GENETIKA KANKER Oleh : Retno Dwi Wulandari Dosen Genetika medik Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya Jln. Dukuh Kupang XXV/54 Surabaya 60225 ; Telp/Fax (031) 5670495 Email :
[email protected]
ABSTRACT Cancer is characterized by uncontrolled cellular proliferation and capable of invading other biological tissues, either direct growth in surrounding tissues (invading) or cells migration to more distant sites (metastasizing). Cancers develop due to alterations (mutations) in genes, but only a small percentage of cancers involve inherited mutations that are passed from generation to generation. Genes involved in development of cancer are oncogenes, tumor suppressor genes and DNA repair genes. Some certain cancers are caused by chromosome mutation, i.e deletion, translocation or gene amplification.
Key word : cancer, oncogene, tumor suppressor gene, DNA repair gene ABSTRAK Kanker ditandai dengan pembelahan sel yang tidak terkendali dan mampu menyerang jaringan biologis lainnya, baik dengan pertumbuhan langsung di jaringan yang bersebelahan (invasi) atau dengan migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis). Kanker disebabkan adanya perubahan (mutasi) pada gen-gen, tetapi hanya sebagian kecil mutasi yang diwarisi dari generasi ke generasi. Gen-gen yang terlibat dalam perkembangan kanker adalah onkogen, gen-gen supresor tumor (tumor suppressor genes) dan gen-gen untuk perbaikan kerusakan DNA (DNA repair genes). Beberapa jenis kanker tertentu diakibatkan oleh mutasi kromosom, seperti delesi dan translokasi atau disebabkan oleh penggandaan gen (gene amplification). Kata kunci : kanker, onkogen, gen-gen supresor tumor, gen-gen untuk perbaikan kerusakan DNA PENDAHULUAN Kanker adalah salah satu penyakit yang umum ditemukan dan mengakibatkan kematian pada penderitanya bila tidak diterapi. Diagnosa dan perawatan dini sangat penting, demikian pula identifikasi penderita yang memiliki resiko tinggi untuk terkena kanker (neoplasma) sebelum perkembangan kanker itu sendiri.(Nussbaum, McInnes, Willard, 2001) Statistik menunjukkan beberapa bentuk kanker dapat diderita oleh lebih dari sepertiga populasi dan merupakan penyebab lebih dari 20% kematian. Di negara-negara maju, lebih dari 10% total biaya perawatan medis digunakan untuk perawatan kanker atau penyakit keganasan. (Nussbaum, McInnes, Willard, 2001). WHO melaporkan dari sejumlah 11 juta kematian tiap tahun pada negara-negara industri, 2,3 juta di antaranya disebabkan oleh kanker (Vile, R.G.,1992). Pola penyakit di Negara-negara maju diwarnai oleh penyakit jantung dan pembuluh darah diikuti oleh penyakit-penyakit kanker/keganasan dan pada urutan ke tiga adalah kelainan-kelainan bawaan (kelainan kongenital dan kelainan herediter). Di Indonesia, penderita kanker mencapai 6% dari populasi dan kematian akibat penyakit keganasan ini menempati urutan kedua setelah kematian akibat infeksi.(Indonesian Nutrition Network )
APAKAH KANKER ITU ? Kanker bukan kelainan tunggal, tetapi merupakan suatu istilah untuk menggambarkan bentuk yang lebih ganas dari neoplasia, yaitu suatu proses penyakit yang memiliki karakterisasi proliferasi (pembelahan) yang tak terkontrol yang menyebabkan terbentuknya suatu massa atau tumor. Suatu neoplasia akan berubah menjadi kanker apabila bersifat maligna/ganas, artinya pertumbuhannya tidak lagi terkendali dan tumor tumbuh langsung di jaringan didekatnya (invasi), menyebar (metasatase) ke tempat yang lebih jauh, atau keduanya. (tumor yang tidak bermetastase tidak dapat disebut kanker, tetapi disebut tumor jinak) (Nussbaum, McInnes, Willard, 2001). Neoplasia sendiri adalah akumulasi abnormal dari sel-sel yang terjadi karena ketidakseimbangan antara pembelahan sel dan atrisi sel. Sel-sel membelah pada saat mitosis dan atrisi merupakan kematian sel yang terprogram melalui proses normal yang disebut apoptosis. (Nussbaum, McInnes, Willard, 2001) Kanker berkembang apabila gen-gen pada sel normal mengalami mutasi. Mutasi pada DNA dapat terjadi karena berbagai sebab. Diperkirakan sebanyak 80% penyebab kanker adalah faktor lingkungan, terutama paparan bahan kimiawi tertentu pada tempat
kerja, polusi lingkungan, merokok kretek, konsumsi alkohol berlebihan, infeksi virus atau bakteri, radiasi matahari dan radiasi ion, serta diet. (Hunt, III, Jay D.Dr.) Terdapat tiga jenis kanker yaitu : (1). Sarcoma, dimana tumor berasal dari jaringan mesenkim, seperti tulang, otot atau jaringan ikat; (2). Carcinoma, yang berasal dari jaringan epithel, seperti sel-sel yang melapisi bagian dalam usus, atau bronchi dan (3). Keganasan pada limfoid (kelenjar getah bening) dan hematopoietic, seperti leukemia dan
limfoma yang menyebar melalui sumsum tulang, sistem limfatik dan pembuluh darah tepi.(Nussbaum, McInnes, Willard, 2001) Manusia memiliki sekitar 25.000 gen pada tiaptiap selnya, tetapi pada umumnya mutasi pada satu gen tidak akan berkembang menjadi kanker, kecuali apabila mutasi terjadi pada gen-gen tertentu yang dapat menimbulkan kanker. Gen-gen tersebut dikelompokkan menjadi tiga (3) kelompok, yaitu : (Hunt, III, Jay D.Dr.)
1.
Onkogen
Onkogen adalah bentuk mutan dari protoonkogen (disebut juga gen-gen untuk pertumbuhan/growth promoting genes). Pada umumnya proto-onkogen mengkode protein seluler yang merespon sinyal dari sel-sel lain dan membawanya ke inti sel, untuk menstimulasi pertumbuhan. Dengan kata lain proto-onkogen berfungsi dalam pertumbuhan dan pembelahan sel-sel normal. (Hunt, III, Jay D.Dr.) Apabila proto-onkogen mengalami mutasi menjadi onkogen (berasal dari bahasa Yunani “Oncos” yang berarti tumor) yang bersifat karsinogen, akibatnya sel-sel mengalami multiplikasi (penggandaan) secara berlebihan, karena gen-gen mutan ini tidak bereaksi terhadap sinyal pengatur pada sel ( cellular regulatory signals). (Rediscovering Biology) Onkogen bersifat dominan, sehingga sel maligna terdiri dari satu gen normal (proto-onkogen) dan satu gen mutan (onkogen). (Rediscovering Biology) Perubahan sinyal pada sel proto-onkogen yang mengalami mutasi ini meliputi : produksi faktor pertumbuhan (growth factor) secara berlebihan; makin banyak sel-sel yang menerima sinyal replikasi ; dan/atau pertumbuhan sel yang tak terkendali oleh karena meningkatnya faktor-faktor transkripsi. (Rediscovering Biology) Aktivasi suatu proto-onkogen sehingga mengeskpresikan potensi onkogen dapat melalui beberapa cara : mutasi titik (point mutation) ; penyusunan ulang kromosom (chromosome rearrangement) ; penggandaan kopi proto-onkogen normal dalam suatu sel (gene amplification) ; infeksi virus yang mengakibatkan proto-onkogen dikendalikan oleh promotor yang lebih aktif. (Rediscovering Biology) Dikenal lebih dari 100 onkogen, dan tidak diragukan lagi jumlahnya akan makin banyak di masa yang akan datang. Onkogen dibagi menjadi 5 kelompok berbeda : (American Cancer Society) Faktor-faktor pertumbuhan (Growth factors) : onkogen ini menghasilkan faktor-faktor yang merangsang pembelahan sel. Reseptor faktor pertumbuhan (Growth factor receptors) : secara normal akan menjadi "on" atau "off" bagi “growth factors”. Apabila berada dalam keadaan "on", akan merangsang sel untuk terus tumbuh. Sebaliknya apabila berada dalam keadaan Dahulu disebut sebagai anti-onkogen, (Strachan, T.1992) merupakan gen-gen protektif yang secara normal berfungsi mencegah atau menghambat pertumbuhan dan pembelahan sel dengan cara memonitor tingkat pembelahan sel, memperbaiki kesalahan replikasi DNA, dan mengontrol kematian sel; jadi berfungsi untuk mencegah perkembangan suatu neoplasia. Gen-gen supresor tumor yang mengalami mutasi menyebabkan sel-sel mengabaikan satu atau lebih komponen pada jaringan sinyal penghambat, sehingga pertumbuhan sel-sel menjadi tidak terkendali – dan timbullah kanker. Produk gen-
“off”, maka sel tidak tumbuh. Mutasi-mutasi tertentu pada gen-gen yang menghasilkan reseptor ini menyebabkan reseptor-reseptor selalu dalam keadaan “on”. Atau dapat juga terjadi penggandaan (amplifikasi) gen-gen penghasil reseptor. Artinya, gen tidak hanya menghasilkan dua kopi, tetapi lebih banyak lagi, sehingga menyebabkan banyak molekul reseptor yang dihasilkan. Akibatnya, sel menjadi sangat sensitif terhadap sinyal pertumbuhan. Contoh reseptor faktor pertumbuhan adalah erb B dan erb B-2 (reseptor faktor pertumbuhan epidermis/”epidermal growth factor receptor” - terlibat pada glioblastoma, kanker otak dan kanker payudara.) dan HER2/neu. Amplifikasi gen HER2/neu yang abnormal terlihat pada sepertiga pasien kanker payudara. Sinyal transduser (Signal transducers) : merupakan petanda jalur antara reseptor faktor pertumbuhan (growth factor receptor) dan inti sel dimana sinyal diterima. Petanda-petanda inipun seperti juga growth factor receptors, dapat berada dalam keadaan “on” atau “off”. Pada sel-sel kanker, sinyal transduser berada dalam keadaan “on”. Contoh sinyal transduser adalah abl dan ras. Ki-ras – mengkode suatu protein yang mengirimkan sinyal stimulator yang terlibat dalam kanker paru-paru, ovarium, usus besar dan pankreas sedangkan N-ras terlibat pada leukemia Faktor-faktor transkripsi (Transcription factors) : adalah molekul terakhir pada jalur perintah pada sel untuk membelah. Molekul-molekul ini bekerja pada DNA dan mengontrol gen-gen mana yang aktif untuk mengadakan transkripsi maupun translasi. Contohnya “myc”. Myc bersifat aktif secara berlebihan dan menstimulasi sel untuk membelah pada kanker paru, leukemia, lymphoma dan beberapa jenis kanker lainnya. Regulator kematian sel yang terprogram (Programmed cell death regulators) : Apabila gengen ini menjadi sangat aktif, mereka akan mencegah sel untuk ber-apoptosis. Akibatnya terjadi pertumbuhan sel-sel abnormal yang kemudian menjadi sel-sel kanker. Contohnya adalah bcl-2 yang aktif pada sel-sel lymphoma. 2.
Gen-gen
supresor
Suppressor Genes)
tumor
(Tumor
gen supresor tumor akan berfungsi pada semua bagian sel : membran, sitoplasma, dan inti sel. (Haber, D. A. M.D., PH.D) Gen-gen supresor tumor cenderung bersifat resesif, dimana kedua alel normal harus bermutasi sebelum pertumbuhan ke arah kanker dimulai. Suatu neoplasia merupakan akibat dari hilangnya fungsi gen. Inaktifasi atau hilangnya gen supresor tumor dapat dijumpai di seluruh sel-sel tubuh termasuk pada sel-sel germinal atau mungkin hanya diketemukan pada sekelompok sel-sel somatik saja. (Cancer Genetics.htm)
Gen supresor tumor yang pertama kali diidentifikasi adalah gen RB1, dimana gen ini terlibat pada tumor mata pada anak-anak, retinoblastoma. (Haber, D. A. M.D., PH.D ). Hampir 30 gen-gen supresor tumor telah diidentifikasi, termasuk didalamnya BRCA1, BRCA2, dan p53. Tetapi ternyata hampir 50% dari seluruh kanker terjadi karena tidak adanya gen p53 atau terdapat kerusakan pada gen p53.(PLWC) p53 adalah suatu faktor transkripsi yang menyebabkan sel ber-apoptosis dan memiliki peran penting dalam menjaga integritas genom – sehingga sebutan populernya adalah “penjaga genom”. Secara normal, p53 berekspresi dalam kadar rendah pada semua sel. Radiasi ion dapat mengganggu kestabilan dan aktivasi protein p53. (Haber, D. A. M.D., PH.D ) Perbedaan antara onkogen dan gen-gen supresor tumor adalah : onkogen dihasilkan dari aktivasi (turning on) proto-onkogen, tetapi gen-gen supresor tumor akan menyebabkan kanker apabila gen-gen tersebut mengalami inaktifasi (turned off). Perbedaan penting lainnya adalah onkogen berkembang dari proto-onkogen yang mengalami mutasi selama kehidupan seseorang (“acquired mutation”), sedang abnormalitas pada gen supresor tumor mungkin karena mewarisi atau didapat. (American Cancer Society ) 3. Gen-gen untuk perbaikan kerusakan DNA (DNA repair genes) Di luar ke dua macam gen tersebut di atas, kelompok gen ke tiga : adalah : gen-gen untuk perbaikan kerusakan DNA, baik yang disebabkan mutagen yang terdapat pada lingkungan atau karena kesalahan replikasi. Gen-gen ini memberi jaminan dan mempertahankan agar informasi genetik pada tiap kopi pita DNA selama pembelahan sel pada siklus sel sama atau identik dengan induknya. Mutasi pada gen-gen ini akan menyebabkan peningkatan frekuensi mutasimutasi lain yang berbeda. (www.uvm.edu/~biology/Classes/295B/pdf/18_ Cancer.pdf) Sistem perbaikan DNA penting untuk mempertahankan integritas genom, sehingga ketidakteraturan (disregulation) gen-gen perbaikan DNA akan menyebabkan pengaruh buruk pada kesehatan, termasuk peningkatan prevalensi cacat lahir, memperbesar resiko kanker dan mempercepat proses penuaan. Saat ini telah diidentifikasi sebanyak 125 gen untuk perbaikan DNA, demikian pula telah diketahui urutan cDNAnya. Gen-gen ini berfungsi untuk mengenali dan membuang DNA yang rusak, serta proteksi terhadap kesalahan yang terjadi selama replikasi DNA atau perbaikan DNA.( Glickman Ronen A) Perbaikan kerusakan DNA dan kanker Mutasi pada gen-gen perbaikan DNA yang diwarisi akan meningkatkan resiko untuk terkena kanker. Contohnya, Hereditary nonpoliposis colorectal cancer (HNPCC) memiliki kaitan erat dengan mutasi spesifik pada jalur perbaikan kerusakan
DNA. Prosedur terapi kanker, seperti kemoterapi dan radioterapi bekerja dengan memperbesar kapasitas sel dalam perbaikan kerusakan DNA, dengan akibat kematian sel. Sel-sel yang mati terutama adalah sel-sel yang paling cepat pembelahannya, seperti pada kebanyakan jenis sel kanker. Sebagai efek sampingnya, sel-sel di luar sel kanker, yang juga cepat membelah seperti stem cells pada sum-sum tulang juga terkena pengaruhnya, sehingga pengobatan kanker modern berusaha untuk melokalisasi kerusakan DNA hanya pada sel-sel dan jaringan yang terkena kanker saja. (Wikipedia) Sitogenetika Kanker Perubahan sitogenetik merupakan pertanda kanker, terutama kanker pada tahap lanjut yang lebih ganas atau pada tahap invasif pada perkembangan kanker. Perubahan sitogenetik ini menunjukkan adanya elemen penting pada perkembangan kanker yang mencakup defek pada gen-gen yang terlibat dalam menjaga kestabilan dan integritas kromosom dan menjamin pembelahan pada mitosis terjadi secara akurat. (Nussbaum, McInnes, Willard, 2001) Beberapa jenis kanker tertentu dihubungkan dengan mutasi kromosom, seperti delesi, inversi, dan translokasi. Delesi atau hilangnya segmen kromosom mengakibatkan hilangnya gen-gen penghambat tumor (tumor suppressor genes) yang mengontrol siklus sel. Inversi (pembalikan segmen kromosom 180 derajat) maupun translokasi (transfer/pertukaran materi genetik dari satu kromosom ke kromosom lain)mengganggu gen-gen penghambat tumor, menyebabkan gen-gen penyebab kanker menempati lokasi baru dan diaktifkan oleh sekuen regulator yang berbeda. Sebagai contoh, 90% pasien chronic myelogenous leukemia (CML) menunjukkan adanya translokasi lengan panjang kromosom 22 ke ujung lengan panjang kromosom 9 (disebut “Philadelphia chromosome”), sehingga sebagian c-ABL pada kromosom 9 mengadakan fusi dengan gen BCR dari kromosom 22. Akibatnya protein yang dihasilkan menjadi jauh lebih aktif dan menstimulasi sel-sel untuk membelah. (https:/.../ilios/summarysession. asp?NoHeader=False&edutaskid=29749&Object=Ses sions - ) Pada awalnya, penelitian sitogenetik pada perkembangan tumor terutama dilakukan pada leukemia, karena sel-sel tumornya mudah dikultur dan diketahui karyotipnya dengan menggunakan metode standard. Metoda lain yang digunakan oleh para ahli sitogenetika kanker untuk mengetahui adanya mutasi genom atau kromosom pada jaringan tumor tanpa harus melakukan karyotyping adalah Comparative Genome Hybridization (CGH). Atau Spectral karyotyping yang dapat mengetahui adanya abnormalitas lebih baik dibanding karyotyping / identifikasi kromosom dengan teknik banding. Meskipun semua kanker menunjukkan adanya abnormalitas, tetapi pada beberapa sampel tumor, tidak selalu ditemukan abnormalitas ini. Beberapa perubahan hanya ditemukan pada kanker metastase
tetapi tidak ditemukan pada tumor primernya. (Nussbaum, McInnes, Willard, 2001) Penggandaan gen (Gene amplification) Selain translokasi atau kelainan struktur kromosom yang lain, kelainan sitogenetik yang terlihat pada kanker adalah gene amplification, suatu fenomena dimana terdapat beberapa kopi tambahan segmen genom pada suatu sel. Gene amplification umum ditemukan pada banyak kanker, termasuk neuroblastoma, squamous cell carcinoma pada kepala dan leher, kanker colorectal dan malignant glioblastoma pada otak. Penggandaan segmen DNA ini dapat dideteksi melalui comparative genome hybridization (CGH) atau melalui analisa kromosom rutin yang terlihat sebagai double minutes (kromosom tambahan/accessory yang sangat kecil) dan homogenously staining region, suatu pita/band yang tidak ada pada kromosom normal dan mengandung banyak kopi-kopi tambahan segmen tertentu DNA. Bagaimana dan mengapa dapat terbentuk double minutes dan homogenously staining region masih belum jelas, tetapi regio-regio yang mengalami penggandaan diketahui mengandung kopikopi tambahan proto-onkogen, seperti gen-gen yang mengkode Myc dan Ras yang merangsang pertumbuhan sel dan menghambat apoptosis, atau keduanya.( (Nussbaum, McInnes, Willard, 2001) Kanker adalah kelainan genetik, bukan penyakit herediter/keturunan. Penyakit herediter diwariskan dari orang tua ke anak-anaknya melalui pewarisan gengen mutan. Meskipun kanker disebabkan oleh karena adanya perubahan atau mutasi pada gen-gen, tetapi hanya sebagian kecil kanker disebabkan oleh mutasi yang diwarisi dari generasi ke generasi. Umumnya mutasi pada kanker adalah mutasi yang didapat (acquired), artinya mutasi tersebut terjadi selama kehidupan seseorang, berawal dari satu sel tubuh dan hanya ditemukan pada jaringan yang terkena kanker (misalnya, sel-sel kanker usus besar/colon), dan tidak diwariskan ke keturunannya. (American Cancer Society) Pada beberapa kasus langka seperti retinoblastoma, kanker diwariskan, tetapi hal ini adalah suatu perkecualian. Pada umumnya kanker tidak secara jelas diwariskan walaupun untuk kanker-kanker tertentu seperti kanker payudara, kerentanannyalah yang diwariskan. Akan tetapi, semua kanker bersifat genetik, artinya kanker disebabkan adanya perubahan fungsi satu atau lebih gen-gen.(Hunt, III, Jay D.Dr.) Proyek pemetaan genom manusia (“Human Genom Project”) yang dimulai tahun 1990 bertujuan untuk memetakan lokasi seluruh gen-gen pada kromosom dari sel. Pencapaian monumental ini memberikan kepada ilmuwan-ilmuwan bangunan dasar untuk menentukan bagaimana terjadinya suatu penyakit seperti kanker, bagaimana pengobatannya dan pada akhirnya dapat diketahui cara-cara pencegahannya. (http://www.stjosephsatlanta.org/HealthLibrary / content.aspx?pageid=P07243)
DAFTAR PUSTAKA : American Cancer Society. Oncogenes and Tumor Suppressor Genes. dalam http://www.cancer.org/ docroot/ipg.asp?sitename=National+ Cancer+Institute&url=http://www.ca ncer.gov Anonymous. Description of Genetics.dalam http://www.stjosephsatlanta.org/HealthLibrary /content.aspx?pageid =P07243 Anonymous. Cytogenetics. dalam https:/.../ilios/summarysession.asp? NoHeader=False&edutaskid=29749& Object=Sessions – Anonymous. Genetics of Cancer Chapter 18.dalam www.uvm.edu/~biology/Classes/295 B/pdf/ 18Cancer.pdf Anonymous. Lecture #24 & Lecture #25.Tuesday December 11 and Thursday December 13 Genetics of Cancer (Ch. 28). dalam http://www.cancerbackup.org.uk/Aboutc ancer/Genetics/Cancergenetics Dharma Wanita Persatuan. Seputar Kanker Leher Rahim.dalam http://www.dwp.or.id/dwp1.php?kas = 12&noid=617 Glickman Ronen A. Human DNA repair genes. Environ Mol Mutagen. 2001;37(3):241-83. dalam http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/ . Haber Daniel A., M.D., PH.D. Molecular Genetics of Cancer: Tumor Suppressor Genes. dalam. http://www. medscape.com/viewarticle/534488?rss Hunt, III, Jay D. Ph.D. An Introduction to Cancer. dalam http://www.medschool. lsuhsc.edu/genetics_center/louisiana /article_cancer.htm Indonesian Nutrition Network. Penderita Kanker Terus Meningkat, Indonesia Kekurangan Dokter Bedah Onkologi. dalam www.gizi.net. 29 Maret 2005 Nussbaum, R.L., McInnes, R.R., Willard, H.F., 2001, Thompson and Thompson
Genetics in Medicine 6th ed., WB Saunders Company, Philadelphia People Living With Cancer. The Genetics of Cancer. dalam http://www.plwc.org/PLWC/ Learning+About+Cancer/Genetics/T he+Genetics+of+Cancer Rediscovering Biology – Online textbook : unit 8 Cell Biology & cancer. dalam http://www.learner.org/ channel/courses/biology/textbook/c ancer/index.html Strachan, T.1992. The Human Genome.BIOS Scientific Publishers Limited Vile, R.G. 1992. Introduction to the Molecular Genetics of Cancer.John Wiley & Sons.Chichester New York. Wikipedia. DNA repair . dalam http://en.wikipedia.org/wiki/. last modified 12:44, 5 August 2007
