A nátriuretikus peptidek és a hemodinamikai paraméterek összefüggése csecsemő szívműtétet követően Doktori értekezés
Dr. Breuer Tamás Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola
Témavezető: Dr. Tóth Miklós egyetemi tanár, az orvostudományok doktora Konzulens: Dr. Székely Andrea, főorvos, Ph.D. Hivatalos bírálók: Dr. Horváth Ildikó tud. főmunkatárs, MTA doktor Dr. Babik Barna egyetemi docens, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Karádi István egyetemi tanár, MTA doktor Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Szabó Miklós egyetemi adjunktus, Ph.D. Dr. Bobek Ilona osztályvezető főorvos, Ph.D.
Budapest 2010
Tartalomjegyzék
Ábrajegyzék.............................................................................................. 5 Táblázatok jegyzéke................................................................................. 6 Rövidítések jegyzéke ................................................................................ 7 1. Bevezetés ............................................................................................... 9 1.1. A nátriuretikus peptidcsalád tagjainak szerkezete .......................................... 9 1.2. A nátriuretikus peptidek szintézise és szekréciója........................................ 12 1.3. A nátriuretikus peptidek receptorai és eliminációjuk a keringésből .............. 13 1.4. A nátriuretikus peptidek szekréciójának szabályozása ................................. 16 1.4.1. A nátriuretikus peptidek fő szekréciós ingerei............................................ 16 1.4.2. Neurohormonális és egyéb faktorok szerepe .............................................. 18
1.5. A nátriuretikus peptidek élettani hatásai ...................................................... 20 1.5.1. Renális hatások.......................................................................................... 20 1.5.2. Kardiovaszkuláris hatások ......................................................................... 21 1.5.3. Neurohormonális hatások .......................................................................... 23 1.5.4. Antihipertrófiás, antifibrotikus hatások ...................................................... 24
1.6. A nátriuretikus peptidek alkalmazása gyermekekben................................... 25 1.7. Az új, virtuális nátriuretikus peptid (NT-proXNP)....................................... 28 1.8. Az újszülött- és csecsemőkori keringés sajátosságai .................................... 31
2. Célkitűzések........................................................................................ 33 3. Módszerek........................................................................................... 34 3.1. A vizsgálatok helyszíne............................................................................... 34 3.2. A vizsgálatok etikai vonatkozásai................................................................ 34 3.3. A vizsgálatokba bevont betegek .................................................................. 35 3.4. A vizsgálatok menete .................................................................................. 35 3.5. Aneszteziológiai technika............................................................................ 36 3.6. Vizsgált paraméterek ................................................................................... 37 3.6.1. Preoperatív változók .................................................................................. 37 3.6.2. Intraoperatív változók ................................................................................ 37
2
3.6.3. Posztoperatív változók............................................................................... 38
3.7. Hemodinamikai monitorizálás ..................................................................... 39 3.7.1. Rutinszerűen monitorizált hemodinamikai paraméterek ............................. 39 3.7.2. Invazív hemodinamikai monitorizálás........................................................ 40 3.7.3. Szívultrahang vizsgálattal meghatározott paraméterek ............................... 41
3.8. Laboratóriumi paraméterek meghatározása.................................................. 42 3.8.1. Általános laboratóriumi paraméterek ......................................................... 42 3.8.2. NT-proANP és NT-proBNP....................................................................... 43 3.8.3. NT-proXNP............................................................................................... 43
3.9. Statisztikai módszerek ................................................................................. 44
4. Eredmények........................................................................................ 45 4.1. A vizsgálatokba bevont betegek jellemzése ................................................. 45 4.2. A kongenitális szívhibák eloszlása............................................................... 45 4.3. A betegek főbb perioperatív jellemzői ......................................................... 48 4.3.1. Intraoperatív jellemzők .............................................................................. 48 4.3.2. Posztoperatív jellemzők............................................................................. 48
4.4. A nátriuretikus peptidek szintjének perioperatív változása........................... 49 4.4.1. NT-proANP............................................................................................... 49 4.4.2. NT-proBNP ............................................................................................... 50 4.4.3. NT-proXNP............................................................................................... 51
4.5. A nátriuretikus peptidszintek korrelációi ..................................................... 52 4.5.1. A nátriuretikus peptidszintek egymás közötti korrelációi ........................... 52 4.5.2. A nátriuretikus peptidszintek korrelációja a főbb pre- és intraoperatív paraméterekkel.................................................................................................... 54
4.6. A hemodinamikai paraméterek jellemzése................................................... 55 4.6.1. A szívindex perioperatív változása............................................................. 55 4.6.2. A verőtérfogat index perioperatív változása ............................................... 56 4.6.3. A globális végdiasztolés volumen index perioperatív változása.................. 57 4.6.4. A hemodinamikai paraméterek változása a műtét után ............................... 58 4.6.5. A hemodinamikai paraméterek összefüggése a nátriuretikus peptidszintekkel a posztoperatív időszakban.................................................................................. 59
3
4.6.6. A szívindex és a non-invazív módon meghatározott keringési paraméterek összefüggése ....................................................................................................... 60
4.7. A klinikai paraméterek jellemzése ............................................................... 61 4.7.1. A klinikai paraméterek perioperatív változása............................................ 61 4.7.2. A klinikai paraméterek összefüggése a szívindexszel és az NT-proXNP szinttel ................................................................................................................ 63
4.8. A laboratóriumi paraméterek jellemzése...................................................... 63 4.8.1. A laboratóriumi paraméterek perioperatív változása .................................. 63 4.8.2. A laboratóriumi paraméterek összefüggése a szívindexszel és az NT-proXNP szinttel ................................................................................................................ 64
4.9. A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prediktív értéke ........................... 65 4.9.1. Alacsony perctérfogat szindróma............................................................... 65 4.9.2. Hosszan tartó gépi lélegeztetés .................................................................. 66
5. Megbeszélés ........................................................................................ 67 5.1. Az invazív hemodinamikai monitorizálás jelentősége.................................. 68 5.2. A nátriuretikus peptidszintek perioperatív jellemzése .................................. 71 5.3. Az NT-proXNP gyermekkori alkalmazásának vizsgálata............................. 74 5.4. A nátriuretikus peptidek és az invazív hemodinamikai paraméterek kapcsolata 77 5.5. A klinikai és laboratóriumi paraméterek szerepe a keringési állapot megítélésében .................................................................................................... 79 5.6. A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prognosztikai jelentősége ............ 81
6. Következtetések .................................................................................. 84 Összefoglalás........................................................................................... 86 Summary ................................................................................................ 87 Irodalomjegyzék..................................................................................... 88 Saját publikációk jegyzéke .................................................................. 112 Köszönetnyilvánítás ............................................................................. 114 Különlenyomatok ................................................................................. 115
4
Ábrajegyzék
1. ábra A nátriuretikus peptidek szerkezete ................................................................ 11 2. ábra A nátriuretikus peptidek affinitása a különböző receptoraikhoz ...................... 16 3. ábra Az NT-proXNP szerkezete ............................................................................. 30 4. ábra Az NT-proANP szint perioperatív változása ................................................... 49 5. ábra Az NT-proBNP szint perioperatív változása ................................................... 50 6. ábra A virtuális NT-proXNP szint perioperatív változása ....................................... 51 7. ábra Az NT-proXNP és az NT-proANP szint korrelációja...................................... 52 8. ábra Az NT-proXNP és az NT-proBNP szint korrelációja ...................................... 53 9. ábra Az NT-proXNP és a nátriuretikus peptidszintek összegének korrelációja........ 53 10. ábra A szívindex perioperatív változása................................................................ 55 11. ábra A verőtérfogat index perioperatív változása .................................................. 56 12. ábra A globális végdiasztolés volumen index perioperatív változása..................... 57 13. ábra Az NT-proBNP szint és a szívindex egymást követő mérési időpontok közötti különbségének korrelációja ................................................................................. 61 14. ábra A műtét után 12 órával meghatározott NT-proBNP szint és a műtét után 24 órával meghatározott kreatinin szint korrelációja................................................. 64 15. ábra A posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szint ROC görbéje a mérési időpontban fennálló alacsony perctérfogat szindrómára nézve............................. 65
5
Táblázatok jegyzéke
1. táblázat A vizsgált betegek főbb demográfiai és perioperatív adatai ....................... 46 2. táblázat A vizsgált betegpopulációk főbb demográfiai és perioperatív jellemzői ..... 47 3. táblázat Kongenitális szívhibák eloszlása ............................................................... 47 4. táblázat A hemodinamikai paraméterek értéke a műtét utáni időszakban ................ 58 5. táblázat A hemodinamikai paraméterek korrelációja a nátriuretikus peptidekkel..... 60 6. táblázat A klinikai és laboratóriumi paraméterek posztoperatív értéke és korrelációja az azonos időpontban meghatározott szívindexszel és NT-proXNP szinttel ......... 62
6
Rövidítések jegyzéke
ANP
pitvari (atriális, A-típusú) nátriuretikus peptid
ASD
pitvari szeptum defektus
BNP
agyi (brain, B-típusú) nátriuretikus peptid
BUN
karbamid nitrogén
CCl
kreatinin clearance
cGMP
ciklikus guanozin-monofoszfát
CI, CO
szívindex, perctérfogat
CKMB
kreatinkináz-MB izoenzim
CNP
C-típusú nátriuretikus peptid
CPB
kardiopulmonális bypass
CRP
C-reaktív protein
DORV
kettős kiáramlású jobb kamra
EF
lineáris ejekciós frakció
ELWI
extravaszkuláris tüdővíz index
GEDI
globális végdiasztolés volumen index
GEF
globális ejekciós frakció
HR
szívfrekvencia
ITBI
intratorakális vérvolumen index
LDH
laktát-dehidrogenáz
MAP
átlagos artériás vérnyomás
NEP
neutrális endopeptidáz
NPR
nátriuretikus peptid receptor
NT-proANP
ANP prohormon N-terminális fragmentje
NT-proBNP
BNP prohormon N-terminális fragmentje
PC
pulzuskontúr analízis
PRE
a műtétet megelőzően (bőrmetszés előtt)
PH
pulmonális hipertónia
POP
a műtét befejezését követően (műtőből való távozás előtt)
POP12
az intenzív osztályra történő érkezést követően 12 órával
7
POP24
az intenzív osztályra történő érkezést követően 24 órával
POP48
az intenzív osztályra történő érkezést követően 48 órával
POP72
az intenzív osztályra történő érkezést követően 72 órával
PPP
pulzus-nyomás szorzat
PPV
pulzusnyomás variabilitás
PVPI
pulmonális vaszkuláris permeabilitás index
RIA
radioimmunoassay
RVSP
jobb kamrai szisztolés nyomás
SVI
verőtérfogat index
SVV
verőtérfogat variabilitás
SVRI
szisztémás vaszkuláris rezisztencia index
TAC
truncus arteriosus communis
TAPVR
teljes tüdővéna transzpozíció
TGA
nagyértranszpozíció
TPTD
transzpulmonális termodilúció
VSD
kamrai szeptum defektus
8
1. Bevezetés
Az 1950-es években születtek az első eredmények, melyek – visszatekintve – megalapozták a feltételezést, hogy a szív endokrin funkciókkal is rendelkezik. Egy vizsgálat során tengerimalacból származó pitvari szívizomsejtekben szekréciós granulumokhoz hasonló vezikulákat fedeztek fel elektronmikroszkóp segítségével (1). Ugyanebben az évtizedben leírták, hogy a negatív nyomású lélegeztetés és a megemelkedett vértérfogat hatására fokozódó vizeletelválasztás a bal pitvar ballonos tágításával is kiváltható kutyákban (2). A hatást akkor a pitvarban elhelyezkedő feszülésreceptoroknak tulajdonították (3). De Bold és mtsai. feltételezték, hogy a pitvari szívizomszövetben talált granulumok nem katekolaminok – mint korábban gondolták – hanem peptidek vagy fehérjék tárolására szolgálhatnak (4). A munkacsoport 1981-ben publikálta eredményét a pitvari szívizomkivonat által kiváltott élettani hatásokról, melyet a nátriuretikus peptidek felfedezésének tekintünk (5). Kísérletük során patkány szívizomszövetéből készítettek
homogenizátumokat,
és
azt
intravénásan
befecskendezték
altatott
patkányokba. A pitvari miokardiumból készített kivonat hatására a nátriumkiválasztás harmincszorosára, a vizeletelválasztás ezzel párhuzamosan tízszeresére emelkedett a kísérleti állatokban. A szerzők a megfigyelést a pitvari szívizomkivonatnak a vese tubuláris nátrium-reabszorpciójára kifejtett gátló hatásával magyarázták. A kamrából származó szívizomkivonatok esetében nem találtak hasonló változást. Ezek az első, közvetett leírásai a nátriuretikus peptideknek és hatásaiknak, mint a továbbiakban látni fogjuk, igen pontosan megfelelnek a ma elérhető tudományos bizonyítékoknak.
1.1. A nátriuretikus peptidcsalád tagjainak szerkezete A patkányból izolált pitvari (atriális) nátriuretikus peptid (ANP) aminosav szekvenciájának leírásával párhuzamosan (6), 1984-ben írták le a humán ANP biokémiai szerkezetét (7). A japán kutatók pitvari miokardiumból származó kivonatban összesen három különböző molekulasúlyú peptidet különítettek el kromatográfiás
9
eljárás segítségével. A legkisebb, 3,000 dalton molekulasúlyú peptidet tisztítás után élő patkányba visszafecskendezve a kísérleti eredmények igazolták a nátriuretikus és diuretikus hatást. A két nagyobb molekulasúlyú peptid esetében, melyeket béta- és gamma-ANP-nek neveztek el, a nátriuretikus és diuretikus hatás jelentősen gyengébbnek bizonyult (8). Az ANP egy 28 aminosavat tartalmazó ciklikus polipeptid. A humán ANP aminosavsorrendje és szerkezete nagyfokú homológiát mutat más emlősökből izolált ANP-vel. A 17 aminosavból álló központi gyűrűt a két végén két cisztein aminosav között létrejövő diszulfid-híd stabilizálja. Ez a gyűrű közös a különböző ANP analógokban és jellemző más nátriuretikus peptidekre is (1. ábra). A gyűrű hidrolízise a peptid biológiai aktivitásának elvesztésével jár. Az ANP analógok nátriumürítő és értágító hatása progresszíven csökken a peptid C-terminális végén elhelyezkedő aminosavak deléciójával (9). A humán ANP szerkezetét feltáró munkacsoport 1988-ban az ANP-hez hasonló immunreaktivitást talált sertés agyat vizsgálva (10). A kutatók egy 26 aminosavból álló peptidet különítettek el az agyból és meghatározták a szerkezetét. Az új peptid hatása a nátrium- és vizeletkiválasztásra nagyon hasonlónak bizonyult az ANP-éhez, ezért elnevezték agyi (brain) nátriuretikus peptidnek (BNP). Később a munkacsoport izolálta a BNP-nek egy 32 aminosavat tartalmazó változatát is (11). Jelenleg ez utóbbi 32 aminosavat tartalmazó peptidet nevezzük BNP-nek, melyet elsősorban a kamrai miokardium szintetizál. A BNP szerkezete nagyfokú hasonlóságot mutat az ANP-ével, a 17 aminosavat tartalmazó központi gyűrűben 11 aminosav megegyezik a két peptidben, a gyűrűhöz mindkét peptidben 2 aminosavlánc csatlakozik (1. ábra). A nátriuretikus peptidcsalád harmadik tagját 1990-ben fedezték fel (12). A kutatók a sertés agyából származó kivonatban előforduló peptideket vizsgálva, különítették el a két nátriuretikus peptiddel nagyfokú homológiát mutató peptidet, amit C-típusú nátriuretikus peptidnek neveztek el (CNP). Ez utóbbi 22 aminosavból áll, és többek közt a központi idegrendszerben és az érendotélben szintetizálódik, hatását parakrin módon fejti ki. A CNP a másik két nátriuretikus peptidhez hasonlóan tartalmaz egy központi gyűrűt, melyhez azonban csak egy aminosavlánc csatlakozik (1. ábra). A nátriuretikus peptidek közül a CNP aminosavsorrendje egyezik a legjobban a különböző állatfajok között, ezért feltételezik, hogy a CNP a legősibb tagja a nátriuretikus
10
peptidcsaládnak, és az ANP ill. a BNP belőle keletkezhetett génduplikációval (13). A dendroaspsis nátriuretikus peptidet (DNP) a zöld mamba kígyó (Dendroaspis angusticeps) mérgéből izolálták. Fiziológiás szerepe még nem tisztázott emberben, de hasonlóan a többi nátriuretikus peptidhez, a DNP szintje is megemelkedik szívelégtelenség során (14). Az urodilatin (ANP32) egy négy aminosavval hosszabb ANP analóg, főként a vese disztális tubulusaiban szintetizálódik, és a vese gyűjtőcsatornáiban lokálisan fejt ki az ANP-éhez hasonló nátrium- és vizeletürítő hatást (15).
1. ábra A nátriuretikus peptidek szerkezete (forrás: 16) A homológ aminosavak sötéttel vannak jelölve.
A továbbiakban a miokardiális eredetű nátriuretikus peptidekkel és az új, virtuális peptidfragmenttel foglalkozik dolgozatom.
11
1.2. A nátriuretikus peptidek szintézise és szekréciója Az ANP és a BNP génje az 1. kromoszóma rövid karján helyezkedik el tandemben, egymástól 8 kilobázispár (kbp) távolságra (17). A különböző ANP analógok prekurzora (preproANP) emberben 151 aminosavat tartalmaz (9). A poszttranszlációs fehérjetranszport során a szignálpeptid leválik az aminosavláncról, így jön létre a 126 aminosavat tartalmazó prohormon (proANP1-126), mely a korábban izolált gamma-ANPvel azonos (8). Az ANP a szekréciót megelőzően nagyrészt prohormon formában tárolódik a pitvari szekréciós granulumokban (9), amelyeket már az 1950-es évek derekán leírtak (1). A biológiailag aktív ANP99-126 a transzmembrán szerin-proteáz corin közreműködésével a szekréció során hasad le a prohormon C-terminális végéről (18), és a vérplazma mellett a perikardiális folyadékba is szekretálódik (19). A prohormon N-terminális fragmentje (NT-proANP1-98) az ANP-vel ekvimoláris mennyiségben választódik ki a keringésbe (20). Utóbbi peptid elhanyagolható mértékű fiziológiai hatással rendelkezik. Emellett a proANP-ből további ANP analógok is felszabadulnak és bekerülnek a keringésbe [long-acting natriuretic peptide (proANP1-30), vessel dilator (proANP31-67), kaliuretic peptide (proANP79-98)]. Ezek hatása hasonló az ANP-éhez, de a hatásmechanizmusuk eltérő (21). Fiziológiás állapotban az ANP a pitvari szívizomsejtekben termelődik konstitutívan, patológiás állapotokban azonban megnő a kamrai szívizomzat jelentősége (9). In vivo kísérletek szerint egészséges állatokban a kamrai miokardium az ANP szekréció 17,5 %-ért felel. Ez az arány pangásos szívelégtelenség fennállása esetén 74 %-ra emelkedik (22). Dilatatív kardiomiopátiás betegeken végzett vizsgálatok megerősítették, hogy patológiás állapotokban az ANP szintézise mind a pitvari, mind a kamrai szívizomzatban megemelkedik, amelyek közül az utóbbi a nagyobb mértékű (23). Bár az ANP koncentrációja a pitvari szívizomzatban szívelégtelenség kialakulása esetén is magasabb, szekréciójában a nagyobb tömegű kamrai izomzatnak meghatározó szerepe lehet (24). A BNP bioszintézise során a 132 aminosavat tartalmazó prekurzorból (preproBNP) válik le a BNP prohormonja (proBNP1-108) (25). Az ANP szekréció folyamatával ellentétben, a proBNP csak kis mennyiségben tárolódik a sejtekben, géntranszkripciója és de novo szintézise a szekréciós inger hatására aktiválódik (26). Ez
12
magyarázza de Bold és mtsai. megfigyelését, hogy a kamrai szívizomszövetből készített kivonat nem fokozta a diurézist (5). Az ANP esetében a géntranszkripció aktiválódása hosszabb időt igényel a szekréciós ingert követően (27). A BNP prohormonjáról a furin szerin-proteáz hatására hasad le a biológiailag aktív BNP77-108 (28). A keringésbe a BNP mellett a prohormon inaktív N-terminális fragmentje (NT-proBNP1-76) is szekretálódik (29). Az kérdéses, hogy a prohormon hasítása pontosan hol történik meg, mivel a prohormon kis mennyiségben megtalálható a keringésben, ill. fragmentumai megtalálhatóak a sejtekben (30). A BNP szintézise és szekréciója, az ANP elválasztással ellentétben, egészséges állapotban is mindkét szívüreg falában végbemegy. Patkányokban a bazális BNP szekréció legalább 60%-a a kamrai izomtömegből származik, annak ellenére, hogy a kamrai izomzat BNP koncentrációja mindössze 1%-a a pitvari BNP koncentrációnak. Ugyanebben a kísérletben az ANP szekréciója az 5%-ára esett vissza a pitvarok eltávolítása után (31). Diagnosztikus szívkatéterezés során különböző helyekről vett vérminták elemzésével szívbetegséggel nem rendelkező emberekben is igazolták, hogy a BNP – noha nem kizárólagosan – elsősorban a kamrai miokardiumban szintetizálódik. Továbbá a bal kamrát érintő patológiás állapotokban jelentősen megemelkedik a BNP kamrai szintézise (32). Ugyanakkor olyan bal kamra hipertrófiás betegekben, akikben szisztolés diszfunkció még nem alakult ki, de a pitvari nyomás- és folyadékterhelés már megemelkedett, a pitvari BNP szekréció jelentősen hozzájárul a magas plazma BNP szinthez (33). Pitvarfibrilláló betegekben, a csökkent kamrai ejekciós frakció ellenére, a fokozott BNP szekréció szintén főként a pitvari szintézisnek köszönhető (34). Mindezen eredmények alapján elmondható, hogy a nátriuretikus peptidek felosztása tisztán pitvari (ANP) és tisztán kamrai eredetű (BNP) hormonra, az élettani folyamatok túlságos leegyszerűsítése.
1.3. A nátriuretikus peptidek receptorai és eliminációjuk a keringésből A nátriuretikus peptidek receptorai (NPR) nagy számban találhatók meg a különböző szövetekben, többek közt a vesében, a tüdőben, a szívben és az ereken (16).
13
Az NPR-A és az NPR-B egy darab transzmembrán doménnel rendelkező membránhoz kapcsolt receptorok. Ezek, a G-fehérjékhez kapcsolt és más receptoroktól eltérően, egyetlen molekulából állnak, ami tartalmazza a receptor működéshez szükséges összes domént: az extracelluláris domén tartalmazza a ligandkötő helyet, a transzmembrán doménhez csatlakozik egy tirozin-kinázszerű és egy guanilát-cikláz domén (17). A tirozin-kinázszerű modul szabályozza a hozzá kapcsolódó guanilát-cikláz aktivitását. A nátriuretikus
peptidek
kötődésekor
a
receptor
citoplazmatikus
doménjének
konformációja megváltozik, ATP kötődik a tirozin-kinázszerű doménhez, ennek hatására aktiválódik a guanilát-cikláz és megemelkedik a sejtben a szolubilis cGMP szintje (35,36). A cGMP a sejten belüli másodlagos hírvivő, ami a cGMP-függő proetinkinázokat aktiválja, és így különböző fehérjék foszforilálásán ill. gének transzkripcióján keresztül közvetíti a nátriuretikus peptidek hatásait a sejtfunkcióra. A guanilát-cikláz az ATP kötődését követően szintén allosztérikus változáson megy keresztül, ami csökkenti a receptor affinitását a ligandhoz. Ennek következményeként a nátriuretikus peptid gyorsan disszociálódik a receptorról és a cGMP termelődése abbamarad (37). A receptor és a ligand gyors összekapcsolódása és szétválása teszi lehetővé a sejtfunkciók gyors változását a lokális nátriuretikus peptidkoncentrációnak megfelelően (38). A nátriuretikus
peptidek
guanilát-cikláz
receptorai
(NPR-A
és
NPR-B)
a
receptoraktiválódás folyamán nem internalizálódnak, így nem játszanak szerepet a peptidek eltávolításában a keringésből, és nem következik be receptordownreguláció (39). Ugyanakkor hosszan tartó magas nátriuretikus peptidkoncentráció vagy proteinkináz
C
hatására
a
guanilát-cikláz
receptorok
defoszforilálódnak
és
ezzel
deszenzitizálódnak (40). A nátriuretikus peptidek receptorainak legnagyobb része az NPR-C típusba tartozik, ezen receptorok aránya a vesében és az érfalban meghaladja a 95%-ot. Az NPR-C receptorok egy rövid, trunkált intracelluláris domént tartalmaznak, ami nem rendelkezik guanilát-cikláz aktivitással. Nagy extracelluláris doménjük ugyanakkor jelentős egyezést mutat a guanilát-cikláz receptorok hasonló doménjével. A receptor nagy affinitással köti a nátriuretikus peptidcsalád minden tagját, mivel elég öt meghatározott aminosavval rendelkezniük a peptidgyűrűben a kapcsolódás létrejöttéhez (41). A NPR-C (clearance) receptorok szerepe a nátriuretikus peptidek eltávolítása a keringésből (42). A kapcsolódás létrejötte után a receptor-ligand komplex
14
internalizálódik és a nátriuretikus peptidek a lizoszómák segítségével lebomlanak. Ezután a receptorok visszakerülnek a sejt külső felszínére (43). A nátriuretikus peptidek lebomlásának másik, enzimatikus útja többek közt a neutrális endopeptidáz (NEP) révén valósul meg (44). A NEP egy membránhoz kötött cink tartalmú metalloproteáz, amely különféle peptidek lebontásában vesz részt. Nagy mennyiségben található meg az erek endotél- és simaizomsejtjein, továbbá a szívben és a vesében (45). Fiziológiás körülmények között az utóbbi mechanizmus feltehetőleg alárendelt szerepet játszik a nátriuretikus peptidek eliminációjában. Emelkedett peptidszintek esetén azonban a nátriuretikus peptidek nagyobb hányada bomlik le enzimatikusan (46). Kis mértékben a glomeruláris filtráció is hozzájárul a nátriuretikus peptidek eltávolításához a keringésből (47). A peptidek plazmaszintjét a szekréciójuk és a szövetekben végbemenő eliminációjuk különbsége határozza meg. A nátriuretikus peptidek kötődése a különböző receptoraikhoz eltérő (2. ábra). Az ANP és a BNP nagy affinitással kötődik az NPR-A receptorhoz, hatásuk közvetítésében elsősorban ez a receptor játszik szerepet (48). Az NPR-B receptorhoz a CNP kötődik nagy affinitássál, ami így ez utóbbi peptid lokális hatásainak közvetítésében működik közre (49). A receptorok eltérő ligandaffinitása és eloszlása magyarázza a nátriuretikus peptidek eltérő hatásait a különböző szövetekben. Az NPR-C receptor szelektivitása sokkal kisebb a másik két receptorénál, így mindegyik nátriuretikus peptid kötődik hozzá. Mindamellett az ANP-nek az affinitása a clearance receptorhoz körülbelül tízszerese a BNP affinitásának (50). A nátriuretikus peptidek eltérő kötődésének következtében az ANP NPR-C mediálta eliminációja nagyobb fokú, ami részben magyarázza az ANP rövidebb féléletidejét (2-5 perc, 45). A BNP a neutrális endopeptidázok lebontó hatásával szemben is ellenállóbb (51). Ezek a farmakokinetikai eltérések hozzájárulnak ahhoz, hogy a BNP féléletideje több mint kétszerese az ANP-ének (20-22 perc, 24). A nátriuretikus peptidekkel egyidejűleg szekretálódó inaktív N-terminális fragmentek affinitása a clearance receptorhoz ill. a lebontó enzimekhez jóval kisebb, ennek következtében plazma felezési idejük jelentősen meghaladja a nátriuretikus peptidekét (52). A különbség a kísérleti eredmények szerint 5-15-szörös, az NT-proANP esetében a féléletidő 40-50 perc, míg az NT-proBNP esetében 60-120 perc (24,53).
15
2. ábra A nátriuretikus peptidek affinitása a különböző receptoraikhoz (forrás: 17)
1.4. A nátriuretikus peptidek szekréciójának szabályozása 1.4.1. A nátriuretikus peptidek fő szekréciós ingerei A korai experimentális tapasztalatokat követően (2,3) az ANP szekrécióját kiváltó elsődleges ingerként a megnövekedett pitvari falfeszülést (wall stretch) azonosították (54,55). Izolált patkányszíven végzett kísérletek során igazolták először, hogy a szív perfúziójának növelésével fokozatosan emelkedő pitvari nyomás ill. falfeszülés hatására fokozódik a pitvari ANP felszabadulás mértéke (55). Az intraatriális és a transzmurális nyomás pontos szerepét az ANP szekréciójában kutyákon vizsgálták. Kísérletesen előidézett szívtamponád kialakulásakor a pitvari és a perikardiális nyomás hasonló mértékben emelkedik, ezért a transzmurális nyomás nem változik jelentősen. Az eredmények szerint önmagában a megnövekedett pitvari nyomás, emelkedett transzmurális nyomás és falfeszülés hiányában, nem fokozza jelentősen az ANP szekrécióját (56). Hasonlóképpen a kamrai transzmurális nyomás növekedése kiváltja az ANP szekrécióját a kamrai szívizomzatban (57).
16
A kísérletes eredményekhez hasonlóan emberben is a megnövekedett folyadékterhelés és a magas pitvari nyomás az ANP szekréciójának legfontosabb kiváltó ingere. Egészséges férfi önkéntesekben két liter izotóniás sóoldat infúziója 40 percen belül 2,5 szeresére emelte az ANP plazmakoncentrációját. Ezzel párhuzamosan a cGMP szintje is hasonlóan emelkedett a vérükben (58). Egy másik vizsgálat eredményei szerint öt napig tartó alacsony sótartalmú diéta jelentősen csökkentette, magas sótartalmú diéta jelentősen emelte az ANP plazma szintjét (59). Az extracelluláris folyadéktér megnövekedése hipotóniás folyadékbevitel hatására szintén fokozta az ANP kiáramlását (60).
Májcirrózis
eredetű
ödémában
ugyanakkor,
ellentétben
a
pangásos
szívelégtelenség következében kialakuló retencióval, a vér ANP szintje nem emelkedik számottevően (61). Különböző típusú tachikardiával diagnosztizált betegekben a magas szívfrekvencia szintén együtt jár az ANP szintjének emelkedésével, ami a sinus ritmusra történő konverziót követően jelentősen csökken (62). Bár ilyenkor a pitvari nyomás nő, a szívfrekvencia emelkedése a pitvari nyomástól független mechanizmus révén is fokozza az ANP szekréciót (63). Klinikai vizsgálatok során igazolták továbbá, hogy a miokardium iszkémiája is emeli az ANP elválasztását. Egy perkután koronária angioplasztikán átesett betegeket vizsgáló kutatás szerint azon betegekben, akikben a beavatkozás során átmeneti szívizom iszkémia alakult ki, az ANP szintje a beavatkozás követően megemelkedett (64). Az iszkémia önálló szerepét az ANP szekréciójának kiváltásában in vitro kísérletek is alátámasztják (65). A BNP szekréciójának egyik legfontosabb ingere, hasonlóan az ANP-vel kapcsolatosan megállapítottakhoz, szintén a megnövekedett falfeszülés. In vitro kísérletekben igazolták, hogy mind a pitvari, mind a kamrai nyomás passzív emelésével létrehozott falfeszülés kiváltja mindkét nátriuretikus peptid fokozott elválasztását (66,67). Egészséges önkéntesekben végzett kutatás során, míg az ANP szintje a vérben azonnal megemelkedett nagy mennyiségű izotóniás sóoldat gyors beadását követően (58), a BNP szintje nem változott 60 percen belül (68). Öt napig alkalmazott magas konyhasó tartamú diéta ugyanakkor az ANP szekréció mellett a BNP szekrécióját is fokozta (69). Ebben a nátriuretikus peptidek elválasztásának eltérő szabályzó mechanizmusai mellett közrejátszhatott az is, hogy a BNP esetében a kiváltó inger hatására akutan aktiválódó géntranszkripció lassabban vezet a szekréció fokozódásához (26). Az artériás vérnyomás emelkedése presszor infúzió hatására mindkét peptid
17
koncentrációjának
emelkedését
kiváltja
(70).
A
szerzők
konklúziójukban
megkülönböztetik a pitvari és a kamrai terhelést, és az utóbbit tartják a BNP fokozott szekrécióját kiváltó fő ingernek. A bal kamrai funkciót jelző paraméterek korrelációja a BNP plazmaszintjével megerősíti ezt (32). Egy másik vizsgálat szerint a mitrális billentyű szűkülete esetén a BNP szint, bár alacsonyabb volt, mint dilatatív kardiomiopátiás betegekben, de magasabbnak bizonyult, mint a kontroll csoportban (71). Más humán kutatások eredményei is alátámasztják, hogy bizonyos betegségekben a megnövekedett pitvari falfeszülés szintén kiválthatja a BNP fokozott elválasztását (33,34). Emellett a szívizom átmeneti iszkémiája is megemeli a BNP szekrécióját állatkísérletben (72) és klinikai körülmények közt egyaránt (73). Összességében tehát megállapítható, hogy a szívüregek fokozott falfeszülésének hatására megemelkedik a nátriuretikus peptidek szekréciója, azonban a kamrák ill. a pitvarok szerepe eltérő az egyes peptidek szekréciójában.
1.4.2. Neurohormonális és egyéb faktorok szerepe A szintézis szabályozásában szerepet játszó egyik legfontosabb parakrin regulációs faktor az endothelin. Endotél sejtek és szívizomsejtek közös sejtkultúrájában az ANP felszabadulás több mint kétszeresére emelkedik (74). Ennek hátterében az endothelin direkt, dózisfüggő hatását igazolták, mely fokozza a nátriuretikus peptidek génjének átíródását és a hormonok szekrécióját (75,76). Emellett az endothelin fontos szabályzó szerepet tölt be a fokozott falfeszülés által kiváltott nátriuretikus peptid szekrécióban.
Magas
pitvari
transzmurális
nyomás
és
endothelin
egyidejű
alkalmazásakor azt figyelték meg, hogy stimuláló hatásaik összeadódnak. Ezzel szemben az endothelin receptor kompetitív inhibitora jelentősen csökkenti a fokozott falfeszülés által kiváltott pitvari ANP elválasztást (77). In vivo kísérletben ugyanakkor, bár az endothelin receptor antagonistája gátolta, hogy nyomásterhelés hatására a BNP mRNS szintje a pitvarban megemelkedjen, a kamrai géntranszkripció azonban változatlan
maradt
(78).
A
nátriuretikus
peptidek
elválasztásának
parakrin
szabályozásában szintén szerepet játszhat az endothelinnel ellentétes hatású nitrogénmonoxid (endothelium-derived relaxing factor). Nitrogén-monoxid inhibitor adagolása növeli a bazális ANP szekréciót in vitro és in vivo (79,80). Emellett a nitrogén-monoxid
18
szintézis gátlása patkányban növeli a folyadékterhelésre bekövetkező ANP szekréciót is (80). Kísérletes eredmények alapján az endothelin és a nitrogén-monoxid egymást kiegészítő szerepet játszik az emelkedett falfeszülés hatására bekövetkező ANP szekréció lokális modulálásában: az endothelin fokozza a kiváltott szekréciós választ, míg a nitrogén-monoxid csökkenti azt (81). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerhez tartozó angiotenzin II infúziója hipertóniás önkéntesekben megemelte mindkét nátriuretikus peptid koncentrációját a vérben (70). Ezt az emelkedést a szerzők az artériás vérnyomás és az afterload növekedésének
tulajdonították.
Állatkísérletben
az
angiotenzin
II
hatására
megemelkedett ANP koncentráció a jobb pitvari nyomás emelkedésével (82), vagy másoknál a bal kamrai végdiasztolés nyomással korrelált (83). Az in vitro kísérletek eredményei ugyanakkor különbözőek. Egyes kutatók hasonlóképpen az angiotenzin II hemodinamikai hatásai következményének tekintik a peptidszekrécióra kifejtett hatást, mivel izolált szíven, szabályozott nyomási és áramlási paraméterek mellett, angiotenzin II adagolás hatására nem találtak emelkedést a peptidszintekben (84). Más kísérletek szerint azonban az angiotenzin II a hemodinamikai változásoktól függetlenül fokozza a nátriuretikus peptidek elválasztását (85,86). In vitro kísérletek szerint az alfa-receptor agonista fenilefrin fokozza a szívizomsejtek nátriuretikus peptid szekrécióját, míg a béta-adrenerg agonista izoproterenol nem befolyásolja azt (87,88). Más vizsgálatokban az alfa-agonisták mellett a protein-kináz C aktivátorai is hasonló hatásokkal rendelkeznek, viszont a bétaagonisták és a protein-kináz A aktivátorai gátolják az ANP szekrécióját (89). In vivo az adrenalin hatására megemelkedő ANP szekréciót mind az alfa-, mind a beta-receptror antagonistája csökkentette (90). Izolált, intakt szívpitvarban izoproterenol hatására az ANP felszabadulás megemelkedik, amit magyarázhat a béta-aktiváció inotrop és kronotrop hatása (91). Malacokon végzett vizsgálat szerint a fenilefrin hatására létrejövő ANP szintemelkedés a pitvari nyomás változása nélkül megy végbe, ill. bétaagonista adagolásakor az ANP szekréciója az emelkedő pitvari nyomás ellenére csökken az izoproterenol direkt hatása miatt (92). Egyes humán vizsgálatokban azt találták, hogy béta-blokkoló gyógyszerek mind rövid, mind hosszú távú alkalmazása esetén megemelkedik a nátriuretikus peptidek koncentrációja, és ez szerepet játszhat a bétablokkolók terápiás hatásainak közvetítésében (93,94). Az emelkedett hormonszintekhez
19
hozzájárul az is, hogy béta-blokkoló kezelés hatására csökken a nátriuretikus peptidek clearance receptorának (NPR-C) expressziója a tüdőben és az aortában, így megnő a nátriuretikus peptidek féléletideje (95). Más vizsgálatokban ugyanakkor a béta-blokkoló kezelés hatására nem változott a BNP szintje (96),
tartós kezelés esetén pedig a
jótékony hemodinamikai hatásoknak következtében a nátriuretikus peptidek szintjének csökkenése várható (97). A felsorolt regulációs mechanizmusokon kívül számos további faktor áll még kölcsönhatásban a nátriuretikus peptidrendszerrel. A pajzsmirigyhormonok (98,99) és a glükokortikoidok (100,101) hatására fokozódik a nátriuretikus peptidek szekréciója in vitro és in vivo. A nátriuretikus peptidrendszer kapcsolata egyes citokinekkel (TNF, IL-1, IL-6) és növekedési faktorokkal valószínűsíti, hogy a szív endokrin működése összefügg a szívizomban zajló gyulladásos és átépüléses folyamatokkal is (102).
1.5. A nátriuretikus peptidek élettani hatásai 1.5.1. Renális hatások A nátriuretikus
peptidek felfedezéséhez és elnevezésükhöz a
pitvari
szívizomszövetből készített homogenizátumok által kiváltott jelentős vizelet- és nátriumürítés vezetett (5). Fiziológiás körülmények között az ANP a vesében mind vaszkuláris, mind tubuláris hatások révén fokozza a natriurézist. ANP hatására a veseglomerulusok afferens arteriolái kitágulnak, az efferens arterioláknak pedig fokozódik a tónusa. Ezek eredményeként nő a hidrosztatikai nyomás a glomerulusok kapillárisaiban és emelkedik a glomeruláris filtrációs ráta (103). A vese véráramlása is megemelkedhet a peptid hatásainak eredőjeként, de a filtrációs ráta emelkedése csökkenő szisztémás vérnyomás és változatlan vese véráramlás esetén is bekövetkezik (104). Emellett az ANP-nak szerepe lehet a mesangialis sejtek tónusának a szabályozásában. A peptid hatására a sejtek kontraktilis elemei elernyednek és – a feltételezések szerint – a glomerulus bazális membrán két átellenes pontja távolodik egymástól, így megnő a kapillárisok felülete és a filtráció mértéke (105). Az ANP tubuláris hatásaiban egyrészt a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer hatásainak gátlása játszik szerepet, aminek következtében csökken a nátrium- és vízvisszaszívás a
20
vese proximális tubulusaiban és a kortikális gyűjtőcsatornákban (106). Emellett az antidiuretikus hormon (ADH) gátlása tovább csökkenti a vízvisszaszívást a kortikális gyűjtőcsatornákban (107). Másrészt az ANP közvetlenül gátolja a Na+-reabszorpciót a belső velő gyűjtőcsatornáiban (108). Ugyanakkor in vivo kísérletek szerint, ha az ANP vaszkuláris hatásait a vesében gátoljuk, akkor nem jön létre forszírozott nátriumürítés. Ebből következően főként a megnövekedett glomeruláris filtráció felel a nátriuretikus hatásért (109). Alacsony dózisú BNP infúzió hatására egészséges önkéntesekben fokozódik a nátrium kiválasztása anélkül, hogy a vese véráramlása vagy a filtrációs ráta megváltozna (110). Nagyobb dózisú adagolás esetén emellett kialakulnak az ANP-re jellemző vaszkuláris hatások is (111). A fokozott nátriumürítésben, akárcsak az ANP esetében, a filtráció mellett a proximális ill. a disztális nefronszakaszokon történő csökkent reabszorpció is szerepet játszik (112). Szívelégtelen betegekben ugyanakkor BNP hatására kevésbé emelkedik a nátriurézis, a rezisztenciához hozzájárul többek közt a disztális reabszorpció kevésbé erélyes gátlása (113). A nátriuretikus peptidek szerepe a szervezet túlzott víz- és sóretenciója elleni védekezésben nagy jelentőségű, mivel a sóés vízháztartást szabályzó folyamatok többsége a korábban szűkösen hozzáférhető sóforrások miatt a nátrium és a víz visszatartását és felhalmozását segítik elő.
1.5.2. Kardiovaszkuláris hatások Szívizomsejtekben kimutatták mindhárom nátriuretikus peptid receptor génjét, amelyek közül főként az NPR-A expresszálódik (114). ANP hatására emelkedik a sejtek cGMP szintje, ami csökkent intracelluláris kalciumkoncentrációhoz és kontraktilitáshoz vezet (115,116). Ugyanakkor a nátriuretikus peptidek direkt hatása a szívizomzatra kétséges. Izolált szíven végzett kísérletben az ANP nem befolyásolta sem a kontrakciós erőt, sem a spontán összehúzódások ritmusát vagy a neurotranszmitterek felszabadulását az idegvégződésekből (117). Hipertóniás önkéntesekben végzett vizsgálatok hasonló következetésekre jutottak. A megfigyelések szerint az ANP infúziót követően regisztrált nyomás és szívfrekvencia változások a vazodilatáció következményeiként alakultak ki és megfeleltek a nitroprusszid infúzió esetén tapasztalt változásoknak (118).
21
A
nátriuretikus
peptidek
az
endotéliumtól
független
vaszkuláris
simaizomrelaxációs hatással rendelkeznek, melyet izolált aortagyűrűk vizsgálatával igazoltak (119). In vivo ANP infúzió hatására csökken az artériás vérnyomás. Bizonyos megfigyelések szerint a perctérfogat is csökkenhet köszönhetően a venodilatáció és a csökkent plazma volumen következtében létrejövő preload csökkenésnek (120). A plazmavolumen csökkenését nefrectomizált patkányokban végzett vizsgálatok alapján a megnövekedett kapilláris permeabilitással és az intravaszkuláris térből az interstitiumba történő
fokozott
folyadék
kiáramlással
magyarázzák
(121).
Más
kísérleti
összeállításokban a vérnyomáscsökkenés hátterében a teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkenése áll (122). Ez utóbbi főleg olyan egyedekben jellemző, ahol a magas vérnyomást a veseartéria elszorításával és a renin-angiotenzin rendszer aktiválásával váltották ki. A nátriuretikus peptidek szerepét a bazális vérnyomás szabályozásában alátámasztja, hogy knock out egerekben, amelyekben nem termelődik ANP, a vérnyomás megemelkedik (123). Ehhez hasonlóan magas vérnyomás alakul ki az NPR-A receptor hiányában (124), amihez a plazma térfogat növekedése is társul (125). A nátriuretikus peptideket túltermelő transzgenikus egerekben ugyanakkor az átlagos vérnyomás alacsonyabb a kontroll állatokhoz képest (126,127). Humán kutatások eredményei is megerősítették a nátriuretikus peptidek hatását az erekre és a plazmavolumenre. Mind az ANP, mind a BNP rendelkezik direkt artériás vazodilatációs és venodilatációs hatással izolált humán ereken (128). Egészséges önkéntesekben ez a hatás, azonos moláris koncentrációt alapul véve, a BNP esetében kevésbé volt kifejezett, mint az ANP esetében (129). Ugyanakkor krónikus szívelégtelen betegekben a két peptid hatásai között lévő különbség eltűnik: a véráramlás emelkedése mindkét peptid esetében jelentősen kisebb, mint egészséges kontrollokban (130). Hipertóniás betegekben alacsony dózisú ANP infúzió csökkenti a plazma térfogatot és mind a szisztémás, mind a pulmonális szisztolés vérnyomást (131). Egészséges önkéntesekben szintén csökken a szisztolés és az átlagos artériás vérnyomás fiziológiás koncentrációjú ANP hatására (132). Ezzel szemben alacsony dózisú BNP infúzió nem befolyásolja a vérnyomást (133). Ugyanakkor megfigyelték a szív előterhelésének ill. a szívüregek átmérőjének a csökkenését, melyek hátterében a venodilatáció és a csökkent intravaszkuláris volumen állhat. (134). Szívelégtelen betegekben nagy dózisú BNP infúzió hatására sem feltétlenül változik meg a
22
vérnyomás, de csökken mind a pulmonális kapilláris éknyomás, mind a szisztémás vaszkuláris rezisztencia (135). Az előterhelés és az utóterhelés csökkenése következtében javuló
keringési
állapot kiegészülve
a
fokozott nátrium- és
vízkiválasztással felveti a nátriuretikus peptidek fiziológiás és lehetséges terápiás szerepét a szívelégtelenség kompenzációjában (136).
1.5.3. Neurohormonális hatások A nátriuretikus peptidek biológiai hatásai ellentétesek a renin-angiotenzinaldoszteron rendszerével, és különböző fiziológiás körülmények között a nátriuretikus peptidek és az angiotenzin II szintje fordítottan arányos egymással (137). NPR-A receptorhiányos knock out egerekben sikerült igazolni, hogy a nátriuretikus peptidek hatásának hiányában megemelkedik a renális angiotenzin II és renin koncentráció (138). Humán vizsgálatok szerint fiziológiás plazmakoncentrációjú ANP hatására csökken a plazma renin és aldoszteron szintje (132); alacsony dózisú BNP szintén gátolja a reninangiotenzin rendszert és fokozza az aldoszteron exkrécióját a vesében (110). Bár születtek ettől részben eltérő eredmények is (112), és a hatások veseelégtelen betegekben kétségesek (139). Az aldoszteron plazma koncentrációjának csökkenése nemcsak a renin-angiotenzin rendszer gátlásának indirekt következménye, hanem az ANP közvetlenül is gátolja a mellékvesekéreg szteroid szintézisét (140). Emellett szívelégtelenségben a túlterhelt kamrai szívizomzatban megjelenő aldoszteron szintézist is gátolják a nátriuretikus peptidek (141). A nátriuretikus peptidek negatív feedback révén saját felszabadulásukat is modulálják (142). Krónikus szívelégtelenségben a neurohormonális rendszerek aktiválódnak, ami fokozott renin-angiotenzin, szimpatikus és nátriuretikus peptid aktivitással jár (143). Az aktiválódó szabályzó rendszerek az egymást kiegészítő ill. ellensúlyozó fiziológiás hatások mellett egymás szekrécióját is befolyásolják. Kísérletes angiotenzin II és endothelin receptor blokkoló kezelés csökkenti a nátriuretikus peptideknek a szívelégtelenség során kialakuló fokozott szekrécióját. Ez felveti a nátriuretikus peptidek alkalmazásának lehetőségét szívelégtelen betegekben, ellensúlyozandó az aktivitásuk csökkenését a szívelégtelenség kombinált terápiájának folyományaként (144). A nátriuretikus peptidek hatására kialakuló renin-angiotenzin-aldoszteron
23
rendszer és endothelin gátlás szerepet játszik a peptidek által kiváltott jótékony renális és hemodinamikai hatások kialakulásában. Ezenfelül a nátriuretikus peptidek csökkentik a szimpatikus idegrendszer aktivitását és modulálják a baroreflex érzékenységet is (145). A nátriuretikus peptideknek a folyadékháztartásban játszott szerepéhez hozzájárul még, hogy a központi idegrendszerben kifejtve hatásukat csökkentik a sóétvágyat (146), a vízfelvételt (147) ill. a szomjúság érzetet és az arginin-vazopresszin (antidiuretikus hormon) felszabadulását (148).
1.5.4. Antihipertrófiás, antifibrotikus hatások NPR-A receptorhiányos egerekben a krónikusan magas vérnyomás mellett jelentős szívizomhipertrófia, dilatáció és intersticiális fibrózis figyelhető meg (149). A szívizomhipertrófia és a dilatáció kialakulása független a krónikusan emelkedett afterloadtól, ugyanakkor aorta banding hatására ezen egerekben nagyobb mértékben nőtt az izomtömeg és romlott a szívfunkció, mint a kontroll állatokban (150). Ha transzgenikus úton szelektíven visszajuttatják az NPR-A génjét a receptorhiányos egerek szívizomsejtjeibe, a sejtek mérete csökken, miközben a vérnyomás és a szívfrekvencia nem változik (151). Az endogén nátriuretikus peptidek hatását a szívizomhipertrófiára a nátriuretikus peptid receptor antagonistájával végzett kísérletek is alátámasztják (152). Az eredményeket klinikailag megerősítette egy 200 hipertóniás és 200 normotóniás ember bevonásával folytatott vizsgálat (153). Azon alanyokban, akikben a genotípizálás az NPR-A receptor génjének egyik alléljában csökkent transzkripcióval járó heterozigóta deléciót talált, nagyobb valószínűséggel alakult ki magas vérnyomás vagy bal kamra hipertrófia. A szívizom eredetű fibroblasztokban mindhárom nátriuretikus peptid receptor génje kimutatható (114). In vitro a nátriuretikus peptidek csökkentik a fibroblasztok angiotenzin II ill. endothelin hatására bekövetkező proliferációját és DNS szintézisét (154). Az exogén eredetű mellett a szívizomsejtekből felszabaduló endogén nátriuretikus peptidek is hasonlóképpen csökkentik a fibroblasztok kollagén szintézisét (155). NPR-A receptor ill. ANP hiányos állapotokban kialakuló szívizomhipertrófiával, intersticiális fibrózissal és kollagén depozitumokkal szemben (149,156), BNP hiányában multifokális fibrotikus léziók alakulnak ki kamrai hipertrófia nélkül (157).
24
Emellett az ANP és a BNP in vitro gátolja a neutrofil leukociták szekréciós aktivitását és adhézióját az endotél sejtekhez, így az iszkémia-reperfúzió ill. a szívinfarktus során felszabaduló nátriuretikus peptideknek védő hatása lehet a neutrofil sejtek által kiváltott endoteliális citotoxicitással és szívizomkárosodással szemben (158). A nátriuretikus peptideknek tehát fontos kardioprotektív szerepe van a szív túlterhelése során a hipertrófiás ingerre adott válaszreakció és a cardiac remodelling szabályozásában.
1.6. A nátriuretikus peptidek alkalmazása gyermekekben Gyermekekben egyelőre még nincs elfogadott, széleskörű vizsgálatokkal alátámasztott referencia tartománya a nátriuretikus peptideknek. Ennek meghatározását hátráltatja, hogy nehéz az elégséges mennyiségű adat összegyűjtése a kontroll gyermekpopuláció
különböző
korosztályainak
a
nátriuretikus
peptidszintjeire
vonatkozóan. Emellett a kérdéssel foglalkozó közlemények referencia tartománya változó lehet a vizsgálatokban alkalmazott különféle meghatározási eljárások függvényében. A kutatók nagy része ugyanakkor egyetért abban, hogy közvetlenül a születés után a nátriuretikus peptidek szintje jelentősen megemelkedik, majd a születést követő időszakban gyorsan csökken (159,160,161). Ennek hátterében többek közt a fötális keringés perinatális átalakulása, a kamrákat érintő hirtelen megnövekedett nyomás- és volumenterhelés állhat. Hozzájárulhatnak ehhez még az újszülött születés utáni adaptációjában szerepet játszó más folyamatok is, mint pl. a nátriuretikus peptidek szerepe a fiziológiás folyadékvesztésben, vagy a placenta leválásával csökkenő peptid clearance (162). Ezt követően a nátriuretikus hormonszintek a kutatások nagy hányada szerint megközelítik a felnőtt normálértékeket, és nem változnak jelentősen a növekedés során (161,163). Más kutatások szerint a csökkenés folyamatos a gyermekkor folyamán (164,165). Fiatal gyermekekben nem találtak nemi különbséget a hormonszintekben, a serdülőkorú gyermekeket érintő kutatások eredményei ellentmondásosak, ellentétben a felnőtt nők esetében talált magasabb hormonszintekkel (159,164,165). A nátriuretikus peptidek szintje szignifikánsan magasabb szívelégtelenségben szenvedő gyermekekben a kontroll csoporthoz viszonyítva, függetlenül attól, hogy ennek hátterében dilatatív kardiomiopátia vagy kongenitális szívfejlődési rendellenesség
25
áll (163). Egy másik kutatás eredményei szerint a nátriuretikus peptidek szintje lépcsőzetesen emelkedik a szívelégtelenség klinikai tünetei alapján elvégzett módosított NYHA osztályzásnak megfelelően (166). Szívizomgyulladáson átesett gyermekekben, akik non-invazív vizsgálatokkal igazolhatóan teljesen felépültek, a nátriuretikus peptidek szintje visszatér a normáltartományba. Ezzel szemben a peptidek koncentrációja
tartósan
meghaladja
a
normálértéket
dilatatív
kardiomiopátia
következtében létrejött kamrai diszfunkció esetén (167). Az NT-proBNP szint mérésével lehetséges az akut bal kamrai diszfunkció elkülönítése a kardiomiopátia következményeként fennálló krónikus diszfunkciótól (168) vagy a szeptikus állapotban jelentkező csökkent szisztolés funkciótól (169). Emellett a nátriuretikus peptidszintek meghatározása elősegíti a gyermekekben kialakuló légzési nehezítettség differenciál diagnózisát (170). A felnőtt eredményekhez hasonlóan, ha a nehézlégzés hátterében szívelégtelenség áll, szignifikánsan magasabb lesz a BNP szintje, mint ha pulmonális eredetű problémáról van szó. Egy másik vizsgálat eredményei szerint a kardiális ill. pulmonális eredetű légzési nehezítettségben szenvedő gyermekek NT-proBNP eredményei között nincs átfedés – a különbség négyszeres volt, így a kiváltó ok elkülönítése minden esetben lehetséges volt (171). A diagnózist követően a kezelés hatására bekövetkező klinikai javulással párhuzamosan az NT-proBNP szintje is fokozatosan csökkent. Ez alapján a nátriuretikus peptidek mérése módot adhat a szívelégtelenség terápiájának követésére. A nátriuretikus peptidszintek monitorizálása alkalmas lehet a szívfunkció követésére antraciklinekkel végzett kemoterápiát követően is (172). Bár
nagy
esetszámú,
homogén
betegcsoportokra
vonatkozó
adatok
összegyűjtése nehézségekbe ütközik a kongenitális szívhibával született gyermekek körében, különösen ritkábban előforduló szívhibák esetén, számos kutatás vizsgálta a nátriuretikus peptidek szerepét ebben a betegpopulációban (173). Régóta ismert, hogy az ANP szintje megemelkedik magas pulmonális véráramlással járó szívhibákban (174,175). Kamrai szeptumdefektussal született gyermekekben a nátriuretikus peptidek szintje korrelál a jobb kamrát és a kisvérkört érintő nyomás- és volumenterhelés paramétereivel, és a klinikai állapot súlyosságának megfelelően emelkedik (176). Pitvari szeptumdefektussal és perzisztáló ductus Botallival élő gyermekeket is vizsgáló kutatás szintén megerősítette a hormonszintek összefüggését a bal-jobb sönt és a kamrai
26
terhelés mértékével (177). Az eredmények alapján a nátriuretikus peptideknek szerepe lehet a betegek állapotának klinikai megítélésében, és újabb segítséget jelentenek a műtéti indikáció non-invazív vizsgálatokkal történő felállításában (176,177). Nyitott Botalli vezetékkel élő koraszülöttekben a szívultrahang vizsgálattal igazolt diagnózissal összhangban a BNP szint a sokszorosára emelkedik a kontroll csoporthoz képest. A hormonszintek a ductus sikeres sebészi vagy gyógyszeres zárását követően visszatérnek a normál szintre (178). Hasonlóképpen, átmeneti emelkedés után, a hormonszintek normalizálódását figyelték meg pitvari szeptumdefektus transzkatéteres zárását követően (179). Fallot tetralógiás betegekben a nátriuretikus hormonok emelkedése szintén összefügg a jobb kamrai volumenterhelés kórjelzőivel, a jobb kamra dilatációjával
és
diszfunkciójával
(180).
A
jobb
kamrai
volumenterhelés
normalizálódását követően a nátriuretikus peptidszintek csökkennek (180), azonban aszimptomatikus betegekben is meghaladják a kontroll szintet (181). Egy különféle szívhibával született gyermekeket vizsgáló kutatás megállapította, hogy a nátriuretikus peptidek szintje magasabb, ha a szívhiba következtében szisztolés diszfunkció vagy a kamrák volumenterhelése áll fent, mint amikor a szívhiba kamrai nyomásterheléssel jár (182). Emellett a nátriuretikus peptidszintek nagyobb emelkedését figyelték meg a bal kamra terhelését okozó szívhibák esetén (183). Palliatív műtétek során kialakított funkcionálisan együregű szívben szintén fokozottan termelődnek a nátriuretikus peptidek nyomásterhelés hatására, azonban ennek enyhülését követően a peptidszintek a kontrolltartományba térnek vissza (184). A nátriuretikus peptidek viselkedése és szerepe a gyermekkori szívműtétek perioperatív időszakában nem tisztázott pontosan. A műtét során a szervezetet ért stressz, a hemodinamikai változások, a hemodilúció és a folyadékretenció ill. a szívfunkciós zavarok következtében a neurohormonális rendszerek aktivitása fokozódik. Mindezek folyományaként atriopulmonális Fontan műtét folyamán a pitvari falfeszülés kifejezett lesz, és ennek hatására az ANP szintje megemelkedik a posztoperatív időszakban (185). Extracardiális Fontan műtétet követően ugyanakkor ezzel ellentétes változást is megfigyeltek a közvetlen posztoperatív időszakban, mivel a szív túlterhelése a
betegekben
gyorsan
csökkent.
A
vizsgálatban
a
nátriuretikus
peptidek
koncentrációemelkedése 6-24 órával később jelentkezett, elsősorban a BNP szintet érintette, és a Fallot tetralógia miatt operált betegek csoportjában volt igazán jelentős
27
(186). Hemodinamikailag jelentős bal-jobb sönt miatt keringési elégtelen betegekben a korrekciós műtétet követően egy nappal az ANP szint a preoperatív koncentráció alá csökkent, míg a BNP szint szignifikánsan meghaladta azt (187). Ugyanezen munkacsoport egy másik vizsgálatában a BNP szint emelkedése a műtétet követő 12 órában összefüggött a kardiopulmonális bypass idejével (188). Egykamrás keringés és Fallot tetralógia miatt operált betegekben mind a preoperatív, mind a posztoperatív csúcs NT-proBNP koncentráció magasabbnak bizonyult, mint bal-jobb sönt esetén. A szerzők vizsgálták a nátriuretikus peptidek lehetséges szerepét a műtét utáni ellátásban, de nem találtak összefüggést az NT-proBNP szintek és a posztoperatív intenzív ellátást jellemző főbb változók között (189). Mások ugyanakkor azt találták, hogy a műtét után 12 órával meghatározott BNP szint prediktív volt a 48 órát meghaladó gépi lélegeztetésre (190). Szívtranszplantációt követően a BNP szint szintén megemelkedik, de problémamentes esetben az emelkedést exponenciális csökkenés követi (191). Azokban a betegekben, akikben rejekció vagy más eredetű kardiális funkciózavar lép fel a BNP szint hónapokkal a műtét után is emelkedett marad (192).
1.7. Az új, virtuális nátriuretikus peptid (NT-proXNP) A miokardiális eredetű nátriuretikus peptidek szintézisében hasonló fiziológiás ingerek játszanak szerepet, és mindkét peptid termelődhet a szív mindkét üregében. Annak ellenére, hogy a két hormon szabályozása egymástól független, hatásuk közvetítésében ugyanazon receptor (NPR-A) játssza a fő szerepet (48). A nátriuretikus peptidek eltérő funkcióinak finom szabályozása egyelőre még nincs minden részletében feltárva, az általuk kiváltott hatások elkülönítése, differenciálása sem lehetséges teljes mértékben. Különbséget jelent ugyanakkor a peptidek szekréciójának eltérő kinetikája. Az ANP és az NT-proANP felszabadulása gyorsan végbemegy a preformált vezikulákból, így szintjük jól jelzi az akut elváltozásokat (9). A BNP és az NT-proBNP esetében a kiváltó inger hatására beinduló de novo szintézis hosszabb időt vesz igénybe, szintjeik a kardiovaszkuláris rendszer állapotának általánosabb markerei (26). Emellett előbbiek bazális szekréciója jelentősebb mértékű. A BNP és az NT-proBNP
28
termelődése fiziológiás állapotokban alacsony, patológiás állapotokban ugyanakkor szintjük sokszorosára emelkedhet, növelve ezzel diszkriminációs képességüket (193). A nátriuretikus peptidek kardiovaszkuláris diagnosztikai szerepe kapcsán nagyon gyakran emelik ki jó negatív prediktív értéküket. Ennek egyik fő oka, hogy szekréciójuk nagyon szenzitív a szívbetegségekre vonatkozóan: a legtöbb szívet érintő betegségben
nő
a
koncentrációjuk.
Ugyanakkor
más
betegségekben,
pl.
tüdőbetegségekben is fokozott lehet az elválasztásuk, így emelkedett szintjük nem eléggé specifikus. A különböző kutatások eredményei megoszlanak abban a tekintetben hogy, melyik nátriuretikus peptidfragmentnek jobb a diagnosztikus és prediktív értéke a különböző kardiovaszkuláris megbetegedésekben. Ezen fiziológiai és klinikai jellemzők alapján merült fel annak a létjogosultsága, hogy kifejlesszenek egy olyan diagnosztikai tesztet, amely mindkét nátriuretikus peptidfragment koncentrációjára érzékeny. Egy ilyen teszt a közös sejtfelszíni receptorban egyesülő fiziológiás jelátviteli utat imitálná, és lehetővé válhat a különböző nátriuretikus peptidek meghatározásán alapuló tesztek előnyeinek egyesítése egy diagnosztikai tesztben (193). Nemzetközi
kooperációs
partnerünk,
a
finnországi
Oului
Egyetem
Biocenterének munkatársai az ismertetett megfontolások alapján célul tűzték ki egy olyan diagnosztikai teszt megalkotását, amelyik mindkét nátriuretikus peptid fragmentjaira érzékeny. Először az NT-proANP és az NT-proBNP szekvenciáját részben vagy egészben tartalmazó különböző rekombináns peptideket állítottak elő. A létrehozott rekombináns peptidek közül a könnyű expresszálhatóság és a megfelelő stabilitás alapján kiválasztották a teszt számára legalkalmasabb tulajdonságokkal rendelkező variánst, amely az NT-proBNP1-37 és az NT-proANP29-98 szekvenciákat tartalmazza (3. ábra). A rekombináns hibrid peptidet elnevezték NT-proXNP-nek (193). Ezután kifejlesztettek egy erre a hibrid peptidre érzékeny radioimmunoassay (RIA) eljárást. A hibrid peptidhez megfelelően kötődő antiszérum humán vérminta esetén mind az NT-proANP, mind az NT-proBNP megfelelő szakaszaihoz kötődik. Így a mérési eljárás eredményét mindkét nátriuretikus peptidfragment koncentrációja befolyásolja: értéke
annál
magasabb, minél
nagyobb az
egyes
fragmentek
koncentrációja a vérben. Az antiszérum úgy lett kiválasztva, hogy alacsony peptidkoncentrációk esetén az NT-proBNP szintje nagyobb súllyal befolyásolja a teszt értékét, mint az NT-proANP koncentrációja. A fejlesztők így próbálták ellensúlyozni a
29
magasabb bazális NT-proANP szint hatását és javítani a teszt specificitását patológiás állapotokra nézve. Magasabb peptidkoncentrációk esetén a teszt értéke közelít az NT-proANP és az NT-proBNP koncentrációjának összegéhez. Ennek a tesztnek az eredménye a virtuális nátriuretikus peptid, az NT-proXNP, „koncentrációja”. A diagnosztikus teszt klinikai kipróbálása a Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézetben történt 100 felnőtt önkéntes és 478 szívbeteg prospektív bevonásával (193). Az önkéntesek vérmintái alapján lehetővé vált a virtuális nátriuretikus peptid „normálértékének” a behatárolása. A vizsgált felnőttekben az NT-proXNP értéke jól korrelált az NT-proANP (r2 = 0,75) és az NT-proBNP szintjével (r2 = 0,85), és még erősebb volt a korreláció a két nátriuretikus peptid szintjének számtani összegével (r2 = 0,92). Az NT-proANP és az NT-proBNP szint egymás közötti korrelációja jóval gyengébb volt (r2 = 0,51). Ezen eredmények szerint az új teszt ténylegesen érzékeny mindkét nátriuretikus peptid szintjének egymástól független ill. együttes emelkedésére is. A peptidszintek mindkét betegcsoportban meghaladták a kontroll csoportban mért értékeket. A billentyűbetegekben az NT-proXNP szintje, csakúgy,
mint
a
másik
két
peptidfragmenté,
magasabb
volt,
mint
a
koszorúérbetegségben szenvedőkben. Emellett vizsgálták a nátriuretikus peptidek és a virtuális peptid diagnosztikai képességét a különböző szívbetegségekre nézve. Az NT-proXNP hatékonysága klinikailag hasonlónak vagy jobbnak tűnt, mint a másik két peptidé külön-külön ill. a peptidszintek számtani összegéé, különösen igaz volt ez a koszorúérbetegségre hozadékáról
további
Gyermekpopulációban
nézve.
Az
NT-proXNP
vizsgálatok ezidáig
klinikai
szükségesek
még
nem
alkalmazhatóságát és lehetséges felhasználását.
3. ábra Az NT-proXNP szerkezete (forrás: 193)
30
még
vizsgálták
alkalmazásának a az
felnőtt
várható
betegekben.
NT-proXNP
teszt
1.8. Az újszülött- és csecsemőkori keringés sajátosságai Születéskor az újszülötteknek a méhen kívüli élethez történő fiziológiás adaptációja során jelentős hemodinamikai változások játszódnak le. A perinatális keringési változások részeként a kisvérkör és a tüdő vaszkuláris rezisztenciája hirtelen jelentősen csökken és nagy mennyiségű vér áramlik a tüdőkbe, a nagyvérkör érellenállása pedig emelkedik. Ezen folyamatok hatására megnövekedik a szívkamrák folyadék- és nyomásterhelése (162). Emellett a véráram útjának megváltozásával a kisés nagyvérkör párhuzamos helyett sorosan kapcsolódik össze (194). Az újszülöttek és csecsemők perctérfogatának meghatározói az előterhelés (preload), a szisztémás vaszkuláris rezisztencia (afterload), a kontraktilitás és a szívfrekvencia. Ebben az életkorban kényes az egyensúly a szív teljesítményét meghatározó tényezők között, az egyensúlyban bekövetkező apró eltolódások is jelentős hatással lehetnek a perctérfogatra. A szívfrekvencia vagy a szisztémás vaszkuláris rezisztencia kisebb változása is szignifikáns hatással lehet a kontraktilitásra és a perctérfogatra. A születéskori keringési adaptáció és a perctérfogat emelkedése jelentős terhet ró az újszülöttek keringési rendszerére, így annak a funkcionális rezerv kapacitása átmenetileg lecsökken. A kompenzációs mechanizmusok is fejletlenek még, ezért újszülöttek esetében kevés lehetőség van a szív pumpafunkciójának növelésére. Később a miokardium érése során bekövetkező változások következtében javul a szív relaxációja, pumpafunkciója és adaptációs készsége (195). A gyermekkor folyamán aztán a perctérfogat lényegében állandó marad, az emelkedő vérnyomásértékek a vaszkuláris rezisztencia növekedésével magyarázhatók (196). A létfontosságú szervek vérellátásának fő meghatározója a megfelelő vérnyomás, ami a perctérfogat és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia függvénye. Újszülöttekben és csecsemőkben az alacsony vérnyomás hátterében elsősorban az éretlen miokardium diszfunkciója és az éretlen autonóm szabályzó mechanizmusok miatti nem megfelelő perifériás vaszkuláris rezisztencia áll, abszolút hipovolémia ritkább ebben a korosztályban (197). Ugyanakkor az alacsony vérnyomás nem zárja ki a megfelelő perctérfogat lehetőségét, és alacsony perctérfogat ellenére is előfordulhat, hogy a vérnyomás értéke a normális tartományban marad; a kettő közötti összefüggés gyenge (198). Csökkenő perctérfogat esetén a megfelelő vérnyomás és a létfontosságú
31
szervek perfúziója a kompenzációs mechanizmusoknak és a vaszkuláris rezisztencia növekedésének köszönhetően a kezdeti kompenzált fázisban fennmarad (196). A szívelégtelenség korai felismerése gyermekekben nehézségekbe ütközhet, mivel ebben az életkorban a betegség gyakran kevés, aspecifikus és nehezen felismerhető tünettel jár. A keringési állapot klinikai megítélésére szolgáló paraméterek, mint pl. a bőr- és a maghőmérséklet különbsége vagy a vizeletelválasztás, értékelése pontatlan és nagymértékben eltérhet a vizsgáló személy függvényében (199). Ezért nagy jelentőségűek a perctérfogat mérését gyermekekben lehetővé tevő vizsgáló eljárások. Az invazív hemodinamikai monitorizálás gyakoribbá válását a gyermek intenzív ellátásban az új típusú katéterek és metodikák megjelenése tette lehetővé, melyek közül az egyik, széles körben kutatott módszer a transzpulmonális termodilúció (TPTD). A TPTD mérések megbízhatóságát többek közt lélegeztetett gyermekekben vizsgálták az intenzív osztályon (200). Az eredmények szerint a módszerrel mért perctérfogat jó egyezést mutat a direkt Fick elv alkalmazásával meghatározott értékkel. A Fick egyenlet alapján számított perctérfogat érték tekinthető az elfogadott „arany sztenderdnek”, ehhez azonban mérni kell a betegek oxigénfogyasztását és az artériás ill. a kevert vénás vér oxigén szaturációját, ezért rutinszerű klinikai alkalmazása nem terjedt el. Szívhibával született gyermekekben folytatott vizsgálatok is megerősítették a két módszerrel mért perctérfogat értékek szoros egyezését (201). A TPTD monitorizáláshoz szükséges femorális artéria katéter biztosítja a véres úton történő vérnyomás mérést és lehetővé teszi emellett a folyamatos pulzuskontúr (PC) analízist is. Kongenitális szívhiba miatt műtött gyermekeket vizsgáló kutatások kimutatták, hogy a PC analízis, rendszeres kalibrálás esetén, biztosítja a perctérfogat megfelelő pontosságú, folyamatos követését, és alkalmas a hemodinamikai változások trendjének vizsgálatára (202). Ezek és más hasonló, az utóbbi 10-15 évben elérhetővé váló monitorizálási technikák segítségével rutinszerűvé válhat a súlyos állapotú csecsemők és gyermekek hemodinamikai állapotának pontos követése.
32
2. Célkitűzések
1.
Vizsgálataink célja volt jellemezni az NT-proANP és az NT-proBNP
szintek perioperatív változásait kardiopulmonális bypass védelmében végzett korrekciós szívműtéten átesett újszülöttekben és csecsemőkben. 2.
Célunk volt továbbá az új, virtuális nátriuretikus peptid klinikai
alkalmazhatóságát megvizsgálni 1 év alatti gyermekekben és jellemezni az NT-proXNP értékének kapcsolatát az NT-proANP és az NT-proBNP szintjével. 3.
Célunk volt az NT-proXNP szintjének perioperatív változásait jellemezni
nyitott szívműtéten átesett újszülöttekben és csecsemőkben. 4.
Célunk
volt
a
transzpulmonális
termodilúcióval
meghatározott
hemodinamikai paraméterek perioperatív változásait és szerepüket a keringési állapot megítélésében megvizsgálni teljes anatómiai korrekciós műtéten átesett újszülöttekben és csecsemőkben. 5.
Célunk volt az invazív hemodinamikai paraméterek referencia értékeit
meghatározni
szívműtétet
követően
kardiorespiratórikusan
stabil
állapotú
gyermekekben. 6.
Célunk volt a nátriuretikus peptidfragmentek és a virtuális nátriuretikus
peptid ill. a transzpulmonális termodilúcióval meghatározott keringési paraméterek összefüggéseit jellemezni újszülött- és csecsemőkori szívműtétet követően. 7. céljából
Célunk volt jellemezni a posztoperatív keringési állapot megítélése osztályunkon
paraméterek
rutinszerűen
összefüggéseit
az
monitorizált
invazív
módon
klinikai
és
laboratóriumi
meghatározott
keringési
paraméterekkel. 8.
Célunk volt a nátriuretikus peptidfragmentek és a virtuális nátriuretikus
peptid lehetséges diagnosztikai és prognosztikai szerepét megvizsgálni újszülött- és csecsemőkori szívműtétet követően.
33
3. Módszerek
3.1. A vizsgálatok helyszíne Vizsgálatainkat a Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet Csecsemőés Gyermekaneszteziológiai és Intenzív Terápiás Osztályán végeztük. Az Intézet egy országos ellátási kötelezettségű, tercier intézmény, amelyben a veleszületett szívhibák ellátásának
teljes
spektruma
megtalálható
a
gyermekkardiológiától
a
gyermekszívsebészetig. A Magyarországon végzett csecsemő- és gyermekkori kongenitális szívműtétek döntő többségét ebben a centrumban végzik. A nátriuretikus peptidszintek meghatározása nemzetközi kooperációs partnerünk, a finnországi Oului Egyetem Biocenterének Farmakológiai és Toxikológiai Intézetében történt.
3.2. A vizsgálatok etikai vonatkozásai Vizsgálataink megkezdése előtt a vizsgálati protokollt az Intézeti Kutatás Etikai Bizottság etikai szempontból kifogástalannak ítélte és engedélyezte. A vizsgálatba történő bevonás előtt a betegek szüleit illetve gondviselőit minden esetben részletesen tájékoztattuk a vizsgálat menetéről, a lehetséges szövődményekről. A vizsgálatban való részvétel a betegek számára minimális kényelmetlenséggel járt, pl. a rutin alkalmakon túli vérvételek, punkciók. A lehetséges szövődmények között elsősorban az invazív hemodinamikai monitorizálással kapcsolatos szövődmények említhetők. A gondviselők ezután a részletes információk birtokában szabadon dönthettek arról, hogy hozzájárulnak vagy elutasítják gyermekük részvételét a vizsgálatban. A tájékoztatás tényét és a hozzájárulást a Beleegyező Nyilatkozatban rögzítettük. A betegeket nem érte semmilyen hátrány és megkülönböztetett ellátás, amennyiben gondviselőik nem járultak hozzá a vizsgálatokban való részvételükhöz. Vizsgálataink a Helsinki Deklaráció legfrissebb verziójában rögzített elveknek megfelelően zajlottak. A betegek ellátása minden tekintetben a Gyermek Szívcentrumban szokásos protokollok szerint folyt.
34
3.3. A vizsgálatokba bevont betegek Kongenitális szívhibával született gyermekeket vontunk be vizsgálatainkba a szívműtétet megelőzően, prospektív módon. A betegek 2004. február és 2006. március közötti időszakban kerültek műtétre. Bevonási kritériumaink a következők voltak: •
1 év alatti életkor (újszülöttek és csecsemők),
•
kardiopulmonális bypass (CPB) védelmében végrehajtott (nyitott) szívműtét, mely
•
teljes, kétkamrás rekonstrukciót eredményezett.
A különféle szívhibák pontos előfordulását részletesen lásd az eredményeket ismertető fejezetben. A műtét után szívultrahang vizsgálattal rutinszerűen ellenőriztük a teljes rekonstrukció sikerességét és az esetleges reziduális szívhibák előfordulását.
3.4. A vizsgálatok menete Az obszervációs vizsgálataink középpontjában álló nátriuretikus peptidek szintjét és az invazív hemodinamikai paramétereket több, előre meghatározott időpontban mértük meg. Ezek a következők voltak: •
a műtétet megelőzően (az anesztézia bevezetését követően, a bőrmetszés előtt; PRE),
•
a műtét befejezését követően (a műtőből való távozás előtt; POP),
•
az intenzív osztályra történő érkezést követően 12 órával (POP12),
•
az intenzív osztályra történő érkezést követően 24 órával (POP24),
•
az intenzív osztályra történő érkezést követően 48 órával (POP48) és
•
az intenzív osztályra történő érkezést követően 72 órával (POP72).
35
A kutatásban való részvétel nem befolyásolta a betegek ellátását. Amennyiben egy beteg állapota nem indokolt további intenzív kezelést, az invazív monitorizálást abbahagytuk és a beteget az intenzív osztályról elbocsátottuk.
3.5. Aneszteziológiai technika A műtéti altatás az Intézet ISO minősítése által elfogadott standardizált technikával történt intravénás (fentanil, midazolam, pancuronium) ill. inhalációs anesztetikumok (szevoflurán, izoflurán) felhasználásával. A műtétre minden esetben kardiopulmonális bypass védelmében került sor (beválasztási kritérium). Az extrakorporális keringést heparinnal nem bevont csőrendszert tartalmazó szív-tüdő motorral (Jostra, Lund, Svédország) és membrán oxigenátorral (Dideco D-901, D-902, Sorin Group Italia, Mirandola Modena, Olaszország) biztosítottuk. A szív-tüdő motor flow, nyomás és priming folyadék összetételének beállítása a betegek korának, súlyának és hematokrit értékének megfelelően történt A szív-tüdő motor és az oxigenátor feltöltő folyadéka krisztalloid és kolloid oldatokból állt, amihez mannitolt, humán albumint és vérkészítményeket adtunk szükség szerint. A szükséges vörösvértest koncentrátum mennyiségének a kiszámítása a betegek korának, súlyának és hematokrit értékének (célérték: 0,30 újszülöttek, 0,25 5 kg és 10 kg közötti testsúlyú csecsemők esetében) a felhasználásával történt. Friss fagyasztott plazma hozzáadására csak újszülöttek esetében került sor (10 ml/kg). Az áramlást (flow) 2 és 2,4 l/min/m2 közötti értékre állítottuk be. Miokardium protekció céljából intermittáló, anterográd, hideg krisztalloid kardioplégiás oldatot adtunk. Terápiás hipotermiát (28–30 °C) az egyes műtéti protokolloknak megfelelően alkalmaztunk. Ultrafiltráció alkalmazására az altatóorvos döntése alapján került sor, erre összesen két beteg esetében volt szükség. Aprotinin (Trasylol, Bayer AG, Németország) adagolásra a perioperatív vérzés rizikójának egyéni mérlegelése alapján az altatóorvos döntésének megfelelően került sor. A véralvadás gátlására frakcionálatlan heparint adtunk 300-400 NE/kg dózisban, ennek kontrollálása az ACT idő mérésével történt (célérték: > 480 s). A kardiopulmonális bypass végén a heparin hatásának a felfüggesztése protamin-szulfát 1:1 arányú adagolásával történt. A kardiopulmonális bypass befejezését követően a
36
betegek hematokrit értékét 30 percenként határoztuk meg a műtőben. Az intenzív osztályra érkezést követően szövődménymentes esetben 3 óránként történt hematokrit meghatározás. Hemodinamikailag instabil és vérző beteg esetében a beteg állapota által megkövetelt gyakorisággal történt a meghatározás. Vörösvértest koncentrátum transzfúziót végeztünk, amennyiben a betegek hematokrit értéke 0,30 alá süllyedt újszülöttek ill. 0,25 alá csecsemők esetében. Friss fagyasztott plazma transzfuziójára (10 ml/kg kezdő dózis) akkor került sor, ha a heparin hatásának a neutralizálását követően továbbra is klinikailag jelentős vérzés állt fenn és a protrombin érték kevesebb, mint 60 %-a volt a kontroll értéknek. Trombocita transzfúzióra 50 G/l alatti trombocitaszám, a heparin hatásának a neutralizálását követően sem csillapodó vérzés ill. 120 percnél hosszabb kardiopulmonális bypass esetén került sor.
3.6. Vizsgált paraméterek 3.6.1. Preoperatív változók A műtét előtt rögzítettük a betegek főbb demográfiai paramétereit. Az anamnézisre és a korábban diagnosztizált társbetegségekre (pl. kromoszóma rendellenesség,
Down-szindróma)
vonatkozóan
a
gyermekkardiológusok
által
feljegyzett adatokat használtuk fel. A preoperatív diagnosztikus szívultrahang és szívkatéteres vizsgálat eredményei szintén a rendelkezésre álltak. A műtét előtt meghatároztuk a főbb laborparaméterek (nátriuretikus peptidek, LDH, CRP, kreatinin, BUN) értékét.
3.6.2. Intraoperatív változók Az anesztézia indukciója után, közvetlenül a műtét megkezdése előtt (PRE) megmértük az invazív hemodinamikai paramétereket és a nátriuretikus peptidek szintjét. A műtétet jellemző paraméterek, a műtéti idő, a CPB és az aorta lefogás ideje ill. a halasztott mellkaszárás alkalmazása a műtéti leírásban kerültek rögzítésre. Az aneszteziológiai technikára, a műtét alatti keringési állapotra, a műtét során alkalmazott
37
gyógyszerekre, infúziókra és vérkészítményekre és a folyadékegyenlegre vonatkozó adatokat az altatási jegyzőkönyvben jegyeztük le.
3.6.3. Posztoperatív változók Az invazív hemodinamikai paraméterek és a nátriuretikus peptidek szintje mellett az intenzív osztályon rutinszerűen monitorizált klinikai változók értékeit is rögzítettük a korábban ismertetett mérési időpontokban. A gépi lélegeztetés beállításai és az alkalmazott gyógyszerek mennyisége az intenzív osztályos észlelő lapokon került lejegyzésre. Szintén az észlelő lapokon vezettük a posztoperatív időszak elején óránként végzett vérgázanalízis (PaO2, base excess, hematokrit) és testhőmérséklet mérés (magés bőrhőmérséklet, a kettő különbsége) eredményeit. A napi folyadékegyenleg számításához a folyadékbevitelre, a vizeletkiválasztásra ill. a dréneken történő vérvesztésre és a vértranszfúzióra vonatkozó adatokat használtuk fel. A laboratóriumi paraméterek meghatározása az osztály rutinjának megfelelően a műtét befejezését követően ill. az első és a második posztoperatív napon történt meg. A vesefunkció jellemzésére a szérum kreatinin szint mérése mellett megbecsültük a kreatinin clearance (CCl) értékét. A számítás a Schwartz-formula (203) alapján történt, amely a gyerekek magassága, a szérum kreatinin szint és egy konstans segítségével adja meg az eredményt. A konstans értéke 1 év alatti, nem koraszülött csecsemőkben 0,45. A képlet alapján jó közelítéssel lehet megbecsülni a kreatinin clearance valós értékét. A kreatinin clearance számítása: 0,45 x magasság (cm)
2
CCl (ml/min/1,73 m ) = szérum kreatinin (mg/dl) A szérum kreatinin különböző mértékegységei közötti átváltás az alábbi képlet alapján történt: szérum kreatinin [mg/dl] = szérum kreatinin [µmol/l] / 88,4.
38
A betegek által igényelt inotrop támogatás kumulatív jellemzésére a Wernovsky és mtsai. által leírt összesített inotrop dózist alkalmaztuk (204). A képletet később mások kiegészítették, hogy az így számított kumulatív inotrop index a milrinon alkalmazott dózisát is figyelembe vegye (190). A kumulatív inotrop index értéke a különböző pozitív inotrop gyógyszerek dózisának figyelembevételével: kumulatív inotrop index (pont) = 1 x [dopamin (µg/kg/min)] + 1 x [dobutamin (µg/kg/min)] + 100 x [epinefrin (µg/kg/min)] + 100 x [norepinefrin (µg/kg/min)] + 20 x [milrinon (µg/kg/min)]. A műtét utáni kimenetelt a halasztott mellkaszárás idejével, a gépi lélegeztetés és az intenzív osztályos kezelés időtartamával és az esetleges szövődmények kialakulásával jellemeztük.
3.7. Hemodinamikai monitorizálás 3.7.1. Rutinszerűen monitorizált hemodinamikai paraméterek Az intenzív osztályon rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek értékét a műtétet követő első 24 órában negyedóránként, majd óránként rögzítettük az intenzív osztályos észlelő lapon. A paraméterek értékét feljegyeztük a vizsgálati protokollban előre meghatározott mérési időpontokban is. A rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek közé tartozott: •
szívfrekvencia (HR)
•
átlagos artériás vérnyomás (MAP)
•
centrális vénás nyomás
•
perifériás oxigén szaturáció
•
2 elvezetéses EKG
39
A pulzus-nyomás szorzatot (PPP) a szívfrekvencia és az átlagos artériás vérnyomás segítségével számítottuk ki.
3.7.2. Invazív hemodinamikai monitorizálás Az betegek invazív monitorizálására PiCCO (V4.12, Pulsion Medical Systems, München, Németország) és Philips CMS monitorrendszert (Endower, Massachusetts, MA, USA) használtunk. Az invazív hemodinamikai mérések transzpulmonális termodilúció (TPTD) és pulzuskontúr analízis (PC) módszer szerint történtek. A TPTD klinikai alkalmazhatóságát elsők között Tibby validálta lélegeztetett gyermekekben (200). A TPTD módszer segítségével lehetséges a kardiovaszkuláris rendszer állapotát jellemző számos paraméter intermittáló meghatározása. A perctérfogat (CO) és a szívindex (CI) mérése a termodilúciós görbe alatt lévő területnek a felhasználásával történt. További szívfunkciót jellemző paraméterek az átlagos verőtérfogat index (SVI) és a globális ejekciós frakció (GEF). A vaszkulatúra és a perifériás keringési rendszer pillanatnyi állapotára utal a szisztémás vaszkuláris rezisztencia index (SVRI). A mellkasban elhelyezkedő folyadékvolumeneket és a szív előterhelését jellemzik a globális végdiasztolés volumen index (GEDI), az intratorakális vérvolumen index (ITBI) és az extravaszkuláris tüdővíz index (ELWI). Utóbbi kettő volumetriás paraméter hányadosa a pulmonális ödéma típusára jellemző pulmonális vaszkuláris permeabilitás index (PVPI). A folyadéktöltöttség állapotára utalnak a verőtérfogat variabilitás (SVV) és a pulzusnyomás variabilitás (PPV). Az indexált paraméterek számításához szükséges testfelület méretét a testmagasság és a testtömeg adatok alapján becsülte meg a mérőeszköz szoftvere. Az egyes előre meghatározott mérési időpontokban (ill. jelentős keringési állapot változás esetén) kettő ill. három termodilúciós mérést végeztünk egymás után. A későbbi statisztikai analízishez az egy mérési időpontban elvégzett mérések eredményeiből számított átlagot használtuk fel. A TPTD mérések során 3 ml hűtött fiziológiás sóoldatot fecskendeztünk be egy kétlumenű centrális vénás kanülön keresztül (vena jugularis interna). A detektálás egy hő- és nyomásérzékelő véggel ellátott 3 frenches femorális artéria katéterrel történt (PV 2013L07 Pulsiocath, Pulsion Medical Systems, München, Németország). A mért és a számított paraméterek
40
meghatározása a termális (indikátor) dilúciós görbe alapján történt. A katéter behelyezése a vizsgálatba bevont betegekbe az anesztézia bevezetését követően a műtőben történt. Az invazív monitorizálást felfüggesztettük és a femorális artéria katétert eltávolítottuk, amint a betegek állapota lehetővé tette az áthelyezésüket a szubintenzív részlegre. A femorális artéria katéter akkor is eltávolításra került, ha annak alkalmazásával potenciálisan összefüggő szövődményt észleltünk, mint pl. katéterrel kapcsolatos infekció (1 beteg esetében észleltünk az első posztoperatív napon), ill. az érintett alsó végtag iszkémiája (nem fordult elő a vizsgált betegcsoportban). A vizsgálatban való részvétel és az invazív monitorizálással kapcsolatos esetleges szövődmények nem hosszabbították meg a betegek intenzív terápiás kezelésének időtartamát. Az artériás pulzuskontúr analízis (PC) segítségével a vizsgálatokba bevont betegeket folyamatosan monitorizáltuk. A PC analízis a femorális artéria katéter végén lévő nyomásmérőfej által regisztrált artériás pulzusnyomásgörbe alapján történt. A PC analízis pontosságához szükséges kalibrálás automatikusan megtörtént minden TPTD mérés során. A kalibrálást követően a módszer lehetővé teszi egyes keringési paraméterek folyamatos követését. Ezen paraméterek közé tartozik többek közt a szívindex, a verőtérfogat index és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia index. Kongenitális szívhiba miatt műtött gyermekben rendszeres időközönként történő kalibrálás esetén, a PC-vel és a TPTD-vel meghatározott perctérfogat értékek között erős korrelációt találtak, ami mutatja ennek a mérési technikának az alkalmasságát a perctérfogat megfelelő pontosságú folyamatos követésére és a hemodinamikai változások trendjének vizsgálatára (202). Az artériás vérnyomás folyamatos invazív monitorizálása is a femorális artéria katéter segítségével történt.
3.7.3. Szívultrahang vizsgálattal meghatározott paraméterek A vizsgálatba bevont gyermekek preoperatív állapot felmérése és a diagnózis felállítása, megerősítése szívultrahang vizsgálattal történt. A műtét után rutinszerűen ellenőriztük a teljes rekonstrukció sikerességét és az esetleges reziduális szívhibák jelenlétét. A közvetlen posztoperatív időszakban naponta történt szívultrahang vizsgálat a kardiális státusz ellenőrzése céljából. A rutin echocardiográfiás vizsgálat során végzett
41
mérések alapján kiszámoltuk a lineáris ejekciós frakciót (frakcionális rövidülés; EF). Gyermekekben a lineáris ejekciós frakció gyakran alkalmazott, megbízható és reprodukálható paraméter a bal kamra szisztolés funkciójának jellemzésére. Értéke a paraszternális hosszmetszetben történő M-módú mérések alapján a következőképpen számítható: bal kamrai végdiasztolés átmérő – bal kamrai végszisztolés átmérő x 100.
EF (%) = bal kamrai végdiasztolés átmérő
Emellett meghatároztuk a jobb kamrai szisztolés nyomást (RVSP) a tricuspidalis billentyűn mért regurgitációs jet maximális sebességéből (V) a Bernoulli törvény alapján: RVSP = 4 x V 2 + RA. A jobb pitvari szisztolés nyomás (RA) mérése vagy centrális vénás kanülön keresztül történt, vagy becsléssel lett meghatározva.
3.8. Laboratóriumi paraméterek meghatározása 3.8.1. Általános laboratóriumi paraméterek Az általános laboratóriumi paraméterek meghatározását a Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet Központi Laboratóriumában végeztük el. dehidrogenáz
(LDH)
és
az
alfa-hidroxibutirát-dehidrogenáz
A laktát(α-HBDH)
meghatározásánál a Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie útmutatása szerint jártunk el. A kreatinkináz mérése N-acetil-cisztein aktivált módszerrel történt, a kreatinkináz-MB izoenzimjének (CKMB) meghatározásához enzimatikus immungátlást (enzymatic immuno inhibition) alkalmaztunk. A C-reaktív protein (CRP) kimutatását immunoturbidimetrikus módszerrel végeztük A kreatinin szintjét a Jaffé metódussal
42
állapítottuk meg. A karbamid nitrogénnél (BUN) a glutamát-dehidrogenáz UV tesztet alkalmaztuk.
3.8.2. NT-proANP és NT-proBNP A nátriuretikus peptidek N-terminális fragmentjének a meghatározása nemzetközi kooperációs partnerünk, a finnországi Oului Egyetem Biocenterének Farmakológiai és Toxikológiai Intézetének laboratóriumában történt. A peptidszintek méréséhez 2 ml vénás vért vettünk az előre meghatározott mérési időpontokban. A mintavétel etilén-diamin-tetraacetát (EDTA) tartalmú, vákuumos, zárt rendszerű vérvételi csővel történt, amelynek adalékanyaga a kalciumionok megkötésével meggátolja a véralvadást. A mintavételt követően a csöveket 1 órán belül 3000 g gyorsulással 10 percen keresztül +4 °C-on lecentrifugáltuk. Ezután a mintákat lefagyasztottuk és –20 °C-on tároltuk a kiértékelésig. A minták NT-proANP és NT-proBNP szintjének meghatározása radioimmunoassay (RIA) eljárással történt. Az eljárás során specifikus antiszérumokat (NT-proANP46-79 és NT-proBNP10-29 ellenes antiszérumok) használtunk. A tesztek érzékenységének alsó határa (detekciós limit) 60 pmol/l ill. 40 pmol/l (205).
3.8.3. NT-proXNP A virtuális nátriuretikus peptid „koncentrációjának” meghatározása szintén finn kooperációs partnerünk laboratóriumában történt az általuk kifejlesztett RIA eljárással. A RIA eljárás kifejlesztése során létrehoztak egy rekombináns nátriuretikus peptidet, amely mindkét nátriuretikus peptid N-terminális fragmentjéből tartalmaz szekvenciákat (NT-proBNP1-37-NT-proANP29-98). Ezek után ehhez a rekombináns nátriuretikus peptidhez állítottak elő megfelelő specifikus antiszérumot. Az új RIA eljárás így a vérmintában megtalálható mindkét hagyományos nátriuretikus peptidfragmentre érzékeny. A meghatározáshoz ugyanazt a vérmintát használtuk fel, mint a hagyományos nátriuretikus peptidek N-terminális fragmentjének a mérésekor. Ennek a diagnosztikai tesztnek az eredménye a virtuális nátriuretikus peptid szintje, amit mind az NT-proANP,
43
mind az NT-proBNP koncentrációja befolyásol. A teszt megbízhatóságának alsó határa 80 pmol/l, ez tekinthető a teszt detekciós limitjének.
3.9. Statisztikai módszerek A folyamatos változókat az átlag érték ± standard deviáció (SD) vagy a medián érték (interkvartilis tartomány, IQR) feltüntetésével jellemeztük szükség szerint. A nátriuretikus peptidszintek összehasonlítását a különböző mérési időpontok között ismétléses ANOVA analízissel végeztük. A különböző folyamatos változók összefüggését Pearson korrelációval és lineáris regresszióval vizsgáltuk. Amikor együtt analizáltuk a változóknak az összes posztoperatív mérési időpontban meghatározott értéke közötti összefüggéseket, az egyes betegek eredményeit átlagoltuk, majd súlyozott korrelációt használtunk (206). A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prognosztikai értékét az ROC analízis során számított görbe alatti területtel (AUC) jellemeztük. Az ROC analízis számításánál alacsony perctérfogat szindróma kritériumának azt tekintettük, ha a szívindex értéke kevesebb volt, mint 3 l/min/m2. Hosszan tartó lélegeztetési időnek a 72 órás időtartamot meghaladó gépi lélegeztetést tekintettük, mivel szövődménymentes gyermekkori szívműtétet követően a betegek állapota a műtétet követő 72 órán belül lehetővé teszi extubálásukat (207). Parametrikus tesztek alkalmazása előtt, amennyiben lehetséges volt, a nem normális eloszlású változók értékét a természetes alapú logaritmus (ln) függvény felhasználásával transzformáltuk az eloszlásuk korrigálására. A p értékét 0,05 alatt tekintettük szignifikánsnak. A statisztikai analízishez SPSS for Windows program 11.5 és 16-os verzióit használtuk (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
44
4. Eredmények
4.1. A vizsgálatokba bevont betegek jellemzése Vizsgálatainkba összesen 30 beteget vontunk be. A betegek főbb demográfiai és perioperatív adatait az 1. táblázat tartalmazza. Az 1-26. számú beteg esetében vizsgáltuk a nátriuretikus peptidek ill. a klinikai és a laboratóriumi paraméterek összefüggését a termodilúcióval meghatározott hemodinamikai paraméterekkel (I. populáció). Előzetes eredményeinket az 1-8. számú artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjának adatai alapján publikáltuk (II. populáció). Négy beteg esetében (27-30. számú) nem történt meg a nátriuretikus peptidszintek meghatározása. Ezeket a betegeket a hemodinamikai változások szempontjából külön értékeltük az 1-8. számú beteggel együtt alkotott homogén betegcsoportban (III. populáció). A
betegek
főbb
demográfiai
és
perioperatív
jellemzői
a
vizsgált
betegpopulációkban összesítve a 2. táblázatban láthatóak. A betegek medián életkora az I. populációban 46 nap volt. A II. és III. populáció újszülöttkorú (7-28 napos), alacsonyabb testsúlyú gyermekekből állt. Down-szindróma három fordult elő, két beteg esetében igazoltak kromoszóma rendellenességet (mind az I. populációban).
4.2. A kongenitális szívhibák eloszlása A kongenitális szívhibák eloszlása a 3. táblázatban látható. Gyakori volt betegeink körében a teljes nagyértranszpozíció, mindegyikük esetében artériás switch műtétet végeztünk. Kilenc beteget műtöttünk kamrai szeptum defektussal, amely négy betegben pulmonális hipertóniával szövődött. Három beteg esetében kettős kiáramlású jobb kamra volt a veleszületett fejlődési rendellenesség. További előforduló szívhibák voltak még a teljes tüdővéna transzpozíció és a truncus arteriosus communis. Az elvégzett műtét minden esetben teljes rekonstrukciót eredményezett, hemodinamikailag számottevő reziduum nem maradt vissza.
45
1. táblázat A vizsgált betegek főbb demográfiai és perioperatív adatai
Kor
Testsúly Magasság Diagnózis
Műtéti
CPB
Aorta
idő
idő
lefogási
(min)
(min)
Halasztott
Gépi
mellkas lélegeztetés
N
(nap)
(kg)
(cm)
idő (min) zárás (h)
ideje (h)
1
10
3,6
57
TGA
255
183
121
43
141
2
9
3,2
53
TGA
240
146
85
20
96
3
10
4,9
60
TGA
230
151
95
0
57
4
15
3,0
53
TGA
230
132
92
50
121
5
11
3,6
51
TGA
225
148
93
69
145
6
7
3,9
55
TGA
275
210
111
21
95
7
8
3,4
53
TGA, VSD
245
204
135
21
70
8
10
3,6
52
TGA
210
120
81
0
121
9
230
5,3
65
VSD, ASD
120
63
27
0
11
10
188
5,5
66
VSD, PH
110
63
35
0
34
11
162
4,4
59
VSD
120
46
25
0
24
12
144
4,2
58
VSD, PH
100
53
21
0
27
13
135
4,0
53
VSD, PH
130
56
24
0
74
14
32
3,5
50
TAC
340
211
67
116
221
15
101
5,0
62
TAPVR
240
114
70
0
31
16
127
5,4
66
VSD, PH
135
62
31
0
27
17
155
4,0
54
VSD
100
56
30
0
47
18
335
8,0
72
VSD
120
59
34
0
25
19
10
3,2
50
TGA
265
168
106
0
82
20
39
3,8
55
TAPVR
125
49
22
0
20
21
314
8,5
74
DORV
250
143
86
24
44
22
52
3,0
49
DORV
150
74
31
0
330
23
109
3,9
58
DORV
145
88
47
0
92
24
183
4,5
61
VSD
125
60
25
0
72
25
7
3,1
53
TGA
210
130
87
42
106
26
14
3,6
53
TGA
195
137
84
0
50
27
10
3,3
53
TGA
210
142
83
0
79
28
28
4,2
50
TGA
240
113
78
18
151
29
11
3,6
52
TGA
265
157
111
71
199
30
14
3,9
53
TGA
150
146
101
0
94
ASD, pitvari szeptum defektus; CPB, kardiopulmonális bypass; DORV, kettős kiáramlású jobb kamra; PH, pulmonális hipertónia; TAC, truncus arteriosus communis; TAPVR, teljes tüdővéna transzpozíció; TGA, nagyértranszpozíció; VSD, kamrai szeptum defektus.
46
2. táblázat A vizsgált betegpopulációk főbb demográfiai és perioperatív jellemzői I. populáció
II. populáció
III. populáció
(n=26)
(n=8)
(n=12)
Kor (nap)
46 (10-157)
10 (8-11)
10 (9-13)
Testsúly (kg)
3,9 (3,5-4,9)
3,6 (3,3-3,8)
3,6 (3,3-3,9)
Magasság (cm)
55 (53-60)
53 (51-57)
51 (53-55)
Műtéti idő (min)
203 (124-241)
235 (226-253)
235 (214-253)
CPB idő (min)
117 (60-149)
150 (136-199)
147 (135-177)
Aorta lefogási idő (min)
69 (29-92)
94 (87-119)
94 (84-111)
Gépi lélegeztetés ideje (h)
71 (30-110)
109 (76-136)
109 (83-144)
5 (4-6)
6 (5-8)
6 (6-9)
Intenzív osztályos kezelés ideje (nap)
A táblázatban a változók medián értékét és az interkvartilis tartományt tüntettük fel. CPB, kardiopulmonális bypass.
3. táblázat Kongenitális szívhibák eloszlása Diagnózis
n
TGA
14
TGA, VSD
1
VSD
4
VSD, PH
4
VSD, ASD
1
DORV, PH
3
TAPVR
2
TAC
1
ASD, pitvari szeptum defektus; DORV, kettős kiáramlású jobb kamra; PH, pulmonális hipertónia; TAC, truncus arteriosus communis; TAPVR, teljes tüdővéna transzpozíció; TGA, nagyértranszpozíció; VSD, kamrai szeptum defektus.
47
4.3. A betegek főbb perioperatív jellemzői 4.3.1. Intraoperatív jellemzők A vizsgált betegek főbb műtéti jellemzőit az 1. és a 2. táblázat tartalmazza. Az I. populációban a kardiopulmonális bypass (CPB) medián hossza 117 perc volt, amiből az aorta kirekesztés ideje több mint 1 órát (69 perc) tett ki. A betegek műtét alatti folyadékegyensúlya pozitív volt, a különbség több mint 20 ml/kg volt (medián: 23 ml/kg, interkvartilis tartomány: 7-43 ml/kg). Ez abszolút értékben 85 ml (28-200 ml) folyadéktöbbletet jelentett. A II. és III. populáció műtéti jellemzői nagyon hasonlóak voltak. Esetükben mind a CPB idő, mind az aorta lefogási idő hosszabb volt
4.3.2. Posztoperatív jellemzők A vizsgálatba bevont betegek közül egyet sem vesztettünk el a műtét során ill. a posztoperatív időszakban. Peritoneális dialízisre két betegnek volt szüksége, nonvaszkuláris pulmonális komplikációt nyolc betegben diagnosztizáltunk, négy beteg esetében lépett fel infekció a posztoperatív időszakban. Az invazív hemodinamikai monitorizáláshoz szükséges katéterek behelyezésével potenciálisan összefüggő infekciót egy alkalommal észleltünk az első posztoperatív napon. Ezt követően a katétert azonnal eltávolítottuk, a gyanú később nem igazolódott. A mellkas zárására 11 beteg esetében halasztottan került sor medián 42 óra (21-69 óra) múlva. Ezen betegek többsége artériás switch műtéten esett át. A gépi lélegeztetés medián ideje 71 óra volt az I. populációban, tizenkét beteg esetében volt szükség hosszan tartó, 72 órát meghaladó gépi lélegeztetésre. A II. és a III. populációban a medián lélegeztetési idő 109 óra volt. A leghosszabb ideig egy kettős kiáramlású jobb kamra miatt operált, majd reoperált beteg szorult gépi lélegeztetésre, összesen 330 órán keresztül. Reoperációra egy beteg esetében volt szükség, reintubáció nem történt betegeinkben. Az intenzív osztályon történő kezelés medián időtartama 5 nap volt az I. populációban, 6 nap a II. és a III. populációban. Az adatokat részletesen lásd az 1. és a 2. táblázatban.
48
4.4. A nátriuretikus peptidek szintjének perioperatív változása 4.4.1. NT-proANP A nátriuretikus peptidek szintjét, a klinikai és a laboratóriumi paramétereket ill. a hemodinamikai paramétereket a továbbiakban, ha külön nem említjük, akkor az I. populáció adatai alapján jellemezzük. A preoperatív NT-proANP szint 1915 pmol/l (1055-4542 pmol/l) volt (4. ábra). A műtét után az NT-proANP szint enyhén emelkedett, de a különbség az alapértékhez képest nem volt szignifikáns. A műtét után közvetlenül az NT-proANP koncentrációja 2208 pmol/l (1165-3372 pmol/l) volt, az első posztoperatív 24 óra végén 2351 pmol/l (1680-5439 pmol/l), 48 órával a műtétet követően 2749 pmol/l (1275-3874 pmol/l). Az egyes betegek műtét utáni csúcs NTproANP koncentrációjának a mediánja 2565 pmol/l (1991-5404 pmol/l) volt.
NT-proANP (pmol/l)
10000
7500
5000
2500
0
PRE
POP
POP12
POP24
POP48
POP72
4. ábra Az NT-proANP szint perioperatív változása A külön vizsgált, artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában (II. populáció) a műtét előtt magasabb NT-proANP koncentrációt mértünk (4542
49
pmol/l, 1915-7274 pmol/l). A posztoperatív időszakban az NT-proANP szint a műtét előtti alapértéknél végig kisebb volt. Az NT-proANP koncentrációja a műtét után 2810 pmol/l (2130-4677 pmol/l) volt, 24 óra múlva 3421 pmol/l (2045-7669 pmol/l), 48 óra elteltével 3600 pmol/l (2708-3874 pmol/l).
4.4.2. NT-proBNP A műtét előtt az NT-proBNP koncentráció az I. populációban 700 pmol/l (1261784 pmol/l) volt (5. ábra), ami alacsonyabb, mint az NT-proANP estében. Közvetlenül a műtét után mért NT-proBNP szint nem különbözött az alapértéktől (680 pmol/l; 2602075 pmol/l). A műtét után 12 órával szignifikánsan magasabb volt az NT-proBNP szintje (1987 pmol/l, 775-3208 pmol/l), mint a műtét előtt. A szignifikáns különbség az alapértékhez képest 24 órával (2127 pmol/l, 924-4954 pmol/l) és 48 órával a műtét után is (2026 pmol/l, 1147-4715 pmol/l) fennmaradt. Az egyes betegek műtét utáni csúcs NT-proBNP koncentrációjának a mediánja 2221 pmol/l (1223-5180 pmol/l) volt.
NT-proBNP (pmol/l)
10000
*
7500
*
*
5000
2500
0
PRE
POP
POP12
POP24
POP48
POP72
5. ábra Az NT-proBNP szint perioperatív változása (*: p< 0,05 vs. PRE)
50
Az
alcsoport
vizsgálatban (II.
populáció) a
preoperatív NT-proBNP
koncentráció magasabbnak bizonyult (1625 pmol/l, 932-4580 pmol/l), mint az I. populációban. A posztoperatív időszakban az NT-proBNP szint ebben a betegcsoportban is továbbemelkedett, így a különbség a két csoport között megmaradt. Az NT-proBNP koncentráció a műtét után 12 órával 3302 pmol/l (2284-5450 pmol/l) volt, az első posztoperatív 24 óra végén 4105 pmol/l (1635-5298 pmol/l), 48 órával a műtétet követően 2603 pmol/l (1928-4615 pmol/l).
4.4.3. NT-proXNP Az NT-proXNP preoperatív szintje 1375 pmol/l (238-6063 pmol/l) volt (6. ábra). Ez az érték az NT-proANP és az NT-proBNP műtét előtti koncentrációi közötti tartományba esett. A műtét után 12 óra elteltével az NT-proXNP értékek emelkedő tendenciája volt megfigyelhető, de az értékek nagy szóródása miatt a különbség a műtét
NT-proXNP (pmol/l)
15000
10000
5000
0
PRE
POP
POP12
POP24
POP48
6. ábra A virtuális NT-proXNP szint perioperatív változása
51
POP72
előtti alapértékhez viszonyítva nem volt szignifikáns. Az NT-proXNP értéke a műtét után 12 órával 2545 pmol/l (885-7487 pmol/l) volt, 24 óra elteltével 2884 pmol/l (9808985 pmol/l), 48 órával a műtétet követően 5282 pmol/l (1045-8400 pmol/l). Utóbbi érték közelítőleg megegyezett az ebben a mérési időpontban mért NT-proANP és NT-proBNP koncentrációk összegével. Az egyes betegek műtét utáni csúcs NT-proXNP koncentrációjának a mediánja 4031 pmol/l (1165-10200 pmol/l) volt.
4.5. A nátriuretikus peptidszintek korrelációi 4.5.1. A nátriuretikus peptidszintek egymás közötti korrelációi Vizsgálatunk egyik fontos eleme volt az új diagnosztikus teszt, az NT-proXNP alkalmazhatóságának vizsgálata újszülött- és csecsemőpopulációban. A perioperatív NT-proXNP értékek a teljes vizsgálati időszakot tekintve jó korrelációt mutattak az azonos mintából meghatározott NT-proANP szintekkel (r = 0,60, p < 0,001; 7. ábra).
12,0
ln NT-proXNP = 1,11 + 0,85 * lnanp R-Square = 0,36
ln NT-proXNP (pmol/l)
10,0
W W W WW W WW W W W W W WW W W W W W W W W W W W W W W WW W W W W W W W W W W WW WW WW WWW W W WW WW WW W W W W W W WW W WW W WW W W W W W W WW W W W W
W
8,0 W
W
6,0
W
W W
W
W W W W
W W W W W WW W W
W W W
4,0
2,0
4,0
6,0
8,0
ln NT-proANP (pmol/l)
7. ábra Az NT-proXNP és az NT-proANP szint korrelációja
52
10,0
W
ln NT-proXNP = 1,00 + 0,94 * lnntpbnp R-Square = 0,79
ln NT-pro XNP (pmol/l )
10,0
W
WW WW WW W WWW W W W W W W W W W W WW W W W W W WW W W W WW WWW WW W W W W W W W WWW W W W W W W W W W W W W W W W W W W W WW W W W W W W WWWW W W WW W W
8,0
W
W W
6,0
W
WW W W
W W
W WW WW
W
W W
W W
W
4,0
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
9,0
ln NT-proBNP (pmol/l)
8. ábra Az NT-proXNP és az NT-proBNP szint korrelációja
ln NT-proXNP = -3,76 + 1,38 * lnsuabnp R-Square = 0,77
ln NT-proXNP (pmol/l)
10,0
8,0
W W W
6,0
W W
W
W
W W W W W WW W W WW W WW WW W W WW W WW WW W WW W WW WW W W WW W W WW W W W W W W W WW W WW W W W W W W W WW W W W WW W W W W W W W W W W W W W W W W W WW W W W
W
WW W
W
W W W
W W
W
4,0
6,0
7,0
8,0
9,0
10,0
ln (NT-proANP + NT-proBNP) (pmol/l)
9. ábra Az NT-proXNP és a nátriuretikus peptidszintek összegének korrelációja
53
Ennél erősebb volt az összefüggés az egyidejűleg meghatározott NT-proXNP és NT-proBNP szintek között (r = 0,89, p < 0,001; 8. ábra). Hasonlóan erős összefüggést találtunk az NT-proXNP szint és az azonos mintából meghatározott NT-proANP és NT-proBNP koncentrációk számtani összege között (r = 0,88, p < 0,001, 9. ábra). Az NT-proANP és NT-proBNP koncentrációk közötti korreláció gyengébbnek bizonyult (r = 0,47, p < 0,001). Az eredmények szerint az NT-proXNP teszt értéke a vizsgált populációban szoros összefüggést mutatott az NT-proANP és az NT-proBNP szérum szintjével.
4.5.2. A nátriuretikus peptidszintek korrelációja a főbb pre- és intraoperatív paraméterekkel A betegek kora és testsúlya fordítottan korrelált a preoperatív NT-proBNP szinttel (r = -0,71, p < 0,001 ill. r = -0,44, p < 0,039). Hasonló korrelációt mutatott a preoperatív NT-proXNP szint is ezen paraméterekkel. A műtét előtti NT-proXNP szint alacsonyabb volt az idősebb (r = -0,72, p < 0,001) és a nagyobb testsúlyú betegekben (r = -0,47, p = 0,026). A preoperatív NT-proANP szint gyengébb összefüggést mutatott a betegek korával (r = -0,58, p < 0,006); a betegek súlyával nem volt kimutatható összefüggésben. A műtéti idő és a CPB hossza korrelált a preoperatív NT-proXNP szinttel (r = 0,58, p = 0,005 ill. r = 0,62, p = 0,002). A műtét előtti NT-proBNP szint esetében ezek a korrelációk hasonló erősségűek voltak (r = 0,61, p = 0,003 ill. r = 0,61, p = 0,002). A preoperatív NT-proANP szint csak a CPB hosszával korrelált (r = 0,52, p = 0,017). A posztoperatív csúcs NT-proXNP érték is összefüggött a műtéti idővel (r = 0,64, p < 0,001) és a CPB hosszával (r = 0,67, p < 0,001). A posztoperatív csúcs NT-proBNP koncentráció mindkét idővel ugyanúgy korrelált (r = 0,61, p = 0,001); az NT-proANP csúcsértéke esetében csak gyengébb összefüggéseket találtunk. A betegek műtét alatti folyadékegyensúlya nem korrelált a nátriuretikus peptidszintekkel. A külön vizsgált újszülött alcsoportban az NT-proBNP szint emelkedése a műtét utáni és a 24 órával későbbi mérési időpont között szorosan korrelált a CPB hosszával (r = 0,89, p = 0,019).
54
4.6. A hemodinamikai paraméterek jellemzése 4.6.1. A szívindex perioperatív változása Az I. populációban a betegek keringési állapota a műtét előtt egyensúlyban volt, a preoperatív szívindex (CI) átlagos értéke 3,6 l/min/m2 (standard deviáció: 1,1 l/min/m2) volt (10. ábra). Ez az érték a normális tartomány (3-5 l/min/m2) határain belül esik, a betegek megfelelő keringési perctérfogattal rendelkeztek a műtét előtt. A műtét után csökkent a betegek CI értéke (3,3 ± 1,5 l/min/m2), a legnagyobb visszaesést az alapállapothoz képest 12 órával a műtét után regisztráltuk (2,5 ± 1,1 l/min/m2). Ezután megfordult a trend és a betegek átlagos CI értéke 24 órával a műtét után elérte a preoperatív szintet (3,6 ± 1,7 l/min/m2). A CI javulása a posztoperatív időszakban tovább folytatódott és újabb 24 óra elteltével az értéke 4,2 ± 2,8 l/min/m2 volt, ami a megfigyelés alatt mért legmagasabb érték volt.
8
CI
7 6
l/min/m2
5 4 3 2 1 0 PRE
POP
POP12
POP24
10. ábra A szívindex perioperatív változása
55
POP48
POP72
Hasonló volt a perioperatív lefutása a szívindexnek a külön vizsgált, artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában (II. populáció). A műtét előtt magasabb volt a betegek átlagos CI értéke (4,4 ± 1,5 l/min/m2), mint az I. populációban. A műtét után azonban nagyobb mértékű csökkenés következett (2,2 ± 0,6 l/min/m2), aminek a mélypontját ebben az alcsoportban is a műtét után 12 órával regisztráltuk (1,6 ± 0,3 l/min/m2). A műtét után 24 órával következő mérési időpontra megfordult a trend (2,4 ± 0,8 l/min/m2). Bár az emelkedés tovább folytatódott, a CI átlagos értéke 48 órával a műtétet követően sem érte el az alapértéket (3,7 ± 3,1 l/min/m2).
4.6.2. A verőtérfogat index perioperatív változása A verőtérfogat index (SVI) változása a perioperatív időszakban hasonlóságot mutatott a szívindex lefutásához (11. ábra). A műtét előtt a betegek átlagos SVI értéke 27 ± 8 ml/m2 volt. A műtét után átmeneti csökkenés következett be (25 ± 11 ml/m2), ami elhúzódott 12 órával a műtét utánig (25 ± 12 ml/m2). Ezután, hasonlóan a CI esetében tapasztaltakhoz, megfordult a trend és az átlagos SVI érték emelkedni kezdett.
60
SVI
50
ml/m2
40
30
20
10
0 PRE
POP
POP12
POP24
11. ábra A verőtérfogat index perioperatív változása
56
POP48
POP72
A műtét után egy nappal az SVI értéke 27 ± 12 ml/m2 volt, majd újabb 24 óra elteltével elérte a 30 ± 16 ml/m2-t. A vizsgált gyermekekben az átlagos SVI értékek végig a felnőttek esetében meghatározott normálértékek (40-60 ml/m2) alatt mozogtak. Az alacsonyabb verőtérfogat ellenére a betegek CI értéke hasonló volt a felnőttekéhez.
4.6.3. A globális végdiasztolés volumen index perioperatív változása A globális végdiasztolés volumen index (GEDI) értéke a műtét előtt 266 ± 95 ml/m2 volt betegeinkben (12. ábra). Ez az érték jelentősen eltér a felnőttek esetében megállapított referencia tartománytól (680-800 ml/m2). A műtét után a GEDI átlagos értéke emelkedett (400 ± 159 ml/m2), és ezen a szinten stabilizálódott a következő 12 órában (387 ± 131 ml/m2). A vizsgált betegek átlagos GEDI értéke a műtét után 24 órával volt a legmagasabb (492 ± 320 ml/m2). A posztoperatív időszakban az alapértéknél magasabb GEDI értékeket regisztráltunk, melyek azonban még mindig jóval alatta maradtak a felnőttek referencia értékeinek.
900
GEDI
800 700
ml/m2
600 500 400 300 200 100 0 PRE
POP
POP12
POP24
POP48
POP72
12. ábra A globális végdiasztolés volumen index perioperatív változása
57
4.6.4. A hemodinamikai paraméterek változása a műtét után A III. populáció homogén betegcsoportjában kiszámítottuk az összes hemodinamikai mérés átlagát a mellkaszárás előtt, a mellkaszárás után és az extubációt követően (4. táblázat). A CI és az SVI szignifikánsan nőtt, a szívfrekvencia és a vaszkuláris rezisztencia szignifikánsan csökkent a posztoperatív időszak egymás utáni periódusaiban. Az extravaszkuláris tüdővíz értéke szignifikánsan alacsonyabb volt az extubáció után, azonban így is kétszerese volt a felnőtt normálértékeknek (<10 ml/kg).
4. táblázat A hemodinamikai paraméterek értéke a műtét utáni időszakban Nyitott
Zárt
Extubáció
mellkas (1)
mellkas (2)
után (3)
n = 47
n = 91
n=7
2,1 ± 0,6
3,1 ± 1,1
15,5 ± 3,3
ANOVA
1 vs. 2
1 vs. 3
2 vs. 3
p
p
p
p
4,0 ± 0,6
<0,001
<0,001
<0,001
0,005
22,7 ± 7,5
33,1 ± 4,3
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
57 ± 10
61 ± 9
68 ± 7
0,002
0,10
0,003
0,059
1639 ± 243
1411 ± 396
1150 ± 295
<0,001
0,005
<0,001
0,067
165 ± 17
145 ± 18
128 ± 8
<0,001
<0,001
<0,001
0,003
GEF (%)
22,3 ± 11,3
25,6 ± 6,0
35,8 ± 8,0
<0,001
0,16
<0,001
0,002
SVV (%)
11,3 ± 4,0
11,2 ± 3,9
15,6 ± 4,8
0,003
1
0,005
0,002
PPV (%)
12,8 ± 5,1
12,2 ± 4,7
13,5 ± 6,5
0,68
298 ± 120
355 ± 123
404 ± 103
0,016
0,05
0,06
0,76
ITBI (ml/m )
398 ± 134
454 ± 147
489 ± 125
0,067
ELWI (ml/kg)
37,3 ± 6,6
32,4 ± 8,5
20,2 ± 7,0
<0,001
0,021
<0,001
0,002
PVPI
7,7 ± 1,6
6,5 ± 2,1
6,9 ± 1,7
0,037
0,032
0,95
1
CI (l/min/m2) 2
SVI (ml/m ) MAP (Hgmm) SVRI (dyn*s/cm5/m2) HR (BPM)
GEDI (ml/m2) 2
A táblázatban a változók átlagos értékét és a standard deviációt tüntettük fel. A szignifikáns értékeket félkövér szedéssel jelöltük. CI, szívindex; SVI, verőtérfogat index; MAP, átlagos artériás vérnyomás; SVRI, szisztémás vaszkuláris rezisztencia index; HR, szívfrekvencia; GEF, globális ejekciós frakció; SVV, verőtérfogat variabilitás; PPV, pulzusnyomás variabilitás, GEDI, globális végdiasztolés volumen index; ITBI, intratorakális vérvolumen index; ELWI, extravaszkuláris tüdővíz index; PVPI, pulmonális vaszkuláris permeabilitás index; p, szignifikancia szint.
58
4.6.5. A hemodinamikai paraméterek összefüggése a nátriuretikus peptidszintekkel a posztoperatív időszakban Az I. populáció betegeiben regisztrált hemodinamikai paraméterek korrelációja az azonos mérési időpontban meghatározott nátriuretikus peptidek szintjével az 5. táblázatban látható. A korrelációk számításánál a posztoperatív időszakban mért adatokat használtuk fel, mivel a betegekben a műtét előtt fennálló söntkeringés befolyásolhatta a termodilúciós mérések eredményeit. Mindhárom nátriuretikus peptid szintje erős inverz korrelációt mutatott a CI értékével, a legerősebb korrelációt az NT-proXNP esetében tapasztaltuk. Az NT-proXNP és a CI közötti korreláció szignifikáns maradt, ha az összefüggést a korra (r = -0,60, p = 0,018) vagy a testsúlyra korrigáltuk (r = -0,81, p < 0,001). Hasonló eredményeket kaptunk az SVI és a nátriuretikus peptidek korrelációjának vizsgálatakor. A globális ejekciós frakció értéke is inverzen korrelált a nátriuretikus peptidszintekkel, azonban ez alól az NT-proANP kivételt jelentett. A szisztémás vaszkuláris rezisztencia értéke egyenesen korrelált az NT-proANP és az NT-proXNP koncentrációjával. A II. populációban erős fordított korrelációt mutatott az NT-proBNP szint és a CI érték egymást követő mérési időpontok közötti változása (r = -0,79, p = 0,001; 13. ábra). Az invazív mérésekkel meghatározott mellkasi folyadékeloszlást jellemző paraméterek közül a GEDI fordítottan korrelált az NT-proANP koncentrációval (5. táblázat). Az intratorakális vérvolumen index az NT-proANP mellett az NT-proXNP szinttel is inverzen korrelált. Az extravaszkuláris tüdővíz értéke mind a nátriuretikus peptidfragmentek szintjével, mind az NT-proANP és az NT-proBNP koncentrációjának számtani összegével korrelált. Ez utóbbi összefüggés kivételével, az NT-proXNP szintje szorosabban korrelált a hemodinamikai paraméterek, köztük a CI értékével, mint az azonos mérési időpontban meghatározott NT-proANP és NT-proBNP koncentrációk számtani összege. A rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek közül a vérnyomás és a szívfrekvencia, utóbbi csak gyengébben, korrelált a nátriuretikus peptidfragmentekkel. A pulzus-nyomás szorzat nem mutatott szignifikáns összefüggést a hormonszintekkel. A szívultrahang vizsgálattal meghatározott lineáris ejekciós frakció és jobb kamrai szisztolés nyomás szintén nem korrelált a nátriuretikus hormonszintekkel.
59
5. táblázat A hemodinamikai paraméterek korrelációja a nátriuretikus peptidszintekkel NT-proANP
NT-proBNP
NT-proXNP
Summa NT-proANP + NT-proBNP
r
p
r
p
r
p
r
p
HR
0,46
0,073
0,54
0,033
0,53
0,034
0,52
0,039
MAP
-0,45
0,077
-0,84
<0,001
-0,87
<0,001
-0,81
<0,001
CI
-0,69
0,003
-0,71
0,002
-0,85
<0,001
-0,71
0,002
SVI
-0,75
0,002
-0,66
0,010
-0,80
<0,001
-0,72
0,004
SVRI
0,67
0,009
0,52
0,055
0,65
0,012
0,54
0,045
GEF
-0,35
0,22
-0,62
0,018
-0,67
0,009
-0,61
0,022
GEDI
-0,70
0,005
-0,33
0,25
-0,48
0,079
-0,40
0,15
ITBI
-0,64
0,007
-0,38
0,14
-0,50
0,047
-0,39
0,14
ELWI
0,75
0,003
0,64
0,020
0,67
0,012
0,72
0,005
PPP
-0,29
0,17
-0,23
0,27
-0,24
0,24
-0,32
0,11
A szignifikáns értékeket félkövér szedéssel jelöltük. HR, szívfrekvencia; MAP, átlagos artériás vérnyomás; CI, szívindex; SVI, verőtérfogat index; SVRI, szisztémás vaszkuláris rezisztencia index; GEF, globális ejekciós frakció; GEDI, globális végdiasztolés volumen index; ITBI, intratorakális vérvolumen index; ELWI, extravaszkuláris tüdővíz index; PPP, pulzus-nyomás szorzat; Summa NT-proANP + NT-proBNP, az NT-proANP és az NT-proBNP koncentrációjának számtani összege; r, korrelációs együttható; p, szignifikancia szint.
4.6.6. A szívindex és a non-invazív módon meghatározott keringési paraméterek összefüggése A CI értéke a posztoperatív időszakban inverzen korrelált a szívfrekvencia értékével (r = -0,61, p = 0,013). A többi rutinszerűen monitorizált keringési paraméter, mint az artériás vérnyomás és a pulzus-nyomás szorzat, nem mutatott szignifikáns összefüggést a CI értékével. Szintén nem találtunk korrelációt a szívultrahang vizsgálattal meghatározott lineáris ejekciós frakció ill. jobb kamrai szisztolés nyomás és a CI értéke között.
60
delta CI (l/min/m 2)
8.0
Delta CI = 0.51 + -0.0004 * delta NT-proBNP
4.0
W W W W W
0.0
WW W W WW
W
-4.0
-5000
0
5000
10000
delta NT-proBNP (pmol/l)
13. ábra Az NT-proBNP szint és a szívindex egymást követő mérési időpontok közötti különbségének korrelációja
4.7. A klinikai paraméterek jellemzése 4.7.1. A klinikai paraméterek perioperatív változása Néhány, az osztályunkon a kardiovaszkuláris állapot jellemzésére rutinszerűen használt, klinikai ill. ágymellett meghatározott paraméter posztoperatív értéke látható a 6. táblázatban. A Horowitz kvóciens értéke, mely az artériás oxigén tenzió és a belélegzett gáz oxigén arányának hányadosa (PaO2/FiO2), romlott a műtétet követő 48 órában, de ez nem volt szignifikáns. A base excess értéke a műtét előtt átlagosan -0,7 ± 2,9 mmol/l volt. A műtét után a bázis hiány értéke a CI átmeneti csökkenésével párhuzamosan megemelkedett, majd a műtét utáni első posztoperatív naptól javuló tendenciát mutatott. A hematokrit értéke a preoperatív 33 ± 6 %-ról a műtét során 30 ± 6 %-ra csökkent, az első posztoperatív napra azonban visszatért a műtét előttinek megfelelő szintre (35 ± 3 %).
61
A betegeknek a nagylábujj felszínén mért bőrhőmérséklete a műtét utáni átlagos 32 ± 2,1 °C-ról 48 órával a műtét utánra 34,5 ± 1,8 °C-ra emelkedett. Ezzel párhuzamosan a mag- és bőrhőmérséklet különbsége, melyet szintén a keringési állapot megítélésére használnak, a műtét utáni magasabb értékről kiindulva a megfigyelési időszakban fokozatos javulást mutatott. A betegek által igényelt inotrop támogatás mértékét jellemző indexet szintén tartalmazza a 6. táblázat, ennek értéke átmeneti emelkedés után a második posztoperatív naptól kezdve csökkenni kezdett. A folyadékegyensúly a posztoperatív időszakban végig negatív volt. A műtét alatti nettó folyadéktöbbletet követően a műtét napján a medián folyadékegyensúly -4 ml/kg (-31 - 12 ml/kg) volt, majd mind az első (-13 ml/kg, -33 - 3 ml/kg), mind a második posztoperatív napon (-24 ml/kg, -48 - 8 ml/kg) nőtt a folyadékveszteség. 6. táblázat A klinikai és laboratóriumi paraméterek posztoperatív értéke és korrelációja az azonos időpontban meghatározott szívindexszel (CI) és NT-proXNP szinttel POP
POP24
POP48
átlag ± SD ill. átlag ± SD ill. átlag ± SD ill. medián (IQR) medián (IQR) medián (IQR)
CI
NT-proXNP
r
p
r
p
LDH (U/l)
839 ± 136
788 ± 357
818 ± 245
-0,11
0,69
-0,01
0,96
CKMB (U/l)
220 ± 66
66,3 ± 37,8
19,6 ± 10,2
0,21
0,44
-0,07
0,76
48,0 ± 22,7
68,9 ± 27,2
0,13
0,65
-0,17
0,44
52,8 ± 12,2
52,7 ± 15,3
-0,77 <0,001
0,76
<0,001
CCl (ml/min/1,73m )
45,5 ± 15,3
45,6 ± 16,5
0,70
0,004
-0,61
0,003
BUN (mmol/l)
4,02 ± 2,00
4,56 ± 1,79
-0,21
0,45
-0,14
0,54
372 ± 178
278 ± 168
267 ± 134
0,03
0,92
-0,23
0,28
-2,47 ± 2,19
-1,40 ± 2,65
1,47 ± 2,67
-0,41
0,11
0,24
0,25
4,64 ± 2,09
2,78 ± 1,27
2,25 ± 1,86
-0,17
0,52
-0,18
0,38
8 (4-13)
8 (4-22)
8 (4-18)
-0,31
0,24
0,20
0,34
CRP (U/l) Kreatinin (µmol/l) 2
PaO2/FiO2 (Hgmm) Base excess (mmol/l) Mag- és bőrhőmérséklet különbsége (°C) Inotrop index (pont)
A szignifikáns értékeket félkövér szedéssel jelöltük. LDH, laktát-dehidrogenáz; CKMB, kreatinkináz-MB izoenzim; CRP, C-reaktív protein; CCl, kreatinin clearance; BUN, karbamid nitrogén; POP, a műtétet követően; POP24 és POP 48, 24 és 48 órával a műtétet követően; SD, standard deviáció; IQR, interkvartilis tartomány; r, korrelációs együttható; p, szignifikancia szint.
62
4.7.2. A klinikai paraméterek összefüggése a szívindexszel és az NT-proXNP szinttel A keringési állapot klinikai megítélésére használt paraméterek korrelációját kiszámítottuk a CI értékével és az NT-proXNP koncentrációjával a posztoperatív időszakban (6. táblázat). A feltüntetett paraméterek nem mutattak szignifikáns összefüggést sem az azonos mérési időpontban regisztrált CI értékével, sem az ugyanakkor meghatározott NT-proXNP szintjével. Ugyanez igaz volt a többi vizsgált paraméter, mint pl. a folyadékegyensúly vagy a diurézis, esetében is.
4.8. A laboratóriumi paraméterek jellemzése 4.8.1. A laboratóriumi paraméterek perioperatív változása A rutinszerűen vizsgált laboratóriumi paraméterek posztoperatív értékeit az I. populációban a 6. táblázat tartalmazza. A vizsgált populációban az LDH átlagos preoperatív szintje 780 ± 202 U/l volt, ami meghaladta a normálértéket. A műtétet követő 48 órában az LDH szintje nem változott jelentősen, továbbra is emelkedett maradt. Az LDH szívspecifikus izoenzimjének, az alfa-hidroxibutirát-dehidrogenáznak a koncentrációja szintén már a műtét előtt magas volt (335 ± 83 U/l), majd a posztoperatív időszakban tovább emelkedett. Az alfa-hidroxibutirát-dehidrogenáz legmagasabb koncentrációját 48 órával a műtét után mértük (378 ± 128 U/l). A CKMB szintje a műtét után jelentősen meghaladta a normálértéket, ezt követően koncentrációja fokozatosan csökkent. A CRP átlagos szintje a műtét előtt a normális tartományban volt (2,7 ± 4,2 U/l), majd a műtéti beavatkozást követően gyorsan emelkedni kezdett, és ez a folyamat a műtét utáni 48 órában végig megfigyelhető volt. A kreatinin átlagos preoperatív koncentrációja 53,3 ± 13,1 µmol/l volt. A kreatinin szint alapján a Schwartz-formula segítségével számított kreatinin clearance műtét előtti értéke 46,5 ± 16,1 ml/min/1,73m2 volt. A karbamid nitrogén átlagos koncentrációja a betegekben a műtét előtt 3,7 ± 1,3 mmol/l volt. A műtét utáni 48 órában a karbamid nitrogén szintjének folyamatos emelkedését figyeltük meg.
63
4.8.2. A laboratóriumi paraméterek összefüggése a szívindexszel és az NT-proXNP szinttel A preoperatív laborértékek közül a kreatinin szint szignifikánsan korrelált az NT-proXNP alapértékével (r = 0,53, p = 0,013). A posztoperatív időszakban a laboratóriumi paraméterek összefüggését az azonos mérési időpontban meghatározott NT-proXNP szinttel és CI értékkel vizsgáltuk meg (6. táblázat). Eredményeink szerint a vizsgált változók közül egyedül a kreatinin szint és a kreatinin clearance értéke korrelált az említett paraméterekkel. A kreatinin szint a posztoperatív időszak folyamán egyenesen korrelált az NT-proXNP szintjével, és inverzen a CI értékével; a kreatinin clearance esetében hasonló korrelációkat találtunk fordított előjellel. Az újszülöttekben (II. populáció) számított előzetes adataink szerint a legerősebb korrelációt a műtét után 12 órával meghatározott NT-proBNP és a 24 órás kreatinin szint között találtuk (r = 0,81, p = 0,014; 14. ábra).
ln Creatinine POP24 (mcmo l/l)
4.5 W
W
4.0
W W
W W W
W
3.5
3.0
ln Creatinine POP24 = 2.46 + 0.2 * ln NT-proBNP POP12
2.5 4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
ln NT-proBNP POP12 (pmol/l)
14. ábra A műtét után 12 órával meghatározott NT-proBNP szint és a műtét után 24 órával meghatározott kreatinin szint korrelációja
64
4.9. A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prediktív értéke 4.9.1. Alacsony perctérfogat szindróma A nátriuretikus peptidszintek, különösen az NT-proXNP szint, erős korrelációt mutattak a CI értékével a posztoperatív időszakban. Ezért megvizsgáltuk a nátriuretikus peptidszintek diagnosztikus képességét az egyidejűleg fennálló alacsony perctérfogat szindrómára nézve Az ROC analízis során számított görbe alatti terület (AUC) az NT-proBNP esetében 0,87 ± 0,06, az NT-proXNP esetében 0,91 ± 0,05 volt (15. ábra). Ez a lehetséges cut-off pontok figyelembe vételével azt jelentette, hogy a 2051 pmol/l-t meghaladó posztoperatív NT-proBNP szint 79 %-os szenzitivitással és 95 %-os specificitással jelezte a 3 l/min/m2-nél alacsonyabb CI értéket. A 3079 pmol/l-t meghaladó NT-proXNP koncentráció 89 %-os szenzitivitással és 90 %-os specificitással jelezte a betegekben a mérés időpontjában fennálló alacsony perctérfogat szindrómát.
15. ábra A posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szint ROC görbéje a mérési időpontban fennálló alacsony perctérfogat szindrómára nézve
65
4.9.2. Hosszan tartó gépi lélegeztetés A vizsgált populációban a gépi lélegeztetés ideje és az intenzív osztályon történő kezelés időtartama nem korrelált sem a műtét előtti, sem a műtét utáni csúcs nátriuretikus peptidszintekkel. Ezzel szemben szignifikáns korrelációt találtunk a gépi lélegeztetés ideje és a műtét után 24 órával meghatározott NT-proBNP (r = 0,51, p = 0,015) ill. NT-proXNP szintek között (r = 0,47, p = 0,027). Ezért megvizsgáltuk a nátriuretikus peptidszintek prediktív értékét a 72 órát meghaladó, hosszan tartó lélegeztetési időre nézve. A prediktív érték jellemzésére az ROC analízis alkalmazásával kiszámított AUC a 24 órával a műtétet követően meghatározott NTproBNP szint esetében 0,81 ± 0,10 volt. Ugyanez a műtét után 24 órával meghatározott NT-proXNP esetében 0,72 ± 0,11 volt a hosszan tartó gépi lélegeztetés előfordulására nézve betegeinkben.
66
5. Megbeszélés
Egy 10 év adatait felölelő cseh tanulmány szerint 1000 élveszületett gyermek közül 6,16 születik szívfejlődési rendellenességgel (208). A kutatás az 1980 és 1990 között Csehországban született gyermekek adatait elemezve azt találta, hogy 89 %-uk éli meg az egy hónapos kort és 80 %-uk az 1 éves kort. Az azóta eltelt több mint 20 évben ezek a mutatók jelentősen javultak, köszönhetően a kongenitális szívbetegség komplex ellátásában jelentkező fejlődésnek (209). A folyamatosan fejlődő műtéti technika egyre kisebb testsúly mellett teszi lehetővé motoros szívműtétek elvégzését. Bővült a korrekciós műtétek repertoárja is, az utóbbi évtizedekben terjedt el a nagyértranszpozícióval született betegek teljes anatómiai korrekcióját eredményező újszülöttkori artériás switch műtét (210), és váltak rutinszerűvé a szívkatéterezés segítségével
végrehajtható
beavatkozások.
Emellett
a
változó
perioperatív
menedzsment, a fejlődő kardiopulmonális bypass, aneszteziológiai és monitorizálási technikák szintén kiemelhetőek (209). A cseh tanulmány adatai szerint a veleszületett szívhibák több mint 50 %-a kamrai (42%) ill. pitvari szeptumdefektus (9%). További gyakrabban előforduló (5-8%) szívhibák még az aorta és pulmonális sztenózis, a nagyértranszpozíció és a nyitott Botalli vezeték (208). A fenti adatokból következik, hogy a legtöbb kongenitális szívhiba a ritkán előforduló kórképek közé tartozik. Ennek megfelelően kongenitális szívhibával foglalkozó kutatások esetében gondos tervezést és fokozott erőfeszítéseket igényel a megfelelő homogén betegpopuláció kiválasztása és a betegek összegyűjtése, bevonása. A vizsgálatokba munkacsoportunk olyan 1 év alatti gyermekeket vont be, akik mind teljes, kétkamrás rekonstrukciót eredményező nyitott szívműtéten estek át. Ezzel kívántuk biztosítani, hogy a vizsgált betegpopuláció – elsősorban a posztoperatív időszakra nézve – megfelelően homogén legyen és a különböző kongenitális szívhibák eltérő anatómiai sajátosságai kevésbé befolyásolják eredményeinket.
67
5.1. Az invazív hemodinamikai monitorizálás jelentősége Kongenitális
szívműtéten
átesett
újszülöttekben
és
csecsemőkben
a
posztoperatív alacsony perctérfogat szindróma korai felismerése és megfelelő kezelése a későbbi kimenetel szempontjából nagy fontossággal bír (211). Ez ugyanakkor a klinikai gyakorlatban nehézségekbe ütközhet, mivel ebben az életkorban a szívelégtelenség gyakran kevés, aspecifikus és nehezen felismerhető tünettel jár. A folyamatos posztoperatív megfigyelés a gyermek intenzív osztályokon a pulzusszámon, a vérnyomáson, az oxigén szaturáción, a vizeletelválasztáson és más kevéssé validált klinikai paramétereken alapul (212). Gyakorló klinikai orvosok függetlenül a szakterületen eltöltött időtől gyakran csak pontatlanul képesek a perctérfogat klinikai megítélésére intenzív osztályon ápolt, lélegeztetett gyermekben (199). A kutatásban részt vevő orvosoknak hozzáférése volt a betegekre vonatkozó minden elérhető klinikai és laboratóriumi adathoz, és a páciensek fizikális vizsgálatára is volt mód. Ennek ellenére mind a keringési állapot alapján négy kategóriába történő besorolás, mind a betegek perctérfogatára vonatkozó számszerűsített becslések csak gyenge összefüggést mutattak az invazív módon meghatározott perctérfogattal. Egy későbbi vizsgálat megerősítette az eredményeket a perctérfogat mellett a szisztémás vaszkuláris rezisztencia és az intravaszkuláris volumenstátusz klinikai becslésével kapcsolatosan is (213). Az alacsony perctérfogattal rendelkező betegek 45 %-a, a hipovolémiás betegek mindösszesen 13 %-a került felismerésre. Prospektív vizsgálatunkban a betegek hemodinamikai monitorizálását a kevéssé invazív transzpulmonális termodilúciós módszerrel végeztük. Korábban történtek kísérletek a felnőtt intenzív osztályokon és szívsebészetben széles körben alkalmazott Swan-Ganz (pulmonális artéria) katéter alkalmazására gyermek szívsebészetben (204), de a technikai nehézségek és a gyakoribb szövődmények miatt a technika nem terjedt el (212). Gyermek intenzív terápiában az invazív hemodinamikai monitorizálás gyakoribbá válását az új típusú katéterek és metodika megjelenése tette lehetővé, noha a módszert még továbbra sem alkalmazzák rutinszerűen (200). Invazív méréseink szerint a vizsgálatba bevont betegek állapota a műtétet megelőzően kardiovaszkulárisan egyensúlyban volt. A posztoperatív időszakban a perctérfogat átmeneti csökkenést mutatott, és csak 24 óra múlva elteltével érte el újra a műtét előtti alapértéket. A
68
verőtérfogat műtét utáni változása hasonló trendet mutatott, azonban a különbségek abszolút értékben kisebbek voltak. Gyermekkori szívműtétet követően a szívfunkció ehhez hasonló átmeneti visszaesését már korábban is leírták (204). A folyamat hátterében valószínűleg a kardiopulmonális bypass során fellépő nem kívánatos keringési reakciók és az iszkémiás-reperfúziós sérülés ill. a hipotermia következtében kialakuló hibernált miokardium állhat. Csecsemőkben és újszülöttekben a keringési rendszer és annak fiziológiás szabályozása jelentősen különbözik a felnőttekétől (196). Noha a szívindex normálértéke mind felnőttekben, mind gyermekekben ugyanabban a tartományban mozog (3-5 l/min/m2), ennek hátterében jelentősen eltérő tényezők állnak. Kutatások szerint az egy ütésre jutó verőtérfogat újszülöttekben és 6 hónapos csecsemőkben 5 ml ill. 10 ml, ami 25-35 %-kal alacsonyabb verőtérfogat indexet jelent a felnőtt normálértéknél (194). Ebből következően gyermekekben a közel azonos perctérfogat fenntartása 20-30 %-kal magasabb szívfrekvenciával lehetséges. Hanyatló szívfunkció esetén ugyanakkor a csökkenő perctérfogat ellenére a gyermekek vérnyomása még egy ideig a fiziológiás tartományban mozog a gyermekkori szívelégtelenség során fellépő kompenzációs mechanizmusoknak köszönhetően. Saját mérési eredményeink is azt mutatják, hogy a műtét utáni perctérfogatesés ellenére a vérnyomásértékek megközelítőleg az elfogadható tartományban maradtak betegeinkben. A posztoperatív időszakban megfigyelhető magasabb szívfrekvencia és szisztémás vaszkuláris rezisztencia a kompenzációs mechanizmusok részeként hozzájárul a létfontosságú szervek kielégítő vérellátásának a fenntartásához (214). A mellkaszárás és az extubáció után a betegek állapotának javulásával és a perctérfogat emelkedésével párhuzamosan csökkent betegeinkben a kompenzatórikusan emelkedett szívfrekvencia és szisztémás vaszkuláris rezisztencia. Ezek a tapasztalatok is alátámasztják, hogy csecsemőkben és újszülöttekben a vérnyomás mérése önmagában nem elegendő a betegek keringési állapotának pontos megítéléséhez, súlyos állapotú betegekben az invazív módon meghatározott volumetriás paraméterek hozzájárulnak a keringési változások pontosabb követéséhez. Nehézséget jelent ugyanakkor, hogy az invazív módon meghatározott paraméterek referencia értékéről gyermekekben kevés adat áll rendelkezésre. Az egészséges kontrollcsoportból származó normálértékek gyakran nem alkalmazhatóak
69
speciális betegcsoportokban, az egyes klinikai szituációknak megfelelő optimális értékekről pedig csak szórványos információval rendelkezünk (215). Ezért az eredmények kiértékelése során a vizsgálatainkba bevont betegek egyik alcsoportjában (III. populáció) külön is elemeztük a posztoperatív időszak összes hemodinamikai mérésének adatait. Ebben a nagyértranszpozíció miatt operált újszülöttekből álló, korra és anatómiai sajátosságokra nézve homogén csoportban jellemeztük az invazív módon meghatározott hemodinamikai paraméterek értékét a mellkas zárása előtt, a mellkas zárása után és az extubációt követő periódusban. Az extubációra akkor kerülhetett sor, amikor a betegek a megfelelő spontán légzés és keringés segítségével tartósan képesek voltak biztosítani a szervezetük számára a kielégítő ventillációt és szöveti oxigenizációt. Az extubációt követő hemodinamikai mérések tehát kardiorespiratórikusan stabil, jó keringési állapotú betegekben történtek, akik már az intenzív osztályról történő elbocsátás előtt álltak. Az így kapott eredmények iránymutatást adnak az invazív hemodinamikai paraméterek normálértékéről újszülöttkori korrekciós szívműtétet követően. A vizsgált alcsoportban a szívindex az extubációt követően megfelelt a gyártó által megadott felnőttekre vonatkozó normáltartománynak (216). A verőtérfogat index – a fentebb említetteknek megfelelően – és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia ugyanakkor alatta maradt a felnőtt normálértékeknek. Adataink a paramétereknek a gyermekekre vonatkoztatott normálértékeivel összhangban vannak, bár a betegeinkben mért verőtérfogat index a normáltartománynak az alsó határát nem sokkal haladta meg (217). Fontos megfigyelés, hogy a mellkasban elhelyezkedő folyadékvolumeneket jellemző paraméterek általunk meghatározott „normális” értékei jelentősen eltértek a felnőttekre vonatkoztatott referencia tartományuktól. A globális végdiasztolés volumen és az intratorakális vérvolumen mind a felnőtt, mind a gyermek szívsebészetben jól jellemzi a szív előterhelését, miközben a hagyományosan erre jellemzőnek tartott paraméterek, mint a centrális vénás nyomás és a kapilláris éknyomás, összefüggését a perctérfogattal nem igazolják az adatok (218,219). Eredményeink szerint újszülöttekben a felnőttekéhez képest jelentősen alacsonyabb GEDI és ITBI értékek is biztosítják a kielégítő perctérfogathoz szükséges előterhelést. Hasonló eredményeket publikáltak korábban állatkísérletek (220) és intenzív osztályon kezelt 1-15 hónapos gyermekek kapcsán (219), azonban a vizsgálati alanyok és állatok mesterségesen voltak
70
lélegeztetve. A felnőttekben elfogadhatónál magasabb extravaszkuláris tüdővíz értékek, amiket az extubációt követően mértünk a betegekben, az újszülöttek tüdővíz iránti nagyobb
tűrőképességét
valószínűsítik.
Megfigyeléseink
azt
mutatják,
hogy
gyermekekben a transzpulmonális termodilúcióval meghatározott hemodinamikai paraméterek értékei jelentősen eltérhetnek a felnőttekre vonatkoztatott referencia tartományoktól, ezért szükséges a korspecifikus normálértékek meghatározása. A vizsgálatok folyamán egy beteg esetében észleltünk a femorális artéria katéter használatával potenciálisan összefüggő infekciós szövődményt, azonban a gyanú később nem igazolódott. Eredményeink alapján megállapítható, hogy a mérési technika alkalmazása biztonságos az újszülött- és csecsemőkori szívműtétek perioperatív időszakában, és a kapott adatok hasznos többlet információkkal szolgálnak a betegek keringési állapotáról.
5.2. A nátriuretikus peptidszintek perioperatív jellemzése A kongenitális szívhibával született gyermekekben a fokozott kamrai terhelés következtében magasabb NT-proBNP szint mérhető a referencia értékhez képest (161). Az NT-proANP szint szintén magasabb szívfejlődési rendellenesség esetén, mint az azonos korú, szívbetegséggel nem rendelkező gyermekekben (221). A megállapítás akkor is igaz, ha a szívelégtelenség tüneteit nem mutató betegeket hasonlítják össze a kontroll csoporttal. A szerzők további alcsoportokra bontva a vizsgált populációt azt is igazolták, hogy a betegség hemodinamikai ill. klinikai súlyosságának megfelelően további emelkedés tapasztalható a nátriuretikus peptidszintben. Ehhez hasonlóan mások kimutatták, hogy a nátriuretikus peptidszintek lépcsőzetes emelkedése összefügg a szívelégtelenségnek a funkcionális osztályozásával (166). Az általunk vizsgált betegekben a preoperatív peptidszintek meghaladták a kontroll gyermekpopulációban mérhető eredményeket mind az NT-proANP (221), mind az NT-proBNP esetében (163). Még szembetűnőbb volt a különbség a kontroll szintekhez viszonyítva a külön vizsgált artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában (II. populáció). A születést követően a nátriuretikus peptidszintek jelentősen megemelkednek, azonban ez az eltérés átmeneti és az élet első hetében a peptidszintek gyorsan csökkennek (160).
71
Ennek a kiugrásnak a peptidek koncentrációjában szerepe lehet az újszülöttek fiziológiás adaptációjában a méhen kívüli élethez, elősegítve a keringési rendszer átrendeződését és a szív alkalmazkodását a megnövekedett kamrai terheléshez. A vizsgálatainkba bevont újszülöttek közül a legfiatalabbak 7 napos korukban lettek megoperálva, ezért feltehetően a megemelkedett preoperatív hormonszintekben nem a perinatális változásoknak volt elsődleges szerepe, hanem a kongenitális szívhiba okozta keringési eltéréseknek. Betegeink kora a műtét idején 7 és 335 nap között változott, eredményeink szerint a kor és a műtét előtti peptidszintek között inverz összefüggés volt, amely az NT-proBNP esetében erősebb volt, mint az NT-proANP esetében. Kontroll populáción vizsgálatot folytatók közül egyesek nem találtak összefüggést az NT-proBNP szint és a kor között 11 napostól 17 éves korig terjedő időszakban (161,163); míg mások gyenge inverz korrelációt találtak (164,165). Egy amerikai munkacsoport kongenitális szívműtét előtt álló 1 nap és 15 év közötti gyermekekben hasonló összefüggést mutatott ki (190), ugyanők újszülötteket vizsgáló másik kutatásukban nem találtak összefüggést a preoperatív BNP szint és a kor között (222). Munkacsoportunk újszülöttkortól 1 éves korig vizsgált gyermekeket, és közülük az újszülött korcsoportba tartozók közt magasabb preoperatív peptidszinteket mértünk, ami magyarázhatja a szignifikáns korrelációt. A vizsgálat betegek mindegyike nyitott – kardiopulmonális bypass védelmében végzett – szívműtéten esett át. Az extrakorporális keringés során az aortalefogás idejére a szívet kirekesztjük a keringésből és kardioplégiás oldat segítségével leállítjuk. Noha a kardioplégiás oldat és az alkalmazott altatószerek rendelkezhetnek kardioprotektív tulajdonságokkal, a folyamat lényegéből következően elkerülhetetlenül iszkémiásreperfúziós sérülés jön létre a miokardiumban, ami szabad gyökök felszabadulásával jár együtt (223,224). A károsodás mértékének jó jellemzője a kardiopulmonális bypass és az aortalefogás időtartama. A szív-tüdő motor alkalmazása és az oxigenátor feltöltő folyadéka miatt a betegekben hemodilúció jön létre, amely, tekintve a vizsgált betegek korát és testméreteit, igen nagy mértékű lehet. A hemodilúció hatására jelentős folyadéktöbblet alakult ki a műtét során betegeinkben, ami a kapillárisok fokozott áteresztő képességét (capillary leak) is figyelembe véve ödéma képződéshez vezethet (204). Emellett a vér az extrakorporális keringés során nagy méretű idegen felszínnel érintkezik, amely pl. trombocita és komplement aktivációt, különféle gyulladásos
72
mediátorok felszabadulását okozza (209). A létrejövő szisztémás gyulladásos reakciót (225) tovább fokozza a műtét során alkalmazott terápiás hipotermia (212) és a sebészi beavatkozás által kiváltott stresszhatás (214). A folyamatok eredményeként károsodhat a miokardiumfunkció, átmenetileg megnő az intersticiális folyadék mennyisége és a keringő vérvolumen, fokozódik a szívet érő terhelés valamint a neurohormonális aktivitás (209). A
kardiopulmonális
bypasst
követő
kompenzációs
mechanizmusok
hasonlatosak ahhoz, ami kongesztív szívelégtelenség során játszódik le a szervezetben (226). A megnövekedett szisztémás vaszkuláris rezisztencia, a folyadékretenció és a fokozódó neurohormonális aktivitás fiziológiás ingerei a kompenzatórikus hatású nátriuretikus peptidek szekréciójának (32,102). Adataink szerint azonban a már műtétet megelőzően magas NT-proANP koncentráció nem nőtt szignifikánsan betegeinkben a műtétet követő 72 órában. Az artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában pedig az NT-proANP szint a posztoperatív időszakban csökkenő tendenciát mutatott. Hasonló eredményre jutottak egy másik kis betegszámú, különféle szívhibával született gyermeket felölelő vizsgálatban: a műtét után 12 órával szignifikáns csökkenést tapasztaltak az ANP szintben, azonban a csökkenés átmenetinek bizonyult (188). Jelentős bal-jobb sönt miatt operált gyermekekben viszont ez a csökkenés 24 órával a műtétet követően is szignifikáns maradt (187). Koronária- és billentyűműtéten átesett felnőtt betegekben a legmagasabb ANP szintet a kardiopulmonális bypasst követő reperfúzió kezdetén mérték, azt követően folyamatos volt a peptidkoncentráció csökkenése. Ez alapján a szerzők a perioperatív ANP szekréció változásainak hátterében a szívet érő folyadékterhelés elsődleges oki szerepére következtettek (227). Ennek tükrében eredményeinket magyarázhatja, hogy mivel teljes kétkamrás rekonstrukciót végeztünk, betegeink az anatómiai viszonyok helyreállításával hemodinamikailag kedvezőbb állapotba kerültek, ami ellensúlyozta a műtét kapcsán fellépő káros keringési hatásokat. Egybehangzóbbak az adatok az irodalomban a BNP szint perioperatív változásával kapcsolatban. Koszorúérműtétet követően felnőttekben a legtöbb kutatás szignifikáns BNP szintemelkedést talált 6-12 órával a műtétet követően (227), és az eredményt megerősítették billentyűműtétre kerülő betegekben is (228). Gyermekekben hasonló következtetésre jutott a különféle betegpopulációkat érintő vizsgálatok zöme
73
(188,189,190,229). Bár újszülöttek esetében publikáltak ezzel ellentétes, szignifikáns csökkenést mutató eredményeket is (222). Saját eredményeink azt támasztják alá, hogy 1 éves kor alatti gyermekekben az NT-proBNP szint megemelkedik a nyitott szívműtét követően. Az emelkedés a különböző nemzetközi vizsgálatokhoz hasonlóan 12 órával a műtét után érte el a szignifikáns mértéket. Ez megerősíti azt a megfigyelést, hogy az ANP-vel ellentétben a BNP prohormonja nem tárolódik a sejtekben szekréciós granulumokban,
hanem
a
szekréciós
inger
hatására
akutan
aktiválódik
géntranszkripciója, és ez okozza a BNP és az NT-proBNP késleltetett felszabadulását (26). Érdekes módon egy vizsgálatban, ahol a szokásos 24-72 óránál tovább követték a betegeket, a posztoperatív 4-5. napon a BNP szint újabb emelkedést mutatott és elérte az első napi csúcsértéket. A 10 napos megfigyelési időszakban a BNP szint végig meghaladta a preoperatív értéket (230). A betegeinkben a posztoperatív csúcs NT-proBNP szint és a kardiopulmonális bypass idő között talált korrelációhoz hasonló adatok ismertek mind a felnőtt (228), mind a gyermek szívsebészetben (188). A kardiopulmonális bypass és az aortaleszorítás ideje arányos a szervezetet ért iszkémiás inzultus mértékével (228), így az összefüggés kapcsolatot jelent a szervezetet ért noxa és a nátriuretikus peptidszintek posztoperatív emelkedése között. Az iszkémiának a nátriuretikus peptidek szekréciójában játszott szerepét (72), emellett az is valószínűsíti, hogy a posztoperatív BNP szintek a szérum laktát szinttel is korrelálnak (230). Az NT-proBNP koncentráció emelkedése ezek alapján jó markere lehet a nyitott szívműtét során létrejövő miokardiumsérülés mértékének. Emellett a BNP fokozott posztoperatív termelődése hozzájárulhat a műtét során és azt követően kialakuló hemodinamikai változások restitúciójához köszönhetően a korábban ismertetett jótékony fiziológiás hatásainak.
5.3. Az NT-proXNP gyermekkori alkalmazásának vizsgálata Az elmúlt években került kifejlesztésre egy diagnosztikai teszt, amelyik mindkét nátriuretikus peptid keringő N-terminális fragmentjére érzékeny. Az egyelőre még kereskedelmi
forgalomban
nem
elérhető
új
radioimmunoassay
eljárás
egy
mesterségesen létrehozott rekombináns peptidre specifikus, amely mind az NT-proANP,
74
mind az NT-proBNP molekulából tartalmaz szekvenciákat. Ezt a rekombináns peptidet nevezték el a tesztet kifejlesztő finn kooperációs partnereink az eredeti nátriuretikus peptidfragmentek mintájára NT-proXNP-nek. Az NT-proXNP egy, csak virtuálisan létező,
nátriuretikus peptidfragment, amelynek „koncentrációját” a specifikus
NT-proXNP antiszérummal végzett meghatározás eredménye adja meg. Az antiszérum a vérmintában található NT-proANP és NT-proBNP molekuláknak a rekombináns peptid létrehozásához felhasznált szekvenciáival reagál, így az NT-proXNP szintjét a vérben
megtalálható
mindkét
miokardiális
eredetű
N-terminális
nátriuretikus
peptidfragment koncentrációja befolyásolja. A laboratóriumi körülmények között elvégzett validációs vizsgálatok igazolták, hogy a kifejlesztett NT-proXNP assay megbízható, pontos és a teszt eredménye reprodukálható. Klinikai kutatások eddig egészséges felnőtt kontroll és szívbeteg populációban történtek. Az NT-proXNP meghatározás eredménye szignifikánsan korrelált az NT-proANP és az NT-proBNP koncentrációjával mind koszorúér-, mind billentyűbetegekben. Az eredmények alapján megállapították, hogy az új diagnosztikai eljárás az adott klinikai vizsgálati körülmények között is érzékeny volt mindkét nátriuretikus peptidfragmentre, és a teszt alkalmazásával lehetséges volt a nátriuretikus peptidek koncentrációemelkedésének az egymástól független detektálása (193). Gyermekekben
korábban
még
nem
vizsgálták
az
NT-proXNP
teszt
alkalmazhatóságát. Kutatásunk az első kísérlet az NT-proXNP viselkedésének jellemzésére gyermekekben és perioperatív változásainak leírására szívműtétek kapcsán. A preoperatív NT-proXNP szint betegeinkben meghaladta az egészséges kontroll felnőttekben mért referencia szintet (193), és feltételezhetően – bár korban megfelelő normálértékek nem ismeretesek – a hagyományos nátriuretikus peptidfragmentek szintjéhez hasonlóan magasabb volt, mint az egészséges gyermekekben mérhető értékek. Az NT-proXNP szintje a műtét előtt az NT-proANP és az NT-proBNP koncentrációk közötti tartományban helyezkedett el, ami hasonló a felnőtt kontrollcsoport eredményeihez. Ez alapján a kiválasztott specifikus antiszérum alacsonyabb peptidkoncentrációk esetén ebben a korcsoportban is nagyobb affinitással kötődik az NT-proBNP-hez. Ezzel a teszt kifejlesztői az NT-proANP magasabb bazális koncentrációit kívánták ellensúlyozni. Az NT-proXNP alapszintje csakúgy, mint az NT-proBNP esetében, fordítottan arányos volt a betegek korával és testsúlyával, ezt az
75
összefüggést további vizsgálatoknak még meg kell erősítenie. A virtuális peptid szintjének posztoperatív lefutása követte a klasszikus nátriuretikus peptidfragmentek változását. A műtét utáni NT-proXNP értékek emelkedő tendenciát mutattak, 12 órával az intenzív osztályra érkezést követően az NT-proXNP koncentráció a duplájára emelkedett, ennek ellenére szignifikáns különbséget a széles interkvartilis tartomány miatt
nem
tudtunk
kimutatni.
Fontos
megfigyelés,
hogy
az
NT-proXNP
koncentrációjának emelkedése, miként az NT-proBNP esetében, 12 órával a műtét után lett szembetűnő. Újabb 36 óra elteltével az NT-proXNP koncentráció közel négyszeres lett, és a második posztoperatív napon közelítőleg megegyezett az NT-proANP és NT-proBNP koncentrációk összegével. Ez hasonlatos a laboratóriumi validációs tesztek magasabb
peptidkoncentrációkon
kapott
eredményéhez.
A
preoperatív
és
a
posztoperatív csúcs NT-proXNP értékek összefüggése a műtét és a kardiopulmonális bypass időtartamával jelzi, hogy az NT-proXNP szintjének változásában hasonló faktorok játszanak szerepet, mint a klasszikus nátriuretikus peptidek esetében. A vizsgálati időszakban mért NT-proXNP értékek jól korreláltak az azonos mintából meghatározott NT-proANP koncentrációkkal, és még szorosabb volt az összefüggés az NT-proBNP koncentrációival ill. a két miokardiális eredetű nátriuretikus peptidfragment koncentrációjának összegével. Az eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy a vizsgált 1 éves kor alatti betegpopulációban az NT-proXNP hasonlóan szoros összefüggést mutat a miokardiális eredetű nátriuretikus peptidek szintjével, mint a felnőtteket érintő klinikai vizsgálatban. Mivel az NT-proXNP ismertetett jellemzői alapján
arra
lehet
következtetni,
hogy
az
új
diagnosztikus
teszt
hasonló
tulajdonságokkal rendelkezik egy, a korábban vizsgálttól (193) jelentősen eltérő betegpopulációban, megerősítettük a teszt klinikai alkalmazhatóságát. Az eljárás ebben a betegcsoportban is megfelel a vele szemben támasztott elvárásoknak, és képes a nátriuretikus peptidrendszerek külön-külön és együttes aktiválódásának a detektálására, és ezzel a közös jelátviteli úton futó információk kombinálására.
76
5.4. A nátriuretikus peptidek és az invazív hemodinamikai paraméterek kapcsolata Kongenitális szívhibával született betegekben a nátriuretikus peptidek szintje eltérő erősségű korrelációt mutat a szívkatéterezés során mért nyomásértékekkel. Különféle szívhibával rendelkező gyermekekben és ifjú felnőttekben a jobb szívfélben mérhető hemodinamikai nyomások gyengén korreláltak a BNP szinttel (231). A preloadra hagyományosan jellemzőnek tartott pulmonális kapilláris éknyomás esetében nem találtak korrelációt, de az emelkedett nyomásértékekhez magasabb BNP értékek tartoztak. A bal szívfél nyomásértékei nem korreláltak a BNP szinttel, ellenben a bal kamrai kifolyási traktus obstrukciójának grádiense szoros összefüggést mutatott vele. Bal-jobb sönttel járó szívhibákban a BNP jól korrelál a pulmonális és a szisztémás áramlás hányadosával (QP/QS) és a kamrai folyadéktúlterhelés mértékével (177). Az egyes szívhibáknak megfelelően megállapítható az a BNP cut-off szint, ami ekvivalens a betegség súlyosságának jellemzésére használt áramlási hányados határértékével, így a nátriuretikus peptideknek szerepe lehet a korrekciós műtét előtti non-invazív kivizsgálásban és a sebészeti indikáció felállításában. Kutatásunkban a nátriuretikus peptidfragmentek posztoperatív szintje és a kevéssé invazív transzpulmonális termodilúcióval meghatározott keringési paraméterek összefüggéseit vizsgáltuk. A mérés kivitelezéséhez a centrális vénás katéter mellett egy femorális artéria katéterre van szükség, amelynek lehetséges szövődményei ritkábban fordulnak elő, mint a pulmonális artéria katéter esetében. A korrekciós műtét végrehajtása után szívultrahang vizsgálattal zártuk ki az esetleges reziduális intrakardiális sönt jelenlétét betegeinkben, mivel sönt jelenléte esetén a termodilúciós mérések eredménye kevésbé megbízható. Eredményeink szerint a nátriuretikus peptidek szintje erős inverz korrelációt mutatott az azonos mérési időpontban meghatározott perctérfogat
és
verőtérfogat
értékével
a
posztoperatív
időszakban.
Hasonló
összefüggéseket találtak már korábban felnőtt szívműtétet követően 24 órával meghatározott BNP értékkel kapcsolatban (228). Előzetes eredményeink szerint az NT-proBNP és a perctérfogat két egymást követő mérési időpont közötti változása szintén fordítottan korrelált egymással. A vizsgált betegekben az NT-proXNP értéke szorosabb kapcsolatban áll a szívfunkciót jellemző paraméterekkel, mint az NT-proANP
77
és az NT-proBNP szintje önmagában vagy a két peptidfragment koncentrációjának összege. Az újszülöttek éretlen miokardiuma fokozottan érzékeny az afterload növekedésére (196), ezért jelentős, hogy az NT-proXNP szintjének posztoperatív emelkedése a vaszkuláris rezisztencia növekedésének és a globális ejekciós frakció csökkenésének
is markere.
A
szívultrahang vizsgálattal non-invazív
módon
meghatározott lineáris ejekciós frakció viszont sem a nátriuretikus peptidszintekkel, sem a perctérfogattal nem állt összefüggésben. A nátriuretikus peptidek korrelációja az extravaszkuláris tüdővízzel és a mellkasi folyadéktérfogatokkal további adatokat szolgáltat a betegek ödéma képződésre való hajlamáról és szívük előterheléséről. Mivel a szív megfelelő preloadja létfontosságú a perctérfogat fenntartásához (218), a nátriuretikus peptidek összefüggése ezen paraméterekkel segítheti a szívelégtelenség terápiájának követését. Bár hozzá kell tenni, hogy újszülöttekben az abszolút hipovolémia kevésbé gyakori, és – különösen nyitott szívműtétet követően – a túlzott folyadékpótlás ödéma képződéshez és miokardiális funkció romlásához vezethet (197,209). A tüdőödéma kialakulásának az extravaszkuláris tüdővíz érzékenyebb indikátora, mint az egyéb klinikai vizsgálatok, pl. mellkas röntgen vagy pulmonális kapilláris éknyomás (232). Gyermekekben nem ismerjük ennek normálértékét (219), de adataink szerint betegeink magasabb tüdővíz értéket is toleráltak, mint ami felnőttekben normális. Az NT-proANP szorosabb összefüggése a mellkasi folyadékvolumenket jellemző paraméterekkel érthető, ha figyelembe vesszük, hogy a pitvari nátriuretikus peptidek szekréciójának legfontosabb ingere a folyadékterhelés növekedése következtében fokozódó pitvari falfeszülés (24,71). Az NT-proXNP perioperatív viselkedésének vizsgálata alapján megállapítható, hogy a krónikus állapotokkal felnőttekben kimutatott összefüggése mellett (193), az akut hemodinamikai változásoknak is jó jelzője. Úgy tűnik, hogy az NT-proXNP újszülöttekben és csecsemőkben legalább annyi információt nyújt a keringési rendszer állapotáról, mint a hagyományos nátriuretikus peptidek külön-külön, vagy a két peptid koncentrációjának összege. Az új diagnosztikus eljárás azonban több mint a két peptidfragment koncentrációjának szimpla matematikai összege, mivel a specifikus antiszérum affinitása változik a nátriuretikus peptidfragmentek koncentrációjának függvényében. Ennek köszönhetően az NT-proXNP teszt eredménye ötvözi a bazálisan
78
magasabb NT-proANP szintek és a nagyobb amplitúdójú NT-proBNP változások által közvetített információkat. Összességében a nátriuretikus peptidszintek számos összefüggése a keringési rendszer különböző aspektusait jellemző paraméterekkel azt mutatja, hogy a hormonszintek jó globális markerei az akut hemodinamikai változásoknak az újszülött- és csecsemőkori szívműtétet követő korai időszakban. Az NT-proXNP klinikai értéke, akárcsak felnőtt szívbetegekben, ebben a speciális betegpopulációban is hasonló vagy jobb, mint a miokardiális eredetű nátriuretikus peptidfragmenteké.
5.5. A klinikai és laboratóriumi paraméterek szerepe a keringési állapot megítélésében Az alacsony perctérfogat szindróma klinikai jelei gyermekkori szívműtétet követően, mint pl. tachikardia, csökkent vizeletelválasztás, hideg végtagok, kevéssé specifikusak, és értékelésük függ a kezelőorvos tapasztalatitól és rutinjától. Vizsgálatunk folyamán az invazív hemodinamikai paraméterek mellett rögzítettük az intenzív osztályon rutinszerűen megfigyelt klinikai paraméterek értékét is. Ezek közül a bőrhőmérsékletet ill. annak eltérését a maghőmérséklettől, a vérgázparamétereket, a sav-bázis eltéréseket, a folyadékegyensúlyt és a vizeletelválasztást gyakran használják a keringési rendszer állapotának ágymelletti megítélésére, noha nem mindegyik igazán alkalmas erre (195). Klinikai kutatások szerint gyermekszívműtétet követően a mag- és bőrhőmérséklet különbsége és a kapilláris újratelődési idő nem mutat összefüggést az invazív módon meghatározott keringési paraméterekkel és a szisztémás vaszkuláris rezisztenciával (233). A paraméterek megfelelő értékelését jelentősen befolyásolja lázas állapot, hipotermia vagy vazoaktív gyógyszerek alkalmazása (212). Ezzel összhangban vannak eredményeink 1 év alatti betegeinkben. Bár a mag- és bőrhőmérséklet különbsége fokozatosan csökkent a műtét után, nem találtunk összefüggést ennek értéke és a perctérfogat vagy az NT-proXNP szintje között. Hasonlóképpen a bázishiány értéke is javuló tendenciát mutatott a betegek állapotának javulásával párhuzamosan, de összefüggést ebben az esetben sem találtunk. A posztoperatív időszakban a jó diurézis mellett a betegek folyadékegyensúlya negatív volt, de ezek és a többi vizsgált klinikai
79
paraméter értéke sem volt diagnosztikus a perctérfogatra nézve. A szívfunkció műtét utáni átmeneti gyengülésével összhangban a betegek inotrop igénye emelkedett az első posztoperatív napon, ennek ellenére az inotrop index értéke nem korrelált a perctérfogattal vagy az NT-proXNP szintjével. Nyitott szívműtétek kapcsán a neurohormonális rendszerek aktiválódnak és a kardiopulmonális bypass során ill. azt követően számos hormon és mediátor szabadul fel (226,234). Ezért a posztoperatív szívelégtelenség korai felismerésének javítása érdekében előtérbe kerültek a kardiális és egyéb biomarkerek lehetséges alkalmazására irányuló kutatások (235). A 18 hónaposnál fiatalabb gyermekeket magába foglaló vizsgálat eredményei szerint a troponin szint posztoperatív emelkedése a miokardium sérülésnek az érzékeny indikátora, és előrejelzi a kórházi halálozást. A preoperatív NT-proBNP szint a nyitott szívműtét után kialakuló alacsony perctérfogat szindrómának volt független prediktora. Kutatásunk keretében a nátriuretikus peptidek mellett az osztályunkon rutinszerűen meghatározott laborparaméterek szerepét is vizsgáltuk a keringési állapot megítélésében. Korábban már kimutatták, hogy a CK-MB nem specifikus markere a kardiopulmonális bypasst követő szívizomzat sérülésnek, mivel zárt szívműtétek után is megfigyelték az emelkedését (236). Eredményeink szerint a műtét utáni magas CK-MB és LDH szint nem függött össze a perctérfogat és az NT-proXNP értékének változásaival. A CRP, ami a műtéti beavatkozás hatására létrejövő szisztémás gyulladásos reakció mértékének jó kórjelzője (237), szintén nem korrelált ezekkel a paraméterekkel. A szérum laktát szint a szövetekben végbemenő anaerob metabolizmus hatására emelkedik meg, ily módon indirekten jelzi a nem megfelelő szöveti oxigenizáció és az acidózis hátterében álló csökkent perctérfogatot (190). Szintén indirekt markernek tekinthető a szérum kreatinin szint, mivel emelkedése gyakran
a
kialakuló
prerenális
veseelégtelenség
következménye.
Egészséges
gyermekekben 2 hetes kor felett a BNP és a szérum kreatinin szintje nem korrelál egymással (159). Megfigyeléseink közül kiemelhető, hogy a vizsgált laboratóriumi és klinikai paraméterek közül csak a kreatinin ill. az ebből származtatott kreatinin clearance esetében találtunk összefüggést az egyidejűleg meghatározott perctérfogattal és az NT-proXNP szinttel. A részletesebb analízisből az is kiderült, hogy a műtét utáni első napi kreatinin szint a 12 órával korábban meghatározott NT-proBNP szinttel korrelált a legerősebben. Az eredmények alapján a nátriuretikus peptidek posztoperatív
80
emelkedése megelőzi a vesefunkció markerének emelkedését. A vizeletelválasztás és a folyadékegyenleg, vagy olyan paraméterek, mint a CK-MB és az LDH, nem voltak diagnosztikus értékűek a perctérfogatra nézve. A nátriuretikus peptidek szintje a hemodinamikai változók mellett, a klinikai tünetekkel is összefügg. Az eredmények szerint a szívelégtelenség etiológiájától függetlenül, a legalább két klinikai tünetet mutató betegekben a nátriuretikus peptidek szintje magasabb (238). Felnőtt közlemények is alátámasztják, hogy a nátriuretikus peptidek szintje szignifikánsan emelkedik a szívelégtelenség tüneteinek súlyosságát jellemző NYHA osztályozással párhuzamosan. Ezenfelül a BNP és az NT-proBNP jó diagnosztikai képességekkel rendelkezik a szívultrahang vizsgálattal igazolt enyhe szisztolés vagy diasztolés diszfunkcióra nézve (239). A szívultrahang vizsgálat a szívfunkció intermittáló, pillanatképszerű értékelését teszi lehetővé, alkalmazásához képzett szakember szükséges, és nagyok az egyes vizsgálók közötti eltérések. Adataink szerint a csecsemő- és újszülöttkori szívműtétet követő időszakban a szívultrahang vizsgálattal meghatározott paraméterek, mint a lineáris ejekciós frakció és a jobb kamrai szisztolés nyomás, nem mutattak összefüggést az invazív módon meghatározott perctérfogattal és a nátriuretikus peptidfragmentek szintjével. Emellett az általunk vizsgált rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek, mint az artériás vérnyomás, a szívfrekvencia és a pulzus-nyomás szorzat, a nátriuretikus peptideknél gyengébben vagy egyáltalán nem korreláltak a perctérfogat nagyságával. Az eredmények alapján megállapítható, hogy a nátriuretikus peptidfragmentek és az új, virtuális nátriuretikus peptidre vonatkozó diagnosztikai teszt jó indikátorai a máskülönben csak invazív módon meghatározott paraméterekkel jellemezhető keringési állapotnak.
5.6. A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prognosztikai jelentősége A biomarkerek vizsgálata nemcsak a posztoperatív szívelégtelenséggel vagy kardiális diszfunkcióval való összefüggésükre korlátozódik, hanem fontos kutatási terület még a szerepük a további posztoperatív szövődmények ill. a rövid- és hosszútávú kimenetel előrejelzésében. Szívműtétre kerülő felnőtt betegekben magasabb pre- és
81
posztoperatív BNP szinteket találtak azon betegekben, akikben komplikációk alakultak ki a műtét utáni időszakban vagy elhaláloztak az utánkövetés során (227,240). Gyermekekben a nátriuretikus peptideknek a szívműtétet követő mortalitásra vonatkozó prognosztikai szerepéről ellentmondásosak az adatok (222,235). Vizsgálták továbbá a nátriuretikus peptidek összefüggését a posztoperatív intenzív ellátást jellemző főbb paraméterekkel.
Kis
kockázatú
szívműtéten
átesett,
3
hónaposnál
idősebb
gyermekekben a preoperatív NT-proBNP szint több változós modellben összefüggött a műtét utáni inotrop terápia időtartamával (237). Ezt az eredményt egy másik vizsgálat nem erősítette meg, esetükben a műtét előtti és a műtét utáni maximális NT-proBNP szint a vazodilatátor terápia dózisával korrelált (189). Saját eredményeink szerint nem volt összefüggés az inotrop terápia kumulatív dózisa vagy az intenzív osztályos ellátás időtartama és a nátriuretikus peptidek szintje között. Újszülöttektől 15 éves korig terjedő betegeket felölelő kutatásban a 12 órával a műtét után meghatározott BNP szint prediktív volt a mesterséges lélegeztetési időre és az alacsony perctérfogat szindróma kialakulására is (190). Nagyértranszpozícióval született betegekben 6 órával a műtét után találták a legnagyobb BNP emelkedést. Ez az érték korrelált az inotrop terápia és a lélegeztetés időtartama mellett az intenzív ellátás hosszával is, és prediktív volt a szövődményes kimenetelre (241). Kutatásunkban a külön vizsgált, artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában a műtét után 24 órával meghatározott NT-proBNP szint emelkedése a posztoperatív szinthez képest szorosan összefüggött a kardiopulmonális bypass hosszával, ami a miokardium iszkémiás sérülésének jó jellemzője és egyik prediktora a posztoperatív szövődmények kialakulásának. A teljes vizsgált populációban a gépi lélegeztetés ideje szignifikánsan korrelált a 24 órával a műtéti utáni NT-proBNP és NT-proXNP szintekkel. Az ROC analízis eredménye szerint a 24 órával a műtét után meghatározott NT-proBNP és NT-proXNP szintek jó prediktív értékkel rendelkeznek a 72 órát meghaladó, hosszantartó lélegeztetésre nézve. A kardiopulmonális bypasst követően a perctérfogat értéke átmenetileg csökkenhet, ezért fontos azon betegek felismerése, akikben ez a csökkenés eléri a kritikus mértéket. Az intenzív osztályon rutinszerűen monitorizált klinikai és laboratóriumi paraméterek, kivéve a kreatinin és a kreatinin clearance értékét, ill. a vérnyomásértékek nem mutattak jelentős összefüggést a perctérfogat invazív módon meghatározott értékével betegeinkben. Az invazív hemodinamikai monitorizálás
82
kockázatokkal járhat a betegekre nézve, és kivitelezése nem mindig megoldható, ezért nagy jelentőségű, ha a szívindex értékének közelítő becslése egy kevésbé invazív módszerrel lehetséges. A nátriuretikus peptidek koncentrációja a posztoperatív időszakban erősen korrelált a perctérfogat értékével, ezért kutatásunkban megvizsgáltuk a peptidszintek diagnosztikai jelentőségét a csökkent perctérfogatra nézve. Adataink azt mutatják, hogy a posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szintek jó diagnosztikai értékkel rendelkeznek az egyidejűleg fennálló, invazív mérésekkel igazolt alacsony perctérfogat szindrómára vonatkozóan. Az analízis szerint az új, virtuális nátriuretikus peptid, az NT-proXNP, hasonló vagy jobb tulajdonságokkal rendelkező marker, mint az NT-proBNP. A peptidfragmenteknek az optimális cut-off pontot meghaladó posztoperatív emelkedése 79-89 %-os szenzitivitással és 90 %-ot elérő specificitással jelezte a mérés időpontjában fennálló alacsony perctérfogatot. Eredményeink alátámasztják, hogy a nátriuretikus peptidszintek mérésével egy olyan, nem invazív vizsgálatra adódik lehetőség, aminek a segítségével diagnosztizálható a műtét utáni alacsony perctérfogat szindróma. Az utóbbi években elérhetővé vált gyorsteszteknek köszönhetően, amelyek lehetővé teszik a peptidkoncentrációk betegágy melletti meghatározását, a nátriuretikus peptidek fontos szerepet kaphatnak az intenzív osztályon kezelt betegek keringési állapotának követésében.
83
6. Következtetések
1.
Jellemeztük az NT-proANP és az NT-proBNP szintek perioperatív
változásait újszülött- és csecsemőkori nyitott szívműtétet követően. Az NT-proANP szint nem változott jelentősen a műtét után, az NT-proBNP szint ellenben szignifikánsan megemelkedett, melynek csúcsa 24 óra elteltével jelentkezett. Az NT-proBNP koncentráció emelkedése jó markere lehet a nyitott szívműtét során létrejövő miokardiumsérülés mértékének. 2.
Az új, virtuális nátriuretikus peptid, az NT-proXNP értéke szorosan
korrelált az NT-proANP és még kifejezettebben az NT-proBNP szintjével ill. a két peptid
koncentrációjának
az
összegével
a
vizsgált
betegpopulációban.
Eredményeink szerint az NT-proXNP teszt képes a nátriuretikus peptidek egymástól független és együttes aktiválódását megbízhatóan jelezni 1 év alatti gyermekekben. 3.
A preoperatív NT-proXNP érték az NT-proANP és az NT-proBNP szintje
közötti tartományban volt. Az NT-proXNP szint perioperatív lefutása követte a miokardiális eredetű nátriuretikus peptidfragmentek változásait. Eredményeink alapján kijelenthető, hogy az új diagnosztikai teszt a vizsgált betegpopulációban alkalmas a klinikai felhasználásra, a teszt alkalmazásának pontos részleteit további vizsgálatoknak kell tisztáznia. 4.
Bemutattuk az invazív módon meghatározott hemodinamikai paraméterek
perioperatív lefutását. A posztoperatív időszakban a miokardium funkciójának helyreállásával párhuzamosan javultak a hemodinamikai paraméterek értékei. A transzpulmonális termodilúció alkalmazása biztonságosnak és megbízhatónak bizonyult az újszülött- és csecsemőkori korrekciós szívműtétek posztoperatív időszakában. A betegek keringési állapotának pontos megítéléséhez az invazív módon meghatározott keringési paraméterek hasznos többlet információkkal szolgálnak.
84
5.
A szívindex referencia értéke szívműtéten átesett stabil állapotú
gyermekekben nem tért el a felnőttek normáltartományától. Ugyanakkor a többi invazív hemodinamikai paraméter értéke az extubációt követően jelentősen különbözött a felnőttekre vonatkoztatott referencia tartományoktól, ezért szükséges a kor- és betegségspecifikus normálértékek meghatározása gyermekekben. Eredményeink szerint újszülöttekben a felnőttekhez képest alacsonyabb mellkasi folyadékvolumenek és magasabb extravaszkuláris tüdővíz értékek is biztosítják a megfelelő előterhelést a szívnek és jól tolerálhatóak. 6.
A nátriuretikus peptidek erős, inverz korrelációt mutattak a perctérfogat
nagyságával a posztoperatív időszakban. Az NT-proXNP érték szorosabb kapcsolatban állt a szívfunkciót jellemző paraméterekkel, mint az NT-proANP és az NT-proBNP szintje önmagában vagy a két peptidfragment koncentrációjának összege. A hormonszintek további összefüggései a szisztémás vaszkuláris rezisztenciával, a globális végdiasztolés volumennel és az extravaszkuláris tüdővízzel mutatják, hogy a peptidek jó globális markerei az akut hemodinamikai változásoknak az újszülött- és csecsemőkori szívműtétet követő korai időszakban. 7.
Az általunk vizsgált, rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek,
mint pl. az artériás vérnyomás és a pulzus-nyomás szorzat, a nátriuretikus peptideknél gyengébben vagy egyáltalán nem korreláltak a
perctérfogat
nagyságával. Az osztályunkon a keringési állapot megítélésére használt klinikai és laboratóriumi paraméterek esetében, kivéve a kreatinin és a kreatinin clearance értékét, nem találtunk összefüggést az invazív módon meghatározott perctérfogat értékével és az NT-proXNP szintjével a posztoperatív időszak folyamán. 8.
Az emelkedett posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szintek
segítségével nagy szenzitivitással és specificitással diagnosztizálható a mérés időpontjában
fennálló
alacsony
perctérfogat
szindróma.
A
nátriuretikus
peptidfragmentek és az NT-proXNP jó indikátorai a máskülönben csak invazív módon meghatározott paraméterekkel jellemezhető keringési állapotnak. A 24 órával a műtét után meghatározott NT-proBNP és NT-proXNP szintek jó prediktív értékkel rendelkeznek a 72 órát meghaladó gépi lélegeztetésre vonatkozóan.
85
Összefoglalás A
nátriuretikus
peptidek jó markerei a
különböző
kardiovaszkuláris
megbetegedéseknek. Az NT-proXNP egy új, virtuális nátriuretikus peptid, amely mind az ANP, mind a BNP N-terminális fragmentjének (NT-proANP, NT-proBNP) egy-egy részletét tartalmazza, így szintjét mindkettőnek a koncentrációja befolyásolja. Kutatásunk célja volt megvizsgálni az NT-proXNP klinikai alkalmazhatóságát gyermekekben és jellemezni a nátriuretikus peptidszintek összefüggését nyitott szívműtéten átesett újszülöttek és csecsemők posztoperatív hemodinamikai állapotával. Az etikai bizottság hozzájárulását és a szülők beleegyezését követően 30 kongenitális szívhibával született gyermeket vontunk be prospektív vizsgálatunkba. Az 1 éves kor alatt elvégzett nyitott szívműtét minden esetben teljes rekonstrukciót eredményezett. A transzpulmonális termodilúcióval meghatározott hemodinamikai paraméterek értékét és a nátriuretikus peptidek szintjét a műtét előtt, a műtétet követően ill. 12, 24, 48 és 72 órával az intenzív osztályra való érkezést követően mértük meg. A klinikai és laboratóriumi paramétereket a műtétet követő első két napban vizsgáltuk. Az NT-proXNP teszt értéke megbízhatóan jelezte a nátriuretikus peptidek egymástól független és együttes aktiválódását a vizsgált 1 év alatti gyermekekben. A posztoperatív NT-proXNP és a nátriuretikus peptidek szintje erős, inverz korrelációt mutatott a szívindex (CI) és a verőtérfogat értékével. További számos korrelációt találtunk még a peptidszintek és az invazív hemodinamikai paraméterek, pl. a szisztémás vaszkuláris rezisztencia és az extravaszkuláris tüdővíz értéke között. A rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek közül az artériás vérnyomás és a pulzusszám csak gyengébben korreláltak a CI értékével. Az osztályunkon a keringési állapot megítélésére használt klinikai és a laboratóriumi paraméterek közül egyedül a kreatinin szint függött össze a perctérfogattal. A posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szintek jó diagnosztikai és prognosztikai értékkel rendelkeztek az alacsony perctérfogat szindrómára és a hosszantartó gépi lélegeztetésre nézve. Az NT-proXNP és a nátriuretikus peptidek szintje szorosan összefügg a keringési paraméterekkel, így alkalmas a hemodinamikai állapot követésére csecsemőés újszülöttkori szívműtétet követően. Az NT-proBNP és NT-proXNP meghatározás segítséget jelenthet a posztoperatív komplikációk felismerésében és előrejelzésében.
86
Summary Natriuretic peptide levels are good markers of cardiovascular diseases and ventricular function. NT-proXNP, a new virtual natriuretic peptide analyte, incorporates information about the levels of both N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptides (NT-proANP, NT-proBNP). We aimed to investigate the clinical applicability of NT-proXNP in neonates and infants undergoing open heart surgery. We also aimed to elucidate the associations of natriuretic peptide levels and postoperative hemodynamic parameters in this population. After approval of the institutional review board and parental informed consent, we enrolled 30 children under the age of 1 year into this prospective study. All patients underwent elective cardiac operation with cardiopulmonary bypass to achieve complete biventricular thermodilution
repair. and
Hemodynamic natriuretic
parameters
peptide
levels
assessed were
by
recorded
transpulmonary preoperatively,
postoperatively and 12, 24, 48 and 72 hours after the arrival at the intensive care unit. Clinical and laboratory values were analyzed in the first 48 hours following surgery. The new NT-proXNP immunoassay was sensitive to the activations of both NT-proANP and NT-proBNP. NT-proXNP and the other natriuretic peptide levels had strong inverse correlations with cardiac index (CI) and stroke volume index throughout the postoperative period. There were also correlations between natriuretic peptide levels and systemic vascular resistance, extravascular lung water and other hemodynamic parameters, respectively. Conventionally measured parameters such as heart rate, mean arterial pressure and pulse-pressure product exhibited weaker correlations with CI than natriuretic peptide levels. Clinical and laboratory values, except for creatinine levels, showed no correlation with CI. Postoperative NT-proBNP and NT-proXNP levels had good diagnostic and prognostic performance in ROC analysis for low output syndrome and mechanical ventilation longer than 72 hours. NT-proXNP and the natriuretic peptide levels are reliable indicators of the circulatory state and they are useful for the follow up of neonates and infants after open heart surgery. Elevated postoperative NT-proBNP and NT-proXNP levels are good markers of low cardiac output and might be applicable for the prediction of complications following surgery.
87
Irodalomjegyzék
1.
Kisch B. Electron microscopy of the atrium of the heart. I. Guinea pig. Exp Med Surg 1956; 14: 99-112.
2.
Henry JP, Gauer OH, Reeves JL. Evidence of the atrial location of receptors influencing urine flow. Circ Res 1956; 4: 85-90.
3.
Henry JP, PearcE JW. The possible role of cardiac atrial stretch receptors in the induction of changes in urine flow. J Physiol 1956; 131: 572-85.
4.
de Bold AJ, Raymond JJ, Bencosme SA. Atrial specific granules of the rat heart: light microscopic staining and histochemical reactions. J Histochem Cytochem 1978; 26: 1094-102.
5.
de Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life Sci 1981; 28: 89-94.
6.
Flynn TG, de Bold ML, de Bold AJ. The amino acid sequence of an atrial peptide with potent diuretic and natriuretic properties. Biochem Biophys Res Commun 1983; 117: 859-65.
7.
Kangawa K, Matsuo H. Purification and complete amino acid sequence of alpha-human atrial natriuretic polypeptide (alpha-hANP). Biochem Biophys Res Commun 1984; 118: 131-9.
8.
Kangawa K, Fukuda A, Kubota I, Hayashi Y, Minamitake Y, Matsuo H. Human atrial natriuretic polypeptides (hANP): purification, structure synthesis and biological activity. J Hypertens Suppl 1984; 2: S321-3.
9.
Ruskoaho H. Atrial natriuretic peptide: synthesis, release, and metabolism. Pharmacol Rev 1992; 44: 479-602.
10. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988; 332: 78-81. 11. Sudoh T, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H. Brain natriuretic peptide-32: Nterminal six amino acid extended form of brain natriuretic peptide identified in porcine brain. Biochem Biophys Res Commun 1988; 155: 726-32.
88
12. Sudoh T, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H. C-type natriuretic peptide (CNP): a new member of natriuretic peptide family identified in porcine brain. Biochem Biophys Res Commun 1990; 168: 863-70. 13. Takei Y. Structural and functional evolution of the natriuretic peptide system in vertebrates. Int Rev Cytol 2000; 194: 1-66. 14. Schirger JA, Heublein DM, Chen HH, Lisy O, Jougasaki M, Wennberg PW, Burnett JC Jr. Presence of Dendroaspis natriuretic peptide-like immunoreactivity in human plasma and its increase during human heart failure. Mayo Clin Proc 1999; 74: 126-30. 15. Forssmann W, Meyer M, Forssmann K. The renal urodilatin system: clinical implications. Cardiovasc Res 2001; 51: 450-62. 16. Silberbach M, Roberts CT Jr. Natriuretic peptide signalling: molecular and cellular pathways to growth regulation. Cell Signal 2001; 13: 221-31. 17. Nakayama T. The genetic contribution of the natriuretic peptide system to cardiovascular diseases. Endocr J 2005; 52: 11-21. 18. Wu F, Yan W, Pan J, Morser J, Wu Q. Processing of pro-atrial natriuretic peptide by corin in cardiac myocytes. J Biol Chem 2002; 277: 16900-5. 19. Szokodi I, Horkay F, Kiss P, Selmeci L, Merkely B, Kékesi V, Vuolteenaho O, Leppäluoto J, Ruskoaho H, Juhász-Nagy A, Tóth M. Characterization and stimuli for production of pericardial fluid atrial natriuretic peptide in dogs. Life Sci 1997; 61: 1349-59. 20. Yandle TG. Biochemistry of natriuretic peptides. J Int Med 1994; 235: 561–576. 21. Vesely DL. Natriuretic peptides and acute renal failure. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285: F167-77. 22. Thibault G, Nemer M, Drouin J, Lavigne JP, Ding J, Charbonneau C, Garcia R, Genest J, Jasmin G, Sole M, et al. Ventricles as a major site of atrial natriuretic factor synthesis and release in cardiomyopathic hamsters with heart failure. Circ Res 1989; 65: 71-82. 23. Yasue H, Obata K, Okumura K, Kurose M, Ogawa H, Matsuyama K, Jougasaki M, Saito Y, Nakao K, Imura H. Increased secretion of atrial natriuretic polypeptide from the left ventricle in patients with dilated cardiomyopathy. J Clin Invest 1989; 83: 46-51.
89
24. Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure. Endocr Rev 2003; 24: 341-56. 25. Seilhamer JJ, Arfsten A, Miller JA, Lundquist P, Scarborough RM, Lewicki JA, Porter JG. Human and canine gene homologs of porcine brain natriuretic peptide. Biochem Biophys Res Commun 1989; 165: 650-8. 26. Hama N, Itoh H, Shirakami G, Nakagawa O, Suga S, Ogawa Y, Masuda I, Nakanishi K, Yoshimasa T, Hashimoto Y, Yamaguchi M, Hori R, Yasue H, Nakao K. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995; 92: 1558-64. 27. Mäntymaa P, Vuolteenaho O, Marttila M, Ruskoaho H. Atrial stretch induces rapid increase in brain natriuretic peptide but not in atrial natriuretic peptide gene expression in vitro. Endocrinology 1993; 133: 1470-3. 28. Sawada Y, Suda M, Yokoyama H, Kanda T, Sakamaki T, Tanaka S, Nagai R, Abe S, Takeuchi T. Stretch-induced hypertrophic growth of cardiocytes and processing of brain-type natriuretic peptide are controlled by proproteinprocessing endoprotease furin. J Biol Chem 1997; 272: 20545-54 29. Hunt PJ, Yandle TG, Nicholls MG, Richards AM, Espiner EA. The aminoterminal portion of pro-brain natriuretic peptide (Pro-BNP) circulates in human plasma. Biochem Biophys Res Commun 1995; 214: 1175-83. 30. Hall C. Essential biochemistry and physiology of (NT-pro)BNP. Eur J Heart Fail 2004; 6: 257-60. 31. Ogawa Y, Nakao K, Mukoyama M, Hosoda K, Shirakami G, Arai H, Saito Y, Suga S, Jougasaki M, Imura H. Natriuretic peptides as cardiac hormones in normotensive and spontaneously hypertensive rats. The ventricle is a major site of synthesis and secretion of brain natriuretic peptide. Circ Res 1991; 69: 491500. 32. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, Kikuta K, Kugiyama K, Jougasaki M, Ogawa H, Okumura K, Mukoyama M, Nakao K. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation 1994; 90: 195-203.
90
33. Murakami Y, Shimada T, Inoue S, Shimizu H, Ohta Y, Katoh H, Nakamura K, Ishibashi Y. New insights into the mechanism of the elevation of plasma brain natriuretic polypeptide levels in patients with left ventricular hypertrophy. Can J Cardiol 2002; 18: 1294-300. 34. Inoue S, Murakami Y, Sano K, Katoh H, Shimada T. Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation. J Card Fail 2000; 6: 92-6. 35. Koller KJ, de Sauvage FJ, Lowe DG, Goeddel DV. Conservation of the kinaselike regulatory domain is essential for activation of the natriuretic peptide receptor guanylyl cyclases. Mol Cell Biol 1992; 12: 2581-90. 36. Schulz S. C-type natriuretic peptide and guanylyl cyclase B receptor. Peptides 2005; 26: 1024-34. 37. Vieira MA, Gao M, Nikonova LN, Maack T. Molecular and cellular physiology of the dissociation of atrial natriuretic peptide from guanylyl cyclase a receptors. J Biol Chem 2001; 276: 36438-45. 38. Koh GY, Nussenzveig DR, Okolicany J, Price DA, Maack T. Dynamics of atrial natriuretic factor-guanylate cyclase receptors and receptor-ligand complexes in cultured glomerular mesangial and renomedullary interstitial cells. J Biol Chem 1992; 267: 11987-94. 39. Fan D, Bryan PM, Antos LK, Potthast RJ, Potter LR. Down-regulation does not mediate natriuretic peptide-dependent desensitization of natriuretic peptide receptor (NPR)-A or NPR-B: guanylyl cyclase-linked natriuretic peptide receptors do not internalize. Mol Pharmacol 2005; 67: 174-83. 40. Wedel BJ, Garbers DL. The guanylyl cyclase family at Y2K. Ann Rev Physiol 2001; 63: 215-33. 41. Maack T. Receptors of atrial natriuretic factor. Annu Rev Physiol 1992; 54: 11-27. 42. Maack T, Suzuki M, Almeida FA, Nussenzveig D, Scarborough RM, McEnroe GA, Lewicki JA. Physiological role of silent receptors of atrial natriuretic factor. Science 1987; 238: 675-8.
91
43. Cohen D, Koh GY, Nikonova LN, Porter JG, Maack T. Molecular determinants of the clearance function of type C receptors of natriuretic peptides. J Biol Chem 1996; 271: 9863-9. 44. Sonnenberg JL, Sakane Y, Jeng AY, Koehn JA, Ansell JA, Wennogle LP, Ghai RD. Identification of protease 3.4.24.11 as the major atrial natriuretic factor degrading enzyme in the rat kidney. Peptides 1988; 9: 173-80. 45. Akashi YJ, Springer J, Lainscak M, Anker SD. Atrial natriuretic peptide and related peptides. Clin Chem Lab Med 2007; 45: 1259-67. 46. Okolicany J, McEnroe GA, Koh GY, Lewicki JA, Maack T. Clearance receptor and neutral endopeptidase-mediated metabolism of atrial natriuretic factor. Am J Physiol 1992; 263: F546-53. 47. Boerrigter G, Burnett JC Jr. Recent advances in natriuretic peptides in congestive heart failure. Expert Opin Investig Drugs 2004; 13: 643-52. 48. Schulz S, Singh S, Bellet RA, Singh G, Tubb DJ, Chin H, Garbers DL. The primary structure of a plasma membrane guanylate cyclase demonstrates diversity within this new receptor family. Cell 1989; 58: 1155-62. 49. Fenrick R, Babinski K, McNicoll N, Therrien M, Drouin J, De Léan A. Cloning and functional expression of the bovine natriuretic peptide receptor-B (natriuretic factor R1c subtype. Mol Cell Biochem 1994; 137: 173-82. 50. Suga S, Nakao K, Hosoda K, Mukoyama M, Ogawa Y, Shirakami G, Arai H, Saito Y, Kambayashi Y, Inouye K, et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992; 130: 229-39. 51. Smith MW, Espiner EA, Yandle TG, Charles CJ, Richards AM. Delayed metabolism of human brain natriuretic peptide reflects resistance to neutral endopeptidase. J Endocrinol 2000; 167: 239-46. 52. Pemberton CJ, Johnson ML, Yandle TG, Espiner EA. Deconvolution analysis of cardiac natriuretic peptides during acute volume overload. Hypertension 2000; 36: 355-9. 53. Davis GK, Bamforth F, Sarpal A, Dicke F, Rabi Y, Lyon ME. B-type natriuretic peptide in pediatrics. Clin Biochem 2006; 39: 600-5.
92
54. Lang RE, Thölken H, Ganten D, Luft FC, Ruskoaho H, Unger T. Atrial natriuretic factor – a circulating hormone stimulated by volume loading. Nature 1985; 314: 264-6. 55. Ruskoaho H, Thölken H, Lang RE. Increase in atrial pressure releases atrial natriuretic peptide from isolated perfused rat hearts. Pflugers Arch 1986; 407: 170-4. 56. Edwards BS, Zimmerman RS, Schwab TR, Heublein DM, Burnett JC Jr. Atrial stretch, not pressure, is the principal determinant controlling the acute release of atrial natriuretic factor. Circ Res 1988; 62: 191-5. 57. Kinnunen P, Vuolteenaho O, Uusimaa P, Ruskoaho H. Passive mechanical stretch releases atrial natriuretic peptide from rat ventricular myocardium. Circ Res 1992; 70: 1244-53. 58. Weil J, Lang RE, Suttmann H, Rampf U, Bidlingmaier F, Gerzer R. Concomitant increase in plasma atrial natriuretic peptide and cyclic GMP during volume loading. Klin Wochenschr 1985; 63: 1265-8. 59. Sagnella GA, Markandu ND, Shore AC, MacGregor GA. Effects of changes in dietary sodium intake and saline infusion on immunoreactive atrial natriuretic peptide in human plasma. Lancet 1985; 2: 1208-11. 60. Tulassay T, Ruskoaho H, Tóth M, Rascher W. Atrial natriuretic peptide in volume expansion-induced natriuresis in man. Clin Exp Hypertens A 1988; 10: 363-80. 61. Shenker Y, Sider RS, Ostafin EA, Grekin RJ. Plasma levels of immunoreactive atrial natriuretic factor in healthy subjects and in patients with edema. J Clin Invest 1985; 76: 1684-7. 62. Crozier IG, Ikram H, Nicholls MG, Espiner EA, Yandle TG. Atrial natriuretic peptide in spontaneous tachycardias. Br Heart J 1987; 58: 96-100. 63. Nishimura K, Soneda J, Nomoto S, Matsumoto M, Fujiwara Y, Konishi Y, Okamoto Y, Ban T, Sugawara A, Nakao K, Imura H. Atrial natriuretic polypeptide increases during atrial pacing. Jpn Circ J 1986; 50: 727-732. 64. Ikäheimo MJ, Ruskoaho HJ, Airaksinen KE, Huikuri HV, Korhonen UR, Leppäluoto PJ, Tuominen MO, Takkunen JT. Plasma levels of atrial natriuretic
93
peptide during myocardial ischemia induced by percutaneous transluminal coronary angioplasty or dynamic exercise. Am Heart J 1989; 117: 837-41. 65. Uusimaa PA, Peuhkurinen KJ, Vuolteenaho O, Ruskoaho H, Hassinen IE. Role of myocardial redox and energy states in ischemia-stimulated release of atrial natriuretic peptide. J Mol Cell Cardiol 1992; 24: 191-205. 66. Mäntymaa P, Vuolteenaho O, Marttila M, Ruskoaho H. Atrial stretch induces rapid increase in brain natriuretic peptide but not in atrial natriuretic peptide gene expression in vitro. Endocrinology 1993; 133: 1470-3. 67. Kinnunen P, Vuolteenaho O, Ruskoaho H. Mechanisms of atrial and brain natriuretic peptide release from rat ventricular myocardium: effect of stretching. Endocrinology 1993; 132: 1961-70. 68. Lang CC, Choy AM, Turner K, Tobin R, Coutie W, Struthers AD. The effect of intravenous saline loading on plasma levels of brain natriuretic peptide in man. J Hypertens 1993; 11: 737-41. 69. Lang CC, Coutie WJ, Khong TK, Choy AM, Struthers AD. Dietary sodium loading increases plasma brain natriuretic peptide levels in man. J Hypertens 1991; 9: 779-82. 70. Richards AM, Crozier IG, Espiner EA, Yandle TG, Nicholls MG. Plasma brain natriuretic peptide and endopeptidase 24.11 inhibition in hypertension. Hypertension 1993; 22: 231-6. 71. Yoshimura M, Yasue H, Okumura K, Ogawa H, Jougasaki M, Mukoyama M, Nakao K, Imura H. Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation 1993; 87: 464-9. 72. Tóth M, Vuorinen KH, Vuolteenaho O, Hassinen IE, Uusimaa PA, Leppäluoto J, Ruskoaho H. Hypoxia stimulates release of ANP and BNP from perfused rat ventricular myocardium. Am J Physiol 1994; 266: H1572-80. 73. Tateishi J, Masutani M, Ohyanagi M, Iwasaki T. Transient increase in plasma brain (B-type) natriuretic peptide after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin Cardiol 2000; 23: 776-80. 74. Lew RA, Baertschi AJ. Endothelial cells stimulate ANF secretion from atrial myocytes in co-culture. Biochem Biophys Res Commun 1989; 163: 701-9.
94
75. Fukuda Y, Hirata Y, Taketani S, Kojima T, Oikawa S, Nakazato H, Kobayashi Y. Endothelin stimulates accumulations of cellular atrial natriuretic peptide and its messenger RNA in rat cardiocytes. Biochem Biophys Res Commun 1989; 164: 1431-6. 76. Bruneau BG, Piazza LA, de Bold AJ. BNP gene expression is specifically modulated by stretch and ET-1 in a new model of isolated rat atria. Am J Physiol 1997; 273: H2678-86. 77. Skvorak JP, Nazian SJ, Dietz JR. Endothelin acts as a paracrine regulator of stretch-induced atrial natriuretic peptide release. Am J Physiol 1995; 269: R1093-8. 78. Magga J, Vuolteenaho O, Marttila M, Ruskoaho H. Endothelin-1 is involved in stretch-induced early activation of B-type natriuretic peptide gene expression in atrial but not in ventricular myocytes: acute effects of mixed ET(A)/ET(B) and AT1 receptor antagonists in vivo and in vitro. Circulation 1997; 96: 3053-62. 79. Sanchez-Ferrer CF, Burnett JC Jr, Lorenz RR, Vanhoutte PM. Possible modulation of release of atrial natriuretic factor by endothelium-derived relaxing factor. Am J Physiol 1990; 259: H982-6. 80. Leskinen H, Vuolteenaho O, Leppäluoto J, Ruskoaho H. Role of nitric oxide on cardiac hormone secretion: effect of NG-nitro-L-arginine methyl ester on atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide release. Endocrinology 1995; 136:1241-9. 81. Skvorak JP, Dietz JR. Endothelin and nitric oxide interact to regulate stretchinduced ANP secretion. Am J Physiol 1997; 273: R301-6. 82. Katsube N, Schwartz D, Needleman P. Release of atriopeptin in the rat by vasoconstrictors or water immersion correlates with changes in right atrial pressure. Biochem Biophys Res Commun 1985; 133: 937-44. 83. Lachance D, Garcia R. Atrial natriuretic factor release by angiotensin II in the conscious rat. Hypertension 1988; 11: 502-8. 84. Dietz JR. The effect of angiotensin II and ADH on the secretion of atrial natriuretic factor. Proc Soc Exp Biol Med 1988; 187: 366-9.
95
85. Focaccio A, Volpe M, Ambrosio G, Lembo G, Pannain S, Rubattu S, Enea I, Pignalosa S, Chiariello M. Angiotensin II directly stimulates release of atrial natriuretic factor in isolated rabbit hearts. Circulation 1993; 87: 192-8. 86. Wiese S, Breyer T, Dragu A, Wakili R, Burkard T, Schmidt-Schweda S, Füchtbauer EM, Dohrmann U, Beyersdorf F, Radicke D, Holubarsch CJ. Gene expression of brain natriuretic peptide in isolated atrial and ventricular human myocardium: influence of angiotensin II and diastolic fiber length. Circulation 2000; 102: 3074-9. 87. Matsubara H, Hirata Y, Yoshimi H, Takata S, Takagi Y, Umeda Y, Yamane Y, Inada M. Role of calcium and protein kinase C in ANP secretion by cultured rat cardiocytes. Am J Physiol 1988; 255: H405-9. 88. Hanford DS, Thuerauf DJ, Murray SF, Glembotski CC. Brain natriuretic peptide is induced by alpha 1-adrenergic agonists as a primary response gene in cultured rat cardiac myocytes. J Biol Chem 1994; 269: 26227-33. 89. Shields PP, Glembotski CC. Regulation of atrial natriuretic factor-(99-126) secretion from neonatal rat primary atrial cultures by activators of protein kinases A and C. J Biol Chem 1989; 264: 9322-8. 90. Tóth M, Ruskoaho H, Lang RE. Regulation of atrial natriuretic peptide secretion. J Hypertens Suppl 1986; 4: S538-41. 91. Agnoletti G, Rodella A, Cornacchiari A, Panzali AF, Harris P, Ferrari R. Isoproterenol induces release of atrial natriuretic peptide from rat atrium in vitro. Am J Physiol 1992; 262: H285-92 92. Christensen G, Aksnes G, Ilebekk A, Kiil F. Release of atrial natriuretic factor during selective cardiac alpha- and beta-adrenergic stimulation, intracoronary Ca2+ infusion, and aortic constriction in pigs. Circ Res 1991; 68: 638-44. 93. Nakaoka H, Kitahara Y, Amano M, Imataka K, Fujii J, Ishibashi M, Yamaji T. Effect of beta-adrenergic receptor blockade on atrial natriuretic peptide in essential hypertension. Hypertension 1987; 10: 221-5. 94. Luchner A, Burnett JC Jr, Jougasaki M, Hense HW, Riegger GA, Schunkert H. Augmentation of the cardiac natriuretic peptides by beta-receptor antagonism: evidence from a population-based study. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1839-44.
96
95. Yoshimoto T, Naruse M, Tanabe A, Naruse K, Seki T, Imaki T, Muraki T, Matsuda Y, Demura H. Potentiation of natriuretic peptide action by the betaadrenergic blocker carvedilol in hypertensive rats: a new antihypertensive mechanism. Endocrinology 1998; 139: 81-8. 96. Yoshizawa A, Yoshikawa T, Nakamura I, Satoh T, Moritani K, Suzuki M, Baba A, Iwanaga S, Mitamura H, Ogawa S. Brain natriuretic peptide response is heterogeneous during beta-blocker therapy for congestive heart failure. J Card Fail 2004; 10: 310-5. 97. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003; 362: 316-22. 98. Gardner DG, Gertz BJ, Hane S. Thyroid hormone increases rat atrial natriuretic peptide messenger ribonucleic acid accumulation in vivo and in vitro. Mol Endocrinol 1987; 1: 260-5. 99. Ladenson PW, Bloch KD, Seidman JG. Modulation of atrial natriuretic factor by thyroid hormone: messenger ribonucleic acid and peptide levels in hypothyroid, euthyroid, and hyperthyroid rat atria and ventricles. Endocrinology 1988; 123: 652-7. 100. Gardner DG, Gertz BJ, Deschepper CF, Kim DY. Gene for the rat atrial natriuretic peptide is regulated by glucocorticoids in vitro. J Clin Invest 1988; 2: 275-81. 101. Gardner DG, Hane S, Trachewsky D, Schenk D, Baxter JD. Atrial natriuretic peptide mRNA is regulated by glucocorticoids in vivo. Biochem Biophys Res Commun 1986; 139: 1047-54. 102. Clerico A, Recchia FA, Passino C, Emdin M. Cardiac endocrine function is an essential component of the homeostatic regulation network: physiological and clinical implications. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 290: H17–29. 103. Marin-Grez M, Fleming JT, Steinhausen M. Atrial natriuretic peptide causes pre-glomerular vasodilatation and post-glomerular vasoconstriction in rat kidney. Nature 1986; 324: 473-6. 104. Maack T, Marion DN, Camargo MJ, Kleinert HD, Laragh JH, Vaughan ED Jr, Atlas SA. Effects of auriculin (atrial natriuretic factor) on blood pressure, renal
97
function, and the renin-aldosterone system in dogs. Am J Med 1984; 77: 106975. 105. Stockand JD, Sansom SC. Glomerular mesangial cells: electrophysiology and regulation of contraction. Physiol Rev 1998; 78: 723-44. 106. Harris PJ, Thomas D, Morgan TO. Atrial natriuretic peptide inhibits angiotensin-stimulated proximal tubular sodium and water reabsorption. Nature 1987; 326: 697-8. 107. Dillingham MA, Anderson RJ. Inhibition of vasopressin action by atrial natriuretic factor. Science 1986; 231: 1572-3. 108. Sonnenberg H, Honrath U, Chong CK, Wilson DR. Atrial natriuretic factor inhibits sodium transport in medullary collecting duct. Am J Physiol 1986; 250: F963-6. 109. Sosa RE, Volpe M, Marion DN, Atlas SA, Laragh JH, Vaughan ED Jr, Maack T. Relationship between renal hemodynamic and natriuretic effects of atrial natriuretic factor. Am J Physiol 1986; 250: F520-4. 110. La Villa G, Stefani L, Lazzeri C, Zurli C, Guerra CT, Barletta G, Bandinelli R, Strazzulla G, Franchi F. Acute effects of physiological increments of brain natriuretic peptide in humans. Hypertension 1995; 26: 628-33. 111. La Villa G, Fronzaroli C, Lazzeri C, Porciani C, Bandinelli R, Vena S, Messeri G, Franchi F. Cardiovascular and renal effects of low dose brain natriuretic peptide infusion in man. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 1166-71. 112. Jensen KT, Carstens J, Pedersen EB. Effect of BNP on renal hemodynamics, tubular function and vasoactive hormones in humans. Am J Physiol 1998; 274: F63-72. 113. Jensen KT, Eiskjaer H, Carstens J, Pedersen EB. Renal effects of brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Clin Sci (Lond) 1999; 96: 5-15. 114. Lin X, Hänze J, Heese F, Sodmann R, Lang RE. Gene expression of natriuretic peptide receptors in myocardial cells. Circ Res 1995; 77: 750-8. 115. Neyses L, Vetter H. Action of atrial natriuretic peptide and angiotensin II on the myocardium: studies in isolated rat ventricular cardiomyocytes. Biochem Biophys Res Commun 1989; 163: 1435-43.
98
116. Tei M, Horie M, Makita T, Suzuki H, Hazama A, Okada Y, Kawai C. Atrial natriuretic peptide reduces the basal level of cytosolic free Ca2+ in guinea pig cardiac myocytes. Biochem Biophys Res Commun 1990; 167: 413-8 117. Hiwatari M, Satoh K, Angus JA, Johnston CI. No effect of atrial natriuretic factor on cardiac rate, force and transmitter release. Clin Exp Pharmacol Physiol 1986; 13: 163-8. 118. Semigran MJ, Aroney CN, Herrmann HC, Dec GW, Boucher CA, Fifer MA. Effects of atrial natriuretic peptide on left ventricular function in hypertension. Hypertension 1994; 24: 271-9. 119. Winquist RJ, Faison EP, Waldman SA, Schwartz K, Murad F, Rapoport RM. Atrial natriuretic factor elicits an endothelium-independent relaxation and activates particulate guanylate cyclase in vascular smooth muscle. Proc Natl Acad Sci U S A 1984; 81: 7661-4. 120. Kleinert HD, Volpe M, Odell G, Marion D, Atlas SA, Camargo MJ, Laragh JH, Maack T. Cardiovascular effects of atrial natriuretic factor in anesthetized and conscious dogs. Hypertension 1986; 8: 312-6. 121. Almeida FA, Suzuki M, Maack T. Atrial natriuretic factor increases hematocrit and decreases plasma volume in nephrectomized rats. Life Sci 1986; 39: 1193-9. 122. Volpe M, Sosa RE, Müller FB, Camargo MJ, Glorioso N, Laragh JH, Maack T, Atlas SA. Differing hemodynamic responses to atrial natriuretic factor in two models of hypertension. Am J Physiol 1986; 250: H871-8. 123. John SW, Krege JH, Oliver PM, Hagaman JR, Hodgin JB, Pang SC, Flynn TG, Smithies O. Genetic decreases in atrial natriuretic peptide and salt-sensitive hypertension. Science 1995; 267: 679-81. 124. Lopez MJ, Wong SK, Kishimoto I, Dubois S, Mach V, Friesen J, Garbers DL, Beuve A. Salt-resistant hypertension in mice lacking the guanylyl cyclase-A receptor for atrial natriuretic peptide. Nature 1995; 378: 65-8. 125. Sabrane K, Kruse MN, Fabritz L, Zetsche B, Mitko D, Skryabin BV, Zwiener M, Baba HA, Yanagisawa M, Kuhn M. Vascular endothelium is critically involved in the hypotensive and hypovolemic actions of atrial natriuretic peptide. J Clin Invest 2005; 115: 1666-74.
99
126. Steinhelper ME, Cochrane KL, Field LJ. Hypotension in transgenic mice expressing atrial natriuretic factor fusion genes. Hypertension 1990; 16: 301-7. 127. Ogawa Y, Itoh H, Tamura N, Suga S, Yoshimasa T, Uehira M, Matsuda S, Shiono S, Nishimoto H, Nakao K. Molecular cloning of the complementary DNA and gene that encode mouse brain natriuretic peptide and generation of transgenic mice that overexpress the brain natriuretic peptide gene. J Clin Invest 1994; 93: 1911-21. 128. Protter AA, Wallace AM, Ferraris VA, Weishaar RE. Relaxant effect of human brain natriuretic peptide on human artery and vein tissue. Am J Hypertens 1996; 9: 432-6. 129. van der Zander K, Houben AJ, Kroon AA, de Leeuw PW. Effects of brain natriuretic peptide on forearm vasculature: comparison with atrial natriuretic peptide. Cardiovasc Res 1999; 44: 595-600. 130. Nakamura M, Arakawa N, Yoshida H, Makita S, Niinuma H, Hiramori K. Vasodilatory effects of B-type natriuretic peptide are impaired in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1998; 135: 414-20. 131. Tonolo G, Richards AM, Manunta P, Troffa C, Pazzola A, Madeddu P, Towrie A, Fraser R, Glorioso N. Low-dose infusion of atrial natriuretic factor in mild essential hypertension. Circulation 1989; 80: 893-902. 132. Richards AM, McDonald D, Fitzpatrick MA, Nicholls MG, Espiner EA, Ikram H, Jans S, Grant S, Yandle T. Atrial natriuretic hormone has biological effects in man at physiological plasma concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 1134-9. 133. Houben AJ, van der Zander K, de Leeuw PW. Vascular and renal actions of brain natriuretic peptide in man: physiology and pharmacology. Fundam Clin Pharmacol 2005; 19: 411-9. 134. Lazzeri C, La Villa G, Bisi G, Boddi V, Messeri G, Strazzulla G, Franchi F. Cardiovascular function during brain natriuretic peptide infusion in man. Cardiology 1995; 86: 396-401. 135. Yoshimura M, Yasue H, Morita E, Sakaino N, Jougasaki M, Kurose M, Mukoyama M, Saito Y, Nakao K, Imura H. Hemodynamic, renal, and hormonal
100
responses to brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure. Circulation 1991; 84: 1581-8. 136. Yasue H, Yoshimura M. Natriuretic peptides in the treatment of heart failure. J Card Fail 1996; 2(4 Suppl): S277-85. 137. Johnston CI, Hodsman PG, Kohzuki M, Casley DJ, Fabris B, Phillips PA. Interaction between atrial natriuretic peptide and the renin angiotensin aldosterone system. Endogenous antagonists. Am J Med 1989; 87: 24S-28S. 138. Shi SJ, Nguyen HT, Sharma GD, Navar LG, Pandey KN. Genetic disruption of atrial natriuretic peptide receptor-A alters renin and angiotensin II levels. Am J Physiol Renal Physiol 2001; 281: F665-73. 139. Richards AM, Tonolo G, Tree M, Robertson JI, Montorsi P, Leckie BJ, Polonia J. Atrial natriuretic peptides and renin release. Am J Med 1988; 84: 112-8. 140. De Léan A, Racz K, Gutkowska J, Nguyen TT, Cantin M, Genest J. Specific receptor-mediated inhibition by synthetic atrial natriuretic factor of hormonestimulated steroidogenesis in cultured bovine adrenal cells. Endocrinology 1984; 115: 1636-8. 141. Ito T, Yoshimura M, Nakamura S, Nakayama M, Shimasaki Y, Harada E, Mizuno Y, Yamamuro M, Harada M, Saito Y, Nakao K, Kurihara H, Yasue H, Ogawa H. Inhibitory effect of natriuretic peptides on aldosterone synthase gene expression in cultured neonatal rat cardiocytes. Circulation 2003; 107: 807-10. 142. Leskinen H, Vuolteenaho O, Tóth M, Ruskoaho H. Atrial natriuretic peptide (ANP) inhibits its own secretion via ANP(A) receptors: altered effect in experimental hypertension. Endocrinology 1997; 138: 1893-902. 143. Sigurdsson A, Swedberg K. The role of neurohormonal activation in chronic heart failure and postmyocardial infarction. Am Heart J 1996; 132: 229-34. 144. Rademaker MT, Charles CJ, Espiner EA, Frampton CM, Nicholls MG, Richards AM. Combined inhibition of angiotensin II and endothelin suppresses the brain natriuretic peptide response to developing heart failure. Clin Sci (Lond) 2004; 106: 569-76. 145. Luchner A, Schunkert H. Interactions between the sympathetic nervous system and the cardiac natriuretic peptide system. Cardiovasc Res 2004; 63: 443-9.
101
146. Blackburn RE, Samson WK, Fulton RJ, Stricker EM, Verbalis JG. Central oxytocin and ANP receptors mediate osmotic inhibition of salt appetite in rats. Am J Physiol 1995; 269: R245-51. 147. Antunes-Rodrigues J, McCann SM, Rogers LC, Samson WK. Atrial natriuretic factor inhibits dehydration- and angiotensin II-induced water intake in the conscious, unrestrained rat. Proc Natl Acad Sci U S A 1985; 82: 8720-3. 148. Burrell LM, Lambert HJ, Baylis PH. Effect of atrial natriuretic peptide on thirst and arginine vasopressin release in humans. Am J Physiol 1991; 260: R475-9. 149. Oliver PM, Fox JE, Kim R, Rockman HA, Kim HS, Reddick RL, Pandey KN, Milgram SL, Smithies O, Maeda N. Hypertension, cardiac hypertrophy, and sudden death in mice lacking natriuretic peptide receptor A. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94: 14730-5. 150. Knowles JW, Esposito G, Mao L, Hagaman JR, Fox JE, Smithies O, Rockman HA, Maeda N. Pressure-independent enhancement of cardiac hypertrophy in natriuretic peptide receptor A-deficient mice. J Clin Invest 2001; 107: 975-84. 151. Kishimoto I, Rossi K, Garbers DL. A genetic model provides evidence that the receptor for atrial natriuretic peptide (guanylyl cyclase-A) inhibits cardiac ventricular myocyte hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 2703-6. 152. Horio T, Nishikimi T, Yoshihara F, Matsuo H, Takishita S, Kangawa K. Inhibitory regulation of hypertrophy by endogenous atrial natriuretic peptide in cultured cardiac myocytes. Hypertension 2000; 35: 19-24. 153. Nakayama T, Soma M, Takahashi Y, Rehemudula D, Kanmatsuse K, Furuya K. Functional deletion mutation of the 5'-flanking region of type A human natriuretic peptide receptor gene and its association with essential hypertension and left ventricular hypertrophy in the Japanese. Circ Res 2000; 86: 841-5. 154. Fujisaki H, Ito H, Hirata Y, Tanaka M, Hata M, Lin M, Adachi S, Akimoto H, Marumo F, Hiroe M. Natriuretic peptides inhibit angiotensin II-induced proliferation of rat cardiac fibroblasts by blocking endothelin-1 gene expression. J Clin Invest 1995; 96: 1059-65. 155. Maki T, Horio T, Yoshihara F, Suga S, Takeo S, Matsuo H, Kangawa K. Effect of neutral endopeptidase inhibitor on endogenous atrial natriuretic peptide as a
102
paracrine factor in cultured cardiac fibroblasts. Br J Pharmacol 2000; 131: 1204-10. 156. Franco V, Chen YF, Oparil S, Feng JA, Wang D, Hage F, Perry G. Atrial natriuretic peptide dose-dependently inhibits pressure overload-induced cardiac remodeling. Hypertension 2004; 44: 746-50. 157. Tamura N, Ogawa Y, Chusho H, Nakamura K, Nakao K, Suda M, Kasahara M, Hashimoto R, Katsuura G, Mukoyama M, Itoh H, Saito Y, Tanaka I, Otani H, Katsuki M. Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriuretic peptide. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 4239-44. 158. Matsumura T, Kugiyama K, Sugiyama S, Ohgushi M, Amanaka K, Suzuki M, Yasue H. Neutral endopeptidase 24.11 in neutrophils modulates protective effects of natriuretic peptides against neutrophils-induced endothelial cytotoxity. J Clin Invest 1996; 97: 2192-203. 159. Koch A, Singer H. Normal values of B type natriuretic peptide in infants, children, and adolescents. Heart 2003; 89: 875-8. 160. Mir TS, Laux R, Hellwege HH, Liedke B, Heinze C, von Buelow H, Läer S, Weil J. Plasma concentrations of aminoterminal pro atrial natriuretic peptide and aminoterminal pro brain natriuretic peptide in healthy neonates: marked and rapid increase after birth. Pediatrics 2003; 112:896-9. 161. Nir A, Bar-Oz B, Perles Z, Brooks R, Korach A, Rein AJ. N-terminal pro-Btype natriuretic peptide: reference plasma levels from birth to adolescence. Elevated levels at birth and in infants and children with heart diseases. Acta Paediatr 2004; 93: 603-7. 162. Nir A, Nasser N. Clinical value of NT-ProBNP and BNP in pediatric cardiology. J Card Fail 2005; 11(5 Suppl): S76-80. 163. Mir TS, Marohn S, Läer S, Eiselt M, Grollmus O, Weil J. Plasma concentrations of N-erminal pro-brain natriuretic peptide in control children from the neonatal to adolescent period and in children with congestive heart failure. Pediatrics 2002; 110: e76. 164. Mir TS, Flato M, Falkenberg J, Haddad M, Budden R, Weil J, Albers S, Laer S. Plasma concentrations of N-terminal brain natriuretic peptide in healthy
103
children, adolescents, and young adults: effect of age and gender. Pediatr Cardiol 2006; 27: 73-7. 165. Nir A, Lindinger A, Rauh M, Bar-Oz B, Laer S, Schwachtgen L, Koch A, Falkenberg J, Mir TS. NT-pro-B-type natriuretic peptide in infants and children: reference values based on combined data from four studies. Pediatr Cardiol 2009; 30: 3-8. 166. Ohuchi H, Takasugi H, Ohashi H, et al. Stratification of pediatric heart failure on the basis of neurohormonal and cardiac autonomic nervous activities in patients with congenital heart disease. Circulation 2003; 108: 2368-76. 167. Nasser N, Perles Z, Rein AJ, Nir A. NT-proBNP as a marker for persistent cardiac disease in children with history of dilated cardiomyopathy and myocarditis. Pediatr Cardiol 2006; 27: 87-90. 168. Fried I, Bar-Oz B, Perles Z, Rein AJ, Zonis Z, Nir A. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels in acute versus chronic left ventricular dysfunction. J Pediatr 2006; 149: 28-31. 169. Fried I, Bar-Oz B, Algur N, Fried E, Gavri S, Yatsiv I, Perles Z, Rein AJ, Zonis Z, Bass R, Nir A. Comparison of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels in critically ill children with sepsis versus acute left ventricular dysfunction. Pediatrics 2006; 118: e1165-e1168. 170. Koulouri S, Acherman RJ, Wong PC, Chan LS, Lewis AB. Utility of B-type natriuretic peptide in differentiating congestive heart failure from lung disease in pediatric patients with respiratory distress. Pediatr Cardiol 2004; 25: 341-6. 171. Cohen S, Springer C, Avital A, Perles Z, Rein AJ, Argaman Z, Nir A. Aminoterminal pro-brain-type natriuretic peptide: heart or lung disease in pediatric respiratory distress? Pediatrics 2005; 115: 1347-50. 172. Hayakawa H, Komada Y, Hirayama M, Hori H, Ito M, Sakurai M. Plasma levels of natriuretic peptides in relation to doxorubicin-induced cardiotoxicity and cardiac function in children with cancer. Med Pediatr Oncol 2001; 37: 4-9. 173. Kádár K, Nagy E, Gál K, Oprea V, Hartyánszky I, Gyarmati G, Tóth A, Sikos Z. B-natriuretikus peptid meghatározás jelentősége gyermekkori szívbetegségekben. Orv Hetil 2007; 148: 265-70.
104
174. Matsuoka S, Kurahashi Y, Tomimatsu H, Miyao M, Yamazaki Y, Nishiuchi T, Saito S. Plasma atrial natriuretic peptide levels in patients with ventricular septal defect. J Pediatr 1987; 110: 578-80. 175. Kikuchi K, Nishioka K, Ueda T, Shiomi M, Takahashi Y, Sugawara A, Nakao K, Imura H, Mori C, Mikawa H. Relationship between plasma atrial natriuretic polypeptide concentration and hemodynamic measurements in children with congenital heart diseases. J Pediatr 1987; 111: 335-42. 176. Suda K, Matsumura M, Matsumoto M. Clinical implication of plasma natriuretic peptides in children with ventricular septal defect. Pediatr Int 2003; 45: 249-54. 177. Kunii Y, Kamada M, Ohtsuki S, Araki T, Kataoka K, Kageyama M. Plasma brain natriuretic peptide and the evaluation of volume overload in infants and children with congenital heart disease. Acta Med Okayama 2003; 57: 191-7. 178. Puddy VF, Amirmansour C, Williams AF, Singer DR. Plasma brain natriuretic peptide as a predictor of haemodynamically significant patent ductus arteriosus in preterm infants. Clin Sci (Lond) 2002; 103: 75-7. 179. Muta H, Ishii M, Maeno Y, Akagi T, Kato H. Quantitative evaluation of the changes in plasma concentrations of cardiac natriuretic peptide before and after transcatheter closure of atrial septal defect. Acta Paediatr 2002; 91: 649-52. 180. Dodge-Khatami A, Buchel EV, Knirsch W, Kadner A, Rousson V, Dave HH, Bauersfeld U, Pretre R. Brain natriuretic peptide and magnetic resonance imaging in tetralogy with right ventricular dilatation. Ann Thorac Surg 2006; 82: 983-8. 181. Tulevski II, Groenink M, van Der Wall EE, van Veldhuisen DJ, Boomsma F, Stoker J, Hirsch A, Lemkes JS, Mulder BJ. Increased brain and atrial natriuretic peptides in patients with chronic right ventricular pressure overload: correlation between plasma neurohormones and right ventricular dysfunction. Heart 2001; 86: 27-30. 182. Westerlind A, Wåhlander H, Berggren H, Lundberg PA, Holmgren D. Plasma levels of natriuretic peptide type B and A in children with heart disease with different types of cardiac load or systolic dysfunction. Clin Physiol Funct Imaging 2008; 28: 277-84.
105
183. Holmgren D, Westerlind A, Lundberg PA, Wåhlander H. Increased plasma levels of natriuretic peptide type B and A in children with congenital heart defects with left compared with right ventricular volume overload or pressure overload. Clin Physiol Funct Imaging 2005; 25: 263-9. 184. Wåhlander H, Westerlind A, Lindstedt G, Lundberg PA, Holmgren D. Increased levels of brain and atrial natriuretic peptides after the first palliative operation, but not after a bidirectional glenn anastomosis, in children with functionally univentricular hearts. Cardiol Young 2003; 13: 268-74. 185. Hiramatsu T, Imai Y, Takanashi Y, Seo K, Terada M, Nakazawa M. Hemodynamic effects of human atrial natriuretic peptide after modified Fontan procedure. Ann Thorac Surg 1998; 65: 761-4. 186. Yoshimura N, Yamaguchi M, Oshima Y, Oka S, Ootaki Y, Hasegawa T, Shimazu C. Suppression of the secretion of atrial and brain natriuretic peptide after total cavopulmonary connection. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 120: 764-9. 187. Costello JM, Backer CL, Checchia PA, Mavroudis C, Seipelt RG, Goodman DM. Alterations in the natriuretic hormone system related to cardiopulmonary bypass in infants with congestive heart failure. Pediatr Cardiol 2004; 25: 34753. 188. Costello JM, Backer CL, Checchia PA, Mavroudis C, Seipelt RG, Goodman DM. Effect of cardiopulmonary bypass and surgical intervention on the natriuretic hormone system in children. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 130: 822-9. 189. Mir TS, Haun C, Lilje C, Läer S, Weil J. Utility of N-terminal brain natriuretic peptide plasma concentrations in comparison to lactate and troponin in children with congenital heart disease following open-heart surgery. Pediatr Cardiol 2006; 27: 209-16. 190. Shih CY, Sapru A, Oishi P, Azakie A, Karl TR, Harmon C, Asija R, Adatia I, Fineman JR. Alterations in plasma B-type natriuretic peptide levels after repair of congenital heart defects: a potential perioperative marker. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131: 632-8.
106
191. Lan YT, Chang RK, Alejos JC, Burch C, Wetzel GT. B-type natriuretic peptide in children after cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant 2004; 23: 558-63. 192. Claudius I, Lan YT, Chang RK, Wetzel GT, Alejos J. Usefulness of B-type natriuretic peptide as a noninvasive screening tool for cardiac allograft pathology in pediatric heart transplant recipients. Am J Cardiol 2003; 92: 136870. 193. Ala-Kopsala M, Ruskoaho H, Leppaluoto J, Seres L, Skoumal R, Tóth M, Horkay F, Vuolteenaho O. Single assay for amino-terminal fragments of cardiac A- and B-type natriuretic peptides. Clin Chem 2005; 51: 708-18. 194. Miller-Hoover SR. Pediatric and neonatal cardiovascular pharmacology. Pediatr Nurs 2003; 29: 105-13. 195. Mupanemunda R.H. Cardiovascular support of the sick neonate. Current Paediatrics 2006: 16: 176-181. 196. Noori S, Seri I. Pathophysiology of newborn hypotension outside the transitional period. Early Hum Dev 2005; 81: 399-404. 197. Seri I, Evans J. Controversies in the diagnosis and management of hypotension in the newborn infant. Curr Opin Pediatr 2001; 13: 116-23. 198. Kluckow M, Evans N. Relationship between blood pressure and cardiac output in preterm infants requiring mechanical ventilation. J Pediatr 1996; 129: 50612. 199. Tibby SM, Hatherill M, Marsh MJ, Murdoch IA. Clinicians' abilities to estimate cardiac index in ventilated children and infants. Arch Dis Child 1997; 77: 516-8. 200. Tibby SM, Hatherill M, Marsh MJ, Morrison G, Anderson D, Murdoch IA. Clinical validation of cardiac output measurements using femoral artery thermodilution with direct Fick in ventilated children and infants. Intensive Care Med 1997; 23: 987-91. 201. Pauli C, Fakler U, Genz T, Hennig M, Lorenz HP, Hess J. Cardiac output determination in children: equivalence of the transpulmonary thermodilution method to the direct Fick principle. Intensive Care Med 2002; 28: 947–52.
107
202. Fakler U, Pauli Ch, Balling G, Lorenz HP, Eicken A, Hennig M, Hess J. Cardiac index monitoring by pulse contour analysis and thermodilution after pediatric cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 133: 224-8. 203. Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents. Pediatr Clin North Am 1987; 34: 571-90. 204. Wernovsky G, Wypij D, Jonas RA, Mayer JE Jr, Hanley FL, Hickey PR, Walsh AZ, Chang AC, Castañeda AR, Newburger JW, et al. Postoperative course and hemodynamic profile after the arterial switch operation in neonates and infants. A comparison of low-flow cardiopulmonary bypass and circulatory arrest. Circulation 1995; 92: 2226-35. 205. Ala-Kopsala M, Magga J, Peuhkurinen K, Leipälä J, Ruskoaho H, Leppäluoto J, Vuolteenaho O. Molecular heterogeneity has a major impact on the measurement of circulating N-terminal fragments of A- and B-type natriuretic peptides. Clin Chem 2004; 50: 1576-88. 206. Bland JM, Altman DG. Calculating correlation coefficients with repeated observations: Part 2 – Correlation between subjects. BMJ 1995; 310: 633. 207. Székely A, Sápi E, Király L, Szatmári A, Dinya E. Intraoperative and postoperative risk factors for prolonged mechanical ventilation after pediatric cardiac surgery. Paediatr Anaesth 2006; 16: 1166-75. 208. Samánek M, Vorísková M. Congenital heart disease among 815,569 children born between 1980 and 1990 and their 15-year survival: a prospective Bohemia survival study. Pediatr Cardiol 1999; 20: 411-7. 209. Laussen PC, Roth SJ. Fast tracking: Efficiently and safely moving patients through the intensive care unit. Prog Pediatr Cardiol 2003; 18: 149-158. 210. Király L, Hartyánszky I, Prodán Z. Right ventricle failure and outcome of simple and complex arterial switch operations in neonates. Croat Med J 2002; 43: 660-4. 211. Wessel DL. Managing low cardiac output syndrome after congenital heart surgery. Crit Care Med 2001; 29(10 Suppl): S220-30. 212. Ravishankar C, Tabbutt S, Wernovsky G. Critical care in cardiovascular medicine. Curr Opin Pediatr 2003; 15: 443-53.
108
213. Egan JR, Festa M, Cole AD, Nunn GR, Gillis J, Winlaw DS. Clinical assessment of cardiac performance in infants and children following cardiac surgery. Intensive Care Med 2005; 31: 568-73. 214. Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, Bailey JM, Akbary A, Kocsis JF, Nelson DP, Chang AC, Kulik TJ, Spray TL, Wessel DL. Prophylactic intravenous use of milrinone after cardiac operation in pediatrics (PRIMACORP) study. Prophylactic Intravenous Use of Milrinone After Cardiac Operation in Pediatrics. Am Heart J 2002; 143:15-21. 215. Skowno JJ, Broadhead M. Cardiac output measurement in pediatric anesthesia. Paediatr Anaesth 2008; 18: 1019-28. 216. www.pulsion.com/fileadmin/pulsion_share/Education/Training/TraintheTrainer/ TtT_MPI851405US_R00_101008_Parameters.pdf, utoljára látogatva: 2010.10.14. 217. Tibby SM, Murdoch IA. Monitoring cardiac function in intensive care. Arch Dis Child 2003; 88: 46-52. 218. Gödje O, Peyerl M, Seebauer T, Lamm P, Mair H, Reichart B. Central venous pressure, pulmonary capillary wedge pressure and intrathoracic blood volumes as preload indicators in cardiac surgery patients. Eur J Cardiothorac Surg 1998; 13: 533-40. 219. Schiffmann H, Erdlenbruch B, Singer D, Singer S, Herting E, Hoeft A, Buhre W. Assessment of cardiac output, intravascular volume status, and extravascular lung water by transpulmonary indicator dilution in critically ill neonates and infants. J Cardiothorac Vasc Anesth 2002; 16: 592-7. 220. López-Herce J, Rupérez M, Sánchez C, García C, García E. Estimation of the parameters of cardiac function and of blood volume by arterial thermodilution in an infant animal model. Paediatr Anaesth 2006; 16: 635-40. 221. Holmström H, Thaulow E, Stokke O, Lindberg H, Hall C. Serum N-terminal proatrial natriuretic factor in children with congenital heart disease. Eur Heart J 1996; 17: 1737-46. 222. Hsu JH, Keller RL, Chikovani O, Cheng H, Hollander SA, Karl TR, Azakie A, Adatia I, Oishi P, Fineman JR. B-type natriuretic peptide levels predict outcome after neonatal cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 134: 939-45.
109
223. Székely A, Breuer T. Az altatógázok prekondicionáló és kardioprotektív tulajdonságai. Lege Artis Medicinae 2005; 15: 905-12. 224. Breuer T, Barankay A, Wiesner G, Tassani P. Az inhalációs és az intravénás anesztézia kardioprotektív hatása szívműtétek során. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2008; 38: 53-9. 225. Tassani P, Schad H, Winkler C, Bernhard A, Ettner U, Braun SL, Eising GP, Kochs E, Lange R, Richter JA. Capillary leak syndrome after cardiopulmonary bypass in elective, uncomplicated coronary artery bypass grafting operations: does it exist? J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 735-41. 226. Costello JM, Goodman DM, Green TP. A review of the natriuretic hormone system's diagnostic and therapeutic potential in critically ill children. Pediatr Crit Care Med 2006; 7: 308-18. 227. Berendes E, Schmidt C, Van Aken H, Hartlage MG, Rothenburger M, Wirtz S, Scheld HH, Brodner G, Walter M. A-type and B-type natriuretic peptides in cardiac surgical procedures. Anesth Analg 2004; 98: 11-9. 228. Morimoto K, Mori T, Ishiguro S, Matsuda N, Hara Y, Kuroda H. Perioperative changes in plasma brain natriuretic peptide concentrations in patients undergoing cardiac surgery. Surg Today 1998; 28: 23-9. 229. Walsh R, Boyer C, LaCorte J, Parnell V, Sison C, Chowdhury D, Ojamaa K. Nterminal B-type natriuretic peptide levels in pediatric patients with congestive heart failure undergoing cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 135: 98-105. 230. Koch A, Kitzsteiner T, Zink S, Cesnjevar R, Singer H. Impact of cardiac surgery on plasma levels of B-type natriuretic peptide in children with congenital heart disease. Int J Cardiol 2007; 114: 339-44. 231. Cowley CG, Bradley JD, Shaddy RE. B-type natriuretic peptide levels in congenital heart disease. Pediatr Cardiol 2004; 25: 336-40. 232. Sakka SG, Klein M, Reinhart K, Meier-Hellmann A. Prognostic value of extravascular lung water in critically ill patients. Chest 2002; 122: 2080-6. 233. Tibby SM, Hatherill M, Murdoch IA. Capillary refill and core-peripheral temperature gap as indicators of haemodynamic status in paediatric intensive care patients. Arch Dis Child 1999; 80: 163-6.
110
234. Lehot JJ, Villard J, Piriz H, Philbin DM, Carry PY, Gauquelin G, Claustrat B, Sassolas G, Galliot J, Estanove S. Hemodynamic and hormonal responses to hypothermic and normothermic cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 1992; 6: 132-9. 235. Carmona F, Manso PH, Vicente WV, Castro M, Carlotti AP. Risk stratification in neonates and infants submitted to cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a multimarker approach combining inflammatory mediators, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and troponin I. Cytokine 2008; 42: 317-24. 236. Taggart DP, Hadjinikolas L, Wong K, Yap J, Hooper J, Kemp M, Hue D, Yacoub M, Lincoln JC. Vulnerability of paediatric myocardium to cardiac surgery. Heart 1996; 76: 214-7. 237. Gessler P, Knirsch W, Schmitt B, Rousson V, von Eckardstein A. Prognostic value of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in children with congenital heart defects and open-heart surgery. J Pediatr 2006; 148: 372-6. 238. Westerlind A, Wåhlander H, Lindstedt G, Lundberg PA, Holmgren D. Clinical signs of heart failure are associated with increased levels of natriuretic peptide types B and A in children with congenital heart defects or cardiomyopathy. Acta Paediatr 2004; 93: 340-5. 239. Hammerer-Lercher A, Ludwig W, Falkensammer G, Müller S, Neubauer E, Puschendorf B, Pachinger O, Mair J. Natriuretic peptides as markers of mild forms of left ventricular dysfunction: effects of assays on diagnostic performance of markers. Clin Chem 2004; 50: 1174-83. 240. Hutfless R, Kazanegra R, Madani M, Bhalla MA, Tulua-Tata A, Chen A, Clopton P, James C, Chiu A, Maisel AS. Utility of B-type natriuretic peptide in predicting postoperative complications and outcomes in patients undergoing heart surgery. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1873-9. 241. Cannesson M, Bionda C, Gostoli B, Raisky O, di Filippo S, Bompard D, Védrinne C, Rousson R, Ninet J, Neidecker J, Lehot JJ. Time course and prognostic value of plasma B-type natriuretic peptide concentration in neonates undergoing the arterial switch operation. Anesth Analg 2007; 104: 1059-65.
111
Saját publikációk jegyzéke
A disszertáció témájához kapcsolódó közlemények: I. Breuer T, Skoumal R, Horkay F, Merkely B, Ala-Kopsala M, Leppäluoto J, Vuolteenaho O, Ruskoaho H, Tóth M., Székely A. Strong relationship between NT-proXNP levels and cardiac output following cardiac surgery in neonates and infants. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2010; 54: 502-9. II. Breuer T, Sápi E, Skoumal R, Tóth M, Ala-Kopsala M, Vuolteenaho O, Leppäluoto J, Ruskoaho H, Szatmári A, Székely A. N-terminal pro-brain natriuretic peptide level inversely correlates with cardiac index after arterial switch operation in neonates. Pediatric Anesthesia 2007; 17: 782-8. III. Székely A, Breuer T, Sápi E, Székely E, Szatmári A, Tóth M, Hauser B, Gál J. Transpulmonary thermodilution in neonates undergoing arterial switch surgery. Pediatric Cardiology 2010; doi: 10.1007/s00246-010-9828-0 [in press]. IV. Breuer T, Székely A. A nátriuretikus peptidek rövid jellemzése és az új, virtuális nátriuretikus peptid (NT-proXNP). Aneszteziológia és Intenzív Terápia [in press].
A disszertáció témájához közvetlenül nem kapcsolódó közlemények: 1. Székely A, Breuer T. Az altatógázok prekondicionáló és kardioprotektív tulajdonságai. Lege Artis Medicinae 2005; 15: 905-912. 2. Breuer T, Barankay A, Tassani P. Remifentanil a kardiovaszkuláris anesztéziában – 10 év tapasztalatai. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2007; 37: 55-61. 3. Székely A, Balog P, Benkő E, Breuer T, Székely J, Kertai DM, Horkay F, Kopp MS, Thayer JF. Anxiety predicts mortality and morbidity after coronary artery and valve surgery – A 4-year follow-up study. Psychosomatic medicine 2007; 69: 625-31.
112
4. Székely A, Sápi E, Breuer T, Kertai DM, Bodor G, Vargha P, Szatmári A. Aprotinin and renal dysfunction after pediatric cardiac surgery. Pediatric Anesthesia 2008; 18: 151-9. 5. Breuer T, Barankay A, Wiesner G, Tassani P. Az inhalációs és az intravénás anesztézia kardioprotektív hatása szívműtétek során. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2008; 38: 53-59. 6. Martin K, Wiesner G, Breuer T, Lange R, Tassani P. The risks of aprotinin and tranexamic acid in cardiac surgery: 1-year follow-up of 1188 consecutive patients. Anesthesia Analgesia 2008; 107: 1783-90. 7. Breuer T, Martin K, Wilhelm M, Wiesner G, Schreiber C, Hess J, Lange R, Tassani P. The blood sparing effect and the safety of aprotinin compared to tranexamic acid in paediatric cardiac surgery. European Journal of CardioThoracic Surgery 2009; 35: 167-71. 8. Székely A, Cserép Z, Sápi E, Breuer T, Nagy CA, Vargha P, Hartyánszky I, Szatmári A, Treszl A. Risks and predictors of blood transfusion in pediatric patients undergoing open heart operations. Annals of Thoracic Surgery 2009; 87: 187-97. 9. Breuer T, Sápi E, Hartyánszky IL, Cserép Z, Vargha P, Treszl A, Kertai MD, Gál J, Tóth M, Szatmári A, Székely A. Impact of blood glucose values in patients with and without insulin treatment following paediatric cardiac surgery. Interventional Medicine and Applied Science 2010; 2: 10-16. 10. Martin K, Breuer T, Gertler R, Hapfelmeier A, Schreiber C, Lange R, Hess J, Wiesner G. Tranexamic acid versus ε-aminocaproic acid: Efficacy and safety in pediatric cardiac surgery. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2010; doi:10.1016/j.ejcts.2010.09.041 [in press]. 11. Martin K, Knorr J, Breuer T, Gertler R, MacGuill M, Lange R, Tassani P, Wiesner G. Seizures after open heart surgery: Comparison of ε-aminocaproic acid and tranexamic acid. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia [in press].
113
Köszönetnyilvánítás M.L.-nek Szüleimnek, családomnak, barátaimnak Dr. Tóth Miklós professzor úrnak, témavezetőmnek, önzetlen támogatómnak Dr. Székely Andreának, legközelebbi munkatársamnak, legfőbb inspirálómnak, barátomnak Dr. Merkely Béla professzor úrnak, programvezetőmnek Dr. Rosivall László professzor úrnak, a Doktori Iskola vezetőjének Dr. Ofner Péter főigazgató úrnak, Dr. Szatmári András és Dr. Keltai Mátyás professzor uraknak, Dr. Sápi Erzsébet főorvos asszonynak valamint a Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet és a Gyermekszív Centrum összes munkatársának a kutatásaim kivitelezéséhez nyújtott nagylelkű segítségükért Dr. Tóth Andrásnak, Dr. Ivanics Tamásnak és a nemrég elhunyt Dr. Ligeti László professzor úrnak, amiért elindítottak a kutatói pályán a nemrég elhunyt Dr. Juhász-Nagy Sándor professzor úrnak Dr. Klaus Martinnak, Dr. Barankay András és Dr. Peter Tassani professzor uraknak Rab Tímeának és a Doktori Titkárság minden dolgozójának a türelmükért Sorstársaimnak az “Andi-istállóból” A vidám fiúknak a klubból
114
