie ALS §1.1 Korte inleiding ALS (1) ALS staat voor Amyotrofische Lateraal Sclerose. De naam duidt op de verschillende aspecten van ALS, zo staat A voor “geen”, myo voor “de spieren betreffend” en trofisch voor “voeding”. Letterlijk staat er “spieren zonder voeding”. Lateraal betekent “aan de zijkant gelegen” en duidt het gebied aan in het ruggenmerg waar de zenuwcellen zich bevinden die impulsen aan de spieren doorgeven. Deze zenuwcellen bevinden zich aan de zijkant van het ruggenmerg. Sclerose staat voor de verharding van zenuwcellen met als gevolg dat signalen niet meer kunnen worden overgedragen. ALS is een neurologische aandoening die een verwoestende werking heeft op de motorische zenuwcellen die gelegen zijn in het ruggenmerg, de hersenschors en de hersenstam. De werking van ALS is zodanig dat de motorische neuronen (zenuwcellen) afsterven, waardoor de patiënt langzamerhand geen signalen naar zijn/haar spieren meer kan sturen. Doordat er geen signalen meer gestuurd worden naar zijn/haar spieren verzwakken de spieren enorm en wordt de spier dunner, wat atrofie wordt genoemd. ALS is een ziekte die naarmate de tijd vordert erger wordt en steeds meer spieren niet meer laat functioneren. De patiënt overlijdt uiteindelijk aan het disfunctioneren van het ademhalingssysteem. De tijd die een patiënt nog rest nadat de diagnose ALS is gesteld wordt geschat tussen de 3-5 jaar.

Figuur 1

In figuur 1wordt een door ALS aangetaste motorische zenuw die in verbinding staat met een geatrofieerde spier vergeleken met een normale motorische zenuw die in verbinding staat met een gezonde spier. §1.2 Het zenuwstelsel (2) ALS is een dodelijke neurologische (het zenuwstelsel betreffende) aandoening en heeft daarom veel te maken met het zenuwstelsel. In deze paragraaf leggen we uit wat het zenuwstelsel precies is en welke delen te maken hebben met ALS. Het zenuwstelsel bestaat uit het centrale zenuwstelsel en het perifere zenuwstelsel. (zie figuur 2) Het centrale zenuwstelsel heeft als functie om de lichaamsactiviteiten te reguleren. Het perifere zenuwstelsel zorgt ervoor dat de impulsen via zenuwen van en naar organen/weefsels en het centrale zenuwstelsel worden geleidt. 4

Het centrale zenuwstelsel bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg. De hersenen worden onderverdeeld in verschillende delen: de grote – en kleine hersenen en de hersenstam. In het buitenste gedeelte van de hersenen, de hersenschors genaamd, liggen de cellichamen van de neuronen (zie impulsgeleiding). In het merg, het binnenste gedeelte van de hersenen liggen de uitlopers van de neuronen. In de grote hersenen vinden processen met betrekking tot het bewustzijn plaats , zoals denken, herinneren, praten en schrijven. Pas als de impulsen in de grote hersenen zijn verwerkt, word je je bewust van een prikkel. De aard van de waarnemingen die je doet worden bepaald door de plaats waar de prikkel wordt verwerkt. Er zijn motorische en sensorische centra. Voor elk lichaamsdeel is er een motorisch en sensorisch centrum. De kleine hersenen hebben de functie om de bewegingen van het lichaam te coördineren. Bovendien zorgen de kleine hersenen ervoor dat men het evenwicht bewaard tijdens het maken van bewegingen. De signalen die bewegingen veroorzaken ontstaan in de motorische cortex, ofwel het motorisch gebied van de hersenen. Dit gebied is gelegen in de hersenschors. Elke beweging die men wilt maken begint als een elektrische prikkel die vanuit de motorische cortex vertrekt. Elk lichaamsdeel heeft een eigen gebiedje in de motorische cortex. Iedere spier van het lichaam (ongeveer 650) wordt aangestuurd door de motorische cortex. Na het vertrekken van een prikkel vanuit de motorische cortex wordt het signaal door de kleine hersenen geleidt, vervolgens door de hersenstam en via het perifere zenuwstelsel doorgegeven aan de desbetreffende spier. De hersenstam geleidt impulsen van de grote en kleine hersenen naar het ruggenmerg, en omgekeerd. Daarnaast Figuur 2 speelt de hersenstam een grote rol bij het autonome zenuwstelsel (zie volgende alinea). Het ruggenmerg ligt bij de mens in het wervelkanaal in de wervels. Deze geleidt impulsen vanuit de hersenen naar zenuwcellen die betrokken zijn bij het maken van een beweging (motorische neuronen), waardoor een persoon een spier aan kan sturen. Het centrale zenuwstelsel wordt goed beschermd door onder andere de schedel en de wervels. Behalve het onderscheiden van verschillende delen van het centrale zenuwstelsel wordt het centrale zenuwstelsel ook ingedeeld op grond van de functie. Namelijk het autonome en het animale zenuwstelsel. Het autonome zenuwstel regelt de werking van inwendige organen, zoals de hartslag, de vertering en de ademhaling. Hierbij hoeft men niet na te denken, het gebeurt dus onbewust. Het animale zenuwstelsel daarentegen regelt de bewuste reacties en de houding en beweging van het lichaam.

5

§1.2.1 De impulsgeleiding (2) Het zenuwstelsel bestaat uit neuronen (zenuwcellen). Een neuron bestaat uit een cellichaam, waar de celkern zich bevindt, en uitlopers, die zorgen voor de geleiding van de impulsen. Deze uitlopers geleiden impulsen naar het cellichaam toe, dendrieten genoemd, en van het cellichaam af, axonen genoemd. De neuronen liggen met de uiteinden van de uitlopers aan elkaar verbonden. (zie figuur 3) Deze uiteinden heten synapsen. Zo kunnen de neuronen de impulsen aan elkaar door geven.

Figuur 3 Twee neuronen met hun uitlopers aan elkaar verbonden Er worden drie typen neuronen onderscheiden: -

-

De sensorische neuronen Dit zijn de gevoelszenuwcellen die impulsen naar het centrale zenuwstelsel geleiden. Bijvoorbeeld door een por in het arm ontstaat een impuls die naar het centrale zenuwstelsel wordt geleid en daar wordt verwerkt.

De motorische neuronen Dit zijn de bewegingszenuwcellen die impulsen vanaf het centrale zenuwstelsel geleiden naar een spier die de impuls moet uitvoeren. Deze motorische neuronen in de hersenstam, het ruggenmerg en de hersenschors sterven af bij de neurologische aandoening ALS.

- De schakelneuronen Schakelneuronen geleiden impulsen binnen het centrale zenuwstelsel. Een impuls wordt, zoals op figuur 4 is te zien, en ook al eerder werd beschreven, overgedragen van synaps naar synaps. In een synaps bevinden zich mitochondriën en synaptische blaasjes. Deze blaasjes spelen een belangrijke rol bij de impulsoverdracht. ze bevatten transmitterstof. Deze stof vult de opening tussen twee synapsen, de synapsspleet genoemd, waardoor er een impuls overgedragen kan worden. De mate van effectiviteit is per transmitterstof verschillend. Het kan een remmend of juist een opwekkend effect veroorzaken. Een bekend voorbeeld van een opwekkend effect is

6

adrenaline. De blaasjes van één neuron bevatten allemaal eenzelfde soort transmitterstof, waardoor ze hetzelfde effect hebben. Nadat de transmitterstof via een receptor (het uiteinde van een zenuwcel dat de binnenkomende signalen opvangt en herkent) is opgenomen in de ontvangende synaps van de volgende zenuwcel gaat het signaal verder als een elektrische impuls over de uitloper van de zenuwcel. Bij ALS speelt de transmitterstof glutamaat een grote rol. Meer daarover bij de behandeling van ALS.

Figuur 4 §1.3 RNA processen (2) Verschillende soorten genmutaties zijn betrokken bij ALS. Deze ALS-gerelateerde genen zijn vaak betrokken bij de transcriptie van RNA (Ribo Nucleic Acid; ribonucleïnezuur), de translatie van RNA en RNA processing. In deze paragraaf wordt uitgelegd wat deze processen precies inhouden. De genetische informatie van een organisme is opgeslagen in de vorm van zogenaamde genen. Elk gen bevat specifieke informatie over het organisme. Zo kan een bepaald gen informatie beschikken over de haarkleur, de oogkleur, de lengte of andere factoren. Het geheel van genen noemt men het DNA. Elke lichaamscel heeft een exacte kopie van het DNA. Het DNA bevindt zich in de celkern van een lichaamscel, namelijk in de chromosomen. Een mens heeft 23 paar chromosomen. RNA is een stof in je lichaam die zorgt voor het kopiëren van de genetische informatie van het DNA. Het tot uiting brengen van de genetische informatie in het lichaam gebeurt door enzymen (eiwitten). Enzymen bestaan uit een reeks aminozuren. Aminozuren zijn als het ware de bouwstenen van eiwitten (inclusief de enzymen). Bij het proces van het maken van een eiwit is RNA heel erg belangrijk. RNA wordt gevormd door een soort afschrift van de genetische informatie van het DNA te maken, dit proces wordt transcriptie genoemd. De transcriptie begint doormiddel van een zogenaamde promotor. Deze promotor zorgt ervoor dat het juiste stukje DNA, waarvan een afschrift gemaakt moet worden, wordt “gemarkeerd”. Het “gemarkeerde” DNA stukje wordt vervolgens door het enzym RNA polymerase bewerkt. RNA polymerase zorgt ervoor dat er een RNA keten kan worden gevormd langs het desbetreffende DNA deel. De afbeeldingen op de volgende pagina laten de transcriptie stapje voor stapje zien.

7

Plaatje 1: de promotor (de meest linker bolletjes), het RNA Polymerase (RNAP) en het stukje “gemarkeerde” DNA (gene). Het RNAP gaat zich binden aan het stuk DNA.

Plaatje 2: Het RNAP zorgt ervoor dat er een RNA keten ontstaat.

Plaatje 3: Het RNAP laat weer los en er is een RNA keten ontstaan die genetische informatie bevat.

Er zijn drie soorten RNA die belangrijk zijn voor de vorming van de eiwitten (waaronder enzymen), namelijk het zogenaamd ribosomaal RNA (rRNA), messenger RNA (mRNA) en transfer RNA (tRNA). Deze drie soorten RNA worden door transcriptie gevormd en hebben een verschillende rol bij de aanmaak van de eiwitten. Het rRNA is een onderdeel van een ribosoom. In een ribosoom vindt de aanmaak van eiwitten plaats. Het rRNA zorgt ervoor dat het proces van het maken van het eiwit wordt versneld (een zogenaamde katalysator). Het mRNA heeft als functie om de exacte genetische informatie van het DNA door te geven aan het ribosoom. Als een mRNA molecuul kort na de transcriptie is gemaakt dan wordt dit pre-mRNA genoemd. Het pre-mRNA molecuul bestaat uit zogenaamde introns en exons. De introns worden er als het ware “uitgeknipt” omdat deze delen niet belangrijk zijn om de genetische code over te brengen. De exons, die juist wel belangrijk zijn voor de codering van de genetische delen, worden aan elkaar “geplakt” en daardoor ontstaat een volledig leesbare code. De introns en exons samen zijn als het ware een stuk tekst waarbij de exons complete en correcte zinnen zijn en introns een willekeurige

8

volgorde van letters zijn die niet te lezen is. Door juist de introns weg te halen kan men de stuk tekst gemakkelijk lezen. De stukken exons worden het mRNA genoemd. RNA processing is het proces waarbij pre-mRNA wordt omgezet in mRNA. (Zie figuur 5)

RNA processing

Figuur 5 Het mRNA heeft echter voor het ribosoom nog een gecodeerde vorm van de genetische informatie. Deze gecodeerde vorm moet uiteindelijk worden omgezet in een reeks van aminozuren. Om deze gecodeerde vorm voor het ribosoom te vertalen is er tRNA nodig. Het tRNA bestaat uit een anticodon en een bindingsplaats voor een bepaald aminozuur. Het anticodon kan zich binden aan een specifiek deel van het mRNA. Het aminozuur wordt dan ingebouwd. Het eiwit wordt dan gevormd. De vertaling van de code van het mRNA wordt de translatie genoemd. (zie figuur 6)

Figuur 6

het maken van het eiwit

9

HOOFDSTUK 2 ALS §2.1 Algemeen (1) Zoals in paragraaf 1.1 al is genoemd is ALS een neurologische aandoening met de dood tot gevolg. ALS veroorzaakt steeds erger wordende zwakte bij het zogenaamde dwarsgestreepte spierweefsel in het gelaat, de romp, de armen en de benen. Het dwarsgestreepte spierweefsel is het spierweefsel dat men bewust kan controleren. Voorbeelden van dwarsgestreept spierweefsel zijn de armspieren, beenspieren en de tong. Het gladde spierweefsel, dat men niet bewust kan controleren, wordt door ALS niet aangetast. Voorbeelden van gladde spierweefsels zijn spieren in de blaas, het darmstelsel en in de pupillen. De hartspier en de sensorische neuronen blijven ook onaangetast. Het merkwaardige van ALS is dat de oogspieren onaangetast blijven terwijl die wél bewust aangestuurd kunnen worden. Tot op heden is de oorzaak daarvan nog niet gevonden. ALS bestaat uit twee typen; het zogenaamde SALS (sporadisch ALS) en FALS (familiair ALS). SALS betekend dat de ALS niet genetisch overgedragen is maar toevallig bij de patiënt voorkomt, terwijl FALS wel genetisch is overgedragen en tot uiting komt bij de patiënt. Het SALS komt echter veel vaker voor dan FALS. Ongeveer 90-95% van de ALS patiënten lijden aan SALS terwijl 5-10% aan FALS lijden. De symptomen van SALS en FALS zijn klinisch gezien gelijk, maar de oorzaak is verschillend (zie §2.2 “mogelijke oorzaken ALS”). De gemiddelde leeftijd waarbij ALS het vaakst voorkomt ligt rond de 40-60 jaar. Waarom juist bij deze groep ALS het meest voorkomt is onbekend. Het merkwaardige is dat ALS het vaakst voorkomt bij mensen rond de 60 jaar en er na die leeftijd geleidelijk aan minder kans is op het krijgen van ALS. Wij hebben het idee dat dat misschien te maken kan hebben met een steeds langzamere stofwisseling van mensen die ouder zijn dan 60 jaar. In §2.2 komt aan bod dat verschillende soorten eiwitophopingen een verhoogde kans op ALS veroorzaken. Het zou echter kunnen dat als de stofwisseling langzamer wordt, de eiwitophopingen ook veel langzamer verlopen en de kans op ALS afneemt. Bij kanker is er namelijk ook een trager verloop van de ziekte bij oudere mensen dan jongere mensen in verband met de snelheid van de stofwisseling. ALS is officieel erkent in 1869 door de Franse neurobioloog Charcot Jean-Marie en wordt daarom ook de ziekte van Charcot genoemd. Verder wordt de ziekte in de VS Lou Gehrig’s disease genoemd doordat een bekende honkbalspeler (Lou Gehrig) eraan leed. Waarom nu juist campagne wordt gevoerd voor ALS, terwijl de ziekte al in 1869 was erkend, heeft een aantal redenen. Ten eerste is het een zeldzame ziekte. Men moet bedenken dat de periode 1869-1950 een erg “onrustige” tijd was met onder andere twee wereldoorlogen. Als er onderzoek werd gedaan naar verschillende ziekten was er veel meer belangstelling voor ziekten die vaak voorkwamen zoals bof, rode hond en cholera. Pas later, zo rond de jaren 60-70, zijn er verschillende onderzoekers geweest die zich gingen richten op ALS. Langzamerhand kregen steeds meer onderzoekers en meer mensen te horen wat ALS precies inhield waarna er weer meer werd geïnvesteerd in nog meer onderzoeken. Hoewel er in de jaren 90 veel onderzoek naar ALS gedaan is, was het nog steeds vrijwel onbekend bij de meeste mensen. In 2005 is ALS Stichting Nederland opgezet. Deze stichting hoopt met behulp van bedrijven, fondsen en donaties zo veel mogelijk geld in te zamelen voor nog meer onderzoek. In september 2011 is ALS

10

Stichting Nederland gestart met het opzetten van een grote campagne in de hoop dat meer mensen donaties geven aan de stichting (3). Nu wij de algemene informatie hebben beschreven van ALS gaan wij nu de diagnose beschrijven. Daarna zullen wij ons richten op de symptomen van ALS.

§2.1.1 De diagnose Vaak is de diagnose in het beginstadium nog moeilijk vast te stellen door de nog geringe symptomen van ALS. Zo komen patiënten vaak bij de huisarts met onduidelijke klachten zoals het moeite hebben met het schrijven, dichtmaken van knoopjes, slikken en lopen. Doordat deze symptomen vaak niet in de eerste instantie door een huisarts herkend worden en er geen test bestaat waarbij meteen met volledige zekerheid kan worden gesteld dat de patiënt ALS heeft, wordt de patiënt daarom doorverwezen naar een neuroloog. De neuroloog zal de patiënt verder onderzoeken. Wanneer de neuroloog het idee heeft ook maar iets te zien wat doet denken aan ALS zal hij de patiënt doorsturen naar een ALS Centrum. In dit centrum wordt verder onderzoek gedaan en wordt aan de hand van alle symptomen andere ziektebeelden uitgesloten met als gevolg dat de artsen de diagnose ALS kunnen stellen. De artsen van het ALS centrum onderzoeken de patiënt grondig door onder andere de spieren te controleren doormiddel van verschillende spieroefeningen, het onderzoeken van het lichaam op eventuele fasciculaties (kleine onwillekeurige spiertrekkingen) , bepaalde reflexen te controleren doormiddel van het aantikken met een zogenaamd reflexhamertje van reflexgevoelige lichaamsdelen en een aantal vragen te stellen aan de patiënt. Natuurlijk wordt ook bloed gecontroleerd van de patiënt. Verder kan er aanvullend onderzoek zoals een EMG, een onderzoek waarbij wordt gecontroleerd of de zenuwen goed functioneren doormiddel van elektrische schokjes, worden toegepast om meer duidelijkheid te geven of de patiënt aan ALS lijdt. (zie figuur 7) In de latere stadia van de ziekte is er daarentegen weinig twijfel over de diagnose.

Figuur 7 Een EMG onderzoek, doormiddel van kleine naaldjes in de huid wordt onderzocht of de zenuwen nog goed functioneren. Het apparaatje links stuurt elektrische signalen in het

11

lichaam, waardoor zenuwen worden “getriggerd” om de signalen door te geven aan de spieren. §2.1.2 De symptomen  Zwakte en atrofie van spieren De eerste symptomen zijn meestal zwakte en atrofie van de handspieren en/of armspieren, minder vaak begint het bij de benen wat struikelen en loopproblemen tot gevolg heeft. De patiënten klagen vaak over spierkrampen en “onrustige” spieren. Vaak in een wat later stadium wordt het spreken, slikken en kauwen een probleem. Doordat het slikken en kauwen bemoeilijkt wordt kan een opeenstapeling van slijm ontstaan, wat kan lijden tot verslikken en het weglopen van slijm uit de mond. Hierdoor wordt het voor de patiënt moeilijker om te eten en te drinken. Omdat het spraaksysteem wordt aangetast door ALS leidt dit tot verzwakking van de stem. Hierdoor kan de patiënt een hese stem krijgen en moeite hebben met het voortbrengen van klanken. Juist doordat steeds meer zenuwen niet meer functioneren heeft de ALS patiënt meer en meer zorg nodig van anderen. Het helpen bij eten door middel van vloeibaar voedsel, het helpen bij het drinken en het bijstaan van het psychologische proces waar de patiënt doorheen gaat zijn een aantal zaken die kenmerkend zijn kort na of een lange periode na de diagnose van ALS. Het ademhalingsmechanisme wordt langzamerhand ook steeds meer aangetast, waardoor de patiënt logischerwijs moeite heeft met ademen. Dit kan tot gevolg kortademigheid, onrustig slapen, verminderd uithoudingsvermogen en veel hoofdpijn veroorzaken. Uiteindelijk overlijdt de patiënt aan het disfunctioneren van het ademhalingssysteem. 

Fasciculaties

Kleine onwillekeurige spiertrekkingen worden fasciculaties genoemd. Deze kleine spiertrekkingen zorgen niet voor beweging van een gewricht die door de spier bewogen wordt. De trillingen worden veroorzaakt door spontane ontladingen van de motorische neuronen. Patiënten omschrijven dit fenomeen als “levende spieren”. Door de fasciculaties is de patiënt gehinderd en houdt het de patiënt vaak uit zijn slaap. Ze zijn continu aanwezig en is meestal een voorteken voor de atrofie en de daaruit leidende zwakte en van de spier.  Reflexen De spierrekkingsreflexen, reflexen waarbij een spier reageert op bijvoorbeeld een tik van een reflexhamertje, functioneren niet goed meer. Het kan bijvoorbeeld zijn dat de samentrekking van de biceps bij een bicepspeesreflex in beide armen verschillend van kracht is. Spierekkingsreflexen worden via het centrale zenuwstelsel uitgevoerd en functioneert niet goed meer bij ALS. ALS is de enige neurologische aandoening waarbij zowel het centrale zenuwstelsel als het perifere zenuwstelsel is aangetast.  Vermoeidheid

12

Juist door al deze symptomen en vaak de schok van de vele veranderingen in het lichaam en de nieuwe levensstijl van ALS patiënten heeft ALS een ander negatief effect, namelijk vermoeidheid. Naast dat de ALS patiënt lichamelijk veranderingen doormaakt zal ook het psychische gedeelte een enorme hoeveelheid energie kosten. Zeker in het begin hebben veel ALS patiënten moeite met de pas gestelde diagnose voor ALS.  De dwang van huilen, lachen en gapen Na verloop van tijd kan het ongecontroleerd lachen, huilen en gapen optreden. Het is erg ongemakkelijk voor de patiënt, zeker in het bijzijn van anderen. Door schaamte en angst voor zulke aanvallen gaat de patiënt sociaal contact proberen te vermijden en kan sociale isolatie optreden.  Cognitieve stoornissen Bij ongeveer 2-5% van de ALS patiënten kan ALS gecombineerd zijn met frontotemporale dementie (FTD). Dit kan, naast de al besproken symptomen van ALS, karakterveranderingen, apathie, snoeplust en (seksuele) ontremming veroorzaken. Nu wij de diagnose en de behandeling hebben beschreven gaan wij nu in op de behandeling van ALS. §2.1.3 De behandeling De genezing van ALS is tegenwoordig nog niet mogelijk. Er zijn wel enkele remmende middelen bekend waarnaar onderzoek wordt gedaan. Het tot nu toe enige specifiek tegen ALS gebruikte medicijn is rilutek. Uit een studie, waarbij het ene deel van de onderzochte patiënten gedurende achttien maanden rilutek kreeg toegediend en het andere deel patiënten placebo’s, is gebleken dat van de patiënten die rilutek gebruikten de overlevingskans 35% hoger was (4). Een dergelijke verhoogde overlevingskans betekent voor ALS: enkele maanden uitstel van overlijden. Het precieze werkingsmechanisme van dit medicijn is nog niet geheel bekend. De vermoede theorie van de werking is dat deze de afscheiding van glutamaat remt. Als eerder genoemd speelt glutamaat een grote rol bij ALS. Glutamaat is een belangrijke stimulerende transmitterstof. Een teveel van deze stof is schadelijk. Daarom moet de werking van deze stof telkens van korte duur zijn. Cellen gelegen om de synapsspleet, worden gliacellen genoemd. Astrocyten, een bepaald soort gliacellen nemen glutamaat na hun werking weer op en zetten het om naar de niet-actieve stof glutamine. Hierna nemen de zenuwcellen deze stof weer op en zetten het weer om naar glutamaat, waarop de stof weer als neurotransmitter gebruikt kan worden. Zo wordt deze transmitterstof dus als het ware gerecycled. Bij ALS-patiënten is gebleken dat de opname van glutamaat door de astrocyten niet meer honderd procent functioneert. Daardoor blijft de stof in een te hoge concentratie in de synaptische spleet zitten wat leidt tot ophopingen. Dit heeft tot gevolg dat de motorneuronen afsterven. Veel patiënten hebben echter weinig belang bij deze medicijnen aangezien ze voor bijwerkingen zorgen. Zij willen liever, begrijpelijk, genieten van de tijd die ze nog rest. Stamceltherapie

13

In 2004 is in China een poging gedaan ALS te genezen door middel van stamceltherapie (5). Bij deze therapie probeert men defecte of afwezige cellen te vervangen door stamcellen. Deze stamcellen worden verkregen uit resten van IVF behandelingen door ze vrij te maken met behulp van enzymen. Deze cellen worden vervolgens vermenigvuldigd op een speciale voedingsbodem, wat een erg ingewikkeld en lastig proces is. Na dit proces gaat men over naar de transformatie van de cellen. Dat wil zeggen dat men zorgt voor de specialisatie van de cellen, dus welke functie de cel moet gaan uitvoeren. In het geval van ALS moeten de stamcellen zich dus gaan transformeren naar motorische neuronen. Er is echter veel kritiek geuit tegen deze therapie die in China dus al is uitgevoerd. Enkele punten die aan bod kwamen zijn: - Kan de cel wel in leven blijven? Het verkrijgen van een stamcel is een lang proces van reageerbuizenwerk. Als een stamcel wordt ingebracht wordt deze hoogstwaarschijnlijk herkend als lichaamsvreemd en gaat het lichaam zich afzetten tegen de cel. - Gaat de stamcel überhaupt transformeren? Zo ja, hoe weet de stamcel waar het naartoe moet groeien? Het is mogelijk dat de stamcel zich niet gaat transformeren. Verder is het mogelijk dat de stamcel zich niet in een motorische neuron transformeert, waardoor het effect van de therapie verloren gaat. Als de cel wel is getransformeerd is er nog een lang groeiproces nodig voordat de werking gerealiseerd wordt. De uitlopers van zo’n cel moeten erg lang zijn om zich met een spier te verbinden. Dit neemt veel tijd in beslag, omdat de groeisnelheid slechts een paar millimeters per dag is. Aangezien de patiënt al weinig tijd resteert moet deze therapie dus in een vroeg stadium gebeuren. Hoe kan een stamcel bovendien weten welke cellen het moet gaan vervangen? - Is het de moeite en kosten wel waard? De werking van deze therapie heeft in China niet tot genezing geleid. Sommige patiënten beweerden dat het hun levensduur met enkele maanden heeft verlengt. Wetenschappers betwijfelen dit. Ze vermoedden zelfs dat er niet eens echte stamcellen waren gebruikt in China. Ook zijn er bij verschillende patiënten die deze behandeling hebben ondergaan nare bijwerkingen geconstateerd, zoals longontsteking en hersenvliesontsteking. Er zijn zelfs mensen overleden ten gevolge van deze bijwerkingen. Stel dat het bij de patiënten wel tot een minimaal verlengde levensduur zou leiden. Dan moet de patiënt voor dit resultaat veel kosten maken. Deze therapie kost namelijk erg veel geld. Bovendien behaalt men hetzelfde resultaat als het medicijn rilutek. Stamceltherapie is na de flop in China niet afgeschreven. Er wordt momenteel nog steeds onderzoek gedaan naar een wel succesvolle behandeling voor in de toekomst. Al zal dit nog veel tijd in beslag gaan nemen. Ter conclusie is er dus nog veel onderzoek nodig op dit gebied, voordat deze behandeling een voldoening gevend effect gaat hebben.

14

Symptoom bestrijdende middelen Zoals eerder genoemd is genezing niet mogelijk. Daarom is de behandeling vooral gericht op de verlichting van de symptomen. Met behulp van logopedie kunnen de symptomen als speekselvloed, kauw- en slikproblemen en de bemoeilijkte spraak verlichten. Tegen de pijn, spierkrampen, spasticiteit en bemoeilijkte ademhaling kan een fysiotherapeut uitkomst bieden. Tegen de angst, depressiviteit en het dwanglachen en dwanghuilen bestaan er medicijnen zoals antidepressiva. ALS-patiënten kiezen vaker voor een psycholoog om hen door de moeilijke periodes heen te slepen. Ook de steun van de familie speelt hierin een belangrijke rol. Als de terminale fase uiteindelijk is aangebroken voor de patiënt is de keuze voor euthanasie een veelgebruikte. Maar liefst 1 op de 5 patiënten pleegt euthanasie. Het is begrijpelijk dat een aan het bed gekluisterde ALS-patiënt het niet meer ziet zitten. Het initiatief komt zelfs vaak vanuit de familie. §2.1.4 Varianten van ALS ALS kan voorkomen in een aantal varianten, dat betekent dat deze ziekten grote overeenkomsten hebben met ALS (1, 11). De varianten zijn: -

Typische ALS: Bij deze vorm worden de motorische neuronen in het ruggenmerg en de hersenen aangetast. De centrale en perifere motorische neuronen. Dit is ook de vorm die wij in dit werkstuk bespreken.

-

Progressieve Spinale Musculaire Atrofie (PSMA): Bij PSMA worden perifere motorische neuronen aangetast in het ruggenmerg. Dit wordt aangeduid met de term “spinale”. De ziekte uit zich in het steeds dunner en slapper worden van de spieren. Het dunner worden van de spieren is ook in de naam opgenomen: “Musculaire atrofie”. Alle klachten die bij ALS voorkomen kunnen PSMA-patiënten ook krijgen. Dit maakt de diagnostisering dan ook lastig. PSMA kan in twee vormen voorkomen: een snel progressief verloop en een langzaam progressief verloop. Het onderscheidt wordt gemaakt op basis van de longfunctie. Blijft deze namelijk gedurende een lange tijd stabiel heeft men te maken met de langzame variant. Uiteindelijk leidt de ziekte tot de dood, mede door gebrek aan een tot genezing leidende behandeling. Er zijn enkele verschillen met ALS. Het verloop van de ziekte is langzamer en de spierverzwakking treedt in mindere mate op. Geschat wordt dat circa 100 mensen aan deze ziekte lijden in Nederland.

-

Progressieve Bulbaire Paralyse (PBP): Bij deze ziekte worden de spieren in het gezicht en de keel (in eerste instantie) aangetast. Dit heeft kauw- en slikproblemen tot gevolg. Hierdoor kan er voedsel

15

en speeksel in de longen terechtkomen waardoor de kans op een longontsteking wordt verhoogd. Dit is dan ook de meest voorkomende doodsoorzaak van deze ziekte. Ook de spraak wordt belemmerd door deze aandoening. Verder komt het voor dat patiënten last hebben van emotionele veranderingen. Met name het dwanglachen en huilen is een veelgenoemde klacht. Progressieve bulbaire paralyse gaat vaak over in ALS. Vandaar dat deze ziekte dodelijk is. -

Primaire Lateraal Sclerose (PLS): Bij PLS worden centrale motorische neuronen aangetast. Geschat wordt dat ongeveer 100 mensen in Nederland lijden aan PLS. Net als ALS worden andere ziekten stap voor stap uitgesloten totdat PLS overblijft. Echter, PLS is zo nauwverwant met ALS dat vaak de foutieve diagnose ALS wordt vastgesteld. De ziekte begint meestal met spasticiteit en spierstijfheid in de benen. Later breidt het zich uit naar boven, waardoor deze symptomen zich ook in de armen en handen gaan voordoen. Uiteindelijk wordt ook de spraak belemmerd en ontstaat er een slikstoornis. Ook voor PLS is er geen behandeling mogelijk. Alleen de symptomen kunnen verlicht worden. Er zijn wel enkele verschillen met ALS. Zo is niet bewezen dat er sprake is van afbraak van motorneuronen en dat er atrofie optreedt in de spieren. Ook is deze ziekte niet erfelijk, zoals in de naam is verwerkt. “Primaire betekent immers eerste. Hiermee wordt bedoeld dat het als eerste in de familie voorkomt. Maar het belangrijkste verschil met ALS is dat PLS geen dodelijke ziekte is.

§2.1.5 Statistische gegevens: Om de zeldzaamheid van ALS te benadrukken hebben we de gegevens van ALS samen met enkele enigszins vergelijkbare neurologische aandoeningen waarbij neuronen afsterven, naast elkaar gezet (6). Toelichting: Bij de volgende gegevens van dementie en parkinson gebruiken we de aantallen die vastgesteld zijn in 2007. Van ALS zijn de gegevens van dat jaar niet bekend. Daarom zijn onderstaande getallen voor ALS niet aan een bepaald jaar gebonden. ALS: ALS komt wereldwijd voor. Circa 350.000 mensen lijden aan deze ziekte. In Nederland lijden ongeveer 1.000 mensen aan deze ziekte. ALS begint meestal op latere leeftijd. Dat houdt in, gemiddeld tussen de 40 en 60 jaar. Gemiddeld krijgen 2 mensen op de 100.000 deze ziekte per jaar (incidentie). De prevalentie (aantal mensen die aan de ziekte lijden op een bepaald ogenblik) ligt ongeveer tussen de 4 en de 6 mensen op de 100.000. Er sterven jaarlijks ongeveer 350 mensen in Nederland aan de gevolgen van ALS. Opvallend is dat meer mannen aan ALS lijden dan vrouwen in de verhouding 3:2. Parkinson: Parkinson is een ziekte waarbij neuronen met name in de middenhersenen, een gedeelte

16

van de hersenstam, afsterven. Dit heeft tot gevolg dat de transmitterstof dopamine niet meer geproduceerd wordt waardoor de aansturing van de spieren verhinderd wordt (niet zo extreem als bij ALS). Personen die aan deze ziekte lijden hebben last van pijnlijke stijve spieren, trage bewegingen en trillingen. In 2007 leden er 21.800 personen (prevalentie) aan Parkinson in Nederland en kregen circa 5.000 personen (incidentie) de diagnose Parkinson. Dementie: Dementie wordt gekenmerkt door het disfunctioneren van het geheugen. Het is een veel voorkomende ziekte, met name boven de 65 jaar. Maar liefst 1 op de 5 personen krijgt last van dementie. Minder dan 1% van de mensen tussen de 65 en 69 jaar lijdt aan dementie. Echter, hoe hoger de leeftijd, hoe groter dat percentage. Zo heeft ruim 40% boven de leeftijd van 90 jaar dementie. Opvallend is dat meer vrouwen dan mannen lijden aan dementie. Statistische gegevens Dementie heeft een sterk verband met de ziekte van 60000 Parkinson. 35 tot 55% van 50000 de parkinsonpatiënten 40000 ontwikkelt dementie. 30000

aantal sterfgevallen

20000 10000

aantal patiënten

0 ALS

Parkinson Dementie

aantal nieuwe gevallen

Figuur 8 Gegevens verwerkt in een staafdiagram.

Na het bestuderen van figuur 8 kan men concluderen dat ALS een erg zeldzame ziekte is. Omgerekend heeft slechts 4 op de 100.000 ALS. Bij Parkinson en dementie ligt dit getal veel hoger. Bij Parkinson heeft gemiddeld 170 op de 100.000 de ziekte. Bij dementie ligt dit nog weer hoger, namelijk gemiddeld 230 op de 100.000. §2.2 Mogelijke oorzaken ALS Zoals eerder genoemd onderscheidt men twee typen ALS, namelijk FALS (Familiare ALS) en SALS (Sporadische ALS). De symptomen van SALS en FALS zijn precies hetzelfde alleen de oorzaak is verschillend. Bij FALS, zoals de naam al doet vermoeden, is ALS geconstateerd bij meerdere personen in dezelfde familie. FALS wordt genetisch overgedragen. SALS komt echter niet in de familie voor en er spelen meerdere factoren een rol bij het ontstaan van SALS. Zo moet er sprake zijn van zowel omgevingsfactoren

17

als een combinatie van gemuteerde genen voor het ontstaan van SALS. Dat ALS sporadisch kan voorkomen heeft men mede bewezen aan de hand van eeneiige tweelingen. Een eeneiige tweeling heeft immers exact hetzelfde DNA. Als dan bij één persoon van een tweeling ALS wordt ontdekt is dit alleen maar mogelijk door een mutatie die niet familiair is doorgegeven (1). Onderzoek naar genen die betrokken zijn bij ALS wordt gedaan door de genen van ALS patiënten te vergelijken met genen van gezonde personen. Dit is een erg tijdrovend proces omdat er duizenden verschillende soorten genen voorkomen in het DNA. Toch zijn er enkele genen gevonden die verband hebben met ALS. §2.2.1 Genmutaties De genmutaties die we in dit stuk bespreken hebben betrekking tot ALS. Echter weet men nog niet waarom deze genmutaties de kans op ALS vergroten of veroorzaken. Bij FALS komen andere genmutaties voor dan bij SALS er zijn echter ook genmutaties die zowel bij SALS als FALS voorkomen. Eerst bespreken we de genmutaties die voorkomen bij FALS. Genmutaties FALS: 

Mutatie in het SOD1 (superoxide dismutase-1) gen: Het SOD1 gen dat het SOD1 enzym codeert is gelegen op chromosoom 21 en functioneert bij een normaal persoon als beschermer tegen zuurstof radicalen. Zuurstof radicalen zijn heftige stoffen die ontstaan zijn door reacties in de lichaamscellen en schadelijk zijn voor de zenuwcellen. Deze zuurstof radicalen zijn in staat bindingen aan te gaan met moleculen waaronder DNA-moleculen, hierbij kan het DNA beschadigd worden en negatieve gevolgen hebben zoals kanker. Deze zuurstof radicalen worden geneutraliseerd door enzymen en verschillende andere stoffen. Het SOD1 enzym komt normaal gesproken voor in de mitochondriën waarbij het enzym een binding, een zogenaamd complex, met een zuurstofradicaal vormt en het zuurstofradicaal wordt geneutraliseerd. Nadat de reactie heeft plaats gevonden keert het SOD1 enzym weer terug in oorspronkelijke vorm om opnieuw als nodig een binding aan te gaan met een zuurstofradicaal. Uit een internationaal onderzoek, dat in het jaar 1993 gepubliceerd is, is gebleken dat een mutatie op het SOD1 gen verband heeft met ALS. Hierbij werd een familie onderzocht waar FALS voorkomt. De FALS patiënten werden van die familie onderzocht op bepaalde genmutaties. Het bleek dat elke FALS patiënt een mutatie had in het SOD1 gen. De familieleden zonder FALS hadden echter geen mutatie in het SOD1 gen. Daarna zijn onderzoekers meerdere families gaan onderzoeken waaruit bleek dat ook hier het SOD1 gen vaak een mutatie had ondergaan. Er zijn verder controlepersonen, gezonde mensen die niet in relatie stonden met een familie waarbij FALS voorkwam, onderzocht waaruit bleek dat geen van hen een mutatie hadden in het SOD1 gen (7). De theorie luidt dat als het SOD1 gen gemuteerd is het SOD1 enzym niet meer in oorspronkelijke vorm, nadat de reactie met het betreffende zuurstofradicaal plaatsgevonden heeft, kan terugkeren en een prop gaat vormen in de mitochondriën waarbij de mitochondriën opzwellen en niet meer hun werk

18

kunnen doen. De mitochondriën zouden dan beschadigd zijn waardoor de motorische zenuwcel geen signalen meer kan sturen naar de desbetreffende spier. Bij ongeveer 20% van de patiënten die lijdt aan FALS heeft het SOD1 gen een mutatie ondergaan (8). Wat erg opmerkelijk is, is dat in Nederland de mutatie in het SOD1 gen nauwelijks voorkomt. In welgeteld één familie in Nederland komt het gemuteerde SOD1 gen voor. Waarom dit zo is, is niet duidelijk. Wij denken dat er misschien omgevingsfactoren betrokken zijn. Er zijn bijvoorbeeld gebieden waarbij malaria vaak voorkomt. In gebieden waar malaria voorkomt hebben relatief veel mensen sikkelcelanemie. Sikkelcelanemie zorgt voor een abnormale vorm van de rode bloedcellen en wordt genetisch overgedragen. Het voordeel van sikkelcelanemie is, is dat het een beschermende factor is tegen malaria. Het zou (net zoals bij sikkelcelanemie) kunnen zijn dat mensen in een bepaald gebied door een (nog onbekende) omgevingsfactor het SOD1 gen vaak afwijkend is ten opzichte van mensen in een ander gebied. Het SOD1 gen dat het SOD1 enzym codeert kan meerdere soorten mutaties hebben ondergaan bij FALS patiënten. Echter één soort mutatie op het SOD1 gen, namelijk de alanineto-valine mutatie (A4V mutatie), komt bij rond de 50% van de FALS patiënten voor die een mutatie hebben op het SOD1 gen. Als de patiënt de A4V mutatie heeft is de levensverwachting slechts 12 maanden nadat de diagnose gesteld is (9). 

Mutatie in TARDBP (TAR DNA Binding Protein) gen: Dit gen is gelegen op chromosoom 1 en codeert voor het TDP-43 bindingseiwit. Het TDP-43 helpt normaal gesproken bij de RNA translatie, RNA processing en de transcriptie van RNA. Het TDP-43 bindingseiwit is normaal gesproken gelegen in de celkern. Een afwijkende vorm van het TDP-43 bindingseiwit speelt mogelijk een grote rol in het ontstaan van ALS. Als het gen TARDBP gemuteerd is gaat het TDP-43 ophopingen (eiwitophopingen) vormen in het cytoplasma van de motorische zenuwcellen. Naar dit fenomeen wordt nog erg veel onderzoek gedaan. Mutaties van het TARDBP gen komt bij ongeveer 5% van de FALS patiënten voor. TDP-43 ophopingen komen echter niet alleen voor bij FALS patiënten die een genmutatie hebben op het TARDBP gen, bij nagenoeg alle ALS patiënten komen ophopingen van het TDP-43 bindingseiwit voor. Vermoedelijk zorgen eiwitophopingen (o.a. door ophopingen van het TDP-43) ervoor dat zenuwcellen afsterven. Deze eiwitophopingen, ook wel eiwitaggregaten genoemd, zijn toxisch voor zenuwcellen. De FALS patiënten die het gemuteerde gen TARDBP bezitten hebben geen gemuteerd gen dat het SOD1 enzym codeert. Wat opmerkelijk is, is dat het gemuteerde gen TARDBP ook voorkomt bij andere zenuwziekten zoals een bepaalde soort van Parkinson en bij erfelijk Britse dementie. Dit zou er dus op kunnen wijzen dat ook bij deze ziekten het TDP-43 zorgt voor afbraak van de zenuwcellen (9).



Mutatie in FUS (FUsed in Sarcoma) gen: Het gen FUS speelt, naast het SOD1 gen en het gen TARDBP, ook een rol bij FALS. Het FUS gen, dat gelegen is op chromosoom 16, codeert voor een multifunctioneel eiwit dat een functie heeft bij onder andere de transcriptie van

19

RNA en bescherming van mRNA. Het FUS eiwit is bij een persoon die niet aan ALS lijdt gelegen in de celkern en vormen geen ophopingen, echter bij een persoon die wel aan ALS lijdt is het FUS eiwit gelegen in het cytoplasma en vormt wel ophopingen. Deze ophopingen zorgen voor de afbraak van de zenuwcellen. De ophopingen die als gevolg van het FUS eiwit veroorzaakt zijn, zijn vergelijkbaar met de ophopingen die veroorzaakt worden door het TDP-43 bij ALS (9). De bovengenoemde genmutaties zijn dominant. Dat betekent dat als één van deze genmutaties genetisch overgedragen is bij een persoon, dat deze genmutatie ook tot uiting komt. Wat wel opgemerkt moet worden is dat bij elk FALS-gerelateerde genmutatie SALS voorkomt, dit kan een aantal redenen hebben: 1) Het kan een mutatie zijn dat nog niet eerder bij SALS is ontdekt maar toevallig een genmutatie is dat normaal gesproken alleen bij FALS voorkomt (een zogenoemde novo mutatie). 2) Het is toch FALS maar niet als zodanig herkent. Het kan zijn dat één van de ouders die drager is van een ALS-gerelateerde genmutatie en het doorgegeven heeft aan zijn/haar kind voortijdig gestorven is. Daardoor heeft het kind wel FALS maar is dat bij de ouders nooit geconstateerd. Ook kan worden aangenomen dat er sprake is van relatieproblemen binnen een familie, waardoor nooit ontdekt kan worden dat een familielid FALS heeft. Tenslotte kan de SALS patiënt een buitenechtelijk kind zijn waarbij één van de biologische ouders een ALS-gerelateerd gen heeft overgedragen. Genmutaties bij SALS (en eventueel FALS) 

Mutatie in het C9orf72 (chromosoom 9 open reading frame 72) gen, dit gemuteerde gen komt zowel bij SALS als bij FALS voor: Recentelijk (in september 2011) is er een doorbraak in het ALS onderzoek geweest waarbij afwijkingen op het C9orf72 gen zijn onderzocht. Eerder was al bekend dat er een gen op chromosoom 9 verband hield met ALS, doordat ALS patiënten veel vaker een afwijking hadden in dit gebied dan gezonde mensen. Het exacte gen was echter nog niet ontdekt tot zeer recent. Via het vergelijken (net als bij het gemuteerde SOD1 gen) van personen binnen een familie waar FALS voorkomt, is gebleken dat bij de FALS patiënten binnen die familie het c9orf72 gemuteerd was terwijl bij de gezonde familieleden dat niet het geval bleek te zijn. Ook bij vele controlepersonen bleek geen gemuteerd c9orf72 aanwezig te zijn. Later is ontdekt dat het gemuteerde c9orf72 ook voorkomt bij SALS. Zo rond 30% van de FALS patiënten heeft een afwijking op dit gen. De afwijkende vorm van het C9orf72 gen komt bij SALS patiënten 5% procent voor. Op dit moment wordt er grondig onderzoek gedaan wat het gen precies voor functies heeft en waarom het afwijkende gen vaak voorkomt bij mensen met ALS (7).

20



Ataxine-2 (ATXN2) heeft een verband met ALS, dit gemuteerde gen komt zowel bij SALS als bij FALS voor: Zoals eerder genoemd heeft het TDP-43 een verband met ALS. Onderzoekers van de Universiteit Pennsylvania in Amerika zijn gaan onderzoeken of er genen zijn die de toxiciteit van de TDP-43 ophopingen kunnen beïnvloeden. Door gebruik te maken van gistcellen en fruitvliegjes (gemakkelijk te kweken) konden de onderzoekers genen gaan vergelijken met elkaar en zoeken naar eventueel nieuwe genen die verbanden hebben met de TDP-43 eiwitophopingen. Van de ruim 5500 genen die zijn onderzocht kwam het PBP1 gen naar voren die de toxiciteit van de TDP-43 ophopingen sterk leek te beïnvloeden. Het PBP1 gen komt niet voor in het menselijk DNA maar het PBP1 gen een verwant van het Ataxine-2 gen dat wel in het menselijk DNA voorkomt. Het Ataxine-2 eiwit heeft een reeks van glutamines (een bepaald aminozuur), in een gezond persoon zijn er ongeveer 22 van deze glutamines aanwezig. Al eerder was bekend dat het Ataxine-2 gen een rol speelt bij een andere ziekte, namelijk SpinoCerebellaire Ataxie-2 (SCA2). Bij SCA2 sterven zogenaamde Purkinje cellen, zenuwcellen met één axon maar duizenden dendrieten, af in het ruggenmerg en in de kleine hersenen, waardoor de coördinatie wordt verstoord. Bij personen met SCA2 zijn er meer dan 34 reeksen van glutamines aanwezig in het Ataxine-2 eiwit. De onderzoekers van de Universiteit in Pennsylvania hebben 900 ALS patiënten onderzocht waarbij het glutamine aantal tussen de 27-33 ligt, net onder de grens wat bij SCA2 voorkomt. Het blijkt dat bij 4.7% van de ALS patiënten het glutamine aantal tussen de 27-33 ligt. Bij gezonde controlepersonen was dat 1.4%. Uit deze getallen stellen onderzoekers dat een verhoogd aantal van glutamine reeksen van het Ataxine-2 eiwit een verhoogde kans veroorzaakt op ALS. . Echter niet alleen de glutamine reeksen van het Ataxine-2 eiwit zorgen voor het tot uiting komen van ALS, anders zouden de controlepersonen ook ALS moeten hebben. Er moeten bijvoorbeeld meerdere gemuteerde genen betrokken zijn die tot ALS lijden waarbij het Ataxine-2 bij een verhoogd aantal reeksen van glutamines de kans op ALS vergroot. De theorie van deze onderzoekers luidt dat bij een verhoogd aantal glutamine reeksen het Ataxine-2 eiwit stabieler is, wat er voor zorgt dat het moeilijker kan worden afgebroken. Normaal gesproken bindt het Ataxine-2 eiwit aan het TDP43, waarom dat zo is wordt onderzocht. Het is bewezen dat de binding van het Ataxine-2 eiwit aan het TDP-43 eiwit sterker is bij een grotere hoeveelheid van glutamine reeksen. Dit wijst erop dat als er een sterkere binding met het TDP-43 wordt gevormd in combinatie met de moeilijkere afbraak van het Ataxine-2 eiwit er een ophoping kan ontstaan hetgeen kan leiden tot eiwitophopingen met zenuwcelafbraak tot gevolg. Bij SALS komt het verhoogd aantal glutamine reeksen bij 5% van de SALS patiënten voor. Bij FALS komt dit slechts bij 1.1% van de FALS patiënten voor (10).



Mutatie in SMN (Survival Motor Neuron) gen: Als laatste bespreken wij het SMN gen, gelegen op chromosoom 5, en codeert het SMN-eiwit. Het SMN eiwit bevindt zich over het gehele lichaam met hoge concentraties in het ruggenmerg. Het SMN eiwit heeft als functie om de

21

levensvatbaarheid te handhaven van de motorische neuronen in het ruggenmerg, de hersenstam en de hersenschors. Het SMN eiwit speelt een belangrijke rol bij RNA processing en is waarschijnlijk ook belangrijk voor de ontwikkeling van axonen en dendrieten. Zonder het “volwassen” (waarbij de niet-coderende introns weg zijn gehaald) mRNA wordt er een tekort aan eiwitten gevormd die nodig zijn voor de groei van de zenuwcellen. Motorische neuronen zijn hier erg gevoelig voor en sterven af als dit het geval is. Het SMN eiwit zorgt dat dit niet gebeurt. Het SMN gen komt in twee vormen voor, namelijk het SMN1 en het SMN2. Over het SMN gen was eerst veel onduidelijkheid, maar uit een recent onderzoek blijkt dat het SMN1 gen betrekking heeft tot SALS. Bij een gezond persoon zijn er twee kopieën van het SMN1 aanwezig (namelijk één van de moeder en één van de vader). Bij ALS patiënten is bewezen dat er maar één kopie of drie kopieën aanwezig zijn van het SMN1 gen. Het aantal kopieën van het SMN1 gen bepaalt hoeveel SMN1 eiwit er geproduceerd wordt, het blijkt dat de hoeveelheid van dit eiwit te maken heeft met ALS. Een abnormaal aantal kopieën van het SMN1 gen zorgt voor een verhoogd risico van SALS (9). 

Mutaties in ANG, ELP3 en SETX genen: Deze beschrijven wij echter niet omdat bij deze genen nog veel onduidelijkheden zijn.

Het opmerkelijke aan de ALS-gerelateerde genen is dat veel van deze genen betrokken zijn bij RNA processen. Zo zijn het TARDBP, het FUS en het SMN gen daarbij betrokken. Men vermoedt dat juist door veranderingen (die veroorzaakt zijn door genmutaties) in verschillende RNA processen van het lichaam de zenuwcellen daar erg vatbaar voor zijn. Het merendeel van de genmutaties is jammer genoeg nog niet bekend en daarom zijn er nog veel onderzoeken gaande. Toch rest de vraag of het juist verstandig is om veel onderzoek te doen naar verschillende genmutaties bij ALS, want is het bijvoorbeeld zo dat als je alle ALS-gerelateerde genmutaties hebt gevonden een behandeling daarop volgt? Wij denken dat het zeker verstandig is om juist te richten op de verschillende genmutaties bij ALS. Er zal echter niet meteen een behandeling volgen wanneer alle ALS-gerlateerde genmutaties bekend zijn. Echter, hoe meer er bekend wordt over de verschillende genmutaties, hoe meer “inzicht” men in de ziekte krijgt en daarmee het verloop van de ziekte beter kan onderzoeken. Het is immers zo dat er steeds meer doorbraken komen in het vinden van meerdere genmuties waarbij weer ALSgerelateerde processen (zoals de RNA processen) verder worden onderzocht. Het kan zo zijn dat door onderzoek naar de ALS-gerelateerde processen er uiteindelijk een behandeling volgt waarmee óf het verloop van ALS drastisch kan worden vertraagd óf zelfs een genezend middel ontdekt kan worden. Wij menen daarom dat het erg belangrijk is om veel onderzoek te doen naar genmutaties bij ALS. §2.2.2 Andere oorzaken 

Omgevingsfactoren:

22

Bij SALS spelen, naast een combinatie van meerdere gemuteerde genen, omgevingsfactoren een rol bij het krijgen van SALS. In Nederland wordt, naast het onderzoeken van genmutaties, veel onderzoek gedaan naar omgevingsfactoren die een verhoogd risico kunnen hebben op het krijgen van SALS. Omgevingsfactoren alleen kunnen echter niet leiden tot het tot uiting komen van SALS. Het onderzoek wordt uitgevoerd door het invullen van twee zeer uitgebreide vragenlijsten over voedselinname en de identiteit van een persoon. In Italië, Ierland en Nederland worden dezelfde soort vragenlijsten gebruikt om een zo groot mogelijke groep personen te onderzoeken. Alle ALS-patiënten in deze landen (enkele duizenden) worden verzocht deze vragenlijsten in te vullen. Er worden twee keer zoveel gezonde personen onderzocht waarbij de vragenlijsten van de gezonde personen worden vergeleken met de vragenlijsten van ALS patiënten. Bewezen is dat bijvoorbeeld het nuttigen van alcoholistische drank een beschermende factor is bij het krijgen van ALS. Roken verhoogt de kans op ALS juist (11). Wat opmerkelijk is bij ALS patiënten is dat ALS-patiënten zelf minder vaak overgewicht, hartinfarcten en beroertes krijgen. Ook een gunstig vetspectrum gaat gepaard met een snellere progressie van ALS. In families van ALS-patiënten komen ook minder hart- en vaatziekten voor dan bij controlepersonen. Het blijkt dat veel sporters een verhoogde kans hebben op het krijgen van ALS (12). Buiten dat er veel genmutaties en omgevingsfactoren een verband hebben met ALS zijn er ook andere stofjes die wellicht een verband hebben met ALS. Zoal hebben we glutamaat, een transmitterstof, al besproken. Verder is er zeer recent (begin oktober 2011) een ontdekking gedaan op het gebied van cellen die betrokken zijn bij de progressie van ALS. De zogenaamde AbA (Aberrant Astrocyte) cellen. Dit soort typen cellen, namelijk astrocyten, zijn gliacellen. Deze AbA cellen bevinden zich vooral in de hersenen en helpen mee met het beschermen van de motorische zenuwcellen en de stofwisseling. Astrocyten kunnen soms ook, in bepaalde omstandigheden, schadelijk zijn voor neuronen. De nieuw ontdekte soort, namelijk de AbA cellen, zijn de meest schadelijke astrocyten cellen die er zijn. Gemiddeld zijn de AbA cellen tien keer “giftiger” dan alle andere astrocyten. Deze AbA cellen zijn aangetroffen bij ALS patiënten in het ruggenmerg rond motorische neuronen die schade hadden opgelopen. Onderzoekers concludeerden daaruit dat AbA cellen betrokken zijn bij de progressie van ALS. AbA cellen kunnen gelukkig gemakkelijk gekweekt worden. Op dit moment worden experimenten uitgevoerd waarbij wordt onderzocht welk middel de schadelijke werking van AbA cellen kan stoppen. Door dit onderzoek hoopt men dat er een medicijn kan worden gemaakt die de progressie van ALS drastisch kan vertragen (13).

Hoofdstuk 3 Onderzoek §3.1 Belangrijke instellingen die zich bezig houden met ALS In september 2011 is een belangrijke campagne gestart om ALS meer publiciteit te geven in Nederland. Deze campagne is gestart door ALS stichting Nederland, een stichting die zich logischerwijs inzet voor ALS. Niet alleen zet deze stichting zich in voor ALS door middel van campagnes en TV spotjes, maar ook door veel onderzoek te doen. Onderzoek wordt gedaan in het AMC, het UMC Utrecht en het UMC Radboud Nijmegen. 23

Hiervan is Utrecht de belangrijkste. Er zijn in Nederland enkele tientallen zogeheten “ALS teams” aanwezig op verschillende plaatsen. Deze teams kunnen worden benaderd door zowel ALS patiënten als geïnteresseerden. In paragraaf 3.2 worden de verschillende onderzoeken uitgelegd die door de ALS stichting worden gedaan. Ook in het buitenland zijn er onderzoeksinstellingen, zoals de ALS liga in België, The ALS association in de Verenigde Staten, MND Association in de United Kingdom en The ALS Society in Canada, bezig met het onderzoeken van ALS (1). §3.2 Huidige onderzoekslijnen ALS is een ziekte waarnaar nog heel veel onderzoek moet worden gedaan. Gelukkig houdt ALS stichting Nederland zich voortdurend bezig met verschillende onderzoeken, ook op internationaal niveau. Wij noemen enkele van deze belangrijke onderzoeken: -

Het “EMPOWER TRIAL” onderzoek

Het EMPOWER TRIAL onderzoek houdt zich bezig met een potentieel nieuw medicijn genaamd dexpramipexol. Dit medicijn heeft een positief effect op de mitochondriën. Zoals eerder besproken worden de mitochondriën in het beginstadium van ALS al beschadigd. Er wordt onderzocht of dexpramipexol een beschermende werking biedt voor mitochondriën. Het onderzoek wordt in 80 ziekenhuizen in de VS, Europa en Australië uitgevoerd. -

Het “Prospectieve ALS Studie Nederland” (PAN) onderzoek

Het Prospectieve ALS Studie Nederland onderzoek houdt zicht bezig met het beloop en de risicofactoren van onder andere ALS. Door meer te weten te komen van het beloop en risicofactoren hoopt men meer inzicht te krijgen hoe ALS bestreden kan worden. -

Het zogenaamde “STARD” onderzoek; spierbiopsie bij neuromusculaire aandoeningen

Het STARD onderzoek houdt zich bezig met het “bedenken” van een betere methode om meer zekerheid te kunnen bieden bij het stellen van de diagnose ALS door middel van spierbiopsie. Spierbiopsie is het weghalen van een klein stuk weefsel van een bepaalde spier. Door dit weefsel te onderzoeken hoopt men een manier te vinden voor een betere en snellere diagnose voor ALS. Conclusie: De conclusie op onze onderzoeksvraag “wat is de rol van genmutaties bij ALS?” luidt: Genmutaties zijn, zoals in §2.2 besproken is, bepalend of een persoon risico loopt om ALS te krijgen (bij SALS patiënten) of dat een persoon ALS krijgt (bij FALS patiënten). De rol van genmutaties bij ALS is dus zeer van belang. Wij zijn op donderdag 27 oktober een dag meegelopen in het UMC Utrecht waarbij we onder andere professor L.H. van den Berg (één van de belangrijkste ALS-deskundige van Nederland) hebben gesproken over

24

genmutaties bij ALS. Wij hebben professor van den Berg gevraagd in wat voor onderzoek hij zou investeren als hij de beschikking kreeg over een gigantisch bedrag van 100 miljoen euro, dat door de lopende ALS campagne zou zijn opgehaald. Professor van den Berg suggereert dat er nog veel te winnen is op het gebied van genmutaties bij ALS, omdat door zo veel mogelijk informatie te verzamelen op het gebied van ALS-gerelateerde genmutaties men meer “inzicht” krijgt in de ziekte. Stel dat men weet welke combinaties van genmutaties SALS veroorzaken en welke genmutaties tot uiting komen bij FALS patiënten, dan kan de volgende stap gezet worden. De volgende stap zal zijn om een behandeling tegen ALS te ontdekken. Nawoord Ter afsluiting van dit profielwerkstuk houden wij een nawoord. Allereerst hebben wij veel geleerd tijdens de making van dit werkstuk. Wij hebben de feiten en theorieën over ALS als zeer interessant ervaren. Niet alleen onze kennis over ALS is verbreed, ook onze kennis over enkele biologische processen die wij in dit examenjaar nog meerdere malen gaan toepassen. Vanzelfsprekend hebben wij ook last gehad van enkele frustraties. Zo is de planning anders gelopen als gedacht, waardoor er toch nog veel in de laatste week moest gebeuren. Graag willen wij van dit nawoord gebruik maken om onze informatieve rondleiding door het ALS-centrum in het ziekenhuis van Utrecht te bespreken. We hebben van het ALSteam alle ruimte gekregen om zoveel mogelijk informatie over ALS in te winnen. Ten eerste mochten wij aanwezig zijn bij twee patiënten waarbij vermoedelijk ALS gediagnosticeerd zou worden. Met name één patiënt heeft indruk op ons gemaakt. Bij deze man kon je enkele symptomen van ALS goed waarnemen. Vooral de fasciculaties over zijn hele lijf waren vrij heftig om van dichtbij te zien. Vervolgens kregen wij een rondleiding door het laboratorium. Daar zijn we overspoeld met informatie, in het bijzonder welke genetische en omgevingsfactoren nou precies een rol spelen bij ALS. Ook mochten wij zo een beetje elk kamertje waar onderzoek gedaan werd bezichtigen en fotograferen. Wij zijn erg gastvrij ontvangen door het ALS-team, waarvoor dank. We hebben met behulp van het ALS-team het werkstuk aanzienlijk kunnen verbeteren en uitbreiden. Daarom willen wij de volgende personen hartelijk danken: -Nienke de Goeijen (contactpersoon ALS centrum) -Professor L.H. van den Berg (één van de belangrijkste ALS-deskundige van Nederland) -Wouter van Rheenen (ALS deskundige, met name op het gebied van genetica) -De twee patiënten die toestemming gaven dat wij mee mochten kijken hoe artsen de patiënten precies onderzoeken op het uitsluiten of het diagnosticeren van ALS.

25

LOGBOEK Week 1

Lars Uren 7-8

Week 2

8-9

Week 3

6-7

Week 4

7-8

Week 5

10-11

Week 6

10-11

Wat gedaan? Oriëntatie ALS, onderzoeksvraag bedenken, inhoudsopgave maken Reviews van onderzoeken lezen over ALS, onderzoeksvraag bedenken, oriëntatie ALS inleiding ALS maken, onderzoeksvraag vaststellen, afspraak maken ALS centrum Reviews lezen over genmutaties bij ALS, nakijken stuk zenuwstelsel, ALS stuk verbeteren en uitbreiden met “diagnose en symptomen” Stuk “genmutaties” uitbreiden, “RNA processen” beschrijven “genmutaties” uibreiden, “onderzoek naar ALS” beschrijven, “voorwoord” maken, bezoeken van ALS Centrum,

Stefan Uren 6-7

8-9

6-7

Wat gedaan? Oriëntatie ALS, onderzoeksvraag bedenken, inhoudsopgave maken Reviews van onderzoeken lezen over ALS, onderzoeksvraag bedenken, oriëntatie ALS Zenuwstelsel van mens beschrijven, onderzoeksvraag vaststellen

7-8

Nakijken inleiding ALS, stuk zenuwstelsel verbeteren en uitbreiden met “impulsgeleiding”, “Symptomen” uitbreiden

9-10

“Statistische gegevens ALS” en “behandeling ALS” beschrijven

11-12

“Behandeling ALS” uitbreiden, het nakijken en verbeteren van alle stukken, het zoeken naar de plaatjes, bezoeken van ALS centrum, 26

inleveren voorlopige versie

Week 7

Lars Uren 20-21

Wat gedaan? “genmutaties” uitbreiden, nakijken en verbeteren van alle stukken, “omgevingsfactoren ALS” beschrijven, conclusie schrijven

inleveren voorlopige versie

Stefan Uren 21-22

Wat gedaan? Meer structuur aanbrengen in werkstuk, nakijken en verbeteren van alle stukken, voorpagina werkstuk maken, “nawoord” schrijven

Literatuurlijst 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7)

www.alscentrum.nl Gerard Smits and Ben Waas., “Biologie voor jou” part 4 and 6 www.alsstichting.nl Informatiefolder ALS Centrum “Rilutek” http://www.vsn.nl/spierziekten/nieuws.php?diagnose_id=13&nieuws_id=509 www.nationaalkompas.nl Rosen D.R. et al, Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotropic lateral sclerosis, Nature 1993; 362: 59-62 8) Van Vucht P.W.J. et al., Van gen naar ziekte; amyotrofische laterale sclerose, Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 2125-2127 9) Naganska E. and Matyja E., Amyotropic Lateral Sclerosis-looking for pathogenesis and effective therapy, Folia Neuropathol 2011; 49/1: 1-13 10)Dion P.A. et al., Genetics of motor neuron disorders: new insights into pathogenic mechanisms, Nature reviews genetics 2009;volume 10: 769-782 11)www.alsonderzoek.nl 12)Van Osselen E., Hogere kans op ALS bij gunstig cardiovasculair risicoprofiel, Ned Tijdschr Gesneeskd. 2011;155:C1104 13)www.rascalsfoundation.org

27