A PERIOPERATÍV FÁJDALOMCSILLAPÍTÁS HEMODINAMIKAI HATÁSAINAK VIZSGÁLATA CSECSEMO ÉS GYERMEKKORBAN. Dr. Németh Éva

A PERIOPERATÍV FÁJDALOMCSILLAPÍTÁS HEMODINAMIKAI HATÁSAINAK VIZSGÁLATA CSECSEMO ÉS GYERMEKKORBAN

Dr. Németh Éva

Semmelweis Egyetem Budapest I. sz. Gyermekklinika 2004.

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Krónikus betegségek gyermekkori prevenciója címu 21. program Programvezeto: Prof. Tulassay Tivadar, egyetemi tanár Témavezeto: Prof. Machay Tamás, egyetemi tanár

TARTALOMJEGYZÉK

1. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE………………………………………………………5

2. MAGYAR NYELVU ÖSSZEFOGLALÓ………………………………………….7

3. ANGOL NYELVU ÖSSZEFOGLALÓ…...……………………………………..…9

4. BEVEZETÉS ÉS IRODALMI ÁTTEKINTÉS.………………………………….11

5. CÉLKITUZÉSEK………………………………………………………….………15

6. A FÁJDALOM…………………...…………………………………………………16 6.1. A fájdalom élettana……………………………………………………..………….17 6.2. Biokémiai és metabolicus változások……………………………………………...17 6.3. Élettani változások…………………………………………………………………18 6.4. A fájdalom mérése……………………………………………………………....…21 6.5. Az adreno- és imidazolin receptorok………………………………………………24

7. A FÁJDALOM SZIV- ÉS ÉRRENDSZERI HATÁSAI……………..………..…25 7.1. A vegetatív idegrendszer……………………………………………………….….26 7.2. Vérnyomás…………………………………………………………………………28 7.3. Szívfrekvencia……………………………………………………………………..29 7.3.1. Szívfrekvencia variabilitás………………………………………………………30

8. PERIOPERATIV FÁJDALOMCSILLAPITÁS…………………………………35 8.1. Idegblokádok………………………………………………………………………36 8.2.Készítmények………………………………………………………………..……..38 8. 2.1. Ropivacain………………………………………………………………………39 8.2.2. Clonidin……………………………………………………………………….…40 8.3. Ropivacain és clonidin kombinált adása…………………………………………..46

2

9. BETEGEK ÉS VIZSGÁLATOK………………………………………………….46 9.1. Regionális aneszteziológiai vizsgálatok menete………………………………...…48 9.2. Anesztézia a laparoscopos mutétek során…………………………………………50 9.3. Hemodinamikai adatgyujtés és értékelés………………………………………..…50 9.4. Mellékhatások és szövodmények…………………………………………….……51 9.5. Endorphin szint meghatározás…………………………………………….…….…52 9.6. Statisztikai analízis………………………………………………………………...52

10. EREDMÉNYEK……..……………………………………………………………53 10.1. A különbözo aneszteziológiai módszerek összehasonlítása…………………...…53 10.1.1. A mutéti idoszak……………………………………………………………..…53 10.1.2. A posztoperatív szak……………………………………………………………63 10.1.2.1. Posztoperatív szedáltság…………………………………………………...…64 10.1.2.2. Posztoperatív fájdalomcsillapítás………………………………………….…67 10.1.2.3.Szövodmények……………………………………………………………...…72 10.2. A ropivacain és clonidin kombinált adása során mért adatok értékelése……...…73 10.2.1. Hemodinamikai változások…………………………………………………….73 10.2.2. A clonidin farmakodinámiás modellje…………………………………………75 10.3. A laparoscopos mutétek eredményei……………………………………….……78

11. KÖVETKEZTETÉSEK…………………………………………………………..83 11.1. A clonidin használatának elonyei………………………………………………...84 11.2. A széndioxid terhelés hatásai laparoscopos mutétek során………………………86 11.3 Perioperatív fájdalom markerek………………………………………………..…87

12. AZ ÉRTEKEZÉS LEGFONTOSABB MEGÁLLAPÍTÁSAI…………………90

13. KÖZLEMÉNYEK……………………………………………………………...…92 13.1. A tézisben felhasznált közlemények…………………………………………..…92 13.2. Egyéb közlemények………………………………………………………………93 13.3. Nemzetközi kongresszusi abstractok…………………………………………..…94 13.4. Tankönyv fejezetek…………………………………………………………….…95

3

14. IRODALOMJEGYZÉK……………………………………………………….…96

15. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS………………………………………………...…112

4

1. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ABF

aorta vérátáramlás

ABPM

ambuláns vérnyomás monitor

Alfa-2

alfa-2 adrenoreceptor

ANOVA variancia analízis ASA

Amerikai Aneszteziológusok Társasága

CEBR

caudalis epiduralis blokád ropivacainnal

CEBRC

caudalis epiduralis blokád ropivacainnal és clonidinnal

CEBRIVC caudalis epiduralis blokád ropivacainnal és intravénás clonidinnal CI

konfidencia intervallum

FRC

funkcionális reziduális kapacitás

GABA

gamma-aminovajsav

Ggl

ganglion

HF V

magas frekvenciájú szívfrekvencia variabilitás (0,4-0,15 Hz)

HR

szívfrekvencia

HRV

szívfrekvencia variabilitás

IAP

hasuri nyomás

IIBR

ilioinguinalis és iliohypogastricus blokád ropivacainnal

LC

laparoscopia

LFV

alacsony frekvenciájú szívfrekvencia variabilitás (0,15-0,04 Hz)

LF/HF

LFV és HFV hányadosa

Lg

tízes alapú logaritmus

MAP

artériás középnyomás

MAPlégzés átlagos légúti nyomás MAC

minimum alveoláris gázkoncentráció

NS

nem szignifikáns

pCO2

széndioxid tenzió

PIP

pozitív belégzésvégi nyomás

PONV

mutét utáni hányinger és hányás

RSA

légzési aritmia

SO2

oxigén telítettség

5

SD

szórás

SVR

szisztémás vaszkuláris ellenállás

TNF

tumor nekrózis faktor

THRV

az összes frekvenciatartomány együttes variabilitása

VAS

vizuál analóg skála

VLFV

nagyon alacsony frekvenciájú szívfrekvencia variabilitás

6

2. MAGYAR NYELVU ÖSSZEFOGLALÓ

A Semmelweis Egyetem I. számú Gyermekklinika Aneszteziológiai részlege évente közel 2400 beteg perioperatív ellátását végzi, melybol 450-500 ambuláns formában történik. Az egynapos sebészeti beavatkozások anesztéziájánál az intraoperatív kábító fájdalomcsillapító igény csökkentése, valamint a megfelelo posztoperatív

fájdalomcsillapítás

biztosítása

céljából,

az

általános

anesztéziát

rendszerint regionális anesztéziával vagy idegblokáddal kombináljuk. A kisebb posztoperatív fájdalommal és gyorsabb regenerálódással járó, ezért egyre elterjedtebben alkalmazott laparoscopos mutéti megoldásoknál a hasüregbol a szisztémás keringésbe diffundáló CO2 gáz hemodinamikai és metabolikus hatásait kell fokozott figyelemmel kísérnünk.

Valamennyi

sebészeti

beavatkozásnál

elsorendu

fontosságú,

hogy

megfeleloen kontrolláljuk és monitorozzuk az intra- és posztoperatív anesztézia és analgézia minoségét, valamint minimalizáljuk az anesztéziából fakadó mutéti kockázatokat. Munkám során négy különbözo aneszteziológiai módszert hasonlítottunk össze azonos számú (31) betegen, akik „kissebészeti” mutéten estek át. A laparoscopos mutétek alatt bekövetkezo változásokat 23 gyermeken vizsgáltuk. A beavatkozások ideje alatt a szokásos hemodinamikai paraméterek mellett mértük a szívfrekvencia variabilitás értékét, és behatóan tanulmányo ztuk, hogy a különbözo frekvenciájú változások milyen kapcsolatban vannak a fájdalomcsillapítás mértékével. Vizsgálataimban igazoltuk, hogy a 2 mg kg-1 dózisú ropivacainnal végzett ilioinguinalis/iliohypogastricus blokád hatástartama szignifikánsan rövidebb, mint a hasonló adaggal kivitelezett caudalis epiduralis blokádé. A blokád idotartama tovább növekszik, ha a ropivacain mellett 2 µg kg-1 adagban clonidint is alkalmazunk, akár epiduralisan, akár intravénásan. A clonidin adását követo analgézia ideje 1-3 órával haladja meg a szedáltság idejét. Ez a kombináció megnyújtja az elso fájdalomcsillapító bevételéig eltelt idot is. A clonidin alkalmazását követo kontrollált hypotensio csökkenti a mutéti vérzést, ami kedvezo hatású a megfelelo mutéti terület biztosításához. A vénás középnyomás átlagosan 12,8%-al csökken, és így nem jelent komoly aneszteziológiai kockázatot.

7

A kórházi posztoperatív szövodmények számában és eloszlásában nem találtunk eltérést a különbözo blokádok és készítmény kombinációk alkalmazásakor és az eredményeket az sem befolyásolta, hogy az egyes gyógyszereket milyen módon adagoltuk. A szülok által kitöltött tájékoztatók adatai is azt mutatták, hogy a mutétet követo 24 órában, a különbözo csoportokban közel azonos számban és arányban fordultak elo hányinger, hányás, alvás- és étkezési zavarok. Megállapítottuk

továbbá,

hogy

a

széndioxiddal

végzett

laparoscopos

beavatkozásokat kíséro hemodinamikai változások nem jelentenek lényeges mutéti kockázatot. Egészséges gyermekeknél az inszuflációt kíséro vérnyomás emelkedés nem lépi túl a kritikus határt és a szívfrekvencia variabilitás változásai sem szignifikánsak. Az inszuflációt szimpatikus tónusfokozódás kíséri, mely az endorphin szintek kismértéku növekedésében is megmutatkozik, de ezek a változások nem utalnak jelentos endogén stressz reakcióra. Vizsgálati eredményeink megerosítették, hogy a szedatívumok és analgetikumok csökkentik a szívfrekvencia variabilitás értékét. A csökkenés az LFV komponens (0,04 0,15 Hz) és a HFV komponens (0,15 – 0,40 Hz) alakulásában egyaránt megfigyelheto. Ébredéskor az értékek jelentosen emelkednek, ami jól jelzi a gyógyszeres hatás megszunését. A minoségileg tökéletesebb fájdalomcsillapítás jele, hogy a mutét alatt mért variabilitás értékek szignifikánsan alacsonyabbak azoknál a betegeknél, akik a ropivacain mellett clonidint is kaptak. A clonidin hatására utalnak a mutét alatt mért lényegesen alacsonyabb szérum endorphin szintek is, melyek (némi késéssel) szintén jelzik a fájdalomcsillapítás idobeli alakulását. Az ébredéskor tapasztalt paraszimpatikus túlsúly bizonyítja a clonidint kapott betegek fokozott perioperatív stabilitását. A szívfrekvencia variabilitás értékek nemcsak a mutét ideje alatt nyújtanak hasznos információt. A sebészi beavatkozás alatt mért értékek ugyanis szorosan összefüggnek a mutétet követoen várható alvási idokkel. A kisebb szívfrekvencia variabilitású gyerekek tovább alszanak a mutétet követo idoben. Tapasztalataink alapján a könnyen meghatározható LFV és HFV értékek hatékony perioperatív fájdalom markerként használhatók.

8

3. ANGOL NYELVU ÖSSZEFOGLALÓ

The 1st Department of Paediatrics of Semmelweis University provides perioperative care for about 2400 paediatric patients every year. In order to decrease the intraoperative demand for opioid drugs and to ensure appropriate postoperative analgesia following one-day surgical interventions, the general anaesthesia is usually combined with regional anaesthesia or nerve blockades. We also need to control the haemodynamic and metabolic effects of carbon dioxide diffused from the abdominal cavity to the systemic circulation during laparoscopic surgery. In order to minimise risks and provide safe care, the quality of intra- and postoperative analgesia-anaesthesia must be controlled and monitored properly. In our study four types of anaesthesia/analgesic methods were compared in equal number of patients undergoing one-day surgery. The haemodynamic effects of laparoscopic surgery and the carbon dioxide load were measured in 23 paediatric patients. In additio n to the routine haemodynamic parameters, the time course of the heart rate variability was followed during the different interventions in order to reveal how these parameters evolve over time and how they are related with the level of anaesthesia achieved. We found that the length of ilioinguinal blockade produced by using 2 mg/kg ropivacain was significantly shorter than the caudal epidural blockade achieved by administering the same dosage of this drug. The duration of the blockade can be extended if treatment is complemented with 2 µg/kg clonidine used either epidural or intravenously. The duration of analgesia caused by clonidine is typically 1-3 hours longer than that of the sedation achieved. The combination of clonidine and ropivacaine results in patients taking the first painkiller much later than they do if no clonidine is given. Another beneficial effect of clonidine is that it decreases the bleeding during surgery due to its mild hypotensive effect. Clonidine causes a 12.8 percent fall in blood pressure constituting no anaesthesiological risk whatsoever. We didn’t find any differences in the number and proportion of postoperative complications following the different anaesthetic methods. The results were not affected whether clonidine was given epidural or intravenously. The parents reported similar

9

data about the frequency of sleeping and eating problems in the four groups on the day following surgery. We concluded that the haemodynamic effects provoked by the use of carbon dioxide don't constitute a significant risk during laparoscopic surgery. In children without cardiovascular problems, the rise in blood pressure remains below the critical threshold. The analysis of heart rate variability hasn't revealed any significant reaction in the functio ning of the nervous system. A rise in the sympathetic activity of the nervous system is reflected in elevated serum endorphin levels during insufflation, but the changes don’t indicate any significant endogenous stress reaction during the intervention. Our study demonstrated that the administration of sedatives and analgesics decreases the heart rate variability during surgery. This fall is evident in both the low frequency component, (LFV, 0.04 - 0.15 Hz) reflecting vasomotor activity and high frequency component (HFV, 0.15 - 0.40 Hz). The variability components rise substantially when the patient wakes up demonstrating the loss of effect of medications. The measured values are significantly lower in patients receiving both ropivacain and clonidine proving the higher quality of analgesia achieved by this drug combination. The deeper level of anaesthesia is also reflected in the measured serum endorphin concentrations, which were found to be significantly lower in those receiving combined therapy compared with ropivacaine alone analgesia. If proper anaesthesia and analgesia is provided, the value of both HFV and LFV are nearly constant during surgery, and this steady state level seems to be a good predictor of the sleeping time following the intervention. Children having lower variability values during surgery sleep longer in the postoperative period. Data show HFV and LFV to be a sensitive pain marker during surgery when the assessment of the depth (and quality) of anaesthesia would be very difficult otherwise.

10

4. BEVEZETÉS ÉS IRODALMI ÁTTEKINTÉS

Thorwald, A sebészek évszázada címu könyvébol Bertrand Gosset ajánlása (1956): „A sebészet története az utolsó 100 év története, mely 1846-ban kezdodött az altatás felfedezésével és a fájdalommentes operáció lehetoségével. Minden, ami elotte volt, csupán éjszakája a tudatlanságnak, a kínnak és a sötétben való meddo tapogatózásnak.”

A fájdalomcsillapítás története egyidos az emberiség történetével. Hippokratész a fájdalomcsillapítást isteni adománynak tartotta és a szenvedés enyhítését minden orvos szent kötelességének tekintette. Ennek a "szent kötelességnek" tesz eleget a Semmelweis Egyetem I. számú Gyermekklinika Aneszteziológiai részlege, mely évente közel 2400 beteg perioperatív ellátását végzi. A beavatkozások jelentos része egynapos mutétek keretében történik (48, 103, 124). A perioperatív fájdalomcsillapítás célja a szövetsérülés okozta fájdalom és következményeinek kivédése, a perioperatív morbiditás csökkentése. Az egynapos ellátás keretében történo mutétek anesztéziájánál mindig arra kell törekednünk, hogy a perioperatív idoszakban a leheto legkevesebb mennyiségu

kábító

hatású

készítménnyel

biztosítsuk

a

legmegfelelobb

fájdalomcsillapítást (58, 60, 98). Ezt a célt úgy tudjuk elérni, ha az általános anesztéziát regionális érzéstelenítéssel kombináljuk (ilioinguinalis/iliohypogastricus idegblokádot vagy caudalis epiduralis blokádot alkalmazunk a köldök alatti területen végzett mutétek anesztéziájánál) (168). Totál analgézia, mellékhatások kialakulása nélkül megtartott funkciókkal, csak gyógyszer-kombinációk alkalmazásával lehetséges (168). A fájdalomcsillapítást különbözo támadáspontú gyógyszerekkel, már a szövetsérülés kialakulása elott el kell kezdeni (14, 180). A mutétre elokészített betegeket (87, 121) inhalációval vagy intravénás indukcióval altatjuk el a mutoben. Ezt követoen, mély alvás állapotában végezzük el a kiegészíto regionális aneszteziológiai beavatkozásokat. Mivel ezek hatása rövid ido alatt (10–15 perc) már az operáció ideje alatt beáll, a mutét folyamán betegeink csak kis dózisú kábító fájdalomcsillapító (1 µg kg-1 fentanyl) ismételt bevitelére szorulnak (176). Ilyen alacsony dózisban történo kábító fájdalomcsillapító

11

adagolás mellett a gyermekek spontán légzése mindvégig stabil marad és a mutét végén biztonságosan, szabad légút mellett, hányinger- és fájdalommentesen szállíthatók az ébredo helyiségbe. A blokádok minoségét (szenzoros és motoros blokád), kiterjedését és hosszát az általunk használt lokálanesztetikumok koncentrációja, volumene és az adjuvánsok befolyásolják. Alacsony koncentrációjú lokálanesztetikumok használata esetén kisebb valószínuséggel kell számolnunk toxikus (kardiális és idegrendszeri) mellékhatásokkal. Adjuvánsok hozzáadásával a lokálanesztetikumok analgetikus ideje többszörösére nyújtható. Ezért az esetek dönto többségében minor analgetikumok kombinálásával kitunoen csillapíthatjuk betegeink perioperatív fájdalmát (70, 150). Az adjuváns esetleges szedatív mellékhatása következtében könnyebb a mutét utáni folyadék- és táplálékmentes idoszak átvészelése is (137). Ezzel az aneszteziológiai technikával nagymértékben csökkentheto a gyermeknarkózisokat és mutéti beavatkozásokat követo leggyakoribb két szövodmény (fájdalom és hányinger) elofordulásának gyakorisága (179, 180). Alacsony koncentrációjú lokálanesztetikum epiduralis használata után (78, 79) nem alakul ki a posztoperatív utáni idoszakban alsóvégtagi motoros blokád és vizelet-visszatartás, ami késleltetheti a betegek hazabocsátását. Az optimális regionális aneszteziológiai módszer kiválasztásakor (7, 118, 119, 133) figyelembe kell venni a tervezett mutéti beavatkozást (egyoldali, kétoldali, felületes, mély, a beavatkozás hossza), a beteg általános állapotát, az aneszteziológus képzettségét és lehetoségeit, továbbá az alterna tív módszerek költséghatékonyságát.

Az 1. ábrán a súlyos perioperatív gyermekaneszteziológiai szövodmények gyakoriságát mutatjuk be (166).

12

1. ábra Súlyos perioperatív gyermekaneszteziológiai szövodmények. 90 80

80,6

77,44

70 60 50 40 30 20

12,9

10,8

10

2,7

8,6 2,1

0,3

0 Légzorendszer

Keringés

Hypotensio

Hypertensio

Anesztézia alatt

Ébredéskor

> 1 év

< 1 év

%

A lokálanesztetikumok közül jelenleg gyermekkorban a legkevesebb kardiális és idegrendszeri

mellékhatással

rendelkezo

ropivacaint

alkalmazzuk,

melynek

eredményesen alkalmazható dózisa 2 mg kg-1 . Az ? 2 -adrenerg receptor agonisták a lokálanesztetikumok hatékony adjuvánsai, fokozzák az anesztetikumok aktivitását. Az elmúlt évek egyik jelentos eredménye volt a clonidin fájdalomcsillapításban történo bevezetése. Alkalmazásával kapcsolatban azonban óvatosságra int, hogy a készítmény dózisfüggoen csökkenti a vérnyomást és epiduralis adását követoen jelentos egyéni változékonyságot figyeltek meg. Ezért különösen fontos tisztáznunk, hogy a készítmény mellékhatásaként jelentkezo hypotensio és bradycardia milyen mutéti kockázatot jelentenek. Különösen sürgeto a feladat Magyarországon, ahol ez idáig még nem vizsgálták nagy beteganyagon a clonidin gyermekkori fájdalomcsillapító hatását. Szintén a mutéti kockázattal kapcsolatos kérdések merülnek fel a laparoscopos mutéti beavatkozásoknál, melyeket egyre kiterjedtebben alkalmazunk klinikánkon is. A mutéti eljárás során a jó látási viszonyok kialakításához a hasüreget széndioxiddal fújják fel. A hasüregbol a szisztémás keringésbe diffundáló gáz azonban jelentos hemodinamikai és metabolikus változást idézhet elo a betegek szervezetében, ami számos intra- és posztoperatív szövodmény forrása lehet. Mivel az irodalomban az intraoperatív terhelés hatásait illetoen ellentmondásos adatokkal találkozunk (14, 61, 90), mindenképpen tisztázni kell, hogy a lehetséges komplikációk milyen kockázatot

13

jelentenek a jóval kisebb mutéti sebbel, posztoperatív fájdalommal és gyorsabb regenerálódással járó laparoscopos beavatkozásnál. Az alkalmazott technikától függetlenül választ kell adnunk arra a kérdésre is, hogy a mutét alatt és a posztoperatív idoszakban milyen további paraméterek segítségével ítélhetjük meg még pontosabban az alvás mélységét és az analgézia minoségét. A mutétek lefolyását és a posztoperatív állapotok minoségét alapvetoen meghatározza a preemptív analgézia (14). A mutéti stressz ugyan (72, 92) számos hemodinamikai paraméter értékét befolyásolja, de korántsem egyértelmu, hogy a regisztrált változások milyen kapcsolatban állnak a fájdalomcsillapítás mértékével (35, 75, 76, 112) és melyek azok a jellemzok, melyek alapján tovább javíthatjuk az analgézia minoségét ((140, 141, 159, 175, 178, 181). A betegek anesztéziára és sebészi beavatkozásra adott hemodinamikai válasza nem könnyen vizsgálható, hiszen ezt számos egyéb körülmény (cardiovascularis állapot, mutét elotti és alatti gyógyszeres terápia, az anesztézia típusa és mélysége, a vegetatív idegrendszer állapota) befolyásolja (2, 32, 64, 79, 136, 174). Bár a cardiovascularis rendszer fájdalomingerre létrejövo válasza függ az anesztézia mélységétol, a vérnyomás és a szívfrekvencia változások önmagukban nem jelzik jól a fájdalomcsillapítás eredményességét és az alvás mélységét. Ennek az a magyarázata, hogy az autonóm idegrendszer ellensúlyozhatja a gyógyszerek hatására kialakuló vérnyomás és szívfrekvencia értékeket, melyek a relatív hypovolemia, anaemia vagy a testhomérséklet emelkedése következtében tovább módosulhatnak (106). Ezért finomabb megközelítésre van szükségünk ahhoz, hogy pontosabban nyomon követhessük az altatás és sebészi beavatkozás következtében kialakuló változásokat, és össze tudjuk hasonlítani a különbözo aneszteziológiai módszereket. Az elmúlt évtizedben többszörösen bizonyítást nyert, hogy a fájdalom és a vegetatív idegrendszer muködése szorosan összefügg egymással. A vegetatív idegrendszer a szimpatikus és a vagus rostokon keresztül közvetít információt a sinus-csomóhoz, melynek intrinsic aktivitását cholinerg és adrenerg neurotransmitterek szabályozzák. Mindezek a behatások azt eredményezik, hogy a szívfrekvencia idoben ingadozik (44, 62). A mutéti fájdalomcsillapítás szempontjából két frekvencia-komponens érdemel külön figyelmet. A magas frekvenciájú komponens (HFV, 0,15 – 0,40 Hz) értéke arányos a vagus tónussal. A HFV a vagalis aktivitással egyenes, a szimpatikus idegi

14

aktivitással fordított arányban változik. Az alacsony frekvenciájú komponens (LFV, 0,04 - 0,15 Hz) a vasomotoros aktivitást tükrözi, értékét a szimpatikus és a paraszimpatikus aktivitás is befolyásolja. Számos kutató vizsgálati eredménye alapján feltételezik, hogy az LFV értéke döntoen a paraszimpatikus aktivitás függvénye, változása

a

szimpatikus

idegrendszeri

aktivitásával

fordítottan

arányos.

A

szívfrekvenciában megfigyelheto idobeli variabilitás módot kínál a szimpatikus és paraszimpatikus egyensúly finomabb követésére (19, 32, 101, 104, 163). A szívfrekvencia variabilitással foglalkozó közlemények rendkívül nagy száma ellenére azonban továbbra is hiányoznak azok a vizsgálatok, melyek a különbözo aneszteziológiai módszerek eredményességét ezen jellemzok alapján hasonlítanák össze. A mutéti anesztézia minoségét természetesen nem csupán a beavatkozás alatt regisztrált paraméter értékek jellemzik. Nagyon lényeges, hogy a mutétet követoen a gyerekek mikor, milyen intenzitású fájdalomra ébrednek, és a posztoperatív idoszakban milyen

mellékhatások

jelentkeznek.

A

különbözo

aneszteziológiai

módszerek

összehasonlításakor ezekre is kello figyelmet kell fordítani.

5. CÉLKITUZÉSEK A disszertáció elsodleges célja az volt, hogy további információt szerezzünk azokról a hemodinamikai és biokémiai változásokról, amelyek birtokában még biztonságosabban altathatjuk betegeinket és csillapíthatjuk az operált gyermekek fájdalmát. A célok között szerepelt, hogy feltárjuk a különbözo perioperatív fájdalomcsillapítási módszerek hemodinamikai hatásait, az idoben regisztrált változások közti összefüggéseket és összehasonlítsuk a különbözo technikákkal elérheto analgézia minoségét, továbbá a jelentkezo mellékhatások gyakoriságát (5, 13, 134, 156, 183).

Célkituzéseinket az alábbi pontokban foglaljuk össze:

1. Össze kívántuk hasonlítani a centrális és perifériás fájdalomcsillapítás hatásait ropivacain alkalmazása esetén ambuláns gyermeksebészeti beavatkozásoknál.

15

2. Tisztázni kívántuk, hogy milyen elonyökkel jár és milyen mutéti kockázatot jelent, ha a ropivacain adását epiduralis vagy intravénás clo nidinnel egészítjük ki. 3. Tanulmányozni

akartuk

a

laparoscopos

eljárások

alatt

bekövetkezo

hemodinamikai és biokémiai változásokat, valamint a hypercapniából, a fokozódó artériás középnyomásból (MAP) és pozitív belégzésvégi nyomásból (PIP) fakadó veszélyeket. 4. Tisztázni akartuk, hogy a szívfrekvencia variabilitásra jellemzo paraméterek (LFV, HFV és LF/HF), továbbá a mutét alatt mért béta endorphin szintek mennyire tükrözik a mutét alatti stressz helyzetre adott választ, a perioperatív fájdalomcsillapítás eredményességét és a fájdalom dinamikáját (153).

6. A FÁJDALOM A múlt század kezdetén Sherrington (125) a fájdalmat a védekezo reflexek fizikai velejárójának nevezte. A század folyamán sokat változott a fájdalom fogalmának meghatározása. Casey (29) szerint a fájdalom affektív, motivációs, kognitív és diszkriminatív

kölcsönhatásban

lévo

tapasztalat,

melyet

teleencephalicus

mechanizmusok szabályoznak. Ezek gerincveloi, agytörzsi és cerebralis szinten fejtik ki hatásukat. Talán a legkomplexebb megfogalmazás Wall (173) tollából származik. Szerinte a perifériás idegrendszerben és a gerincveloben csak nociceptio van, mely a thalamus szintjén nem lokalizált fájdalom formájában mutatkozik. A fájdalom minosége és lokalizációja az agykéregben tudatosul. Végül a limbicus rendszer révén kialakult hangulati befolyásoltság miatt módosul a fájdalom pszicho- fizikai komplexé.

16

6.1. A fájdalom élettana

A fájdalominger milyenségérol, a destruktív történésekrol a nociceptorok tájékoztatják az idegrendszert (11, 24, 105). A nociceptorok szabad idegvégzodések, melyek direkt vagy indirekt (kémiai intermedierek segítségével) gerjesztik a tovaterjedo akciós potenciált. A fájdalominger hatására a nociceptor membránjának foszfolipidjébol arachidonsav keletkezik, melybol prostaglandin C képzodik. A prostaglandin hatására jön létre a generátor potenciál, amely létrehozza a tovaterjedo akciós potenciált. A nociceptorok több típusa vesz részt az éles fájdalom érzésével társuló és a vékony veloshüvelyu A-delta idegrostok által közvetített (8, 108, 147) gyors fájdalom kialakulásában, valamint a velotlen C idegrostok által továbbított, égo érzéssel megélt lassú fájdalom létrejöttében. A fájdalominger fokozódása emeli az akciós potenciálok kisülési frekvenciáját, ami erosebb fájdalomérzetben nyilvánul meg (125). A nociceptiv inger megszunése után a fájdalomérzés fennmaradhat a gerincveloi neuronok utókisülései miatt. Ezek létrehozásában a neuropeptideknek, a P anyagnak (33, 82) és egyéb neurotransmittereknek (144) van nagy szerepük. A fájdalompálya elso neuronja a primer pseudounipolaris, második neuronja a spinothalamicus (paleo-, neospinothalamicus és a postsynapticus hátsókötegi pályák) rendszerbe tartozik (109, 142, 169). A thalamus szintjén a nucleus reticularis thalamival, a parabrachialis és basalis nucleusokkal kialakított kapcsolatok játszanak fontos szerepet a fájdalom élmény kialakulásában (94, 114, 161, 139). Végül, a fájdalomimpulzus, a limbicus rendszer közvetítésével a somatosensoros kéregben és az insula kissejtes részeiben (30, 164) tudatosul. Az agykéregbe bejutó nociceptio azonban visszahat a gerincveloi hátsó szarvakra, és ott módosíthatja az ingerület-átvitelt (111, 123). Így alakul ki az a végso tapasztalat, miszerint a fájdalom olyan kellemetlen szenzoros és emocionális tapasztalat, mely csak a tudatos agyban lehet jelen (173).

6.2. Biokémiai és metabolikus változások

A stressz állapotok lefolyásában fontos szerepük van az aktiválódó endogén ópiátoknak (55). Ezek a fájdalompályák különbözo szakaszain befolyásolják a

17

fájdalomingerek intenzitását, módosítják azok továbbítását, és szerepük van a fájdalom élmény testi és lelki megélésében. Az endogén fájdalomcsillapító rendszer legfontosabb transzmitterei

a

koncentrációban

serotonin, a

a

noradrenalin,

hypothalamusban,

a

a

béta-endorphinok

köztiagyban

és

a

(legnagyobb mellékvesék

veloállományában), a glicin és a gamma-amino vajsav. A leghatékonyabb endogén peptid a béta-endorphin. A cathecolaminok, az inzulin, az endogén corticosteroidok, az endorphin és a protein katabolizmus biokémiai jellemzoinek szérumszintje szoros összefüggésben változnak a fájdalom intenzitásával, gyakoriságával és idotartamával (31, 52). A fájdalomélmény kutatásban mindvégig megkülönböztetett figyelem kísérte a „gátló transmitterek” szerepét. Ezek a transmitterek a fájdalomérzést csökkentik, szurik, a leszálló inhibitoricus pályák reflexes aktiválásával gátolják a P anyag felszabadulását, aktiválódását és az excitatoricus transmitterek hatását (33, 82). A ? -típusú receptorokon ható encephalint 1975-ben fedezték fel. Ezt követte 1979-ben a ? - és ? -receptorokon ható béta-endorphin, majd a ?-receptoron ható dynorphin felfedezése (155). A 90-es évek végén izoláltak a ? -receptorokon ható újabb két tetrapeptidet. Az endomorphin 1 és 2 nagy szelektivitással és aktivitással kötodik a ? -receptorokhoz és befolyásolja a fájdalom intenzitását. Szérumszintjük abszolút értékét azonban számos tényezo befolyásolja,

ezért

a

fájdalom

erosségére

csak

változásuk

tendenciájából

következtethetünk.

6.3. Élettani változások

Az elmúlt évtizedben számos közlemény foglalkozott a fájdalomszintet jelzo élettani paraméterek kutatásával. Vizsgálták a szívfrekvencia, vagus tónus, légzésszám, vérnyomás, tenyérizzadás, oxigén telítettség, transcutan oxigén, széndioxid és intracranialis nyomás összefüggéseit a fájdalom mértékével (66, 74, 84). A szív érrendszeri hatásokkal a következo fejezetben külön foglalkozunk. A kutatások során a nehézség mindig abból adódott, hogy egy meglehetosen szubjektív élményt kellett objektivizálni élettani jelek alapján (12, 122, 148). A 2. ábrán a fájdalom élettani hatásait összegeztük.

18

2. ábra A fájdalom élettani hatásai.

Thalamus

Érzelmi

Limbicus rendszer Somatosensoros cortex

Félelem reakció

Agresszió

Magatartási

Pszichés labilitás

Légzési

Hypoventillatio

Formatio reticularis

reakció Tachycardia,vérnyomásemelkedés Keringési

Oxigénigény fokozódás

Hyperglycemia Hypothalamus

Neuroendocrin

Inzulinrezisztencia

Amygdala

reakciók

Hypercatabolismus

Viszonylag könnyen mérhetjük a légvételek számának összefüggését a fájdalommal. A légvételek számát meghatározhatjuk direkt úton vagy impedantia pneumograph segítségével. Az irodalmi adatok a fájdalom hatására bekövetkezo légzésszám változásra vonatkozóan nem adnak egyértelmu eredményeket. Fájdalom hatására néhány szerzo emelkedést észlelt, míg mások csökkenést tapasztaltak (20). Befolyásolja a fájdalom hatására bekövetkezo légzésszám változást a külso környezet és az alapbetegség. Intenzív osztályon ápolt koraszülötteknél végzett vérvételnél a légzésszám minimálisan változott, míg egészséges koraszülötteknél, hasonló behatásra, szignifikáns emelkedés következett be (122). Koraszülött csecsemoknél az észlelt légzésfrekvencia érték alacsonyabb volt a szúrás idején, mint a vérvételi stádiumban, mutatván, hogy a fájdalmas beavatkozás légvétel visszatartást eredményezett (178).

19

Az oxigén telítettség (saturatio) értékének fájdalom hatására bekövetkezo változását eloször Maxwell és munkatársai mutatták ki (118). Méréseik szerint regionális anesztézia mellett végzett sebészi beavatkozásoknál szignifikánsan kisebb mértéku volt a saturatio esés (6%), a blokk nélküli kontroll csoport 16 %-os csökkenéséhez képest. Igen kis súlyú koraszülöttek vizsgálatánál korrelációt találtak a maximális szívfrekvencia, minimális oxigén saturatio, valamint az intracranialis nyomás értéke között. A transcutan oxigén és széndioxid nyomás értékét elektróda segítségével határozhatjuk meg. Az elektróda felmelegíti a bort, fokozza a borben a vér áramlását, és a készülék detektálja az áramló gázok parciális nyomását. Ezt a mérési technikát csak újszülöttkorban javasolják alkalmazni, akiknél elég vékony a bor ahhoz, hogy megbízható eredményt szerezhessenek. A transcutan pO2 értékben a kutatók a szerint kaptak eltéro eredményeket, hogy betegük milyen állapotú volt, milyen inzultus érte oket és a mérés mennyi ideig tartott. Porter szerint a lumbal punctiohoz használt lidocain nem hozható kapcsolatba a kezelt illetve nem kezelt csoportnál észle lt transcutan pO2 értékek közötti különbségekkel (66). Ugyancsak nem hozható közvetlen kapcsolatba a transcutan pO2 érték változásával a sírás, bár értékét megváltoztatja (értéke sírás alatt csökken, aztán lassan visszarendezodik). Változik a transcutan pO2 értéke szopás, nyugtatás, alvás alatt is, továbbá befolyásolja a borvastagság és az elektródák felhelyezése. Ezért a kapott eredményt csak a többi vitális paraméterrel együtt szabad értékelni (84, 92, 110, 133). További hasznos információt nyújthat a fájdalom jelenlétére a talpak izzadása, melyet nem a testhomérséklet, hanem elsosorban az érzelmi állapot befolyásol. Mérése evaporimeter segítségével történik. Sarokszúrás hatására másodperceken belül megizzad a talp, míg nyugtalanság esetén a talp verítékezése csökken. Schwartz és Jeffries szerint pozitív összefüggés van a talpak izzadása és a szívfrekvencia között. Ugyanakkor negatív korreláció áll fenn az izzadás, valamint az oxigén saturatio és a légzésszám alakulása között (131, 159). Az elozoekben taglalt paraméterek és módszerek önmagukban kevéssé használhatók a fájdalom szintjének jellemzésére. Az élettani paraméterek nem specifikusak a fájdalomra, azaz értékük hasonlóan változik, akár a nociceptiv input emelkedik, vagy egyéb stresszhatások erosödnek fel. A kutatók hasonló stresszhormon

20

szinteket detektáltak azoknál a 3 és 6 hónapos csecsemoknél, akik bronchiolitisben vagy gastroenteritisben szenvedtek, mint a nagysebészeti mutéten átesett társaiknál (141). Az

újszülöttek,

csecsemok

és

gyermekek

fájdalo mintenzitásának

megbecsülésében, ezért a viselkedés magatartásbiológiai és az élettani paraméterek együttes értékelése lehet segítségünkre (1, 110, 120). A legmegfelelobb módszer kiválasztásánál meghatározó szempontként kell értékelnünk a gyermekek életkorát és a klinikai szituációkat. Ahhoz, hogy megbízható és valóságos képet kapjunk, tisztában kell lennünk a betegek életkorának megfelelo egészséges referencia értékekkel is.

6.4. A fájdalom mérése

Az akut fájdalom lehet enyhe vagy eros, elviselheto vagy elviselhetetlennek tuno, de mindenképpen kellemetlen érzet (6). Az érzés oka szövetsérülés és/vagy betegség (gyulladás). Gyermek és felnottkorban a verbális kommunikáció segítségével határozzuk meg a fájdalom jelenlétét, minoségét, lokalizációját, hosszát, intenzitását és pszichénkre kifejtett hatását (80). Így a fájdalom optimális észlelésének és kezelésének elengedhetetlen eleme a klinikus és betege közötti párbeszéd (120). Verbális kommunikációra képtelen csecsemoknél, súlyos betegség esetén vagy gyógys zer hatása alatt, a fájdalom mértékét objektív jelek alapján próbáljuk megbecsülni (25, 27, 91, 110, 170). A pulzusszám emelkedése, a kéreghomérséklet fokozódása, a pupilla tágulata, a pszichomotoros nyugtalanság, a sérült zsiger, hasi szerv feletti izomcsoport tónusfokozódása, a testtartás, az arckifejezés mind figyelemfelkelto jelek (26, 43, 129). Ezeket az információkat próbálják objektíven számba venni az életkorok szerint kialakított fájdalomskálák (kép-, szín-, szám-, vizuális analóg). 1985-ben McGrath az elsok között készített self-report skálát a fájdalom szintjének megbecsülésére. A vonalzón az arckifejezésekhez rendelt számok segítségével próbáljuk objektivizálni a fájdalom mértékét (1, 120, 154, 162). Bieri és munkatársai idosebb gyermekek számára készítettek fájdalom arc-skálát.

21

3. ábra A Bieri- féle arcskála (G. Allen Finley. Meassurement of Pain in Infants and Children. IASP Press. 138.).

A

mindennapi

klinikai

gyakorlatban,

gyermekkori

posztoperatív

fájdalom

megítélésére legkönnyebben a Price féle vizuál analóg skála (VAS, Visual Analogue Scale) használható (169). A skálán a vonalzót a beteg maga állítja be az általa megélt fájdalom fokát legjobban szimbolizáló magasságba. A skála hátoldalán ezek a szintek számokkal objektivizálhatók (0 és 10 vagy 0 és 100 között, 0 = nincs fájdalom, 10 vagy 100 = az elképzelheto legerosebb fájdalom). Három éves kor alatti gyermekek fájdalmát, a szülo vagy a novér ítéli meg ugyanezen elvek alapján. A skála óvodás korú gyermekek számára készített változata, a színes VAS (McGill, 1991). A skálán a fehér szín a fájdalom hiányát jelképezi. A fájdalom erosségének fokozódásával a fehér szín eloször pirosba, majd egészen haragos vörös színbe megy át.

22

4. ábra A színes VAS skála (G. Allen Finley. Meassurement of Pain in Infants and Children. IASP Press. 135.).

A különbözo skálák által kapott eredmények közti kapcsolatot saját eredményeink is megerosítik. A következo ábra migrénes betegek körében az arc-skálán és vizuál analóg skálán (VAS) leolvasott értékek szoros kapcsolatát mutatja.

23

5. ábra A Bieri féle arc- és vizuál analóg skála kapcsolata migrénes fejfájásban szenvedo gyermekeknél (Saját vizsgálat, Nemzetközi fejfájás kongresszus, Budapest, 1998)

Altatott állapotban az anesztézia, a fájdalomcsillapítás mélységének és minoségének a megítélésére, csak az élettani paraméterek, valamint a biokémiai és metabolikus változások együttes értékelése lehetnek segítségünkre (140, 141, 159).

6.5. Az adreno- és imidazolin receptorok

Az elmúlt évek kutatásainak egyik forradalmi eredménye volt a clonidin fájdalomcsillapításban történo bevezetése (17, 34, 56, 143). A clonidin kevert agonista, mely stimulálja mind az alfa-1 és alfa-2 adrenoreceptorokat, valamint az imidazol receptorokat (88, 93, 182). 1948-ban Ahlquist (3) volt az elso kutató, aki az adrenerg receptorokat stimulációs funkciójuk alapján két fo csoportba, alfa és béta kategóriába

24

sorolta. Késobb Paton (144) és munkatársai az alfa-adrenoreceptorokat presynapticus alfa-2 adrenoreceptorokra és postsynapticus alfa-1 adrenoreceptorokra osztották. A presynapticus alfa-2 adrenoreceptorok nagy koncentrációban találhatók a szimpatikus idegvégzodésekben (71) és a központi idegrendszer noradrenerg neuronjaiban, ahol gátolják a noradrenalin fels zabadulását. Magas koncentrációban található még alfa-2 adrenoreceptor az agytörzsben (88). Agonistaként itt fontos szerepet játszik a központi idegrendszeri hemodinamikai szabályozásban (93). A locus coeruleusban lévo alfa-2a adrenoreceptor agonista stimuláció befolyásolja az ébrenlét és alvás alakulását. ErneBrand (93) mutatta ki, hogy nagy mennyiségu alfa-2 adrenoreceptor található a vagusban, a gerincvelo hátsó szarvában és a substantia gelatinosaban is (182). Az egyéb szövetekben, így a máj-, hasnyálmirigy-, vese-, szem-

és zsírszövetben és

vérlemezkéken lévo postsynapticus alfa-2 adrenoreceptorok különbözo élettani funkciókkal bírnak (182). Máig a kutatók az imidazolin (I) receptorok két fajtáját izolálták. Kimutatták az I1 receptorok (G proteinkötés) jelenlétét az emberi ventrolateralis medullaban (88), valamint I2 receptorok jelenlétét a mitochondriumokban, a májban, a vesékben, a mellékvesében és a cortex frontalis lebenyében. Az imidazolin receptorok stimulációja elsosorban a neuroprotektív funkciókban játszik szerepet, de befolyásolják a vérnyomás szabályozást is (88). A gerincvelo hátsó szarvának substantia gelatinosa rétegében izolált alfa-2a receptorok ingerlése gátolja az A-delta és C rostok közvetítette nociceptiv ingereket. Ez antinociceptio, az analgézia a gerincveloben felszabaduló acetylcholin hatása lehet (3). A szedatív és anxiolyticus hatás a locus coeruleusban lévo postsynapticus alfa-2a adrenoreceptor mediálta izgalom következménye (108).

7. A FÁJDALOM SZIV- ÉS ÉRRENDSZERI HATÁSAI A fájdalom intenzitását a vérnyomás és a szívfrekvencia illetve annak idobeli variabilitásának mérésével is nyomon követhetjük (63, 68, 146). Mielott azonban ezekre rátérnénk, röviden összefoglaljuk a vérnyomás és pulzus idegrendszeri szabályozását.

25

7.1. A vegetatív idegrendszer

A vegetatív idegrendszer feladata a szervezet belso egyensúlyának a fenntartása. Központjai a központi idegrendszerben foglalnak helyet. Legfontosabb reprezentánsai a gerincveloi vegetatív reflexívek és a nyúltveloi reflexközpontok, melyek a légzomuködésért, a szív- és vasomotoros muködésért felelnek. A periférián a vegetatív idegrendszer a simaizmokat, mirigyeket és a szívizmot idegezi be. A vegetatív pálya preganglionaris és a periférián lévo idegdúcok (ganglia) valamelyikébol kiinduló postganglionaris neuronokból áll. A preganglionaris rostokat a központi idegrendszerbol történo eredésük szerint három nagy csoportba oszthatjuk. Az alsó agytörzsbol (középagy, híd, nyúltvelo) eredo cranialis, a gerincvelo Th1 – L3 szelvényeibol eredo thoracolumbalis, valamint a S2

- 4

területrol kiinduló sacralis rostokat különböztetjük

meg. Langley javaslata alapján a craniosacralis részt paraszimpatikusnak, a thoracolumbalis részt szimpatikusnak nevezzük. A paraszimpatikus idegrendszer a szimpatikus antagonistája. A paraszimpatikus efferensek a III. VII. IX. és X. agyidegeken keresztül lépnek ki az agyból. Legfontosabb képviselojük a nervus vagus, mely rostokkal látja el a szívet, a tracheobronchialis rendszert, a vesét, a lépet, a májat, valamint a gastrointestinalis rendszer proximalis részét. A paraszimpatikus rendszer muködése döntoen cholinerg. Gerincközeli érzéstelenítéskor a sacralis területrol induló rostok jól blokkolhatók, ami a sphincterek ellazulásához vezet. A vegetatív, ún. visceromotoros idegekrol állandóan levezetheto egy lassú frekvenciájú

akcióspotenciál

sorozat.

„Aktiválódásuk”

a

leadási

frekvencia

szaporulatára és az effektor szerv muködésének serkentésére vagy gátlására vezet. A szív szimpatikus preganglionaris rostjai a Th1 - 5 szegmentumokból erednek, átkapcsolódásuk a cervicalis, valamint a felso thoracalis ganglionokban történik. A szív paraszimpatikus rostjai a vagus dorsalis magjából indulnak ki és a plexus cardiacusban valamint a pitvarok falában elhelyezkedo postganglionaris neuronok sejtjein kapcsolódnak át. A postganglionaris axonok a sinus-csomóban, a pitvarizomzatban és a vezetorendszerben végzodnek. A szimpatikus tónus fokozódása, a szívfrekvencia emelkedését és a szívkontrakciók erosségének fokozódását váltja ki. A vagus ingerülete a szívmuködést lassítja.

26

A szervezet valamennyi érterületén a kis artériák, arteriolák és vénák falában lévo simaizomelemeket a szimpatikus adrenerg postganglionaris rostok idegzik be. Ezek ingerlése vasoconstrictiohoz és ha az ingerlés nagyobb területet érint, a vérnyomás emelkedéséhez vezet. Az izomereknek a szimpatikus adrenerg vasoconstrictor beidegzésén kívül szimpatikus adrenerg vasodilatator beidegzésük is van. A szimpatikus beidegzés ismerete elengedhetelenul fontos az intaroperatív anesztézia és analgézia, valamint a posztoperatív fájdalomcsillapítás tervének felépítéséhez. A nem kelloen csillapított fájdalom okozta szimpatikus tónusfokozódás okozta stressz reakció rövid és hosszú távú következményekkel jár. Ezek megelozése a modern aneszteziológiai technikákkal teljességgel lehetové vált. A fájdalompálya és a szimpatikus idegrendszer kapcsolatát a 6. ábra szemlélteti.

27

6. ábra A fájdalompálya és a szimpatikus idegrendszer összeköttetései (Michael A. Ashburn. The Management of Pain. Churchill Livingstone 3.).

7.2. Vérnyomás

A nociceptiot jól követi a szisztémás vérnyomás változása is (21). Extrém mértéku vérnyomás és intracranialis nyomásemelkedést tud kiváltani a sarok szúrása, az intubáció vagy a sebészeti beavatkozás (7, 66, 43, 176). Átlagosan 57 %-os artériás középnyomás, valamint ezzel arányos intracranialis nyomásemelkedést okoz az újszülöttek szedáció és analgézia nélküli nasotrachealis intubálása (92). Ha

gyermekkorban

spinalis

anesztéziával

átmenetileg

felfüggesztjük

a

szimpatikus tónust, fájdalom hatására minimális mértéku vérnyomásváltozást észlelünk.

28

Kölyökkutyákon végzett vizsgálatokkal igazolták, hogy négy hetes korig a szimpatikus stimulációt nem követi vasoconstrictio (65).

7.3. Szívfrekvencia

A szívfrekvencia értékét noninvazív módszerrel plethysmographia vagy electrocardiographia segítségével adhatjuk meg, egy önkényesen kijelölt idoegység alatti szívütések számában. 1986-ban Johnston és Strada igazolta, hogy a fájdalom hatására bekövetkezo frekvenciaemelkedést rövid ideig tartó csökkenés elozi meg (84). Durand és munkatársai (43) a csecsemok endotrachealis leszívásánál szignifikáns szívfrekvencia csökkenést észleltek, melyet a hypoxia vagy a szívás által kiváltott reflexválasznak tulajdonítottak. A szívfrekvenciát azonban nemcsak a fájdalom mértéke befolyásolja, hanem egyéb tényezok is, mint például a betegek életkora, az éberségi szint és a nyugalmi fok. Field és Goldson (52) kutatásai szerint kisebb beavatkozásoknál (Astrup vizsgálathoz történo vér mintavétele) cumizás mellett kisebb mértéku volt a frekvenciaemelkedés, ugyanakkor az intenzív osztályos beavatkozásoknál a cumizás nem okozott lényeges kedvezo hatást. Johnston (84) az igen kissúlyú koraszülöttek vizsgálatánál azt találta, hogy szúrás kapcsán ebben a korcsoportban szignifikánsan magasabb szívfrekvencia szaporulat jelentkezett. A szívfrekvencia értékét tovább módosítják a mintavételi és metodikai szempontok (73). Távolabbi intervallumok értékelésénél, a fájdalmas inger hatására frekvenciaemelkedést tapasztalhatunk, míg a gyakoribb méréseknél a kezdeti szívfrekvencia érték csökkenését követi az emelkedés, aszerint, hogy átlagos szívfrekvenciát vagy szívfrekvencia variabilitást határozunk meg. Stevens és Johnston (162) szerint az átlag frekvenciaváltozás, míg Field és Goldson (52) valamint McIntosh (122) szerint a szívfrekvencia variabilitás jellemzi jobban a fájdalom hatására bekövetkezo változásokat. A fájdalom szintjét a szívfrekvencia légzéssel szinkron változása, a légzési aritmia (RSA érték, respiratory sinus arrhythmia) is jól jelzi (20). Belégzéskor a paraszimpatikus tónus csökkenése miatt a szívfrekvencia megemelkedik, míg

29

kilégzéskor a paraszimpatikus input növekszik meg, a szívritmus lassúbbodik. Az eros vagus tónus különösen kisgyermekkorban lassú és variabilis szívfrekvenciát eredményez. Az RSA mérés tipikusan EKG segítségével, noninvazív úton történik.

7.3.1. Szívfrekvencia variabilitás

A vegetatív idegrendszer folyamatosan szabályozza a szívfrekvencia és a vérnyomás változásait. A szívfrekvencia variabilitás a sinuscsomó vegetatív idegrendszeri szabályozására létrejövo élettani aritmia. Kémiai (atropin és propranolol együttes adása) vagy sebészi denerváció hatására a szív minden variabilitás nélkül, a sinuscsomó frekvenciáján muködik. Ez is bizonyítja a vegetatív idegrendszer szerepét a szívfrekvencia variabilitás kialakulásában. A szívfrekvencia variabilitás („heart rate variability„ HRV) a szívciklusok hosszának, az EKG- n az egymást követo R- hullámok távolságainak (R-R intervallum) a változásait méri Holter monitor segítségével. Ez a paraméter a vegetatív idegrendszer vizsgálatának gyors és noninvazív lehetoségét kínálja. Használata egyszeru, vérnyomásméro monitorral történo kombinálhatósága és magas objektivitása miatt egyre jobban elterjed használata a mindennapi gyakorlatban. Az R-R intervallumok hosszának változásait mutatja a 7. ábra.

7. ábra Az R-R intervallumok hosszának változásai az EKG felvételen (Conny M.A. van Rasenswaaij-Arts. Heart Rate Variability. Annals of Internal Medicine. 1993. 118. 438.).

30

A 8. ábra a HRV-t befolyásoló tényezoket szemlélteti.

8. ábra A HRV jellemzo tulajdonságait befolyásoló folyamatok vázlata (Conny M.A. van Rasenswaaij-Arts. Heart Rate Variability. Annals of Internal Medicine. 1993. 118. 438.)

Napjainkban közel 30 különbözo aritmetikai eljárást használnak a HRV kvantitatív jellemzésére. A HRV kiszámítására szolgáló berendezés nem drága, egy EKG berendezést és egy kapcsolódó szoftvert tartalmaz. Az utóbbi végzi el a jelek Fourier analízisét. A különbözo méroszámok és számítási módszerek egyre inkább standardizálódtak (Task Force of the European Society of Cardiology report, 1996). A javasolt módszerek két focsoportba sorolhatók (4). Az idotartományban muködo eljárások egy bizonyos ideig regisztrált EKG jelen észlelt R-R intervallumok hosszával hajtanak végre muveleteket. Ezeket az R-R intervallum adatokat az ún. tachogramon

31

ábrázolhatjuk, melyen az y-tengelyen az R-R intervallumok, az x-tengelyen pedig a szívösszehúzódások száma szerepel. A

tachogramokon

látható

görbékbol

meghatározott

jellemzok

közül,

a

legegyszerubb érték az átlagos R-R hossz és ennek szórása. Minél kisebb az R-R intervallumok szórása, annál kisebb a HRV. Az SDNN index a 24 órás Holter felvételen szereplo egymást követo 5 perces di oszakokra kiszámolt R-R távolságok statisztikai szórása. Az egymást követo R-R- intervallumok különbségeinek négyzetes átlaga az rMSSD index. Az RR50 érték azoknak az egymást követo R-R- intervallumoknak egy adott idore eso számát mutatja, melyek különbsége meghaladja az 50 ms-t. A belégzéskor mért legrövidebb R-R intervallum és a kilégzéskor regisztrált leghosszabb R-R szakasz hosszának az eltérése a MAX-MIN érték. Az elvégzett szimulációs vizsgálatok azt mutatták, hogy a felsorolt jellemzok közel azonos információt hordoznak, feltéve, hogy a felvétel hossza legalább 5 perc. A fenti módszerek mellett a mikroprocesszoros technológia lehetové tette, hogy az EKG jeleket a frekvencia tartományban is értékeljük. Ebbol a feldolgozásból származnak az ún. spektrális jellemzok, melyek kiszámításához feltételezzük, hogy az R-R intervallumok idobeli alakulását szabályos sinus és cosinus függvények összegeként írhatjuk le. A frekvencia tartománybeli ábrázoláson a különbözo frekvenciák kerülnek az x tengelyre és az y tengelyen a hozzájuk tartozó amplitúdót ábrázoljuk. A kiszámított ún. power spektrum alakját a 9. ábrán mutatjuk be.

32

9. ábra A frekvencia tartományban meghatározott power spektrum (Conny M.A. van Rasenswaaij-Arts. Heart Rate Variability. Annals of Internal Medicine. 1993. 118. 438.).

A Fourier transzformáció segítségével kapott amplitúdók az adott frekvenciához tartozó teljesítményt tükrözik, vagyis azt mutatják, hogy a szóban forgó frekvenciájú hullámzás az R-R intervallumok hosszában mennyire jelentos. A power a megfelelo frekvenciatartományban a spektrális görbe alatti terület nagyságát fejezi ki abszolút egységekben (msec2 ). A teljes görbe alatti terület nagysága az R-R intervallumok varianciájával egyezik meg. A total power tehá t a frekvenciatartomány -analízise során regisztrált összes frekvenciatartomány együttes variabilitása. A klinikai gyakorlatban az ido és a frekvencia tartománybeli jellemzok szoros kapcsolatban állnak egymással.

Klinikai jelentoségük szempontjából három fo frekvenciakomponens különítheto el:

33

1. magas frekvenciájú komponens („high frequency”, HFV, 0,40 - 0,15 Hz), amely a légzéssel szinkron jelentkezik, 2. alacsony frekvenciájú komponens („low frequency”, LFV, 0,15 - 0,04 Hz), amely a vasomotoros aktivitást tük rözi és 3. nagyon alacsony frekvenciájú komponens („very low frequency”, VLFV, < 0,04 Hz), mely a hoszabályozással regulált variabilitást méri.

A HFV mértéke arányos a vagus tónussal és valójában az RSA (légzési aritmia) egyik megjelenési formája. A belégzés során a nyúltveloi belégzo neuronok gátolják a vagus motoneuronjait, amely következtében fokozódik a szívfrekvencia. Vagyis a belégzés alatti relatív tachycardia effektívebbé teszi az oxigenizációt. A belégzéssel szinkron javul a vénás visszaáramlás, no a vérnyomás értéke, ami a pitvarokból a Bainbridge reflex révén emeli, a baroreceptorokon át meg csökkenti a szívfrekvenciát. Kilégzéskor a vagus felszabadul a gátlás alól, és a szívmuködés lassul. Minél eroteljesebb a vagus-tónus, annál nagyobb a szívfrekvencia ingadozásának amplitúdója (HFV, illetve RSA). A magas frekvenciájú variabilitás vagus befolyást mutató eredetét bizonyítja, hogy atropinnal adásával teljes mértékben gátolható. Ép vagus muködés mellett a szimpatikus idegrendszer képes befolyásolni a HFV értékét, a pacemaker sejteken képes elfedni a vagus hatását. Összefoglalva a HFV a vagalis aktivitással egyenesen, a szimpatikus idegi aktivitással fordítottan arányos. Az LFV a vasomotoros aktivitást jelzi. Az artériás vérnyomás a légzési változások mellett egy kb. 10 secundum periódusideju ingadozást is (a rezisztenciaerek tónusának periodikus változása miatt) mutat (Mayer- hullámok). A vérnyomás-ingadozás a baroreceptor

reflexen

keresztül

befolyásolja

mind

a

szimpatikus,

mind

a

paraszimpatikus (vagus) aktivitást. Az LFV-komponens tehát részben a szimpatikus, részben a vagus-tónus függvénye. Értékét azonban a központilag generált agyi ritmus és a baroreceptor feedback hatások is befolyásolják. Néhány vizsgálat szerint azonban, bár az LFV mind a két idegrendszer aktivitását tükrözi, értéke elsosorban a paraszimpatikus aktivitás függvénye és a szimpatikus idegrendszeri aktivitással fordítottan arányos (143, 153). Némely kutató az LF/HF arányt javasolja a szimpatikus tónus jellemzésére, hiszen az LFV egy kisebb része szimpatikotónia hatására csökken, a HFV pedig teljes

34

egészében csökken, így hányadosuk egyenes arányban változik a szimpatikus idegrendszeri aktivitással. Amikor fájdalom hatására fokozódik a szimpatikus aktivitás, no az LF/HF arány. Vagyis az LF/HF arány növekedése sympathicotoniat jelez. A HRV elemzését azért tárgyaltuk részletesen, mert az elmúlt évtizedben többszörösen bizonyítást nyert, hogy a fájdalom és a vegetatív idegrendszer muködése között szoros összefüggés van. Így a „sympatho-vagalis egyensúly” eltolódásából (akár a szimpatikus aktivitás fokozódása, akár a vagus aktivitás csökkenése következtében) értékes információt kapunk a fájdalom részleteirol. A szívfrekvencia variabilitás a szimpatikus és paraszimpatikus tónus egyensúlyának érzékeny mutatója, mely szoros kapcsolatban van a betegek fájdalomérzetével, a használt gyógyszerek hatásaival, valamint a betegek stressz helyzetével (35, 76, 117). Ezeknek a paramétereknek a változása összefügg az anesztézia folyamán kialakuló vérnyomás, a kilégzésvégi széndioxid tenzio és a belégzésvégi nyomásváltozásokkal is (65, 76, 183). A szívfrekvencia variabilitás (HRV) klinikai hasznosságát legeloször a foetalis distress

vizsgálata

során

bizonyították

be

a

kutatók,

ahol

a

szívciklusok

intervallumainak a változása megelozte a szívfrekvencia változását (64). A HRVanalizis segítségével különbséget tudtak tenni a fájdalmas és a nem fájdalmas stimulusok között. Fájdalom hatására gyermekeknél ugyanúgy, mint a felnott betegeknél, no az alacsony és a magas frekvenciájú variabilitás hányadosa (LF/HF), bizonyítva, hogy emelkedik a szimpatikus és csökken a paraszimpatikus tónus.

8. PERIOPERATIV FÁJDALOMCSILLAPITÁS A perioperatív fájdalomcsillapításnál a gyógyszerek adása mellett, az alábbi ábrán bemutatott tényezok szerepét is figyelembe kell vennünk (48).

35

10. ábra Perioperatív fájdalomélményt befolyásoló tényezok.

Mutét elotti

Szorongás

információ

oldása

Fájdalomcsillapítás

Mozgás Táplálás

Javítja a mutét utáni lábadozást, morbiditást

A

perioperatív

fájdalomcsillapításban

szerepet

játszó

lehetoségeket

csoportosíthatjuk a hatás helye, az afferens stimulus modulálása és az alkalmazás helye szerint. A mindennapi gyakorlat számára ez utóbbi megközelítés a legcélszerubb.

8.1. Idegblokádok

A mutét alatti és utáni fájdalomcsillapítás alapja a lehetoség szerint mutét elott elvégzett centrális vagy perifériás idegblokád (79, 168). Az idegblokádok hatásának beálltáig intravénásan adagolt opioid fájdalomcsillapítókkal csillapítjuk betegeink fájdalmát. A mindennapi gyakorlatban, köldök alatti területen végzett, ambuláns kórházi tartózkodást igénylo, úgynevezett „kissebészeti” mutéti beavatkozásokhoz a caudalis epiduralis és az ilioinguinalis/ iliohypogastricus blokádokat alkalmazzuk leggyakrabban (13, 48, 70). Ezen fájdalomcsillapítási technikák alkalmazásával csökkenthetjük a perioperatív kábító fájdalomcsillapító igényt és így a használatuk utáni lehetséges mellékhatások (légzés depressio, vizelet retentio, viszketés, hányinger, eros szedáció) elofordulásának gyakoriságát. A gyermekkorban végzett leggyakoribb gerincközeli vezetéses érzéstelenítési forma az egyszeri caudalis epiduralis injectio (11. ábra). Az epiduralis teret a lezáró membrana sacrococcygea egyszeri megszúrásával/kanülálásával érjük el. A kialakítani kívánt érzéstelenítési magasságot a lokálanesztetikum volumenével szabályozzuk.

36

Lágyéktáji sebészeti beavatkozások mutéti érzéstelenítéséhez 1 ml kg-1 volumenu lokálanesztetikum alkalmazása javasolt.

11. ábra Caudalis epiduralis érzéstelenítés (Ian McKenzie. Manual of Acute Pain Management in Children. Churchill Livingstone 64.).

Ugyancsak jól használható lágyék-, vízsérv, és orchidopexia mutétjéhez a perifériás ilioinguinalis/iliohypogastricus idegblokád (12. ábra). Alkalmazásakor a spina iliaca anterior superior mellett érzéstelenítjük a hasfal rétegei között haladó idegeket.

37

12. ábra Ilioinguinalis és iliohypogastricus idegblokád kivitelezése (Ian McKenzie. Manual of Acute Pain Management in Children. Churchill Livingstone. 75.).

8.2. Készítmények

A testüreg megnyitásával ne m járó, ún. „kis-sebészeti” beavatkozások perioperatív fájdalomcsillapításának egyik jelentos összetevoje gyermekkorban, az acetaminophen (paracetamol) adagolása (74, 150). Hatását a centrális cyclooxygenase rendszer gátlásával éri el. Szélesköru elterjedésének magyarázata, hogy opioid spóroló effektusa mellett synergista hatása van a perifériás prostaglandin szintézist gátló NSAID-kal. Gastroenterologiai, haematologiai és asthmas betegeknek is biztonsággal adható. Az amid típusú lokálanesztetikumok jelentos képviseloje a ropivacain. A lokálanesztetikumokhoz kevert alfa-2 adrenerg receptor agonista kombinálásának célja,

38

hogy

a

lokálanesztetikum

volumenének

és

koncentrációjának

csökkentésével

megelozzük a mellékhatások, komplikációk (motoros blokád, szív és idegrendszeri toxicitás) elofordulásának esélyét, ugyanakkor javítsuk a fájdalomcsillapítás minoségét (23, 38, 96, 102, 132, 160). Ezek a készítmények spinalis, epiduralis vagy perifériás idegblokád végzésekor fokozzák az anesztetikum hatékonyságát. A szine rgizmus oka a metabolizmus változásával és lokális vasoconstrictioval magyarázható.

8. 2.1. Ropivacain

A ropivacain az elso izomerként kifejlesztett hosszú hatású, amid-típusú helyi érzésteleníto. Az idegrostok sejtmembránján történo Na+- K+ pumpa gátlásával függeszti fel az idegrostokban az ingerületvezetést. Magas dózisban történo használatakor sebészi, alacsonyabb koncentrációban motoros blokád nélküli szenzoros blokádot okoz (41). A

ropivacain

lokálanesztetikum

plazmakoncentrációja

mennyiségével.

Az

egyenes

epiduralis

arányban térbe

van

bejuttatott

a

beadott

ropivacain

felszívódása bifázisos. A gyors fázis felezési ideje ? 14 perc, a lassú fázisé ? 4,2 óra. Az intravénásan bejuttatott ropivacain felezési ideje rövidebb, ? 1,8 óra. Koncentrációtól függetlenül magas a plazma fehérjéhez történo kötodése (? 94%), szabad frakciójának aránya körülbelül 6%. A teljes plazma clearance értéke felnottben 8,8 ml kg-1 perc-1 . Eliminációs idejét nagymértékben befolyásolja, hogy az epiduralis térbol lassan szívódik fel. Epiduralis adagolás után a maximális plazma koncentráció eléréséhez szükséges ido (Tmax ) és a plazma clearance lényegében változatlan marad (89). A ropivacain tetemes része metabolizálódik foként aromás hydroxilatio útján. Legjelentosebb metabolitjának, a 3-hydroxi ropivacainnak önmagában is van helyi érzésteleníto hatása. A szer 1%-a ürül változatlan formában a vesén át. A ropivacain epiduralis nagy dózisú alkalmazását követoen jelentos szenzoros és motoros blokk alakul ki. Kis dózisban történo folyamatos adagolása, csaknem kizárólagosan szenzoros blokádot eredményez. Az epiduralis térbe adott ropivacain okozta szimpatikus blokád miatt hypotensio és bradycardia fordulhat elo. Véletlen intravénás adagoláskor központi idegrendszeri és cardiovascularis toxicitási tünetek

39

léphetnek fel. Az EKG görbén megnyúlik a QRS intervallum, bár ez szignifikánsan rövidebb,

mint

a

korábban

kiterjedtebben

alkalmazott

bupivacain

itravénás

adagolásakor (157). Túladagolásakor a központi idegrendszeri toxikus tünetek görcsök és eszméletvesztés

formájában

általában

megelozik

az

ingerületvezetés

és

a

szívkontraktilitás csökkenését. Mindezek ellenére azonban (egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatok alapján) a ropivacain a központi idegrendszer számára is kevésbé toxikus, mint a korábban használt bupivacain. A ropivacain mellékhatás profilja hasonló, mint a többi amid-típusú helyi érzéstelenítoké. Ritkán allergiás reakció, a legsúlyosabb esetben anaphylaxias shock fordulhat elo. Regionális alkalmazása során, függetlenül az alkalmazott szertol, neuropathia és gerincvelo diszfunkció (cauda equina szindróma, arachnoiditis) jelentkezhet. A klinikai alkalmazás során leggyakrabban eloforduló melléhatásai a hypotensio és a hányinger (149, 152). Beszámoltak még hoemelkedés, szédülés, vizeletretentio, borzongás, hidegrázás és nyugtalanság elofordulásáról is. Toxikus adagok vagy véletlen intravascularis beadást követo acut szisztémás toxicitási tünetek fellépésekor, a keringés támogatása és az oxigenizáció biztosítása szükséges. Fokozott óvatossággal kell adagolni (toxikus mellékhatások fellépésének lehetosége miatt) a tartósan teophyllint szedo betegeknek (138). Ugyancsak kockázatos adagolása hypovolemia esetén. A ropivacain adagját a betegek életkorának, testsúlyának és általános állapotának megfeleloen kell meghatározni (158). A klinikai gyakorlat számára gyermekkorban eredményesen alkalmazható bólus dózisa 2 mg kg-1 . Tartós blokád esetén akár ismételt bólus vagy folyamatos infúzió formájában adagolható (97). Folyamatos adagolás esetén javasolt fenntartó adagja újszülött korban 0,20 - 0,25 mg kg-1 óra-1 , kisded és iskoláskorban 0,3 - 0,5 mg kg-1 óra-1 (151).

8.2.2. Clonidin

Az elmúlt évek kutatásainak egyik forradalmi eredménye volt a clonidin fájdalomcsillapításban történo bevezetése (95). A clonidin centrális és perifériás

40

hatással is rendelkezo imidazolin származék. Kevert agonista, mely stimulálja mind az ? 1 , ? 2 adrenoreceptorokat, mind az imidazol receptorokat (93, 182). A centrális szimpatikus tónus csökkenés következtében mérséklodik a szisztolés és a diasztolés vérnyomás, valamint a pulzusszám (45, 59, 107). Centrális, a locus coeruleuson kifejtett izgalom eredménye a szer szedatív hatása (9). Az ? 2-adrenoreceptorok aktiválása csökkenti a nucleus spontán kisüléseit, ami központ i idegrendszeri depressziót eredményez. A supraspinalis és spinalis noradrenerg pályák aktiválása áll a szer fájdalomcsillapító hatásának hátterében. A posztganglionaris idegvégzodéseken található ? 2 -receptorok izgalma akadályozza a norepinephrin felszabadulást, ami csökkent szimpatikus aktivitást eredményez (16). Számos közlemény foglalkozik a clonidin stressz helyzetekben észlelt kedvezo hatásával is (15). Ebben szerepe lehet, hogy közvetlenül csökkenti az ACTH secretiot, ezzel a cortisol szintet. Mint ? 2agonista,

a

catecholamin

stimuláció

gátlása

révén

mérsékli

a

mutét

utáni

nitrogénvesztést (véd a fokozott katabolizmussal szemben) is (42). A 13. ábrán az ? 2 adrenoreceptor agonisták támadáspontjait szemléltetem.

41

13. ábra Alfa-2 adrenoreceptor agonista hatási helyei (William K. Livingston. Pain and Suffering. IASP. 123.).

Felnotteknél a clonidin plazma felezési ideje hosszú, 10-20 óra. Csökkent vesefunkció esetén ez jelentosen tovább emelkedhet. Epiduralisan beadva maximális plazmakoncentrációját 45–200 perc múlva éri el. A szervezetben 30-40%-a kering fehérjéhez kötve. A clonidin epiduralis adagolást követo farmakokinetikáját gyermekeknél Ivani és munkatársai vizsgálták (77). Az epiduralisan beadott clonidin Cmax (maximum plazma koncetráció) értéke 0,45 – 0,77 ng ml-1 , Tmax (maximális plazma koncentráció eléréséhez szükséges ido) ideje 48 – 193 perc volt. A készítmény eliminációs félideje 6,1 óra. A teljes test clearance értéke 4,85 ml kg

–1

min

–1

. Az epiduralis térbol a

clonid in 95%-nak a plazmába kerülési ideje gyermekekben 36 perc és 7,6 óra között

42

változott (28). Jelentos egyéni változékonyság figyelheto meg az epiduralis adást követo gyógyszerszintekben. Az epiduralisan alkalmazott clonidin vérnyomáscsökkento hatásmechanizmusa két úton alakul ki (39). Egyfelol felszívódik az epiduralis térbol a szisztémás keringésbe és centrális (locus coeruleus és vasomotor központon) kifejtett szimpatikus hatás révén, másfelol a nociceptiv input csökkentése miatti stresszreakció nyugvásáva l csökkenti a vérnyomás értékét. Az intravénásan alkalmazott clonidin okozta vérnyomáscsökkenést a kutatók az alábbi modellel írták le (113). MAP = A + B · e- CT

ahol A az új (megváltozott) artériás középnyomás értéke, B a várható vérnyomásesés, T a beadástól eltelt ido és C a vérnyomás csökkenés ütemét jellemzo paraméter. A 2,5 µg kg-1 iv. clonidin adag az induló vérnyomáshoz viszonyítva 26,3 % (zárójelben a 95 %os konfidencia tartományt tüntettük fel [17,2 - 35,4]) csökkenést okoz. A fenti szerzok (113) vizsgálatai szerint 3 perccel a beadást követoen szignifikánsan esett a pulzusszám, majd visszatért az alapszintre és késobb már nem változott. A clonidin felnott altatott betegeken a vérnyomás csökkentése mellett szimultán csökkenti a szívfrekvencia variabilitását is (69). Gyermekeken azonban mindez ideig nem észleltek hasonló szívfrekvencia variabilitás csökkenést. A magyarázat a gyermekek felnottekhez képest kevésbé kifejezett szimpatikus tónusa lehet. Csupán minimális hemodinamikai hatást tapasztaltak a kutatók felületes isofluran anesztézia mellett, 0,625 – 2,5 µg kg-1 dózisban intravénásan alkalmazott clonidin adagolásakor is (113). 0,3 ng ml-1 clonidin plazmakoncentráció felett gyermekeknél fokozódik a szer szedatív hatása. Ez a hatás felnott betegeknél magasabb, 0,6 ng ml-1 koncentráció felett jelentkezik. A clonidin analgetikus hatásának hosszát, felnott betegeknél különbözo beviteli módoknál Culebras és Eisenach (36, 45) vizsgálta. Ivani vizsgálatai szerint gyermek betegeknél a clonidin analgetikus hatása minden esetben meghaladta a szer szedatív hatását.

43

14. ábra Mutét utáni szedáció (folyamatos vonal) és analgézia (pontozott vonal) alakulása az ido függvényében (G. Ivani. Plasma levels of clonidine following epidural bolus injection in children. Acta Anaesthesiol Scand. 1998. 42. 309.).

A clonidin legfobb mellékhatása a hypotensio és a bradycardia (177). Mivel csecsemokben

és

fiatal

gyermekekben

a

perctérfogat

csaknem

kizárólag

frekvenciafüggo, ebben az életkorban adása óvatosságot igényel. Átmeneti hypotoniat és bradycardiat okozó hatása miatt adása megfontolást igényel hypovolemia és coronaria

keringési

zavar

esetén.

Alacsony

dózisban

alkalmazható

csökkent

vesefunkció, polyneuropathia és obstipatio esetén. A clonidin mutét alatti alkalmazását követo kontrollált hypotensio csökkenti a mutéti vérzést, így kedvezo hatású a megfelelo mutéti terület biztosításához (127, 128). Hirose (22) szerint a clonidin direkt gátolja a pancreas béta sejtjeinek inzulin elválasztását. 1993-ban Lavrich és munkatársai (127) vizsgálatai a clonidint (4 µg kg

–1

) a

midazolammal egyezo mértékben szedáló és anxiolytikus hatású szernek találták.

44

Ugyanakkor McGraw (121) felhívta a figyelmet a midazolam (mint arany standard) mutét utáni idoszakban gyakran jelentkezo mellékhatásaira (izgatottság, félelem, negatívizmus, étel visszautasítás). 2 µg kg-1 intravénás clonidin alkalmas a sevofluran okozta mutét utáni agitáció kivédésére és kezelésére is (100). Hasonló hatást észleltek, amennyiben a clonidint szájon keresztül 4 µg kg

–1

dózisban adagolták, anélkül, hogy a

hazabocsátási ido megnyúlt volna (127). Clonidin elokészítés után csökkent az anesztézia indításánál szükséges intravénás barbiturát igény (137). A clonidin elokészítés után tapasztalt nyugodt ébredés és csökkent perioperatív fájdalom magyarázata lehet az is, hogy alkalmazásakor csökken a proinflammatoricus cytokinek (pl. tumor nekrózis faktor alfa) szintje, melyek nagymértékben hozzájárulnak a mutét utáni fájdalom létrejöttéhez (135). Az epid uralisan alkalmazott clonidin (1 – 5 µg kg

–1

), miközben jelentosen javítja a

mutét utáni fájdalomcsillapítás minoségét, dózistól függoen nagymértékben megnyújtja a

lokálanesztetikumok

hatástartamát

(78).

A

jelenségnek

több

feltételezett

hatásmechanizmusa van. Legkézenfekvobb az a magyarázat, hogy a clonidin direkt antinociceptiv hatást fejt ki a gerincvelo nociceptiv neuronjaira. A másik feltételezés szerint a clonidin könnyen átjut a vér-agy gáton és a spinalis, supraspinalis szinten lévo ? 2-adrenoreceptorok segítségével aktiválja a gátló G proteineket. További elképzelés szerint a clonidin gátolja a neurotransmissiot a perifériás érzo A (delta) és C rostokban. Végül, néhány kutató feltételezi, hogy a clonidin az erek falában lévo alfa-2b receptor hatása következtében vasoconstrictiot idéz elo, és ez lehet elhúzódó hatás magyarázata (34, 71, 95, 137). A clonidin perifériás idegblokád végzésénél tapasztalt kedvezo hatásának oka, hogy blokkolja a vékony C és A delta rostokon az ingerületvezetést és fokozza a Na+ beáramlást a neuronokba (36). A szájon keresztül adagolt, vagy az epiduralis téren át bejuttatott clonidin (felnott betegekkel

ellentétben)

gyermekeknél

nem

befolyásolja

sem

a

gyomornedv

mennyiségét, sem annak pH értékét (140), de mégis csökkenti a mutét utáni hányás kockázatát (128). A clonidin terápiás dózisban használva nem okoz légzésdepressziót (9). A túladagolásakor fellépo bradycardia és hypotensio kezelésére atropin, volumen expanzió és dopamin adása javasolt (71). Clonidin intoxicatio miatti lé gzésdepresszió kezelésekor a naloxon adagolása kedvezo hatású lehet (53).

45

8.3. Ropivacain és clonidin kombinált adása A ropivacain és clonidin (2 µg kg-1 ) kombinált adásával tovább javítható a perioperatív fájdalomcsillapítás minosége és hossza. Mindez lehetové teszi a ropivacain hígabb oldatának a használatát (posztoperatív fájdalomcsillapításra alkalmas a 0,1 %-os ropivacain oldat) és így ritkábban jelentkeznek szisztémás toxikus mellékhatások és nem alakul ki motoros blokád sem. Hígabb oldatának haszná lata után nem emelkedik meg jelentos mértékben a mutét utáni szedációs ido sem (78). Jól ismert az is, hogy clonidin mellett az ópiát szükséglet is csökken. 0,2 mg kg-1 óra-1 ropivacain és 0,2 µg kg-1 óra-1 clonidin folyamatos, vagy 0,2 mg kg-1 óra-1 ropivacain és 2 µg kg-1 bólus clonidin adagolásával közepes vagy eros fájdalomcsillapítását tudunk elérni (41, 78). A mindennapi gyermekgyógyászati gyakorlatban a ropivacain és clonidin kombináció

eredményesen

alkalmazható

a

caudalis

epiduralis

anesztézia

alternatívájaként használt ilioinguinalis és iliohypogastricus blokád kivitelezéséhez. Néhány kutató viszont nem tapasztalta a clonidin (2 µg kg-1 ) kedvezo addiktív hatását kis volumenu lokálanesztetikummal való kombinálásakor (0,5 ml kg-1 bupivacain), circumcisiohoz végzett caudalis érzéstelenítés után (160). Új prophylacticus stratégia szerint, ha a mandula ágyat az excizió elott ropivacain és clonidin oldatával helyileg érzéstelenítik, a mutét utáni fájdalomcsillapítás effektívebb lesz, mint a ropivacain mono terápia (57).

9. BETEGEK ÉS VIZSGÁLATOK

Köldök alatti területen, 124, 1 és 8 év közötti, ASA I - II gyereken végeztünk úgynevezett „kissebészeti” mutéti beavatkozást (orchidopexia, inguinalis hernia plasztika). A betegeket négy csoportba osztottuk. Az egyes csoportokba véletlen kiválasztással (computer- generated random list) azonos számú beteg került. Az IIBR csoportban az ilioinguinalis és iliohypogastricus idegblokádot 2 mg kg-1 dózisban ropivacain alkalmazásával hoztuk létre. A CEBR csoportban az anesztéziát caudalis, ugyanolyan dózisú epiduralis ropivacainnal potenciroztuk. A CEBRC csoport

46

betegeinél az epiduralisan adott ropivacaint, szintén epiduralisan alkalmazott 2 µg kg-1 adagú clonidinnel kombináltuk. Végül a CEBRIVC csoport betegeinél az epiduralis ropivacain mellett intravénásan beadott clonidint alkalmaztunk a fentivel azonos dózisban. Vizsgálatsorozatunkban alapveto szempont volt a hemodinamikai stabilitás biztosítása, hiszen a clonidin perifériás és centrális szimpatolitikus hatása, az ugyancsak szimpatolitikus lokálanesztetikum kombinálásával még kifejezettebbé vált. Laparoscopos mutéti beavatkozáson (appendectomia) 23 gyermek esett keresztül. Valamennyi vizsgálatunk megfelelt a Helsinkiben megfogalmazott deklaráció követelményeinek, elvégzésüket a helyi Etikai Bizottság jóváhagyta. Elozetes felvilágosítás után a szülok írásos beleegyezésüket adták az érzéstelenítési eljárásokhoz. A betegek kiválasztásakor törekedtünk arra, hogy a mutéti beavatkozást igénylo rendellenességen kívül más befolyá soló tényezok szerepét (diabetes, szív érrendszeri, máj- és vesebetegség) kizárjuk. A vizsgált betegek nagyobb része fiú volt (109 fiú, 42 lány). Ezt az ambuláns sebészeti beavatkozások többségét kitevo diagnózisok ((hypospadiasis, retentio testis, hernia inguinalis). nemenként eltéro elofordulási gyakorisága magyarázza. A végso feldolgozásból 4 beteget zártunk ki. Inadekvát epiduralis blokk 1 betegnél fordult elo. Az elokészítést 2 gyerek utasította vissza, 1 gyermeknél technikai hiba miatt a regisztrátum értékelhetetlen volt. Mutét alatti váratlan nagy vérzés nem fordult elo. Vizsgálataink során külso melegítés mellett betegeink oesophagus homérséklete mindvégig normális volt.

A vizsgálatban résztvevo betegek legfontosabb demográfiai adatait és a mutétek idotartamát az 1. táblázat tartalmazza.

47

1. táblázat A vizsgálatokban szereplo betegek adatai (átlag ± SD). Zárójelben a minimum és maximum értékek szerepelnek.

*

az IIBR csoporthoz viszonyított szignifikáns

különbségre utal (P < 0,05)

IIBR

CEBR

CEBRC

CEBRIVC

LAPAR

Nem (fiú/lány)

23/7

25/4

23/7

23/8

14/9

Testtömeg (kg)

19,8 ± 8,3

17,6 ± 5,7

15,0 ± 7,1

20,9 ± 10,5

35,8 ± 8,3

Életkor (hó)

55,4 ± 28,1

48,9 ± 25,4

42,6 ± 32,8

63,8 ± 38,6

116,0 ± 62,3

Magasság (cm)

111,9 ± 19,0

107,3 ± 15,5

97,7 ± 15,6

113,9 ± 21,3

140,3 ± 27,7

16,3 ± 6,3

15,5 ± 7,4

19,3 ± 7,3

43,5 ± 21,1*

122 [29-392]*

Mutéti ido (perc)

9.1. Regionális aneszteziológiai vizsgálatok menete

A mutéti beavatkozások elott a gyermekeket aneszteziológus orvos vizsgálta. A mutét elotti vizsgálat rutin gyermekgyógyászati fizikális vizsgálatra, valamint gyermekgyógyászati

és

speciális

aneszteziológiai

anamnézis

felvételére

és

tájékoztatásra terjedt ki. A betegek a mutét elotti 4 - 6 órában folyadékot és szilárd ételt nem fogyasztottak. Az anesztézia kezdete elott 30 perccel mutéti elokészítésre 400 µg kg-1 rectalis vagy oralis midazolamot alkalmaztunk. Valamennyi betegünk kapott az elokészítéskor, preemptív analgézia céljára, 40 mg kg-1 indukciós dózisban rectalis paracetamolt (18). A mutoben vénabiztosítás után (kooperábilis betegeknél lokális érzéstelenítés használatát követoen, kisdedeknél gyors sevofluran indukció után) valamennyi beteg 5 mg kg-1 dózisban thiobarbiturátot kapott, a laryngealis maszk behelyezéséhez szükséges megfelelo mélységu narkózis eléréséhez. Az anesztézia fenntartásához az isofluran (1,5 tf%) adását oxigén/levego 1:2 arányú adásával egészítettük ki, módosított Jackson-Rees, Bain és kör rendszerek alkalmazásával. Az indukciónál atropint nem adtunk, a regionális érzéstelenítés hatásának beállásáig fájdalomcsillapításra 1 mcg kg-1 dózisban fentanylt ismételtünk. Ineffektívnek értékeltük a regionális blokkot, ha a mutét kezdetekor a MAP és szívfrekvencia emelkedése az alapállapothoz hasonlítva

48

meghaladta a 20%-ot. A súlyos hypotensio és bradycardia kritériuma az alaphoz képest 30%-nál nagyobb MAP és HR esés volt. A lokálanesztetikum és a clonidin adagolás módját az határozta meg, hogy a beteg melyik vizsgálati csoportba került. Az intravénás clonidin bevitel 15 µg ml-1 higított oldatból 30 secundum alatt történt. Valamennyi beteg a mutét alatti idoszakban 5 ml kg-1 dózisban Ringer infúziót kapott. Az infúziós bevitel (Rindex 5) a mutétek utáni két órában is folytatódott. Vizsgálatsorozatunkban mindvégig regisztráltuk a hemodinamikai változásokat (középnyomás, szívfrekvencia), a légzést, az analgézia hosszát, a fájdalomcsillapítás minoségét (VAS), a mellékhatásokat és a további fájdalomcsillapító igényt. A szívfrekvencia variabilitás és vérnyomás monitorizálása már a mutétre elokészített betegeken elkezdodött, és a mutoben, majd az ébredoben legalább négy posztoperatív óráig folytatódott. Mérésekre az altatás elott 5 perccel, az anesztézia indítása után, a mutét kezdetét követoen, a mutét 15. percében (steady state állapot), a mutétek végén és a betegek ébredésekor került sor. Az összes adatot minden csoportban az alaphoz és a csoportokat egymáshoz hasonlítottuk. Az intravénás clonidint betegeinknek a mutét 15. percében, steady state állapotban adtuk és a keringésre kifejtett hatását 5 percenként regisztráltuk. A szérum endorphin szintek meghatározáshoz szükséges vérvételre külön vénás kanülbol az anesztézia indítása után, már alvó állapotban, valamint a mutétet követoen, még alvó állapotban került sor. A mutét utáni betegészlelést az ébredo helységben szakképzett novérek folytatták, akik a megfigyeléseket a rendelkezésükre bocsátott észlelési lapon rögzítették. A mutét utáni fájdalomcsillapítás követésére a VAS-t alkalmaztuk. A VAS érték szerint az aneszteziológus orvos írásbeli utasítása alapján, a novér 20 mg/ kg dózisban rectalis acetaminophent adagolhatott a gyermekeknek fájdalomcsillapításra. A betegek minden esetben kaptak analgetikumot, mikor a VAS értékük a 4-es fokozatot meghaladta. A szülok a gyermekek hazabocsátása után 3 óránként és 18 órán keresztül végezték az otthoni analgetikum igény felmérését.

49

9.2. Anesztézia a laparoscopos mutétek során

Ebben a betegcsoportban a kisebb posztoperatív fájdalommal (37), de nagyobb mutét alatti terheléssel járó (10, 14, 85, 115) laparoscopos beavatkozások során bekövetkezo változásokat követtük nyomon. A laparoscopos mutéteknél az anesztézia indításához 5 mg kg-1 dózisban thiopentalt adagoltunk, atracuriummal (0,5 mg kg-1 ) történo relaxálás után itratrachealis narkózist (cuff-os tubust alkalmaztunk, ha mérete ? 4,5) végeztünk isofluran (1,5 tf%), oxigén/levego 1:2 arányú adásával. Az analgéziát fentanyl 1-2 µg kg-1 adagolásával egészítettük ki. A betegek lélegeztetése (Servo 900 C ventilátor, Siemens-Elena, Sweeden) volumenkontrollált üzemmódban, 10 ml kg-1 tidal volumennel, életkoruknak megfelelo frekvenciával történt. A beavatkozás folyamán késobb nem változtattuk a respirator beállítását. Az intraoperatív folyadékbevitel 10 ml kg-1 Ringer adagolásával történt és folytatódott (½ Rindex 5) a mutétet követo 18–42 óráig. A CO2 inszuflátor automatikusan 10 Hgmm-en tartotta a hasuri nyomást. Betegeink a mutét utáni hányinger, hányás megelozésére nem kaptak rutinszeruen ondansetront. A gyermekek posztoperatív fájdalomcsillapításra a mutét végén 100 µg kg-1 dózisban iv. morphint adagoltunk. Mivel a pneumoperitoneum által okozott hypothermia fokozza a szimpatikus aktivitást, a mutétek folyamán betegeinket mindvégig melegítettük és monitorizáltuk oesophagus homérsékletüket. A hemodinamikai paraméterek mérésére az általános anesztézia elott, az indukció után, az inszuflációt követoen 10 percenként, majd az exszuflációt követo 10. percben került sor. Vérvételre a külön erre a célra biztosított vénás kanülön keresztül 5 alkalommal, az anesztézia indítása után, az inszuflációt követo 10, 20 és 30. percben, valamint az exszuflációt követo 10. percben került sor.

9.3. Hemodinamikai adatgyujtés és értékelés

Valamennyi altatott betegünknél folyamatosan monitoroztuk részben már a mutét elott, majd a mutét alatt és az ébredési idoben az EKG, a vérnyomás, az oxigén telítettség, az in- és exspiratoricus gázkoncentráció (CO2 , inhalációs anesztetikum) értékekeit. A mérések Siemens (Siemens 103, Protocol Systems Inc, Sweeden) monitor

50

segítségével történtek. A szívfrekvencia variabilitás mérését Cardiotens-01 készülékkel (Meditech Kft, Budapest) végeztük. Az adatokat a Medibase 1,35 szoftver (Meditech Kft, Budapest) segítségével értékeltük. A magas (HFV) és alacsony frekvenciájú szívfrekvencia variabilitást (LFV), illetve a hányadosukat (LF/HF) értékeltük. A szívfrekvencia variabilitás mérése az elokészíto gyógyszer hatásának beálltakor indult és a mutétet követo 4-6 órában zárult le. Az elektrokardiogrammot vizuálisan és elektronikusan is értékeltük. A vizsgált idoszak alatt valamennyi betegünk szívritmusa sinus-ritmusban volt. A variabilitás számításakor a készülék nem vette figyelembe a zajnak vagy ectopias ütésnek számító jeleket.

9.4. Mellékhatások és szövodmények

A fájdalom score (VAS) felvétele a kórházban a narkózist követo 30. percben, majd félóránként, illetve fájdalom jelentkezésekor (0 = nincs fájdalom, 10 = az elképzelheto legerosebb fájdalom) történt. A szedáltsági fok meghatározása az Ivani és munkatársai (1996) által leírt 6 pontos skála segítségével zajlott. A szedációs score észlelése a narkózist követo 30, 60, 90 és 120. percben történt. (1 = ébren van és éber, 2 = aluszékony, felszólításra reagál, 3 = aluszékony, közepes ingerre reagál, 4 = aluszékony, eros ingerre reagál, 5 = nem ébresztheto). A posztoperatív mellékhatásokat (reszketés, izgatottság, hányinger és hányás) a mutétet követo elso négy órában rögzítettük. Valamennyi csoportban külön kérdoív segítségével számoltak be a szülok a hazabocsátást követo 18 órában igényelt otthoni fájdalomcsillapító

igényrol,

a

hányinger,

hányás

elofordulási

gyakoriságáról,

gyermekük étkezési és viselkedés változásáról, valamint az éjszakai alvásuk minoségérol. A szülök az otthoni fájdalomcsillapítást a kórházban használt és megtanult skála alapján végezték.

51

9.5. Endorphin szint meghatározás

Endorphin szint meghatározásra natív vérmintát a külön erre a célra behelyezett intravénás kanülbol vettünk. A vérmintákat a levétel után azonnal lecentrifugáltuk és a szérumot lefagyasztottuk a feldolgozás idopontjáig. Az endorphin szint meghatározás radioimmunoassay (1251 RIA, INCSTAR) segítségével történt (Boehringer Ingelheim, Wien, Ausztria). Egészséges referenciatartománya 30-220 pg ml-1 .

9.6. Statisztikai analízis

A vizsgálati adatok kiértékelésénél különbözo biostatisztikai módszereket alkalmaztunk. A normális eloszlású hemodinamikai és biokémiai jellemzok idobeli változását és az egyes betegcsoportok eltéréseit szóráselemzéssel (ANOVA) és tpróbával vizsgáltuk. A normalitás vizsgálatot a Kolmogorov-Smirnov teszttel végeztük. A nem- normális eloszlású folytonos változók esetében (endorphin szintek és HRV értékek) logaritmikus transzformációt végeztünk és a statisztikai elemzéseket már ezekkel a transzformált értékekkel végeztük el (feltéve, hogy a mért értékek logaritmusai már normális eloszlást követtek). Nem-normális eloszlású paraméterek idobeli változásait különbözo nem-paraméteres próbákkal (Wilcoxon féle elojel próba, Friedman teszt, Mann-Whitney féle U teszt és Kruskal-Wallis teszt) vizsgáltuk. A különbözo csoportokban regisztrált elofordulási gyakoriságokat chi- négyzet próbával értékeltük. Eloszlásuktól függoen a változók kapcsolatát a Pearson-féle vagy Spearmanféle korrelációs együtthatóval jellemeztük. Az iv. clonidin farmakodinámiás modelljét nem- lineáris regresszióval illesztettük a mérési adatokra. Az adatok számítógépes feldolgozását a SyStat program 10.2 verziójával végeztük.

52

10. EREDMÉNYEK Az adatok értékelésénél arra kerestük a választ, hogy az egyes paraméterek értékei miként változnak az idoben és az alkalmazott fájdalomcsillapítási módszerek miként befolyásolják az eredményeket. A továbbiakban eloször a különbözo regionális anesztéziában elvégzett mutétek adatait hasonlítjuk össze a különbözo betegcsoportokban. Ezt követoen külön foglalkozunk azoknak az adatoknak a feldolgozásával, melyek a clonidin intravénás beadását követoen születtek (CEBRIVC). Végül a laparoscopos mutétek során kapott eredményeket prezentáljuk.

10.1. A különbözo aneszteziológiai módszerek összehasonlítása

A CEBR, CEBRC és IIBR alcsoportokban a különbözo hemodinamikai paramétereket azonos módon, idoben és suruséggel monitoroztuk. A CEBRIVC csoportban a clonidin iv. beadását követoen 5 percenként mértük az egyes paraméterek értékét. Eloször a mutét kezdetétol a betegek ébredéséig eltelt idoszak adatait mutatjuk be. Ezt követoen foglalkozunk a mutétet követo 24 órás idoszakban megfigyelt és mért adatokkal.

10.1.1. A mutéti idoszak

A 2. táblázatban a regionális anesztéziában elvégzett kismutétek során mért legfontosabb hemodinamikai jellemzok idobeli alakulását foglaltuk össze.

53

2. táblázat Klinikai paraméterek (átlag ± SD) az ido függvényében. Dolt betuvel a medián, zárójelben a minimum és maximum értékek szerepelnek.

*

az IIBR csoporthoz

viszonyított szignifikáns különbségre utal (P < 0,05).

Paraméter HFV (msec2 ) 0 perc 15 perc vége LFV (msec2 ) 0 perc 15 perc vége LF/HF 0 perc 15 perc vége Pulzus (min-1 ) 0 perc 15 perc vége SBP (Hgmm) 0 perc 15 perc vége DBP (Hgmm) 0 perc 15 perc vége MAP (Hgmm) 0 perc 15 perc vége Légzés (min-1 ) 0 perc 15 perc vége pCO2 (Hgmm) 0 perc 15 perc vége

IIBR N = 30

CEBR N = 29

CEBRC N = 30

CEBRIVC N = 31

31 [1-3110] 42 [0-2921] 11 [1-840]

57 [1-1011] 29 [1-399] 33 [0-1707]

2 [0-186]* 3,5 [0-2491]* 4,5 [0-2681]*

1 [0-176]* 7 [0-289]* 6 [1-385]*

33 [1-898] 28 [0-887] 17 [2-1627]

68 [1-548] 47 [0-407] 52 [0-426]

1 [0-159] * 2,5 [0-289]* 4,0 [0-332] *

2 [0-64] * 2,5 [0-373]* 4 [0-276]*

1,7 [0,055-5,75] 1,0 [0.03-7,0] 1,6 [0,09-9,3]

1,6 [0,35-14,5] 2,4 [0-14,3] 2,5 [0-12.8]

0,5 [0-9,0] 1,0 [0-5,8] 0,9 [0-9,2]

1 [0-4] 0,6 [0-2,8] 0,5 [0-20,3]

108,3 ± 21,0 109,4 ± 24,9 106,8 ± 19,8

107,0 ± 17,9 108,4 ± 19,6 102,4 ± 17,4

124,3 ± 25,1 130.4 ± 21,5 126,7 ± 22,0

127,5 ± 17,9 128,0 ± 13,8 107,8 ± 14,2

92,4 ± 22,5 98,2 ± 11,1 100,9 ±11,7

96,3 ± 13,1 97,0 ± 12,4 94,3 ± 10,2

94,7 ± 16,1 86,4 ± 12,3* 86,7 ± 12,7*

92,1 ± 7,3 84,3 ± 13,6* 86,0 ± 12,1*

52,6 ± 13,4 52,8 ± 14,1 55,1 ±12,8

56,3 ± 13,7 49,6 ± 10,4 47,2 ± 9,3

51,8 ± 14,6 41,1 ± 8,2* 40,7 ± 7,5*

46,4 ± 8,5 45,4 ± 8,4* 41,6 ± 6,9*

63,7 ± 23,3 65,9 ± 22,4 69,6 ± 20,6

64,7 ± 12,1 62,0 ± 9,5 58,3 ± 7,3

64,7 ± 13,9 55,9 ± 7,4* 56,8 ± 7,6*

62,6 ± 7,6 60,9 ± 10,7* 57,7 ± 10,7*

32,1 ± 11,9 36,0 ± 14,1 31,8 ± 13,3

35,6 ± 10,6 35,3 ± 8,8 31,7 ± 9,4

29,3 ±9,7 25,1 ± 6,9 24,7 ± 7,3

22,6 ± 7,5* 29,6 ± 19,7 23,3 ± 6,8

36,2 ± 4,2 37,7 ± 5,7 39,5 ± 6,6

36,4 ± 2,2 37,1 ± 5,3 37,2 ± 4,0

41,1 ± 6,8 42,0 ± 7,3 40,7 ± 8,3

45,9 ± 7,7 43,8 ± 14,8 44,2 ± 8,7

54

Az O2 saturatio értékek 98-99,3 % között alakultak és nem változtak a mutétek során. A 15. és 16. ábrán a szívfrekvencia variabilitás idobeli alakulását szemléltetjük a négy csoportban.

15. ábra HFV alakulása az ido függvényében.

120

100

80 msec2

0 perc 15 perc

60

vége ébredés

40

20

0 IIBR

CEBR

CEBRC

55

CEBRIVC

16. ábra LFV alakulása az ido függvényében.

180 160 140 120 msec2

0 perc

100

15 perc vége

80

ébredés

60 40 20 0 IIBR

CEBR

CEBRC

CEBRIVC

Mindkét ábrán jól látszik, hogy ébredéskor a variabilitás megno. Különösen kifejezett emelkedést találunk azoknál a betegeknél, akik clonidint is kaptak, mutatván a clonidin fokozott perioperatív cardiovascularis stabilitást biztosító hatását. A mérési idopontoktól függetlenül a magas és alacsony frekvenciatartományban mért

variabilitás

értékek

szorosan

összefüggenek

egymással.

Eros

pozitív

korrelációjukat jól látjuk a 17. ábrán, melyen a jobb bemutathatóság végett az értékek tízes alapú logaritmusát (lg) tüntettük fel.

56

17. ábra A lg HFV és lg LFV értékek korrelációja.

r = 0,77, p < 0,001, N = 88 3,5

3,0

2,5

lg LFV

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

-0,5 -0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

lg HFV

A következo táblázatban azt szemléltetjük, hogy a fenti szoros kapcsolat valamennyi betegcsoportban megfigyelheto. A táblázatból az is kitunik, hogy a variabilitás értékek negatívan korrelálnak a szívfrekvenciával.

57

3. táblázat Pearson féle korrelációs együtthatók (r). (* P < 0,05, ** P < 0,01, *** P< 0,001).

IIBR

CEBR

CEBRC

CEBRIVC

-0,52*

-0,59**

-0,53**

-0,56**

0, 81***

0, 65***

0, 73***

0, 88***

lg HFV vs HR

-0,53**

-0,67*

-0,56**

-0,49*

lg HFV vs lg LFV

0, 72***

0, 81***

0,74***

0, 70***

Mutét 15 perc lg HFV vs HR lg HFV vs lg LFV Mutét vége

A 18. ábrán összesítve mutatjuk be a szívfrekvencia variabilitás és a szívfrekvencia kapcsolatát.

58

18. ábra Pulzus és szívfrekvencia variabilitás kapcsolata.

r = - 0,39, p < 0,001, N = 97 3,5

3,0

2,5

lg HFV

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

-0,5 40

60

80

100

120

140

160

180

Pulzus (1/perc)

A mutét alatti viszonyokra kapunk felvilágosítást, ha a végén és a kezdetén regisztrált értékeket hasonlítjuk össze. A bekövetkezett változásokat a 4. táblázatban tüntettük fel.

59

4. táblázat A mutétek végén és kezdetén mért paraméterek különbsége (átlag ill. medián; *

zárójelben 95%-os megbízhatósági tartomány ill. percentilisek). viszonyított különbség (* P < 0,05,

**

P < 0,01,

csoportok közti különbség (P < 0,05),

??

***

P< 0,001),

+

IIBR csoporthoz

CEBR és CEBRC

CEBRIVC és CEBRC csoportok közti

különbség (P < 0,01).

? HR (min-1 ) ? lg HFV ? lg LFV ? légzésszám (min-1 ) ? MAP (Hgmm) ? LF/HF

IIBR

CEBR

CEBRC

CEBRIVC

-1,5

-3,8

2,5

-18,9**

(-10,9 ,7,9)

(-11,0, 3,35)

(-3,58, 8,55)

(-25,8, -12,1) ? ?

-0,29

-0,14

0,39***

0,67***

(-0,58, 0,03)

(-0,42, 0,14)

(0,10, 0,69)+

(0,31, 1,02)

-0,20

-0,034

0,36

0,63***

(-0,48, 0,078)

(-0,32, 0,25)

(-0,023, 0,74)+

(0,34, 0,93)

- 0,31

-2,22

-4,5

1,16

(-4,1, 3,5)

(-7,03, 2,62)

(-7,9, -1,2)

(-0,68, 3,02) ? ?

4,5

-7,03**

-10,0***

-4,6**

(-1,1, 10,1)

(-12,7, -1,3)

(-14,4, -5,6)

(-8,8, -0,23)

- 1,48

-1,0

-0,33

-0,97

(-5,10, 0,69)

(-10,2, -0,36)

(-2,5, 0,092)

(-30, 0, 0)

A 4. táblázatból kitunik, hogy a szívfrekvencia variabilitásra jellemzo HFV és LFV értékek a mutét ideje alatt csak a CEBRIVC csoportban változtak (nottek) számottevo mértékben. Az LFV és HFV komponensek aránya egyik csoportban sem változott a mutét ideje alatt. Kiemeljük, hogy a mutét ideje alatt a clonidinnel kezelt betegeknél jóval alacsonyabb HFV és LFV értékeket mértünk, függetlenül attól, hogy a készítményt epiduralisan (CEBRC) vagy intravénásan adagoltuk (CEBRIVC) (lásd 2. táblázat). A pulzus értékében az iv. clonidin adását követoen tapasztaltunk szignifikáns változást, a többi csoportban a szívfrekvencia közel állandó maradt a mutéti idoszakban. A MAP értékekben az IIBR csoport kivételével szignifikáns csökkenést figyeltünk meg

60

a mutét ideje alatt. A légzési frekvencia csak a CEBRC csoport betegeinél csökkent szignifikáns mértékben, a többi csoportban nem tapasztalunk hasonló változást. A fájdalomcsillapító készítmények hatásairól további információt nyújtanak a szérum endorphin szintek. A 19. ábrán a mutét végén mért szinteket mutatjuk be.

19. ábra A mutét végén mért endorphin szintek a különbözo betegcsoportokban. A CEBRIVC csoportban nem követtük nyomon az endorphin szintek idobeli alakulását.

350

300

Endorphin (pg/ml)

250

200

150

100

50

0 CEBR

CEBRC

IIBR

Az ábrán jól látszik a mért értékek igen nagy szórása, ami megnehezíti az értékelést. Az 5. táblázatban az endorphin szintek mutét alatti változásait tüntettük fel.

61

5. táblázat Endorphin szintek alakulása a mutétek kezdetén és végén (átlag ± SD pg ml-1 egységben). Zárójelben dolt betuvel a minimális és maximális értékek láthatók.

*

az

IIBR csoporthoz viszonyított szignifikáns különbségre utal (P < 0,05).

Mutét kezdete

Mutét vége

IIBR

CEBR

CEBRC

N = 30

N = 29

N = 30

181,1 ± 39,9

164,9? 116,7

49,4 ± 21,1*

[39,2-280,6]

[3,2-711]

[29,2-142,4]

199,6 ± 56,3

169,0 ± 59,1

44,3 ± 12,2*

[44,1-307,0]

[41,4-284]

[26,4-86,4]

Látható, hogy a mutét ideje alatt a szérum endorphin értékek egyik csoportban sem változtak szignifikánsan. Feltuno ugyanakkor, hogy a clonidint kapott betegeknél a béta endorphin értékek lényegesen kisebbek, mint a kizárólag ropivacaint kapott gyerekeknél. Ezzel teljesen összhangban állnak a CEBRC és CEBRIVC csoportokban mért jóval alacsonyabb LFV és HFV szintek is. A szívfrekvencia variabilitás és az endorphin szintek szoros kapcsolatát mutatja a 20. és 21. ábra.

62

20. ábra Az endorphin szintek és a lg HFV korrelációja.

r = 0,56, p< 0,001, N = 77 3,5

3,0

2,5

lg HFV

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

-0,5 0

50

100

150

200

Endorphin (pg/ml)

63

250

300

350

21. ábra Az endorphin szintek és lg LFV korrelációja.

r = 0,48, p< 0,001, N = 75 3,5

3,0

2,5

lg LFV

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

-0,5 0

50

100

150

200

250

300

350

Endorphin (pg/ml)

10.1.2. A posztoperatív szak

A mutéti anesztézia minosége természetesen nem kizárólag a beavatkozás alatt regisztrált paraméter értékekben tükrözodik. Nagyon lényeges a mutétet követo alvási idoszak hossza, minosége, az ébredéskor érzett fájdalom intenzitása és az igényelt fájdalomcsillapító ideje, mennyisége, továbbá az is, hogy a posztoperatív idoszakban milyen mellékhatások jelentkeznek.

64

10.1.2.1. Posztoperatív szedáltság

Az 6. táblázatban a mutéti beavatkozást követo alvási idoket és az elso fájdalomcsillapító bevételéig eltelt idoket foglaltuk össze.

6. táblázat Szedáltságra és fájdalomcsillapításra vonatkozó idointervallumok (átlag ± SD).

*

az

IIBR csoporthoz viszonyított szignifikáns különbségre utal (P < 0,05).

Alvásido (min) Elso fájdalomcsillapító bevételéig eltelt ido (min)

IIBR N = 30 29,3 ± 18,9

CEBR N = 29 29,7 ± 12,5

CEBRC N = 30 121,8 ± 63,1*

CEBRIVC N = 31 100,4 ± 38,5*

24,5 ± 20,6

44,8 ± 35,2

215,1 ± 94,3*

160,8 ± 108,3*

A táblázatban jól látszik, hogy a clonidinnel kezelt betegek szignifikánsan tovább alszanak, mint az IIBR és CEBR csoport betegei. A mutét utáni alvási idok szorosan összefüggenek a szívfrekvencia variabilitás értékekkel. A 22. ábrán jól látszik, hogy jóval tovább alszanak azok a betegek, akiknél a mutét végén alacsonyabb szívfrekvencia variabilitást mértünk.

65

22. ábra A mutét végén mért szívfrekvencia variabilitás és a mutét utáni alvási ido kapcsolata.

r = - 0,48 p < 0,01, N = 99 3,5

3,0

2,5

lg LFV

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

-0,5 -20

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

Mutét utáni alvásido (perc)

A clonidinnel kezelt betegek között a szedáltság nem ritkán közel 4 óráig is eltart, szemben a ropivacainnal kezelt betegekkel, akik a mutétet követo egy órán belül rendszerint már felébrednek. A következo táblázatban az ébredéskor mért legfontosabb hemodinamikai jellemzoket mutatjuk be.

66

7. táblázat Ébredéskor mért klinikai paraméterek (átlag ± SD). Dolt betuvel a medián, zárójelben a minimum és maximum értékek szerepelnek.

*

az IIBR csoporthoz viszonyított

szignifikáns különbségre utal (P < 0,05).

Paraméter HFV (msec2 )

IIBR N = 30 41 [5-2441]

CEBR N = 29 58 [1-797]

CEBRC N = 30 82 [2-1731]

CEBRIVC N = 31 113 [4-4955]

LFV (msec2)

61 [5-3504]

101 [1-1029]

167 [2-2917]

156 [1-5324]

2,3 [0,09-18,7]

1,5 [0,2-8,2] 99,2 ± 20,6*

LF/HF

2,1 [0,03-11,1] 2,5 [0,01-12,9]

Pulzus (min-1 )

119,4 ± 20,3

113,2 ± 13,8

106,8 ± 27,1*

SBP (Hgmm)

105,7 ± 9,8

101,4 ± 11,2

93,8 ± 10,3*

DBP (Hgmm)

61,9 ± 11,6

55,6 ± 12,3

54,0 ± 13,1*

MAP (Hgmm)

67,3 ± 13,1

66,9 ± 9,5

61,9 ± 8,2*

Légzésszám (min-1 )

29,8 ± 9,1

30,9 ± 6,2

A különbözo fájdalomcsillapító készítmények hatása az ébredéskor mért hemodinamikai jellemzokben is megmutatkozik. Az ilioinguinalis/iliohypogastricus alkalmazáshoz hasonlítva valamennyi epiduralis anesztézia-típusnál ébredéskor alacsonyabb MAP értékeket mértünk. Az ébredéskor mért pulzus az IIBB csoport betegeinél szintén meghaladta az epiduralis fájdalomcsillapítást követoen regisztrált értékeket. A megfelelo anesztézia következtében a szívfrekvencia variabilitás értékek nem változnak jelentosen a mutétek ideje alatt. Ugyanakkor az ébredéskor mért HFV, LFV és LF/HF értékek jóval meghaladják a mutét során regisztrált szinteket (P < 0,001). Az LFV és HFV értékekben tapasztalt emelkedés különösen jól látszik a clonidinnel kezelt betegeknél is, akiknél ezek a paraméterek a mutét ideje alatt is növekedtek.

67

Az ébredéskor mért LFV és HFV értékek pozitív korrelációban vannak az alvási idokkel (r = 0,21, P < 0,05). Ez természetes, hiszen az ido múlásával csökken a készítmények szimpatolitikus hatása, melynek következtében no a variabilitás értéke.

10.1.2.2. Posztoperatív fájdalomcsillapítás

A posztoperatív fájdalomcsillapítást alapvetoen befolyásolja, hogy az altatást követoen a gyerekek milyen intenzitású fájdalomra ébrednek, milyen az elso fájdalom élményük. A 23. ábrán az ébredéskor meghatározott VAS értékeket foglaltuk össze a különbözo betegcsoportokban.

23. ábra Ébredési VAS értékek a különbözo betegcsoportokban (átlag ± SD).

*

az IIBR

csoporthoz viszonyított szignifikáns különbségre utal (P < 0,05).

4,5 4

*

3,5

*

3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 IIBR

CEBR

CEBRC

CEBRIVC

A clonidin epiduralis és intravénás adagolását követoen a betegek jellemzo fájdalom score értékei alacsonyabbak, mint az IIBR és CEBR csoportban mért értékek

68

(P = 0,05). Míg az utóbbi két csoportban viszonylag gyakoriak a 3 és annál magasabb értékek, addig a clonidinnel kezelt gyerekek között ezek csak igen ritkán fordulnak elo. A 24. ábrán a mutétek végén mért szívfrekvencia variabilitás és az ébredési VAS értékek kapcsolatát szemléltetjük

24. ábra Lg LFV és a VAS kapcsolata. r = 0,05, NS, N = 97 10

8

VAS

6

4

2

0

-2 -0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

lg LFV

Látható, hogy a mutétek végén mért szívfrekvencia variabilitás nem befolyásolja azt, hogy a gyermekek milyen fájdalomra ébrednek (VAS). Ez azzal magyarázható, hogy noha a clonidinnel kezelt betegeknél a mutétek végén jóval alacsonyabbak a variabilitás értékek, ezek a gyerekek a locus coeruleusban kifejtett szedáló hatás miatt sokkal tovább alszanak, mint az IIBR és CEBR csoport betegei. A 25. ábrán azt mutatjuk be, hogy az ébredési VAS fájdalom értékek miként függenek össze a 24 órás fájdalomcsillapító igénnyel.

69

25. ábra Ébredési VAS értékek és 24 órás paracetamol igény (alkalom) kapcsolata.

r = 0,30, p <0,001, N = 117 12

10

8

VAS

6

4

2

0

-2 -0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

24 órás paracetamol igény (alkalom)

Az ábrán jól lá tható az ébredési fájdalom érték és a mutét utáni fájdalomcsillapító igény közötti szignifikáns kapcsolat. Ez arra utal, hogy a VAS tényleg megfeleloen méri a gyermekek fájdalmának intenzitását. Az adatok azt mutatták, hogy a napi 3 alkalommal paracetamolt igénylo gyerekek ébredési VAS score értéke rendszerint meghaladta a 3-4-es fokozatot. A 8. táblázatban azt szemléltetjük, hogy a mutét utáni fájdalomcsillapító igény (maximum napi 100 mg kg-1 paracetamol) miként alakult a különbözo mutéti fájdalomcsillapítás mellett.

8. táblázat

70

Posztoperatív 24 órás paracetamol igény, különbözo mutéti fájdalomcsillapítási technikák mellett.

*

az IIBR csoporthoz viszonyított szignifikáns különbségre utal (P <

0,05).

Igény (alkalom) 0

IIBR N = 30 9

CEBR N = 29 5

CEBRC N = 30 8

CEBRIVC N = 31 5

1

10

13

18*

17*

2

7

9

4

8

3

4

2

0*

1*

AZ IIBR csoport betegeinek 33%-a, a CEBR csoport betegeinek 44%-a, és a CEBRC és CEBRIVC betegek 60 illetve 55%-a igényelt csak napi egy alkalommal fájdalomcsillapítót a mutétet követi 24 órában. Ugyancsak a CEBR és IIBR csoportokban találjuk foként azokat a gyerekeket, akik napi három alkalommal is igényeltek fájdalomcsillapító készítményt. A szedáltsági idokhöz hasonló eltéréseket figyelhetünk meg a különbözo betegcsoportok között, ha az elso fájdalomcsillapító bevételéig eltelt idoket vizsgáljuk. Az IIBR csoport betegeinek dönto többsége közvetlenül az ébredést követoen igényelte a fájdalomcsillapítást. Epiduralis clonidin használata után a betegek közel fele vett be fájdalomcsillapítót a mutétet követo kórházi ápolás ideje alatt, de a bevétel idopontja jelentosen kitolódott. Hasonló a helyzet azoknál a gyerekeknél, akik a mutét alatt intravénás clonidint kaptak. A

szedáltsági

és

gyógyszerszedési

adatok

összehasonlítása

alapján

megállapíthatjuk, hogy a clonidinnel kezelt betegek dönto többségénél a posztoperatív analgézia jelentosen tovább tartott, mint a szedáltság. Az eltérés sokszor meghaladta a 2 órát. Az adatok feldolgozása során arra is választ kerestünk, hogy a 24 órás paracetamol igény miként függ össze a mutét végén mért szívfrekvencia variabilitás értékekkel. Ezt a 26. ábrán szemléltetjük.

71

26. ábra A mutét végi szívfrekvencia variabilitás és a 24 órás paracetamol igény (alkalom) kapcsolata.

r = 0,16, NS, N = 101 3,5

3,0

2,5

lg LFV

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

-0,5 -0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

24 órás paracetamol igény (alkalom)

Az ábrából kitunik, hogy az ébredéskor mért VAS fájdalom értékhez hasonlóan (lásd 24. ábra) itt sem találtunk szignifikáns összefüggést a mutét végi szívfrekvencia variabilitás és a 24 órás paracetamol igény (alkalom) kapcsolatában, valószínuleg az eltéro ébredési idok miatt.

10.1.2.3.Szövodmények

A következo táblázatban a posztoperatív szövodményeket foglaltuk össze a különbözo fájdalomcsillapítási technikák és gyógyszer-kombinációk esetén.

72

9. táblázat Posztoperatív szövodmények (alkalom) a különbözo fájdalomcsillapítási technikák és gyógysze r-kombinációk esetén.

*

az IIBR csoporthoz viszonyított szignifikáns

különbségre utal (P < 0,05).

IIBR N = 30 1

CEBR N = 29 4

CEBRC N = 30 1

CEBRIVC N = 31 2

Hidegrázás

0

1

0

0

Hányinger/hányás

3

1

1

2

Lábzsibbadás

0

0

1

0

Aluszékonyság

0

0

1

0

Laryngospasmus

0

0

1

0

Reszketés

5

0*

0*

0*

Nyugtalanság

A súlyos kórházi posztoperatív szövodmények számában és eloszlásában nem találtunk lényeges eltérést a különbözo betegcsoportok között. A reszketés az IIBR csoportban szignifikánsan gyakrabban fordult elo. A mutéti anesztézia és analgézia késobbi hatásairól adnak tájékoztatást a szülok által kitöltött tájékoztatók adatai, melyeket a 10. táblázatban foglaltunk össze.

73

10. táblázat Otthoni kérdoíves adatok összesítése.

IIBR N = 30 6

CEBR N = 29 7

CEBRC N = 30 2

CEBRIVC N = 31 5

Alvászavar

6

4

3

5

Étkezési zavar

6

6

6

6

Hányás

A szülok által otthon kitöltött kérdoívek adatai szerint, a mutétet követo 24 órában közel azonos számban és arányban fordultak elo alvás és étkezési zavarok a különbözo beteg-csoportokban.

10.2. A ropivacain és iv. clonidin kombinált adása során mért adatok értékelése

A CEBRIVC betegcsoportban a mért adatok köre jóval meghaladta a többi három csoportban rögzített hemodinamikai változókét. Ezek segítségével részletesebben nyomon tudtuk követni a clonidin iv. beadását követo folyamatokat és meg tudtuk határozni a clonidin farmakodinámiás modelljét is.

10.2.1. Hemodinamikai változások

A következo táblázatban a CEBRIVC csoportban kapott adatokat foglaltuk össze.

74

11. táblá zat Az iv. clonidin beadását követoen mért adatok (átlag ± SD, N=31). Dolt betuvel a medián, zárójelben a minimum és maximum értékek szerepelnek.

0 perc

5 perc

10 perc

15 perc

20 perc

25 perc

30 perc

HFV (msec2 )

5 [0-288]

6 [1-429]

4,5 [0-865]

6 [1-385]

2 [0-315]

2 [1-607]

2 [1-886]

LFV (msec2 )

3 [0-470]

2 [0-319]

3 [0-1759]

4 [0-276]

3 [0-452]

2,5 [0-2013]

5 [0-1554]

LF/HF

0,5 [0-4]

0,6 [0-8,4]

0,8 [0-18]

0,5 [0-20,3]

0,6 [0-16]

0,8 [0-7,3]

1,1 [0-6]

Pulzus (min-1 )

119,5 ? 14,9

112,7 ± 13,7

110,7 ± 13,8

107,8 ± 14,2

111,3 ± 14,7

109,7 ± 15,3

108,8 ± 13,9

SBP (Hgmm)

91,4 ± 11,9

88,0 ± 10,5

86,0 ± 10,9

87,7 ± 11,6

86,1 ± 12,6

86,4 ± 14,1

83,7 ± 13,2

DBP (Hgmm)

44,3 ± 7,3

41,4 ± 6,1

41,5 ± 5,6

41,6 ± 6,9

40,7 ± 8,2

40,1 ± 7,2

39,8 ± 5,8

MAP (Hgmm)

60,3 ± 8,3

57,4 ± 7,8

55,6 ± 12,9

57,7 ± 7,6

55,6 ± 8,3

57,7 ±10,7

53,5 ± 6,2

Légzésszám (min-1 )

26,1 ± 7,9

25,4 ± 7,8

24,7 ± 6,9

23,3 ± 6,8

22,9 ± 7,3

22,8 ± 7,3

24,5 ± 7,8

O2 saturatio (%)

98,7 ± 1,5

99,0 ± 1,2

99,0 ± 1,1

98,7 ± 1,2

99,0 ± 1,1

99,3 ± 1,3

98,8 ± 2,7

pCO2 (Hgmm)

45,7 ± 9,1

46,7 ± 9,6

45,5 ± 9,9

44,2 ± 8,7

43,1 ± 8,6

41,9 ± 9,1

43,1 ± 7,8

Ex Iso (tf%)

1,5 ± 0,5

1,5 ± 0,4

1,4 ± 0,5

1,3 ± 0,5

1,5 ± 0,4

1,4 ± 0,4

1,1 ± 0,4

A légzési frekvencia, oxigén saturáció, a pCO2 értéke és az exspiratoricus isofluran mennyisége a mutét során közel állandó maradt. A 12. táblázatban a clonidin beadását követo 10 és 30 perc elteltével mért legfontosabb hemodinamikai jellemzok értékeit hasonlítottuk össze az induló értékekkel.

12. táblázat A legfontosabb hemodinamikai jellemzok idobeli értékeinek összehasonlítása (átlag ± SD),* P < 0,05, ** P < 0,001).

Alap

Clonidin 10.perc

Clonidin 30.perc

HFV (msec2 )

46,1 ± 77,3

90,1 ± 212,4

84,6 ± 265,8

LFV (msec2 )

43,7 ± 103,8

103,2 ± 351,2

152,8 ± 465,3

LF/HF

0,9 ± 1,0

1,8 ± 3,6

2,4 ± 2,3

MAP (Hgmm)

60,2 ± 8,3

55,6 ± 12,9*

53,5 ± 6,2*

Pulzus (min-1 )

119,5 ± 14,8

110,7 ± 13,8**

108,9 ± 14,0**

A táblázatból kitunik, hogy az iv. clonidin hatására csökken a vérnyomás és szívfrekvencia értéke. A HFV és az LFV értéke egyaránt emelkedett. A két frekvenciatartományban mért érték párhuzamosan változott, ennek következtében nem tapasztaltunk szignifikáns változást az LF/HF hányados értékében. A változások detektálását nagyon megnehezíti az értékek rendkívül magas szórása.

10.2.2. A clonidin farmakodinámiás modellje

Az iv. clonidin beadásától számítva 5 percenként regisztrált vérnyomás értékekbol meg tudtuk határozni a clonidin farmakodinámiás modelljének paramétereit. Ehhez a modellt az egyes betegek adataira illesztettük, majd a kapott paraméter értékek

súlyozott átlagolásával meghatároztuk a vizsgált populációra jellemzo átlagos értékeket és azok szórását. Az egyes betegek vérnyomás értékeinek gondos nyomon követésével azt is megállapítottuk, hogy a vérnyomás esése nem monoton, a vérnyomás értéke az idoben egy hullámvonal szerint csökken. Egy jellegzetes vérnyomás profilt mutatunk be a következo ábrán, melyen jól látható az idoszakos vérnyomás emelkedés.

27. ábra A vénás középnyomás mért (MAP mért ) és illesztett (MAP est ) értékei iv. clonidin adását követoen.

64

MAP (Hgmm)

62 60 58

MAP mért MAP est

56 54 52 50 0

5

10

15

20

25

30

Ido (min)

A finomabb vérnyomás szabályozás által okozott oszcillációtól eltekintve a mért vérnyomásváltozást az alábbi farmakodinámiás modellel írtuk le: MAP (T) = MAP (0) - A (1 - e - C T )

77

ahol MAP (T) a vérnyomás értéke az iv. clonidin beadását követo T perc elteltével, MAP (0) a vérnyomás értéke az iv. clonidin beadásának pillanatában, A a maximális vérnyomás csökkenés mértéke, és C a vérnyomás csökkenés ütemét jellemzo paraméter. A fenti modellt nem lineáris regresszióval illesztettük a betegek mért vérnyomás értékeire. Az illesztett függvényt a fenti ábrán a MAP est (est=estimate) vonal jelöli. A fenti beteg esetében A becsült értéke 7,3 Hgmm, C értéke pedig 0,19 min-1 . Ez azt jelenti, hogy a 2 µg kg-1 dózisban alkalmazott iv. clonidin hatására a középnyomás 7,3 Hgmm értékkel csökkent. Mivel ez a csökkenés egy exponenciális függvény szerint ment végbe, a t½ = 0,693/C képlet szerint számolva hozzávetolegesen 3,5 percre volt szükség ahhoz, hogy a vérnyomás a maximális vérnyomásesés 50%-ával (azaz 3,6 Hgmm-el) csökkenjen. A modell szerint az iv. beadás után kb. 15 perc elteltével vált teljessé a készítmény vérnyomás csökkento hatása. Az egyes betegek adataira illesztett paraméter értékek alapján kiszámított átlagos paraméter értékeket és azok szórását a 13 táblázatban foglaltuk össze.

13. táblázat Az iv. clonidin vérnyomáscsökkento hatását leíró modell paraméterei (átlag ± SD). Átlag ± SD A (%)

12,8 ± 3,6

C (min-1 )

0,18 ± 0,24

Az induló középnyomáshoz viszonyított vérnyomásesés tehát 12,8% volt és a szórás alapján kiszámított 95%-os megbízhatósági tartomány 5,6-20,0%. Ez azt jelenti, hogy a vérnyomásesés még a megbízhatósági tartomány felso határán sem haladta meg a klinikai szempontból már kritikus 20 százalékot. A vérnyomásesés mértékétol eltéroen, meglehetosen bizonytalanul tudjuk megítélni a vérnyomásesés pontos dinamikáját (igen magas a C paraméter relatív szórása).

78

10.3. A laparoscopos mutétek eredményei

A

laparoscopos

beavatkozások

a

korábban

tárgyalt

mutétektol

eltéro

körülmények között történtek. Az inszufláció idoszakában speciális széndioxid terheléssel kell számolni. A laparoscopos mutétek során mért biokémiai és hemodinamikai adatokat a 14. táblázatban foglaltuk össze.

79

14. táblázat Laparoscopos mutétek során mért adatok (átlag ± SD, N = 23). Dolt betuvel a medián, zárójelben a minimum és maximum értékek szerepelnek. * az inszufláció 0. percéhez viszonyított szignifikáns különbségre utal (P < 0,05).

Endorphin szint

Inszufláció 0 perc 96,7 ± 57,9

Inszufláció 10 perc 106,8 ± 66,1

Inszufláció 20 perc 106,2 ± 57,8

Inszufláció 30 perc 123,7 ± 67,4*

Exszufláció 10 perc 116,8 ± 67,1*

Ébredés

(pg ml-1 )

[41,4-201]

[47,2-286]

[49,3-196,4]

[40,2-204]

[32,2-227]

HFV (msec2 )

6,5 [1-206]

4 [0-207]

4 [1-125]

2 [0-134]

4 [0-133]

25 [1-1130]

LFV (msec2 )

10 [0-335]

4,5 [0-285]

3 [0-102]

2,5 [0-53]

4 [0-102]

43 [1-1183]

LF/HF

1,5 [0-295]

0,8 [0-10,5]

0,7 [0-1,6]

0,6 [0-5]

0,9 [0-8]

3,8 [0,25-13,0]

Pulzus (min-1 )

106,8 ± 19,6

107,2 ± 18,8

108,0 ± 23,8

108,5 ± 16,6

108,2 ± 22,7

116,2 ± 22,8

SBP (Hgmm)

98,1 ± 12,4

111,4 ± 13,4*

115,2 ± 12,9*

113,6 ± 15,4*

116,1 ± 10,4*

121,9 ± 24,5*

DBP (Hgmm)

53,4 ± 11,7

66,6 ± 15,8*

66,7 ± 14,6*

64,9 ± 16,4*

64,2 ± 10,6*

69,9 ± 21,1*

O2 saturatio (%)

99,0 ± 1,2

98,9 ± 0,9

98,8 ± 0,9

98,5 ± 1,2

98,7 ± 1,0

pCO2 (Hgmm)

36,9 ± 2,4

43,2 ± 5,1

44,4 ± 4,5*

45,2 ± 4,7*

41,7 ± 5,5*

PIP (H2 O cm)

15,5 ± 3,1

16,5 ± 3,0

17,6 ± 3,2*

17,5 ± 3,7*

15,6 ± 2,7

MAPlég (H2 O cm)

5,8 ± 2,0

6,2 ± 1,9

6,5 ± 1,8*

6,3 ± 1,1*

6,2 ± 2,2

A következo ábrán a különbözo szívfrekvencia variabilitás értékek idobeli alakulását ábrázoljuk.

28. ábra Lg HFV és lg LFV értékek (átlag ± SD) idobeli alakulása laparoscopos mutétek során.

2,5

lg HRV

2

1,5

1

0,5

0 in 0

in 10

in 20

in 30

ex 10

ido (perc) HFV

LFV

Az ábrán jól látszik, hogy a HFV és LFV értékek nem változtak szignifikánsan a mutét során. A HFV kissé emelkedett, az LFV nagyobb mértékben csökkent, de ezek a változások a magas szórás miatt nem voltak szignifikánsak. Ugyanakkor az LF/HF hányados értéke a kiindulási értékhez képest, már az inszufláció kezdetén szignifikánsan lecsökkent (P < 0,05). Ébredéskor az LFV és HFV értékek egyaránt jelentosen emelkedtek. A betegek pulzusa a mutét ideje alatt nem változott, ébredéskor azonban megemelkedett. A szisztolés és diasztolés vérnyomás értéke egyaránt jelentosen nott az inszufláció ideje alatt (P < 0,001), majd ezek az értékek ébredéskor tovább emelkedtek (P = 0,002). A következo ábrán az endorphin szintek és a légzéssel összefüggo jellemzok idobeli változását ábrázoltuk.

29. ábra Az endorphin szintek és a légzéssel összefüggo paraméterek idobeli alakulása (átlag ± SD).

190 170 150 130 110 90 70 50 30 in 0

in 10

in 20

in 30

ex 10

Endorphin (pg/ml) PCO2 (Hgmm)

A széndioxid terhelés következtében az endorphin szintek az inszufláció alatt emelkedtek, az exszufláció 10. percében már csökkentek, de nem kerültek vissza az induló értékre (P = 0,05). Noha a pCO2 emelkedés okozta adrenerg stressz reakció limitált ideju volt, az endorphin szintek idobeli késéssel ugyan, de jelezték a szervezetet ért stresszhatást. A regisztrált további paraméterek közül a MAP légzés, a pCO2 és a PIP egymással párhuzamosan futnak és idobeli alakulásuk jól követi az inszufláció és exszufláció menetét. A

laparoscopos

beavatkozások

során

mért

adatok

alapján

azt

is

megvizsgálhatjuk, hogy a különbözo paraméterek értékei és változásai miként függenek össze egymással. A 15. táblázatban az egyes változók közti korreláció erosségét mutatjuk be.

82

15. táblázat Pozitív korreláció a mért paraméterek között a laparoscopos mutétek alatt (* P < 0,05; **

P < 0,01).

Metabolikus stresszforrás pCO2 (Hgmm)

Korreláló pa raméterek PIP légzés** MAP légzés* SBP * DBP*

A szisztolés és diasztolés vérnyomás értékek párhuzamosan alakulnak a pCO2 szintekkel, melyek szintén együtt mozognak a PIPlégzés és MAP légzés értékekkel. A vizsgálat során bebizonyosodott, hogy az endorphin szintek egyik paraméterrel sem korrelálnak és a pulzus, valamint a légzésszám sem függ össze a többi változóval.

83

11. KÖVETKEZTETÉSEK

Munkám során elsosorban olyan információk gyujtésére törekedtünk, melyek birtokában még biztonságosabban altathatjuk betegeinket és csillapíthatjuk az operált gyermekek

fájdalmát.

A

vizsgálati

eredmények

alapján

tisztázni

tudtuk

a

hemodinamikai paraméterek idobeli változásait, a posztoperatív fájdalom alakulását, a jelentkezo mellékhatásokat és szövodményeket, továbbá azt, hogy mindezek a jellemzok miként függnek össze a különbözo aneszteziológiai eljárásokkal. Az ambuláns mutétek ideje alatt a hemodinamikai paraméterek idobeli alakulása között a négy csoportban jellemzo eltéréseket találtunk. A pulzus és vérnyomás csökkenése eltéro mértéku volt, aszerint, hogy a betegek kaptak-e clonidint, illetve, hogy a clondin adása epiduralisan vagy intravénásan történt. A légzési frekvencia, O2 saturatio, és pCO2 értékek, valamint az exspiratoricus isofluran mennyisége ugyanakkor a mutét során közel állandó volt. A különbözo fájdalomcsillapító készítmények hatása az ébredéskor mért hemodinamikai jellemzokben is megmutatkozott. Az ilioinguinalis/iliohypogastricus alkalmazáshoz hasonlítva az epiduralis aneszteziológiai technikáknál ébredéskor szignifikánsan alacsonyabb vérnyomás értékeket mértünk. A pulzust az IIBB csoport betegeinél ébredéskor szintén magasabbnak találtuk. A hemodinamikai jellemzokhöz hasonlóan lényeges eltéréseket figyeltünk meg az alvási idokben és abban, hogy a gyerekek milyen erosségu fájdalomra ébredtek, mikor igényeltek eloször fájdalomcsillapító készítményt. Ebbol a szempontból a clonidinnel kezelt gyerekek esetén jóval kedvezobb eredményeket tapasztaltunk. A CEBRC és CEBRIVC betegcsoportban a betegek több mint fele csak egy alkalommal igényelt fájdalomcsillapítót a mutétet követo 24 órában és a bevétel idopontja is jelentosen kitolódott. Ezzel szemben a CEBR és IIBR csoportban, a gyermekek harmada 2 illetve 1 alkalommal szorult fájdalomcsillapító bevételére és ugyancsak a CEBR és IIBR csoportokban találjuk azokat a gyerekeket, akik összesen napi három alkalommal vettek be fájdalomcsillapító készítményt. Valamennyi betegcsoportban hasonló mellékhatások (nyugtalanság, hidegrázás, és a hányinger) léptek fel. A kórházi súlyos posztoperatív szövodmények számában és

84

eloszlásában nem találtunk eltérést a különbözo betegcsoportok között, és a szülok által kitöltött tájékoztatók adatai is azt mutatták, hogy a mutétet követo 24 órában közel azonos számban és arányban fordultak elo alvás- és étkezési zavarok. Megfigyeléseink alátámasztják azokat a nemzetközi megfigyeléseket, miszerint a gyermekkori sebészeti narkózisok egyik leggyakoribb szövodménye a mutéti utáni fájdalom mellett a hányinger elofordulása. Az IIBR csoportban viszonylag gyakran tapasztalt reszketés okát egyértelmuen nem tudtuk tisztázni, de ezek a figyelemfelkelto adatok mindenképpen a gyermekek könnyebb sebezhetoségére utalnak. Munkánk során általános tapasztalat volt a hemodinamikai és biokémiai paraméterek jelentos szórása. Ez sok esetben megnehezítette a megbízható következtetések levonását és még inkább felhívta a figyelmet annak fontosságára, hogy igyekezzünk tisztázni az egyéni reakciók lehetséges okait. Egy friss közleményünkben éppen azt vizsgáltuk és hívtuk fel a kollégák figyelmét, hogy a genetikai polymorphismusok szerepének tisztázásakor milyen módszerrel elemezhetjük a genotípusok eloszlását (Saját közlemények 8, 9).

11.1. A clonidin használatának elonyei

Az irodalomból jól ismert, hogy az alfa2 adrenerg agonista clonidin mutét során számos kedvezo hemodinamikai, fájdalomcsillapító és szedatív hatással rendelkezik. A készítmény úgy fokozza a perioperatív keringési stabilitást, hogy csökkenti a szimpatikus idegrendszer befolyását a szívre, az erekre és emeli a szívre kifejtett paraszimpatikus kontrollt (59, 136). A szimpatikus-paraszimpatikus egyensúly változása következtében csökken a vérnyomás, a szívfrekvencia és no az LFV értéke (59). Ezeket a változásokat saját vizsgálataink is igazolták. Oralis clonidin elokészítés után (6 ? g kg–1 ) csökken a perioperatív catecholamin koncentráció, az átlagos vérnyomás és pulzus szám, így javul a betegek mutét utáni szívfrekvencia kontroll képessége (143). A szer epiduralisan alkalmazva is fokozott vérnyomás stabilitást eredményez. Ennek okai az irodalmi adatok alapján, hogy az epiduralis térbol a szisztémás keringésbe jutó clonidin csökkenti az agytörzsben a szimpatikus kisülést és a fájdalomcsillapító hatása

85

következtében mérséklodo nociceptiv input nyomán csökken a vérnyomás variabilitása is (15). Hyperadrenerg állapotban alkalmazott epiduralis clonidin gátolja a centrális szimpatikus

kiáramlást,

aminek

következtében

csökken

a

vérnyomás

és

a

szívfrekvencia. Fájdalomcsillapító és szedatív hatása révén a clonidint eredményesen alkalmazzák gyermekek szívmutét utáni ellátásában is (42). Vizsgálatainkban Magyarországon eloször mértük a clonidin hemodinamikai és fájdalomcsillapító hatását gyermekeknél. Igazoltuk, hogy kombinált alkalmazása esetén, szignifikánsan csökkent az anesztézia alatt az artériás középnyomás és szívfrekvencia értéke (36). A csökkeno vérnyomás következtében gyengül a mutéti vérzés. Vizsgálataink és a mérési adatokra illesztett modell alapján azt is igazoltuk, hogy a 2 ? g kg-1 dózisban adott clonidin átlagosan csak 12%-al csökkenti a vérnyomást, melynek esése még a legérzékenyebben reagáló gyerekeknél sem jelent mutéti kockázatot. A clonidin legnagyobb elonye, hogy meghosszabbítja az anesztézia és analgézia idotartamát. Gyermekeknek a mutét elott oralisan adott clonidin (4 ? g kg-1 ) megfelelo szedációt biztosít és csökkenti az anesztézia indításához szükséges altató dózisát, valamint a mutét utáni fájdalom score értéküket is (23, 127, 128). Vizsgálatainkban kimutattuk, hogy a clonidinnel kezelt betegek szignifikánsan tovább alszanak a mutét után, mint az IIBR és CEBR csoport betegei. A szedáltság nem ritkán közel 3 óráig is eltart, szemben a ropivacainnal kezelt betegekkel, akik a mutétet követo egy órán belül rendszerint már felébrednek. Vizsgálatainkban az epiduralis clonidin használata után a betegek közel fele igényelt fájdalomcsillapítót a mutétet követo kórházi tartózkodás alatt, de a bevétel idopontja jelentosen kitolódott. Hasonló volt a helyzet azoknál a gyerekeknél, akik a mutét alatt intravénás clonidint kaptak. A clonidinnel kezelt betegek dönto többségénél a posztoperatív analgézia jelentosen tovább tart, mint a szedáltság. Az eltérés 1-2 óra között van, sokszor meghaladja a 2 órát. A megnövekedett és hosszabban tartó analgetikus hatást egyértelmuen mutatták a szignifikánsan alacsonyabb LFV és HFV értékek valamint a szérum endorphin szintek. Vizsgálati eredményeink alapján úgy gondoljuk, hogy a csökkent fájdalom, a csökkeno posztoperatív fájdalomcsillapító igény és a gyorsabb gyógyulás egyaránt indokolttá tenné a szer szélesköru alkalmazását a pediátriai aneszteziológiai gyakorlatban. Elterjedéséhez hozzájárulhat az is, hogy rectalis alkalmazásakor rövid

86

idon belül kialakul hatása. A jobb minoségu és hosszabb ideju fájdalommentesség lehetové teszi az ambuláns sebészeti ellátási formában részesülo gyermekek körének további szélesítését (137).

11.2. A széndioxid terhelés hatásai laparoscopos mutétek során

Az utóbbi években gyorsan terjed a laparoscopos mutéti technika (47, 50, 54, 86, 126, 145). A beavatkozás folyamán a jó látási viszonyok kialakításához a hasüreget széndioxiddal fújják fel. A hasüregbol a szisztémás keringésbe diffundáló gáz jelentos hemodinamikai és metabolicus változásokat idézhet elo a betegek szervezetében (10), ami számos intra- és posztoperatív szövodmény forrása lehet (51, 81, 83, 116). Ugyanakkor a módszer elonye, hogy a kisebb mutéti sebzés miatt jóval kisebb posztoperatív fájdalommal és hegképzodéssel jár. Az intraoperatív terhelés hatásait illetoen ellentmondásosak az irodalmi adatok. Gueugniaud (40, 67) szerint az inszufláció következtében szignifikánsan csökken az ABF, a pulzus térfogat és szignifikánsan emelkedik a SVR. A pneumoperitoneum és következményei egészséges újszülötteknél az artériás középnyomás értékében nem okoznak szignifikáns változást. A pneumoperitoneum létrehozása elott adott clonidin szignifikánsan csökkentette a szívfrekvencia és artériás középnyomás értékeket. Ugyancsak szignifikánsan csökkentette a catecholamin koncentrációt, de nem befolyásolta a vasopressin és cortisol szinteket (172). Vizsgálatunkban azt tapasztaltuk, hogy az inszufláció idején jelentkezo terhelés nem okoz veszélyes hemodinamikai változásokat. A betegek pulzusa a mutét ideje alatt nem változott, a szisztolés és diasztolés vérnyomás emelkedése pedig viszonylag szuk tartományban maradt az inszufláció ideje alatt. Az emelkedett IAP csökkenti a FRC-t, fokozza az intraoperatív shunt-keringést és ezzel a hypoxia kialakulásának veszélyét (116). Irodalmi adatok szerint az intrathoracalis nyomás fokozódásával emelkedik az LFV és LF/HF értéke (156). Sato (153) mérései szerint a HFV értéke nem változott, az LFV az inszufláció ideje alatt emelkedett, az LF/HF az anesztézia mélyítésekor emelkedett és az inszufláció ideje alatt csökkent. Így azt a következtetést vonta le, hogy a pneumoperitoneum a szív

87

szimpatikus aktivitását emelte. Vizsgálatunkban 10 Hgmm-es intraabdominalis nyomás mellett a HFV és az LFV értékek nem változtak szignifikánsan a mutét során, ugyanakkor az LF/HF hányados értéke az inszufláció ideje alatt csökkent, ami összhangban van a korábbi tapasztalatokkal. Az emelkedett pCO2 endocrin hatásait malacokban is vizsgálták (115). Bebizonyították, hogy a pneumoperitoneum fokozta a vasopressin felszabadulást. A vasopressin a vascularis myocita V1a receptorokat aktiválva vasoconstrictiot és vérnyomás emelkedést okozott. Elméletük szerint az intraabdominalisan bejuttatott CO2 szisztémás (csak súlyos hypercapnia esetén létrejövo sav-bázis zavarnál) és lokális peritonealis hatással befolyásolja a vasopressin kiáramlást. A lokálisan kifejlodo splanchnicus hyperemia és acidosis okozta peritonealis aktiváció stimulálja a neurohypophysealis vasopressin elválasztást (vagus izgalom). Laparoscopos mutéteknél a pneumoperitoneum szignifikánsan emelte a cortisol, epinephrin, norepinephrin, renin és vasopressin szinteket (85). A prostaglandin és endothelin szint azonban nem változott szignifikánsan. Noha a pCO2 emelkedés okozta adrenerg stressz reakció limitált ideig tartott, a vizsgálatainkban mért endorphin szintek idobeli késéssel ugyan, de jelezték a szervezetet ért stresszhatást. A széndioxid terhelés következtében az endorphin szintek az inszufláció alatt emelkedtek, az exszufláció 10edik percében már csökkentek, de nem kerültek vissza az induló értékre. Vizsgálati adataink egyértelmuen arra utalnak, hogy a CO2 terhelésbol származó hemodinamikai változások nem jelentenek lényeges mutéti kockázatot egészséges gyermekeknél. A szívfrekvencia variabilitás sem változik olyan mértékben, mely jelentos idegrendszeri hatásokat jelezne.

11.3 Perioperatív fájdalom markerek

A disszertáció egyik legfontosabb célja volt, hogy olyan paramétert találjunk, mellyel altatott betegekben is követni tudjuk a szedáltság és fájdalomcsillapítás mértékét. Itt is utalunk arra, hogy a fájdalom mérése nem csupán altatott állapotban jelent nehézséget. A VAS skálán megjelölt értékek ugyan sokszor bizonytalanok, de

88

éppen saját vizsgálatunkban sikerült igazolnunk, hogy a szubjektív fájdalom pontszámok szorosan összefüggnek a gyerekek fájdalomcsillapító iránti igényével. A mutéti stimuláció hatással van a vegetatív idegrendszer által szabályozott szívfrekvencia variabilitásra, a vegetatív idegrendszeri balanszban szimpatikus dominancia alakul ki (104). Vizsgálataink során igazoltuk, hogy az anesztetikumok, szedatívumok és analgetikumok a központi idegrendszerben létrehozott depresszió által befolyásolják a szívfrekvencia variabilitás értékét és ezért a variabilitás mérése alkalmas módszert

kínál

a

vegetatív

idegrendszer

funkciójának

vizsgálatára

sebészeti

beavatkozások során (2, 174). Az alkalmazott készítmények részben centrális hatással, a GABA receptorokon át módosítják a vagus tónust, részben a respiratory sinus arrhythmia csillapítása révén csökkentik a szívfrekvencia variabilitást. A baroreflex funkciót csökkenti az inhalációs anesztetikumok használata (isofluran) is (134). Mély anesztézia alatt (35) a szívfrekvencia és vérnyomás variabilitása nagyon alacsony és értéke csaknem teljesen az intermittáló pozitív nyomású lélegeztetés eredoje. Nem szabad megfeledkeznünk azonban arról, hogy a szívfrekvencia variabilitása számos egyéb tényezotol is függ. Egészséges gyermekekben, a különbözo életkorokban szignifikáns különbségek vannak a szívfrekvencia variabilitás értékeiben (68). Nokben csökkent mértéku a vagus aktivitás (101). A HRV változását okozhatja veleszületett szívbetegség, myocardialis infarctus, és diabetes is (92, 32, 62, 101, 104, 134, 183).

Vizsgálatainkból egyértelmuen kiderült, hogy a különbözo fájdalomcsillapítási technikák alkalmazásánál jelentkeznek olyan lényeges eltérések, melyekre a pulzus értékek egyáltalán nem utalnak. Azt tapasztaltuk, hogy a clonidinnel kezelt betegeknél jóval alacsonyabb szívfrekvencia variabilitás értékek és endorphin szintek fordulnak elo függetlenül attól, hogy a készítményt epiduralisan vagy intravénásan adagoltuk. A szívfrekvencia variabilitás változásai közül várakozásunk szerint az LFV komponens csökkenése a dönto, mert az LFV csúcsok eltunése mutatja a baroreflex mediálta szívfrekvencia oscillatio megszunését. Ugyanakkor a mai napig vitatott általános anesztézia alatt a RSA (respiratory sinus dysrhythmia) szerepe. Megléte a mély anesztézia mellett fennálló reziduális paraszimpatikus tónust vagy a paraszimpatikus behatástól független, pozitív nyomású lélegeztetés hatását jelzi a sinus-csomón.

89

Vizsgálatainkban ugyanakkor azt tapasztaltuk, hogy a HFV és LFV értékek párhuzamosan változnak és a hányadosukban esetlegesen tapasztalható eltolódást a nagy szórás és a változok nem normális eloszlása miatt nem tudtuk kimutatni. Mindkét komponens értéke jelentosen lecsökken a készítmények adását követoen, majd a mutét ideje alatt ezek az értékek már alig változnak. Az elért szint ugyanakkor jól tükrözi, hogy az adott betegnél milyen szimpatikus és paraszimpatikus egyensúlyt értünk el. További iránymutató megfigyelés, hogy az LFV és HFV értékek ébredéskor ugrásszeruen megemelkednek és jóval meghaladják a mutét során regisztrált szinteket. Ez az emelkedés jól látszik a clonidinnel kezelt betegeknél is, akiknél ezek a paraméterek egyébként a mutét ideje alatt is nottek. Az ébredéskor regisztrált növekedés a sinus-csomó vegetatív kontrolljának visszatérését bizonyítja és jól mutatja, hogy az ébredési idoszakot jelentos cardiovascularis szimpatikus tónusfokozódás kíséri. Fontos megállapítanunk, hogy az ébredéskor mért szívfrekvencia variabilitás nem függ a mutét alatt mért értékektol. Ennek ellenére a mutét alatt mért LFV és HFV értékek nemcsak a perioperatív viszonyokat tükrözik, hanem jól elorejelzik a posztoperatív idoszak néhány eseményét is. Ezek ugyanis jól korrelálnak az alvási idokkel. Minél alacsonyabb az LFV és HFV értéke, várhatóan annál jobban elhúzódik a szedáltság idotartama. A fentiek alapján egyáltalán nem lenne meglepo, ha a szívfrekvencia variabilitás mérése idovel a rutin aneszteziológiai gyakorlat részévé válna. Az egyébként is regisztrált EKG- hez kapcsolódó eljárással könnyen meghatározhatnánk az LFV és HFV értékeket, melyek érzékenyen jelzik az alvás mélységét és a fájdalomcsillapítás minoségét. A fájdalomcsillapítás sikerét indirekt módon jelzik a szervezet védekezo reakciói is. Vizsgálatainkban egyértelmuen látszott, hogy azoknál a betegeknél mértünk alacsony endorphin szinteket, akiknél alacsony volt a szívfrekvencia variabilitás értéke is. Ez valószínuvé teszi, hogy a két paraméter ugyanannak az állapotnak kétféle vetületét mutatja. A mutét alatt mért közel állandó LFV és HFV értékek azt jelzik, hogy jelentosen mérséklodött a mutéti stressz, az alacsony endorphin koncentráció pedig éppen azt mutatja, hogy a mutéti stressz sikeres kivédése miatt már nincs szükség az endogén biokémiai válaszra. Az utóbbival magyarázhatjuk azt is, hogy a szérum endorphin szintek a mutét ideje alatt már nem változtak számottevoen.

90

12. AZ ÉRTEKEZÉS LEGFONTOSABB MEGÁLLAPÍTÁSAI

Az elmondottak alapján az értekezés legfontosabb megállapításai:

I.

Az isofluran anesztézia alatt ropivacain monoterápiával végzett ilioinguinalis blokád hatástartama szignifikánsan rövidebb, mint a caudalis epiduralis blokádé.

II.

Ambuláns sebészeti beavatkozások anesztéziájánál 2 ? g kg-1 dózisú clonidin kombinálása 2 mg kg-1 epiduralisan adott ropivacainnal számos elonnyel jár, és nem hordoz számottevo mutéti kockázatot.

II/1

A clonidin alkalmazását kontrollált hypotensio kialakulása követi.

II/2

A clonidin alkalmazása jelentosen meghosszabbítja a mutétet követo alvási idot és kitolja azt az idopontot, amikor a beteg eloször igényel fájdalomcsillapító készítményt.

II/3

A clonidin adását követoen az analgézia ideje 1-3 órával meghaladja a szedáltság (alvás) idejét. Nagyobb különbségek a készítmény epiduralis alkalmazásakor figyelhetok meg.

II/4

Az iv. beadott clonidin hatására az artériás középnyomás átlagosan 12,8%-al csökken, de ez a csökkenés még a legérzékenyebb gyerekeknél sem haladja meg a kiindulási érték 20%-át.

II/5

A clonidin fájdalomcsillapítást potencirozó hatása nem növeli a mellékhatások

és

szövodmények

elofordulásának

kockázatát

és

gyakoriságát.

III.

A fájdalomcsillapítás mértékét jól jelzik a szívfrekvencia variabilitás értékek.

91

III/1

A szívfrekvencia variabilitás LFV és HFV komponense egyaránt szoros kapcsolatban van a mutéti fájdalomcsillapítás mértékével.

III/2

A clonidin alkalmazása során a mutét alatt mért LFV és HFV értékek szignifikánsan alacsonyabbak, mint a ropivacain blokád alkalmazása mellett mért adatok.

III/3

Az ébredéskor mért HFV, LFV és LF/HF értékek jóval meghaladják a mutét során regisztrált szinteket jelezve, hogy az ébredési idoszakot jelentos cardiovascularis szimpatikus tónusfokozódás kíséri.

III/4

A mutétet követoen megno az alvási ido hossza, ha a gyerekek mutét alatt mért LFV és HFV értéke alacsonyabb.

III/5

A mutét alatt mért LFV és HFV értékek pozitívan korrelálnak a szérum endorphin szintekkel, melyek azt jelzik, hogy a mutéti stressz következtében milyen endogén biokémiai válaszreakció következett be.

IV.

A széndioxiddal végzett laparoscopos beavatkozásokat kíséro hemodinamikai

változások

nem

jelentenek

lényeges

mutéti

kockázatot az egészséges gyermekek számára.

IV/1

Az inszuflációt kíséro vérnyomás-emelkedés nem lépi túl a kritikus határt.

IV/2

A szívfrekvencia variabilitás LFV és HFV komponense a mutét ideje alatt csak kis mértékben változik, és nem jelez fenyegeto cardiovascularis hatásokat.

IV/3

Az inszuflációt csekély mértéku szimpatikus tónusfokozódás kíséri, de a változás mértéke nem utal intenzív endogén stresszreakcióra.

92

13. KÖZLEMÉNYEK

13.1. A TÉZISBEN FELHASZNÁLT KÖZLEMÉNYEK

1. Dr. Németh Éva, Dr. Farkas Viktor: Csecsemo- és gyermekkori fájdalom mérése. Gyermekgyógyászat. 1999. 4. 308-13.

2. Németh Éva Dr., Tory Kálmán Dr., Machay Tamás Dr., Verebély Tibor Dr., Reusz György Dr.: Epiduralis bupivacain vagy paracetamol kúp a gyermekkori sérvmutétek mutét utáni fájdalomcsillapítására. Aneszteziológia és Intenzív Terápia. 2001. 2. 10-7.

3. Németh Éva Dr., Tulassay Tivadar Dr.: Komplikációk a regionális anesztézia kapcsán. Aneszteziológia és Intenzív Terápia. 2001. Suppl. 2. 19-24.

4. Eva Nemeth Dr., Tamas Machay Dr., Tibor Verebely Dr., Tibor Deutsch Dr.: Analgesia and sedation in Neonates Requiring Ventilator Support after Oesophageal Atresia Repair. Clinical Courses and Outcomes. Surgery in Childhood Intern. 2001. 1. 17-23.

5. Dr. Németh Éva: A fájdalom észlelése gyermekkorban. Fájdalom. 2002. 3. 15.

6. Dr. Németh Éva: Fájdalomcsillapítás és kórházszervezés a harmadik évezred küszöbén. Gyermekaneszteziológia és Intenzív Terápia. 2002. 2. 24-30.

7. Éva Németh Dr., K. Tory Dr., T. Machay Dr., T. Verebély Dr., Gy. Reusz Dr.: Perioperative pain relief following inguinal herniorrhaphy in children. Caudal versus ilioinguinal and iliohypogastric nerve block. Surgery in Childhood Intern. 2002. 2. 76-80.

93

8. Németh É, Vásárhelyi B, Györffy B, Kocsis I: Prevalence of unreported skewness of genotype distributions in papers published in Critical Care Medicine between 1999 and 2003. Crit. Care Med. (in press).

9. Kocsis I, Györffy B, Németh É, Vásárhelyi B: Examination of HardlyWeinberg equiéibrum in papers of Kidney International: an underused tool. Kidney Int. (in press).

10. A. Edner, É. Németh, PA. Lönnqvist: Intravenous clonidine in paediatric anaesthesia. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2004. Submitted.

13.2. EGYÉB KÖZLEMÉNYEK

1. Dr. Németh Éva: Az anaesthesia szövodményei újszülött, csecsemo és gyermekkorban. Aneszteziológia és Intenzív Terápia. 1988. 3. 101-04.

2. Éva Németh Dr.: The application of local and intravenous morphine infusion after surgery of the urinary tract. Intensive Care Medicine. 1996. Suppl 2. 229.

3. G. Rákóczy Dr., G. Reusz Dr., P.Sallay Dr., É. Németh Dr. : Changes of Urinary Enzyme Activity After Endoscopic Treatment of Vesico-Ureteric Reflux. Eur. J. Pediatr. Surg. 1998. 8. 244-46.

4. Dr. Rákóczy György, Dr. Reusz György, Dr. Sallay Péter, Dr. Németh Éva: A vizeletenzimek aktivitásváltozása vesicoureteralis reflux szilikonnal végzett kezelésében. Orvosi Hetilap. 1998. 16. 951-57.

5. Dr. Rákóczy György, Dr. Ésik Olga, Dr. Lovey József, Dr. Szabó András, Dr. Németh Éva: Multiplex endokrin neoplasia 2. típusú medullaris pajzsmirigy carcinomas

családban

végzett

preventív

teljes

gyermekkori esete. Gyermekgyógyászat. 1998. 6. 590-93.

94

pajzsmirigy- eltávolítás

6. Dr. Németh Éva: Sürgosségi koraszülött és újszülött anesztézia. Aneszteziológia és Intenzív Terápia. 2000. 2. 25-30.

7. Dr. Németh Éva, Dr. Machay Tamás, Dr. Verebély Tibor, Dr. Deutsch Tibor: Oesophagus atresiával született újszülöttek mutét utáni fájdalomcsillapítása. Klinikai

lefolyás

és

az

elmúlt

5

év

során

szerzett

tapasztalataink.

Gyermekgyógyászat. 2001. 2. 113-18.

8. dr. Turmezeiné Horváth Judit, Dr. Mátyus István, Dr. Kálmán Attila, Dr. Körner Anna, Dr. Tóth Heym Péter, Dr. Németh Éva, Dr. Madácsy László: Csecsemok teljes parenterális táplálásának (TPN) nehézségei. Gyógyszerészeti Hírlap. 2002. 11.20.

13.3. NEMZETKÖZI KONGRESSZUSI ABSTRACTOK

1. É. Németh Dr. : Morphine analgesia after surgery of the urinary tract. 4th European Congress of Paediatric Anaesthesia. 1997. Paris, France, Book of abstracts. 42.

2. É. Németh Dr., T. Verebély Dr.: Comparison of local and intravenous morphine analgesia after surgery of the urinary tract. II Congress of the European Federation of IASP Chapters. 1997. Barcelona, Spain, Book of abstracts. 336.

3. Éva Németh Dr., Zs Ricz Dr., Tibor Verebély Dr., Tamás Machay Dr.: High frequency oscillatory ventilation in the operating theatre. VIII. Weekend of Paediatric Anaesthesia. 1998. Coimbra, Portugal, Proceedings and Abstracts. 66.

4. Éva Németh Dr., Machay Tamás Dr.: Measurement of Pain in Infants. Pain Management – Towards 2000. Congress of World Institute of Pain and Israel Pain Association. 1998. Eilat-Israel, Congress Book. 96.

95

5. E Németh Dr., Viktor Farkas Dr.: Measuring pain in children: up todate and difficulties. Le Cefalee, Atti del Corso Aggiornamento Nazionale prganizzato dalla Societa Italiana per lo Studio delle Cefalee. 1998. Caserta, Italy, Congress Book. 487-92.

6. Éva Németh Dr., Tamás Machay Dr.: Measurement of pain in children. Course on International Pain Treatments, 1999. Capri, Italy, Congress Book. 43.

7. Éva Németh Dr., Tamás Machay Dr.: Relief of intraoperative and postoperative pain may be accompanied by the change of heart rate variability. The 5th International Symposium on Paediatric Pain, 2000. London, United Kingdom, Book of abstract. 88.

8.

G Olsson, É Németh: Alfentanyl test in neuropathic pain. International Congress of NeuPSIG, 2004. Madrid, Spain, Book of abstract.

13.4. TANKÖNYV FEJEZETEK

1. Dr.

Németh

Éva:

Koraszülöttek

és

újszülöttek

anesztéziája.

Gyermekaneszteziológia és gyermekintenzív- terápia, White Golden Book, Budapest, 2003. 199-207.

2. Dr.

Németh

Éva:

Mellkasi

mutétek

anesztéziája

gyermekkorban.

Gyermekaneszteziológia és gyermekintenzív- terápia, White Golden Book, Budapest, 2003. 221-226.

96

14. IRODALOM 1.

Abu-Saad HH, Pool H, Tulkens B? Further validity testing of Abu-Saad Pediatric pain assessment tool. Journal of Advanced Nursing. 1994. 19. 10631071.

2. Adinoff B, Mefford I, Waxman R, Linnolla M: Vagal tone decreases following intravenous diazepam. Psychiatry Res. 1992. 41. 89-97. 3. Ahlqvist RP: A study of the adrenotropic receptors. Am J Physiol. 1948. 153. 586-589. 4. Akselrod S: Components of Heart Rate Variability. In: Malik M, Camm A. J. ed. Heart rate variability. New York: Futura. 1995. 147-165. 5. Amar D, Fleisher M, Pantuck CB, Shamoon G? Persistent alterations of the autonomic system after noncardiac surgery. Anesthesiology. 1998. 89. 30-42. 6.

Anand KJS, Craig KD: New perspectives on the definition of pain. Pain. 1996. 67. 3-6.

7.

Arnett RM, Jones JS, Horger EO? Effectiveness of 1% Lidocaine dorsal penile nerve block in infant circumcision. Am J Obstet Gynecol. 1990. 163. 10741080.

8. Asai T, Kusudo K, Ikeda H, Takenoshita M, Murase K? Effect of halothane on neuronal excitation in the superficial dorsal horn of rat spinal cord slices? evidence for a presynaptic action. Eur J Neurosci. 2002. 15. 1278-1290. 9. Baily PL, Sperry RJ, Johnson GK: Respiratory effects of clonidine alone and in combination with morphine, in humans. Anesthesiology. 1991. 74. 43-48. 10. Baird J, Granger R, Klein R, Warriner C, Phang PT? The effects of retroperitoneal carbon dioxide insufflation on hemodynamics and arterial carbon dioxide. Am. J Surg. 1999. 177. 164-166. 11. Bartosz-Bechowski H, Miedzybrodzki R, Szymaniec S? Novel nociceptin analogues. Acta Biochim Pol. 2001. 48. 1155-1158. 12. Benini F, Johnston CC, Faucher D, Aranda JV? Topical anesthesia during circumcision in newborn infants. JAMA. 1993. 270. 850-854. 13. Berde Ch, Sethna N? Analgesics for the treatment of pain in children. New Engl J Med. 2002. 347. 1094-1103.

97

14. Berg K, Wilhelm W, Grundmann U, Ladenburger A, Feifel G, Mertzlufft F? Laparoscopic

cholecystectomy-effect

pneumoperitoneum

on

hemodynamic,

of

position respiratory

changes and

and

CO2

endocrinologic

parameters. Zentralblatt für Chirurgie. 1997. 122. 395-404. 15. Bergendahl G, Lonnqvist PA, De Negri P, Ivani G, Eksborg S? Increased postoperative arterial blood pressure stability with continous epidural infusion of clonidine in children. Anesth Analg. 2002. 95. 1121-1122. 16. Bergendahl HT, Eksborg S, Lönnqvist PA: Low-dose intravenous clonidine in children: plasma concentrations and haemodynamics response. Acta Anesthesiol Scand. 1997. 41. 381-384. 17. Bernard J, Hommeril J, Passuti N, Pinaud M: Postoperative analgesia by intravenous clonidine. Anesth. 1991. 75. 577-582. 18. Berry AF? Preemptive analgesia for postop pain. Paediatric Anaesthesia. 1998. 8. 187-188. 19. Biswas AK, Scott W, Sommerauer J, Luckett P? Heart rate variability after acute traumatic brain injury in children. Crit Care Med. 2000. 28. 3907-3912. 20. Blues CM, Pomfrett CJD? Respiratory sinus arrhytmia and clinical signs of anaesthesia in children. British J of Anaesthesia. 1998. 81. 333-337. 21. Boatman DL, Shaffer RA, Dixon RL et al? Function of vascular smooth muscle and its sympathetic innervation in the newborn dog. J Clin Invest. 1965. 44. 241246. 22. Bock JU, van Zwieten PA: The central hyperglycaemic effect of clonidine. Eur J Pharmacol. 1971. 16. 303-310. 23. Bonnet F, Brun-Buisson V, Saada M: Dose-related prolongation of hyperbaric tetracaine spinal anesthesia by clonidine in humans. Anesth Analg. 1989. 68. 619-622. 24. Boscan P, Pickering AE, Paton JFR: The nucleus of the solitary tract? an integrating station for nociceptive and cardiorespiratory afferens. Exp Physiol. 2002. 87. 259-266. 25. Breau L, Finley G, McGrath, Camfield C? Validation of the non-communicating childrens pain checklist-postoperative version. Anesthesiology. 2002. 96. 528535.

98

26. Bruder N, Stordeur J, Ravussin P, Valli M, Durfour H, Bruguerolle B, Francois G? Metabolic and hemodynamic changes during recovery and tracheal extubation in neurosurgical patients? immediate versus delayed recovery. Anesth Analg. 1999. 89. 674-679. 27. Buttner W, Finke W? Analysis of behavioural and physiological parameters for the assessment of postoperative analgesic demand in newborns, infants and young children? a comprehensive report on seven consecutive studies. Paediatric Anaesthesia. 2000. 10. 303-318. 28. Carabine UA, Milligan K, Moore J? Extradural clonidine and bupivacaine for postoperative analgesia. Br J Anaesth 1992. 68. 132-135. 29. Casey KL? Concepts of pain mechanisms ? the contribution of functional imaging of the human brain. Prog Brain Res. 2000. 129. 277-287. 30. Casey KL? Forebrain mechanisms of nociception and pain? analysis through imaging. PNAS. 1999. 96. 7668-7674. 31. Chana Rs, Chattopadhyay D, Varshney R, Ahmad J? Serum cortisol and prolactin response to surgical stress in infants and children. J Indian Med Association. 2001. 99. 303. 32. Cloarec-Blachard L: Heart rate and blood pressure variability in cardiac diseases: pharmacological implications. Fundam Clin Pharmacol. 1997. 11. 1928. 33. Commons KG, Valentino RJ? Cellular basis for the effects of substance P in the periaqueductal gray and dorsal raphe nucleus. J Comp Neurol. 2002. 447. 82-97. 34. Constant I, Gall O, Gouyet L: Addition of clonidine or fentanyl to local anaesthetics prolongs the duration of surgical analgesia after single shot caudal block in children. Br J Anaesth. 1998. 80. 294-298. 35. Constant I, Laude D, Elghozi JL, Murat I? Assessment of autonomic cardiovascular changes associated with recovery from anaesthesia in children? a study using spectral analysis of blood pressure and heart rate variability. Paediatr Anaesth. 2000. 10. 653-660. 36. Culebras X, Vav Gessel E, Hoffmeyer P, Gamulin Z: Clonidine combined with long acting local anesthetic does not prolong postoperative analgesia after

99

brachial plexus block but does induce hemodynamic changes. Anesth Analg. 2001. 1. 199-204. 37. Cunningham AJ? Anesthetic implications of laparoscopic surgery. Yale J Biology and Med. 1999. 71. 551-578. 38. De Negri P, Ivani G, Visconti C, De Vivo P? How to prolong postoperative analgesia after caudal anaesthesia with ropivacaine in children? S-ketamine versus clonidine. Paediatr Anaesth. 2001. 11. 679-683. 39. De Negri P, Ivani G, Visconti C, De Vivo P, Lonnqvist PA? The dose response relationship for clonidine added to a postoperative continuous epidural infusion of ropivacain in children. Anesth Analg. 2001. 93. 71-76. 40. De Waal E? The hemodynamic effects of pneumoperitoneum during laparoscopic surgery in healthy infants? assessment by continuous esophageal aortic blood flow echo Doppler. Anaesth Analg. 1999. 88. 468 41. Deng XM, Xiao WJ, Tang GZ, Luo MP, Xu KL? The minimum local anaesthetic concentration of ropivacaine for caudal analgesia in children. Anesth Analg. 2002. 94. 1465-1468. 42. Diaz L, Cantu F? Hemodynamic response to caudal epidural clonidine in a pediatric cardiac patient. Anesth Analg. 2003. 96. 88-90. 43. Durand M, Sangha B, Cabal LA, Hoppenbrouwers T, Hodgman JE? Cardiopulmonary and intracranial pressure changes related to endotracheal suctioning in preterm infants. Crit Care Med. 1989. 17. 506-510. 44. Eckberg DL: Nonlineartities of the human carotid baroreceptor-cardiac reflex. Circ Res. 1980. 47. 208-216. 45. Eisenach J, Detweiler D, Hood D: Hemodynamic and analgesic actions of epidurally administered colnidine. Anesthesiol. 1993. 78. 277-287. 46. Englund P? Management of anesthesia for outpatient laparoscopy. Laparoscopic Tech Man. 1997. 47. Esposito C, Damiano R, Gonzales Sabin MA, Savanelli A, íCentonze A, Settimi A, Sacco R? Laparoscopy-assisted orchidopexy? an ideal treatment for children with intra-abdominal testes. H Endourol. 2002. 16. 659-662. 48. Everett LL? Pain mana gement for pediatric ambulatory anesthesia. Curr Opin Anaesth. 2002. 15. 609-613.

100

49. Fallahzadeh? Should a laparoscopic appendectomy be done? Am Surg. 1998. 64. 231-233. 50. Farah R, Rogers Z, Thompson R, Hicks B, Guzetta PH, Buchanan G? Comparison of laparoscopic and open splenectomy in children with hematologic disorders. J Pediatr. 1997. 131. 41-46. 51. Ferrando A, Garutti I, Pulido C, Diaz-Ruano, De Lucas E? Carbon dioxid embolism in an infant. Anesth Analg. 1999. 88. 227. 52. Field T, Goldson E? Pacifying effects of nonnutritive sucking on term and preterm neonates during heelstick procedures. Pediatrics. 1984. 74. 1012-1015. 53. Fiser DH, Moss MM, Walker W: Critical care for clonidine poisoning in toddlers. Crit Care Med. 1990. 18. 1124-1128. 54. Georgeson KE? Laparoscopic fundoplication and gastrotomy. Seminars in Laparoscopic Surgery. 1998. 5. 25-30. 55. Gerard H, Sensky PL, Broom DM, Perremans S, Geers R? Influences of type of anaesthesia on cortisol, beta-endorfin and heart rate in pigs. Veterinary Res. 1996. 27. 219-226. 56. Ghignone M, Calvillo O, Quintin L: Anesthesia for ophthalmic surgery in the elderly: the effects of clonidine on intraocular pressure, perioperative hemodynamics, and anesthesia requirements. Anesthesiology. 1988. 68. 707716. 57. Giannoni C, White S, Enneking FK, Morey T? Ropivacaine with or without clonidine improves pediatric tonsillectomy pain. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 20001. 127. 1265-1270. 58. Gillies M, Smith L, Parry-Jones W? Postoperative pain assessment and management in adolescents. Pain. 1999. 79. 207-215. 59. Girgis I, Chakko S, de Marchena E, Jara C, Diaz P, Castellanos A, Myerburg RJ: Effect of clonidine on heart rate variability in congestive heart failure. Am J of Card. 1998. 82. 335-338. 60. Golanu B, Galloway KS, Yaster M? Pediatric acute pain management. Pediatric Clin N America. 2000. 47. 559-587. 61. Goldman A? ABC of palliative care? Special problems of children. B M J. 1998. 316. 49-52.

101

62. Goldstein DS, Holmes C, Cannon R, Eisenhofer G, Kopin J? Sympathetic cardioneuropathy in dysautonomias. New England J of Medicine. 1997. 10. 696702. 63. Got M, Nagashima M, Baba R, Nagano Y, Yokota M? Analysis of heart rate variability demonstrates effects of development on vagal modulation of heart rate in healthy children. J of Pediatrics. 1997. 130. 725-729. 64. Goto K, Mirmiran M, Adams M, Longford RV, Baldwin RB? More awakenings heart rate variability during supine sleep in preterm infants. Pediatrics. 1999. 103. 603-609. 65. Gratadour P, Viale J, Parlow J, Sagnard P, Counioux H, Annat G, Hughson R, Quintin L: Sympathovagal effects of spinal anesthesis assessed by the spontaneous cardiac baroreflex. Anesth. 1997. 87. 1359-1367. 66. Green AA? Pain and stress in infancy and childhood-where to now? Paediatric Anaesthesia. 1996. 6. 167-172. 67. Guegniaud PY, Abisseror M, Moussa M, Godard J, Foussat Ch, Petit P, Dodat H? The hemodynamic effects of pneumoperitoneum during laparoscopic surgery in healthy infants? assessment by continuous esophageal aortic blood flow echo Doppler. Anaesth Analg. 1998. 86. 290-293. 68. HeraguN, Scott W: Heart rate variability in healthy children and in those with congenital heart disease both before and after operation. Am J of Cardiology. 1999. 83. 1654-1657. 69. Higuchi H, Adachi Y, Arimura S, Nitahara K, Satoh T? Oral colonidine premedication reduces the EC 50 of propofol concentration for laryngeal mask airway insertion in male patients. Acta Anest Scand. 2002. 46. 372-375. 70. Ho D, Keneally J? Analgesia following paediatric day-surgical orchidopexy and herniotomy. Paediatric Anaesthesia. 2000. 10. 627-631. 71. Hoffman BB, Lefkowitz RJ: Catecholamines and sympathomometic drugs and adrenergic receptor antagonists. Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. 1996. 199-248. 72. Holm-Knudsen R, Carlin J, McKenzie I? Distress at induction of anaethesia in children. A survey of incidence, associated factors and recovery characteristics. Paediatric Anaesthesia. 1998. 8. 383-392.

102

73. Hon E.H, Lee S.T: Electronic evaluations of the fetal heart rate patterns preceding fetal death: further observations. Am J Obstet Gynecol. 1965. 87. 814826. 74. Howard CR, Howard FM, Weitzman ML? Acetaminophen analgesia in neonatal circumcision: the effect on pain. Pediatrics. 1994. 93. 641-646. 75. Huikuri HV, Ylitalo A, Pikkujamsa SM, Ikaheimo MJ, Airaksinen JKE? Heart rate variability in systemic hypertension. American J of Cardiology. 1996. 77. 1073-1077. 76. Ireland N, Neagher J, Sleigh JW, Henderson JD: Heart rate variability in patients recovering from general anesthesia. Br J Anaesth. 1996. 76. 657-662. 77. Ivani G, Bergendahl HTG, Lampugnani E: Plasma level of clonidine following epidural bolus injection in children. Acta Anaesth Scand. 1998. 42. 306-311. 78. Ivani G, De Negri P, Conio A, Amati M, Roero S, Giannone S, Lonnqvist PA? Ropivacaine-clonidine combination for caudal blokade in children. Acta Anaesth Scandinav. 2000. 44. 446-449. 79. Ivani G, DeNegri P, Conio A? Caudal vs ilioinguinal/iliohypogastric blocks in children using a ropivacain/clonidine solution. Reg Anesth Pain Med. 2001. 26S. 60. 80. Jakobi J, Fraser G, Coursin D, Riker R, Fontaine D? Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult. Crit Care Med. 2002. 30. 119-141. 81. Jakobsson J, Dahlgren G, Oddby E, Ryberg G? Nausea and vomiting after laparoscopic gynaecologic surgery? a stud y of the incidence and the effects of tropisetron prophylaxis. J Laparoend Advanced Surg Techniques. 1999. 9. 141145. 82. Jessel TM, Iversen LL? Opiate analgesics inhibit substance P release from rat trigeminal nucleus. Nature. 1977. 268. 549-551. 83. Johanning J, Veverka T, Bazs R, Tong G, Schmiege S? Evaluation of suspected pulmonary embolism utilizing end-tidal CO2 and D-dimer. Am J Surg. 1999. 178. 98-102. 84. Johnston CC, Strada ME? Acute pain response in infants: a multidimensional description. Pain. 1986. 24. 373-382.

103

85. Joris JL, Chiche JD, Jacquet NJ, Legros JJ, Lamy ML? Hemodynamic changes induced by laparoscopy and their endocrine correlates? effects of clonidine. J Am Coll Cardiology. 1998. 32. 1389-1396. 86. Joseph T? Anesthetic considerations for laparoscopy in children. Seminars is Laparoscopic Surgery. 1998. 5. 60-66. 87. Kain Z, Sevarino F, Pincus S, Alexander G, Wang SM? Attenuation of the preoperative stress response with midazolam? effects on postoperative outcomes. Anesthesiology. 2000. 93. 141-147. 88. Kamisaki Y, Ishikawa T, Takao Y: Binding of (3 H) p-aminoclonidine to two sites, alpha-2 adrenoreceptors and imidazoline bindings sites: distribution of imidazoline bindings sites in rat brain. Brain res. 1990. 514. 15-21. 89. Katz JA, Bridenbaugh PO, Knarr D, Helton S, Denson D? Pharmacodynamics and pharmacokinetics of epidural ropivacaine in humans. Anesth Analg. 1990. 70. 16-21. 90. Kearney R, Mack C, Entwistle L? Withholding oral fluids from children undergoing day surgery reduces vomiting. Paediatric Anaesthesia. 1998. 8. 331336. 91. Keay KA, Bandler R? Distinct central representation of inescapable and escapable pain? observations and speculations. Exp Physiol. 2002. 87. 275-279. 92. Kelly MA, Finer NH? Nasotracheal intubation in the neonate: Physiological responses and the effects of atropine and pancuronium. J Pediatr. 1984. 105. 303-309. 93. Khan ZP, Ferguson CN, Jones RM: Alpha-2 and imidazoline receptor agonists. Anaesthesia. 1999. 54. 146-165. 94. Kilmer W? A thalamo-cortical model of the executive attention system. Biol Cybern. 2001. 84. 279-289. 95. Klimscha W, Chiari A, Krafft P, Plattner O, Taslimi R? Hemodynamic and analgesic effects of clonidine added repetitively to continuous epidural and spinal blocks. Anest Analg. 1995. 80. 322-327. 96. Klimscha W, Chiari A, Michalek-Sauberer A: The efficacy and safety of a clonidine/bupivacaine combination in caudal blockade for pediatric hernia repair. Anesth Analg. 1998. 86. 54-61.

104

97. Knudsen K, Beckman M, Blomberg S, Sjövall J, Edvardsson N? Central nervous and cardiovascular effects during intravenous infusions of ropivacaine, bupivacaine and placebo in healthy volunteers. Abstract. XIV Annual ESRA Congress, 13-18 August 1995, Prague. 98. Kokinsky E, Thonberg E, Ostlund A, Larsson L? Postoperative comfort in paediatric outpatient surgery. Paediatric Anaesthesia. 1999. 9. 243-251. 99. Korebrits C, Kuhn dos Santos J, Bruckner J, Dudenhausen J? Changes in fetal heart rate patterns during epidural anaesthesia. Perinat Medizin. 1999. 10. 113117. 100. Kulka PJ, Bressem M? Clonidine prevents sevoflurane- induced agitation in children. Anesth Analg. 2001. 93. 335-338. 101. Lansa G, Pasceri V, Colonna G, Cucinelli F, Fortini A, Lanzone A, Crea F: Cardiac autonomic function and sensitivity to pain in postmenopausal women with angina and normal coronary arteries: Am J of Card. 1997. 79. 1174-1179. 102. Larsson B, Lönnqvist PA, Olsson G? Plasma concentrations of bupivacaine in neonates after continuous epidural infusion. Anesth Analg. 1997. 84. 501-505. 103. Larsson BA? The measurement of paediatric pain. Acta Paediatr 1999. 88. 115119. 104. Latson TW, O’Flaherty D: Effects of surgical stimulation on autonomic reflex function: assessment by chages in heart rate variability. Br J of Anaesth. 1993. 70. 301-305. 105. Lawson SN? Phenotype and function of somatic primary afferent nociceptive neurones with C-, Ad- or Aa?b-fibres. Exp Physiol. 2002. 87. 239-244. 106. Lazzeri C, La Villa G, Mannelli M, Janni L, Barletta G, Montano N, Franchi F? Effects of clonidine on power spectral analysis of heart rate variability in mild essential hypertension. J Autonomic Nervous System. 1998. 74. 152-159. 107. Lazzeri C, La Villa G, Mannelli M, Janni L, Franchi F? Effects of acute clonidine administration on power spectral analysis of heart rate variability in healthy humans. J Auton Pharmacol. 1998. 18. 307-312. 108. Lindbrink P: The effects of lesion of ascending noradrenaline pathway’s on sleep and walking in the rat. Brain Res. 1974. 74. 19-40.

105

109. Lima D, Almeida A? The medullary dorsal reticular nucleus as a pronociceptive centre of pain control system. Prog Neurobiol. 2002. 66. 81-108. 110. Lindh V, Wiklund U, Sandman P.O, Hakansson S: Assessment of acute pain in preterm infants by evaluation of facial expression and frequency domain analysis of heart rate variability. Early Hum Dev. 1997. 48. 131-142. 111. Liu Z, Zhuang D, Lundenberg T, Yu L? Involvement of 5-hydroxytryptamine (1A) receptors in the descending anti-nociceptive pathway from periaqueductal gray to the spinal dorsal horn in intact rats, rats with nerve injury and rats with inflammation. Neuroscience. 2002. 112. 399-407. 112. Lord SW, Clayton RH, Mitchell L, Dark J, Murray A? Sympathetic reinnervation and heart rate variability after cardiac transplantation. Heart. 1997. 77. 532-538. 113. Lönnqvist PA, Bergendhal H: Pharmacokinetics and haemodynamic response after and intravenous bolus injection of clonidine in children. Paed Anaest. 1993. 3. 359-364. 114. Lumb BM. Inescapable and escapable pain is presented in distinct hypothalamic- midbrain circuits? specific role for Ad and C-nociceptors. Exp Physiol. 2002b. 87. 281-286. 115. Mann C, Boccara G, Pouzeratte Y, Eliet J, Serradeil- Le G, Vergnes Ch, Bichet D, Guillon G? The relationship among carbon dioxide pneumoperitoneum, vasopressin release and hemodynamic changes. Anesth Analg. 1999. 89. 278283. 116. Manner T, Aantaa R, Alanen M? Lung compliance during laparoscopic surgery in paediatric patients. Paediatric Anaesthesia. 1998. 8. 25-29. 117. Manolis AJ, Olympios Ch, Smirnioudis N, Handanis S? Chronic sympathetic suppression in the treatment of chronic congestive heart failure. Clin and Exper Hypertension. 1998. 20. 717-731. 118. Maxwell LG, Yaster M, Wetzel RC, Niebyl JR? Penile nerve block for newborn circumcision. Obstet Gynecol. 1987. 70. 415-419. 119. McGowan P, May H, Molnar Y, Cunliffe M? A comparison of three methods of analgesia in children having day case circumcision. Paediatric Anaesthesia. 1998. 8. 403-407.

106

120. McGrath Patricia A? An assessment of childrens pain? a review of behavioural, physiological and direct scaling techniques. Pain. 1987. 31. 147-176. 121. McGraw T, Kendrick A? Oral midazolam premedication and postoperative behaviour in children. Paediatric Anaesthesia. 1998. 8. 117-121. 122. McIntosh N, Veen L, Brameyer H? The pain of heel prick and its measurement in preterm infants. Pain. 1993. 52. 71-74. 123. Memede Rosa ML, Oliviera MA, Valente RB, Coimbra NC, Prado WA? Pharmacological and induced by stimulation of the dorsal raphe nucleus in rats. Pain. 1998. 74. 171-179. 124. Meneghini L, Zadra N, Zanette G, Baiocchi M, Giusti F? The usefulness of routine preoperative laboratory tests for one-day surgery in healthy children. Paediatric Anaesthesia. 1998. 8. 11-15. 125. Merskey H: The definition of pain. Eur J Psychol. 1991. 6. 153-159. 126. Metwalli A, Cheng EA? Inguinal hernia after laparoscopic orchidopexy. J Urol. 2002. 168. 2163. 127. Mikawa K, Mackawa N, Nishina K: Efficacy of oral clonidine premedication in children. Anesth. 1993. 79. 926-931. 128. Mikawa K, Nishina K, Maekawa N, Obara H? Oral clonidine premedication reduces postoperative pain in children. Anesth Analg. 1996. 82. 225-230. 129. Morison SJ, Grunau RE, Oberlander TF, Whitfield MF? Relations between behavioural and cardiac autonomic reactivity to acute pain in preterm neonates. Clinical J of Pain. 2001. 17. 350-358. 130. Morisson L, Emanuelsson B, McClure J, Pollock A, McKeown, Brockway? Efficacy and kinetics of extradural ropivacaine? comparison with bupivacaine. Br J Anaest. 1994. 72. 164-169. 131. Moss, AJ, Duffie ER? Blood pressure and vasomotor reflexes in the newborn infant. Pediatrics. 1963. 32. 175-179. 132. Motsch J, Bottiger BW, Bach A: Caudal clonidine and bupivacaine for combined epidural and general anaesthesia in children. Acta Anaesthsiol Scand. 1997. 41. 877-883. 133. Mudge D, Younger JB? The effects of topical Lidocain on infant response to circumcision. J Nurse Midwifery. 1989. 34. 335-340.

107

134. Muzi M, Ebert TJ: A comparison of baroreflex sensitivity during isoflurane and desflurane anesthesia in humans. Anesthesiology. 1995. 82. 919-925. 135. Nader ND, Ignatowski TA, Kurek CJ? Clonidine suppresses plasma and cerebrospinal fluid concentrations of TNF-alpha during perioperative period. Anesth Analg. 2001. 93. 363-369. 136. Nishikawa T, Dohi S: Oral clonidine blunts the heart rate response to intravenous atropine in humans. Anesth. 1991. 75. 217-222. 137. Nishina K, Kahoru, Mikawa K? Clonidine in paediatric anaesthesia. Paed Anaesth. 2002. 15. 309-316. 138. Oda Y, Furuichi K, Tanaka K, Hiroi T, Imaoka S, Asada A, Fujimori M? Metabolism of a new local anesthetic, ropivacaine, by human hepatic cytochrome P450. Anesthesiology. 1995. 82. 214-220. 139. Oliviera MA, Prado WA? Role of PAG in the antinociception evoked from the medial or central amygdala in rats. Brain Res Bull. 2001. 54. 55-63. 140. Orko R, Pouttu J, Ghignone M: Effects of clonidine on hemodynamic responses to endotracheal intubation and on gastric acidity. Acta Anaesthesiol Scand. 1987. 31. 325-329. 141. Pacak K, Palkovits M? Stressor specificity of central neuroendocrine responses? implications for stress-related disorders. Endocrine Reviews. 2001. 22. 502-548. 142. Pan YZ, Li DP, Pan HL? Inhibition of glutamatergic synaptic input to spinal lamina II (o) neurons by presynaptic alpha (2)-adrenergic receptors. J Neurophysiol. 2002. 87. 1938-1947. 143. Parlow JL, Begou G, Sagnard P, Cottet-Emard JM, Levron JC, Annat G, Bonnet F, Ghignone M? Cardiac baroreflex during the postoperative period in patients with hypertension? effect of clonidine. Anesthesiology. 1999. 90. 681692. 144. Paton WD, Visi ES: The inhibitory action of noradrenaline and adrenaline on acetylcholine output by guinea-pig ileum longitudinal muscle strip. Br J Pharmacol. 1969. 35. 10-28. 145. Petrat G, Weyandt D, Klein U? Anesthetic considerations in pediatric laparoscopic and thoracoscopic surgery. Eu J Ped Surg. 1999. 9. 282-285.

108

146. Porges SW? Vagal tone: a psysiologic marker of stress vulnereability. Pediatrics. 1992. 90. 498-504. 147. Ralston DD, Ralston HJ? The terminations of corticospinal tract axons in the macaque monkey. J Comp Neurol. 1985. 242. 325-337. 148. Reid G, Gilbert Ch, McGrath P? The pain coping questionaire? preliminary validation. Pain. 1998. 76. 83-96. 149. Reimer Ej, Dunn GS, Montgomery CJ, Sanderson Pm, Scheepers LD, Merrick PM? The

effectiveness

of

clonidine

as

an

analgesic

in

paediatric

adenotonsillectomy. Can J Anaesth. 1998. 45. 1162-1167. 150. Romsing J, Hertel S, Harder A, Rasmussen M? Examination of acetaminophen for outpatient management of postoperative pain in children. Paediatric Anaesthesia. 1998. 8. 235-239. 151. Rosenberg A, Thomas J, Lopez T, Lybeck A, Huizar Karin, Larsson LE? The efficacy of caudal ropivacaine 1, 2 and 3 mg/ml for postoperative analgesia in children. Paed Anaesth. 2002. 12. 53-58. 152. Rutten A, Nancarrow C, Mather L, Ilsley A, Runciman W, Upton R? Hemodynamic and central nervous system effects of intravenous bolus doses of lidocaine, bupivacaine and ropivacaine in sheep. Anesth Analg. 1989. 69. 291299. 153. Sato N, Kawamoto M, Yuge O, Suyama H, Sanuki M, Matsumoto C, Inoue K: Effects of pneumoperitoneum on cardiac autonomic nervous activity evaluated by heart rate variability analysis during sevoflurane, isoflurane or propofol anesthesia. Surgical Endoscopy. 2000. 14. 362-366. 154. Savedra MC, Holzemer WL, Tesler MD, Wilkie DJ? Assesment of postoperative pain in children and adolescent pediatric pain tool. Nursing Research. 1993. 42. 5-9. 155. Schmidt BL, Tambeli CH, Levine JD, Gear RW ? Mu-delta cooperativity and opposing kappa-opioid effects on nucleus accumbens- mediated antinociception in the rat. Eur J Neurosci. 2002. 15. 861-868. 156. Schubert A, Palazzolo JA, Brum J.M, Ribeiro M.P, Tan M: Heart rate, heart rate variability and blood pressure during perioperative stressor events in abdominal surgery. J Clin Anesth. 1997. 9. 52-60.

109

157. Scott D, Fagan Lee A, Bowler G, Bloomfield P, Lundh R? Acute toxicity of ropivacaine compared with that of bupivacaine. Anesth Analg. 1989. 69. 563569. 158. Scott Da, Charnley D, Mooney P, Mark T, Deam R, Mark AH, Haglöff B? Epidural ropivacaine infusion for postoperative analgesia following major lower abdominal surgery, a dose finding study. Anesth Analg. 1995. 81. 982-986. 159. Senhadji L, Garrault G, Gauvrit H, Wodey E, Pladys P? Pediatric anaesthesia monitoring with the help of EEG and ECG. Acta Biotheror. 2000. 48. 289-302. 160. Sharpe P, Klein JR, Thompson JP, Rushman SC, Sherwin J? Analgesia for circumcision in a paediatric population? comparison of caudal bupivacaine alone with bupivacaine plus two doses of clonidine. Paediatr Anaesth. 2001. 11. 695700. 161. Stehberg J, Acuna-Goycolea C, Ceric F, Torrealba F? The visceral sector of the thalamic reticular nucleus in the rat. Neuroscience. 2001. 106. 745-755. 162. Stevens BJ, Johnston C, Grunau RVE? Issues of assessment of pain and discomfort in neonates. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 1995. 24. 849-855. 163. Storella R, Shi Y, O Connor D, Pharo G, Abrams J? Relief of chronic pain may be accompanied by an increase in a measure of heart rate variability. Anest and Analg. 1999. 89. 448-450. 164. Swensson P, Minoshima S, Beydoun A, Morrow TJ, Casey KL? Cerebral processing of acute skin and muscle pain in humans. J Neurophys. 1997. 78. 450-460. 165. Takrouri MS? Anesthesia for laparoscopic general surgery. Middle East J Anesthesiol. 1999. 15. 39-62. 166. Tay Mmed S’Pore, Tan Ffarcsi: Critical incidents in paediatric anaesthesia: an audit of 10 000 anaesthetics in Singapure. Paed Anaesth. 2001. 11. 711-718. 167. Tang J, Wang B, White PF, Watcha MF, Wender RH? The effect of timing of ondansetron administration on its efficacy, cost-effectiveness and cost-benefit as a prophylactic antiemetic in the ambulatory setting. Anesth Analg. 1998. 86. 274-282. 168. Tobias J? New insights into regional anesthesia in children? new techniques and new indications. Curr Opin Anaesthesiol. 2001. 14. 345-352.

110

169. Todd AJ? Anatomy of primary afferents and projection neurones in the rat spinal dorsal horn with particular emphasis on substance P and the neurokinin I receptor. Exp Physiol. 2002. 87. 246-249. 170. Van Dijk M, Koot HM, Saad HH, Tibboel D, Passchier J? Observational visual analog scale in pediatric pain assessment? useful tool or good riddance? Clin J Pain. 2002. 18. 310-316. 171. Voepel L, Terri MSN, Merkel S, ait A, Trzcinka A, Malviya S? The reliability and validity of the face, legs, activity, cry, consolability observational tool as a measure of pain in children with cognitive impairment. Anesth Analg. 2002. 95. 1224-1229. 172. Walder AD, Aikenhead AR? Role of vasopressin in the haemodynamic response to laparoscopic cholecystectomy. Br J Anaesthesia. 1997. 78. 264-266. 173. Wall PD? Pain as a need state. 9th World Congress of IASP, Wienna, 1999. 174. Wawryk A, Bates D, Couper J: Power spectral analysis of heart rate variability in children and adolescents with IDDM. Diab Care. 1997. 20. 1416-1421. 175. Yamasaka F, Sato T, Sugimoto K, Takata J, Chikamori T? Effect of diltiazem on sympathetic hyperactivity in patients with vasospastic angina as assessed by spectral analysis of arterial pressure and heart rate variability. Am J of Cardiology. 1998. 8. 137-140. 176. Yaster M? The dose response of fentanyl in neonates anesthesia. Anesthesia. 1987. 66. 433-435. 177. Yeragani VK, Pohl R? Effect of clonidine on heart rate variability. Jpn Heart I. 1992. 33.359-364. 178. Ylitalo A, Airaksinen K, Sellin L, Huikuri H? Effects of combination antyhypertensive therapy on baroreflex sensitivity and heart rate variability in systemic hypertension. Am J of Cardiology. 1999. 83. 885-889. 179. Yonneveld L, McGrath P, Reid G, Sorbi M? Accuracy of childrens pain memories. Pain. 1997. 71. 297-302. 180. Yung MC, Chang Y, Lai ST, Tsou MY, Chan KH? Improved postoperative pain relief via preemptive analgesia in relation to heart rate variability for coronary artery bypass grafting. Chin Med J. 1997. 60. 28-35.

111

180. Yuriko M, Yuhei K, Naoki O, Takeshi H? Autonomic function in hypertensive patients with neurovascular compression of the ventrolateral medulla oblongata. J of Hypertension. 1999. 9. 1257-1263. 181. Zarrindast MR, Sahebgarani M? Effect of alpha-adrenoreceptor agonist and antagonists on imipramine- induced nociception in the rat formalin test. Pharmacology. 2002. 64. 201-207. 182. Zokota S, Komatsu T, Fujiwara T, Nishiwaki K, Shimada? Effect of rapid inhalation induction in children on heart rate variability assessed by new maximum entropy spectral analysis method? 5% sevoflurane compared with 3% halothane. Anesth Analg. 1998. 86. Supplement. 422.

112

15. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A Ph.D. doktori értekezés alapját szolgáló munkák részben a Karolinska Egyetemen, Astrid Lindgren’s Barnsjukhus, Stockholm, Svédország, részben a Semmelweis Egyetem, Budapest I. számú Gyermekklinikáján készültek.

Köszönettel tartozom mindenekelott szüleimnek és novéremnek a csodálatos gyermekkoromért. Nagyon köszönöm férjemnek és gyermekeimnek, Jancsinak és Dávidnak, hogy mindvégig hitték, be tudom fejezni munkámat, és nem keveset nélkülöztek elfoglaltságom miatt a mindennapok során.

Kezdeti lépéseimet Dr. Hirsch Tibor professzor támogatta, aki mellett aneszteziológus, intenzív terápiás és csecsemo, gyermekgyógyász szakorvos lettem, a gyermek aneszteziológia és intenzív terápia speciális szeretetével. Az értekezésben végzett hazai munkák elvégzéséhez a feltételeket Dr. Tulassay Tivadar professzor úr biztosította. Köszönet illeti tutoromat, Dr. Machay Tamás professzort, valamint Dr. Verebély Tibor és Dr. Darvas Katalin professzorokat támogatásukért. Hálásan köszönöm svéd mestereimnek, PA Lönnqvist és Gunnar Ollson professzoroknak, Clinical Directors of Paediatric Anaesthesia, Karolinska Hospital, Astrid Lindgren’s Barnsjukhus, Stockholm kollaborációját. Hálásan köszönöm Dr. Deutsch Tibornak barátságát, bíztatását és tudományos segítségét. Értékes munkája, tanácsai és ösztönzése nélkül az értekezés nem készülhetett volna el. A munka kivitelezésében jelentos technikai segítséget adtak közvetlen kollegáim Dr. Szolnoki Nikolett, Silinger Zsuzsanna, Tosmagi Katalin, Szabó Anita, Moldován Melinda és Már Judit. További kutatói segítséget kaptam Dr. Kégl János, Dr. Farkas Viktor, Dr. Reusz György, Dr. Tory Kálmán, Dr. Vásárhelyi Barna, Dr. Kocsis István, Dr. Brandt Ferenc és Pósa Gergelyné, Tímea kollégáimtól. A szérum endorphin szint meghatározásokat Prof. Dr. Berndt Küfferle (Wien, Ausztria), az angol nyelvu cikkek lektorálását Dr. David Durham (Szegedi

113

Orvostudományi Egyetem) és Dr. Deutsch Tibor (Semmelweis Egyetem, Budapest, Informatikai Központ) végezte.

Köszönöm a Semmelweis Egyetem I. számú Gyermekklinika valamennyi munkatársának segíto hozzáállását és támogatását a mindennapi munkám során.

114