A vitaminok gyermekkorban – immunerősítők ?
Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekklinika Kötelező Továbbképző Budapest 2012. november 23.
7,8-Dehydrocholesterol
pre-vitamin D3
Bőr
Aktív D Vitamin = hormon nem vitamin
Vitamin D3* Máj 25(OH) D3
30-70 ug/ml
Vese
1,25(OH)2 D3
40-100 ng/ml = 0,1%
Autokrin hormon
Endokrin hormon
VDR Modified: Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281
2
A 10 leggyakoribb betegség D vitamin hiányban • Influenza (gyermekkori felsőléguti hurutok) Izomgyengeség (lábfájás) Pszoriázis Krónikus vesebetegség Diabetes Asthma Periodontitis Kardivaszkuláris betegségek (hypertonia) Schizophrenia és Depresszió Tumorok
D vitamin hiányhoz vezető tényezők – Kevés nanapozás (35° szélességi fok felett októbertőlmárciusig) – Fokozottan pigmentált bőr – Zárt öltözék (chador) – Napvédő krém használata – Obesitás – Idős kor – Belső térben dolgozók – Májbetegség – Malabszorpció, rövid bél szindróma – Gyógyszerek (rifampicin, glucocorticoidok, anticonvulzív szerek)
D vitamin szintézis a bőrben
Environ Health. 2012; 11(Suppl 1): S12.
Egészséges gyermekek 25(OH)D3 szintje 15%
20%
36%
48%
37% 44%
< 30 μg/ml < 30 ng/ml 30-60 ng/ml > 60 ng/ml
Novembertől márciusig
30 -60 μg/ml >60 μg/ml
< 30 ng/ml 30-60 ng/ml > 60 ng/ml
Áprilistól Októberig
n=400, kor 11,17 év (±3,62). Sümegi Edina, Hosszú Éva II. sz. Gyermekklinika
Szérum 25OHD3 <10 µg/l
<10µg/l D vitamin szint (25OHD3) prevalenciája
NHANES III (1988-1994) NHANES IV (2001-2004) Arch Intern Med 2009;169(6): 626-632
Az 1,25(OH)2D3 hatása az immunrendszer szabályozásában
Nature Reviews Immunology 8, 685-698 (September 2008)
Vitamin D és a sejt immunitása Veleszületett immunitás: Cathelcidin, TLR2, Defensin
Adaptív immunitás: T és B lymphocyta
D vitamin szabályozza a veleszületett és az adaptív immunitást J. S Adams et al. Nature Clin Pract Endocrin & Metab 2008, 4: 80-90
Influenza Post menopausa n=208, Placebo, D vitamin 800 U/die 1 évig 2000 U/die 2 évig Placebo csoport
Influenza télen
25%
D vitamin csoport 800 U/die 2000 U/die
7,8 %
0%
D vitamin és az asthma pathophisiológiája Szteroid rezisztencia csökkentése
Légúti remodelling gátlása
Terápia rezisztencia
Asthma súlyosbodása
Asthma
Légúti obstrukció Hyperreaktivitás
Légzési segédizom gyengeség
Brochiális gyulladás
Izomerősítés
Génreguláció
Genetikai vagy egyéb faktorok
Légúti remodelling
Immunmoduláns, immunszuppresszív hatás Anti virális, gyulladáscsökkentő hatás
Tumor incidencia Magyarországon 2001
2011
Melanoma
1255
2298
1,83
Egyéb Bőr
9795
14374
1,47
Emlő
6337
7940
1,25
Colon
5015
6266
1,25
Prostata
2776
4352
1,57
Összes
63142
76504
1,21
20%
Tumor mortalitás (Austráliában)
• • • • •
Melanoma mortalitása Egyéb bőr tu. mortalitása Emlő tu. mortalitása Colorectal tu.mortalitás Prostata tu. mortalitása
:11,6% :0,001 % :19,7% :28,9% :14,2%
Melanoma mortalitása az összes tumor mortalitás 1,5 %
Emlőrák • Napozás 50- 75%-al csökkenti az emlőrák kialakulását. • Emlőrák esetén a halálozás 75%-al, az áttétképződés pedig 94 %-al nagyobb gyakoriságú D vitamin hiányban. • Napozással és D vitamin adással évente 150000 emlőrák és 38000 haláleset lenne megelőzhető az USA-ban (1 millió bőr tu.: 1200 haláleset/év) • Magyarországon 1600 emlő tumor halálozásból 1200 megmenthető lenne (Bőr tu.: 15 haláleset/év)
A tumorképződés és a D vitamin metabolizmus
James C. Fleet et al.:
Biochemical Journal 2012 441, 61-76 .
VDR receptor down-regulated by Mycobacterium tuberculosis Yongzhong, et al:”Using a cDNA microarray to study cellular gene expression altered by Mycobacterium tuberculosis.” Chin Med J 2003
• Borrelia burgdorferi down regulates VDR expression 50-fold Salazar, et al: “Activation of human monocytes by burgdorferi…” PLOSpathogens May 2009
Borrelia
• Aspergillus fumigatus down regulates VDR expression in macrophages and airway epithelialcells Coughlan CA et al: „The effect os Asp.fumigans on VDR…” Am J Respir Crit Med 2012 Aug 16
Epstein Barr Virus hatása NR expressiora B sejtekben
Yenamandra SP et al: Experimental Oncology 31, 92–96, 2009
Az 1,25(OH)2D3 molekuláris biológiai szintű anti-cancer hatásainak összefoglalása
Biochemical Journal 2012 441, 61-76 - James C. Fleet, Marsha Desmet and others.
26
-Pro-apoptosis
RXR RXR
-Anti-angiogenesis -Pro-differenciation -Anti-invasion -Anti-poliferation -Cell-cycle gátlás
125D
Vitamin D Receptor Signaling
125D3
125D3
HSP90
GR Inactive 125D3 VDR Actív
HSP90 Dimerization
125D3
Dissociation of GR Inhibitory Complex
125D3
VDR
VDR
UbC9
VDR
Több mint 2700 gén szabályozása ismert P
125D3
CEBPb
125D3
VDR
CEBPa
VDR
p21 (CIP1) ARC
SWI/SNF Complex
WSTF
Cell Cycle Progression
TRAP
HAT1
Cell Cycle Arrest
GRIP1
SRC CBP
WINAC
CARM1
125D3
SRC
VDR
HAT1
VDR
RNA Pol II
TFIIH VDRE TAFs
RNA Pol II
TFIIH
VDRE
TAFs TBP
VDR
RXR 125D RXR
125D3
Gene Expression
Histone Deacetylation NCOR
TATA Sin3
HDAC
Qiagen, modified by Szabó.A.
Glucocorticoid Receptor Signaling GC Inactive
WSTF WINAC WSTF CBP WINAC
CARM1
CBPSRC
CARM1
SRC
HL
125D
V D R VDRE
HAT1
HAT1
TAFs
RNA Pol II
TFIIH
Gene Expression
Qiagen, modified by Sz.A.
SRC
WSTF WINAC WSTF CBP WINAC
CARM1
CBP SRC
CARM1
SRC
SRC SRC
HL
125D
V D R VDRE
HAT1
HAT1
TAFs
RNA Pol II
TFIIH
Gene Expression
Qiagen, modified by Sz.A.
SRC család a biológiai rendszerek karmestere
PTM
J Biol Chem. 2010 December 10; 285(50): 38743–38750.
SRC knockout egér • Életképes • Nem reagál egy sor stimulációra növekedés elmaradás, fertilitási zavar, hőreguláció kiesése spermatogenesis nem indul be • Rezisztens számos onkogén stimulusra
Nat Rev Cancer 9(9):615-630,2009
SRC-3 aktivitás tumor sejtben
Int.J.Biol.Sci. 7(5):664-672,2011
Vitamin D potenciális tumorgátló hatásai
Nature Reviews Cancer 7, 684-700 (September 2007)
Mortalitás • Meta analysis 9 trials
n=57311, 5,7 év követés, átlag életkor 76 év, 300-800 IU D vitamin supplementatio, Mortalitás 4,5% kisebb volt a kezelt csoportban, mint a kontrollban Autiler et al: Arch Int Med 2007.167:1730-7
JUPITER study: (rosuvastatin) 0,9% jobb mortalitás
Hazai Vigantol fogyasztás nem éri el a szükséglet harmadát
D vitamin hiány epigenetikai hatása Anyai D vitamin hiány az unokákban is növeli a betegségek kockázatát
Az anyák 67% nak a 25(OH)D3 szintje <20μg/l, 5 éves után követés: a gyermekek izomereje szignifikánsan kisebb volt 9 éves után követés: a gyermekeknél az inzulin rezisztencia gyakoribb volt, 5 évesen a dyspnoes tünetek, asthma gyakoribbak voltak, mint a nem D vitamin hiányos anyák gyermekeinek (Krishnaveni GV: Am J Clin Nutr 2011;93:628-35)
22
A gének indukciója és repressziója microRNS
Histone deacetylase
DNS metiláció
Histone acetyltransferase
Kromatin zárása és nyitása Histone deacetylases Transkriptiós szerkezet
histon Transkripciós represszió HDAC= histon deacetylase
Transkripciós aktiváció HAT= histon acetyltransferase
Me = methyláció Nature Reviews Discovery Image: National Drug Cancer Institute.1, 287-299 (April 2002)
D Vitamin receptor mint nuclearis receptor szerepe az acetilációban
2700 génen van VDRE
37
Útravaló tudnivaló • A D vitamin stabilizálja a sejtek működését 2700 gén regulációja révén • A normális D vitamin szint csökkenti az asthma kialakulásának kockázatát és a tünetek súlyosságát • Normális D vitamin szint „steroid spóroló” a kezelés során • Ellenőrizni kell a D vitamin szintet a várandós anyákban • A D vitamin adás csökkenti a gyakoriságát és a súlyosságát a vírus infekcióknak, influenzának • A histon acetiláció vagy a metiláció (pl.D vitamin hiány) az epigenetikai változások egyik oka Pediatric Respiratory Reviews 13 (2012) 236-243
38
Epigenetika •
„Aki irgalmas marad ezeríziglen; megbocsát hamisságot, vétket és bűnt:
de nem hagyja a bűnöst büntetlenül, megbünteti az atyák álnokságát a fiakban, és a fiak fiaiban harmad és negyedíziglen”
Mózes II. könyve: 34: 7: Számok könyve 14,18; Második Törvénykönyv 7,9)
Iberian rock lizard (Lacerta monticola)
Martín J.: Vitamin D supplementation increases the attractiveness of males’ scent for female Iberian rock lizards Proc.R.Soc.B. (2006) 273: 2619
A bőr hormonszintézise UVB
UVA
A napsütés hatására a melanocyták endorphint termelnek
Köszönöm a figyelmet
