A juvenilis dermatomyositis prognosztikai tényezőinek vizsgálata Értekezés a doktori fokozat (Ph.D.) megszerzése érdekében Írta: Dr. Constantin Tamás Készült a Semmelweis Egyetem Molekuláris Orvostudományok Doktori Iskolája Elméleti és Klinikai Immunológia programja keretében
Konzulens témavezető:
Dr. Dankó Katalin, DSc., med. habil. egyetemi docens
Témavezető:
Prof. Dr. Gergely Péter, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Budapest, 2009.
Szigorlati bizottság: Elnök:
Prof. Dr. Reusz György, egyetemi tanár, MTA doktora Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Tagok:
Dr. Luczay Andrea, Ph.D. Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Dr. Nagy Eszter, Ph.D. Semmelweis Egyetem, Központi Immunológiai Diagnosztikai Laboratórium Dr. Szűcs Gabriella, Ph.D. Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Reumatológia Tanszék
Opponensek: Prof. Dr. Szekanecz Zoltán, egyetemi tanár, tanszékvezető Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Reumatológia Tanszék Dr. Molnár Mária Judit, Ph.D., med. habil. egyetemi docens, központvezető Semmelweis Egyetem, Neurológiai Klinika, Molekuláris Neurológiai Központ
Tartalomjegyzék RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE........................................................................................... 4 BEVEZETÉS.................................................................................................................... 7 IRODALMI HÁTTÉR ................................................................................................... 9 Epidemiológia ...........................................................................................................................................10 Etiológia.....................................................................................................................................................10 Pathomechanizmus...................................................................................................................................14 Klinikum ...................................................................................................................................................16 Diagnosztika..............................................................................................................................................24 Klinikai alcsoportok .................................................................................................................................27 Szerológiai alcsoportok ............................................................................................................................30 Kezelés .......................................................................................................................................................32 Kórlefolyás ................................................................................................................................................37 Túlélés, funkcionális kimenetel és életminőség ......................................................................................37
CÉLKITŰZÉSEK........................................................................................................... 43 BETEGEK ÉS ALKALMAZOTT MÓDSZEREK........................................................ 46 I.
Betegek ........................................................................................................................................46 A juvenilis IIM-ek klinikai jellemzőinek vizsgálata ....................................................................46 A juvenilis dermatomyositis túlélésének vizsgálata .....................................................................46 Tumorral társult myositisek..........................................................................................................47 Funkcionális kimenetel és egészséggel összefüggő életminőség longitudinális vizsgálata juvenilis dermatomyositisben szenvedő betegekben ....................................................................48 A TNF-α gén G(–308)A polimorfizmus vizsgálata idiopathiás inflammatorikus myopathiákban ......................................................................................................................................................48
II.
Az IIM diagnózisának felállítása, a betegek kivizsgálása .......................................................49 Diagnosztika.................................................................................................................................49 Kivizsgálás ...................................................................................................................................50
III.
Definíciók ....................................................................................................................................51 Szisztémás érintettség...................................................................................................................51 Tumorral társult myositis (CAM).................................................................................................51 Halálokok .....................................................................................................................................51 Kórlefolyás, remisszió, relapszus .................................................................................................52
IV.
Módszerek ...................................................................................................................................53 Izomerő, betegség aktivitás, károsodás, funkcionális képesség, életminőség ..............................53
2
A TNF-α gén G(–308)A promoter polimorfizmusának vizsgálata...............................................57 V.
Statisztikai elemzések.................................................................................................................59
EREDMÉNYEK ........................................................................................................... 60 I. A juvenilis dermatomyositis klinikai tüneteinek és jellegzetességeinek tanulmányozása...............60 II. Kórlefolyás és kimenetel tanulmányozása juvenilis dermatomyositisben ......................................63 III. Tumorral asszociált myositisek felnőtt és gyermekkorban ............................................................71 IV. Funkcionális kimenetel és egészséggel összefüggő életminőség longitudinális vizsgálata juvenilis dermatomyositisben szenvedő betegekben .............................................................................................72 V. A TNF-α gén G(–308)A polimorfizmusának vizsgálata idiopathiás inflammatorikus myopathiákban szenvedő betegekben.....................................................................................................82
MEGBESZÉLÉS ............................................................................................................ 88 I. A juvenilis dermatomyositis klinikai tüneteinek és jellegzetességeinek tanulmányozása...............88 II. Kórlefolyás és kimenetel tanulmányozása juvenilis dermatomyositisben ......................................91 III. Tumorhoz társult myositis ................................................................................................................95 IV. Funkcionális kimenetel és egészséggel összefüggő életminőség longitudinális vizsgálata juvenilis dermatomyositisben szenvedő betegekben .............................................................................................96 V. TNF-α gén G(–308)A polimorfizmus vizsgálata idiopathiás inflammatorikus myopathiákban szenvedő betegekben ..............................................................................................................................103
KÖVETKEZTETÉSEK............................................................................................. 106 ÖSSZEFOGLALÁS ..................................................................................................... 112 SUMMARY................................................................................................................. 115 IRODALOMJEGYZÉK ............................................................................................... 118 SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE..................................................................... 141 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS.................................................................................... 149
3
Rövidítések jegyzéke ADM:
amyopathiás dermatomyositis
ANA:
anti-nuclearis antitest
anti-Jo-1:
anti-hisztidil-tRNS-szintetáz autoantitest
AZA:
azathioprin
BMD:
bone mineral density, csont ásványianyag-tartalom
CAM:
cancer-associated myositis, tumor-asszociált myositis
CD:
cluster designation
CHAQ:
Childhood Health Assessment Questionnaire
CHAQ DI:
CHAQ Disability Index, a CHAQ kérdőív pontértéke
CHQ-PF50:
Childhood Health Questionnaire Parent Form 50, gyermek egészségügyi kérdőív – szülői jelentés
CI:
konfidencia intervallum
CK:
kreatin-kináz
CMAS:
Childhood Myositis Assessment Scale, gyermekkori myositist értékelő teszt
CyA:
cyclosporin A
CyC:
cyclophosphamid
DAS:
Disease Activity Score, betegség aktivitási pontszám
DIP:
distalis interphalangealis ízület
DM:
dermatomyositis
DNS:
dezoxi-ribonukleinsav
EMG:
elektromiográfia
GDA:
Global Disease Activity, globális betegség aktivitás
GDD:
Global Disease Damage, globális betegség károsodás
GOT:
glutamát-oxálecetsav-transzamináz
GPT:
glutamát-piroszőlősav-transzamináz
HAQ:
Health Assessment Questionnaire, egészséget értékelő kérdőív: funkcionális képességeket felmérő kérdőív
HAQ DI:
HAQ Disability Index, a HAQ kérdőív pontértéke
4
HLA:
humán leukocita antigén
HWE:
Hardy-Weinberg egyensúly
HRCT:
High Resolution Computed Tomography, nagyfelbontású komputer tomográfos vizsgálat
HR-QoL:
Health Related Quality of Life, egészséggel összefüggő életminőség
IBM:
Inclusion Body Myositis, zárványtestes myositis
IFN:
interferon
IIM:
idiopathiás inflammatorikus myopathia
IL:
interleukin
ILD:
Interstitial Lung Disease, intersticiális tüdőbetegség
IMACS:
International Myositis Assessment and Clinical Studies Group
IP:
interphalangealis
IVIg:
intravénás immunglobulin
JDM:
juvenilis dermatomyositis
JIA:
juvenilis idiopathiás arthritis
JPM:
juvenilis polymyositis
LD:
linkage disequilibrium, kapcsoltság
LDH:
laktát-dehidrogenáz
MAA:
myositis-asszociált autoantitest
MAC:
membrane attack complex
MCP:
metacarpophalangealis ízület
MDAAT:
Myositis Disease Activity Tool, myositis betegség aktivitást értékelő eszköz
MDI:
Myositis Damage Index, myositis károsodási index
MHC:
Major Histocompatibility Complex, fő hisztokompatibilitási komplex
MITAX:
Myositis Intention To Treat Activity Index
MMT:
Manual Muscle Testing, manuális izomerő vizsgálat
MRI:
magmágneses rezonancia vizsgálat
MSA:
myositis-specifikus autoantitest
5
MTX:
methotrexat
MYOACT:
Myositis Disease Activity Assessment Visual Analogue Scales, myositis betegségaktivitást értékelő vizuális analóg skálák
OM:
overlap myositis
OR:
Odds Ratio, esély hányados
PhS:
testi összegző pontszám
PCR:
polimeráz láncreakció
PDC:
plasmocytoid dendritikus sejt
PIP:
proximális interphalangealis ízület
PM:
polymyositis
PRINTO:
Pediatric Rheumatology International Trials Organisation
PsS:
pszichoszociális összegző pontszám
RA:
rheumatoid arthritis
RF:
rheumatoid faktor
RFLP:
Restriction Fragment Length Polymorphism, restrikciós fragment hossz polimorfizmus
RNS:
ribonukleinsav
SNP:
Single Nucleotide Polymorphism, egypontos nukleotid polimorfizmus
RR:
relatív rizikó
SLE:
szisztémás lupus erythematosus
Ss:
Sjögren szindróma
SSc:
scleroderma
STIR:
short tau inversion recovery
Tc:
citotoxikus T-sejt
TGF:
transforming growth factor
Th:
helper T-sejt
TNF:
tumor necrosis factor
UH:
ultrahang
VAS:
vizuális analóg skála
6
Bevezetés A juvenilis dermatomyositis (JDM) és a juvenilis polymyositis (JPM) az idiopathiás inflammatorikus myopathiák (IIM) közé tartoznak. Szisztémás autoimmun kórképek; közös jellegzetességük a harántcsíkolt izmok immun-mediált gyulladása, amely
progresszív
izomgyengeség
kialakulásához
vezet.
A
gyermekkorban
leggyakoribb alcsoport, a dermatomyositis esetében típusos bőrelváltozások vannak jelen. Az esetek nagy részében a betegség a vázizomzaton kívül egyéb szerveket is érint. A JDM súlyos következményekkel járhat. Petényi Tanár Úr1 még így ír 1955ben megjelent Gyermekgyógyászat című tankönyvében a dermatomyositisről (225): „A betegség lefolyása esetenként nagy különbséget mutat. Súlyos esetben a halál néhány hét alatt bekövetkezhet, a nyelési, a légzési, vagy a szívizomzat károsodása következtében. Sok betegen az akút szak után súlyosabb reziduális tünetek alakulnak ki, kiterjedt kalcinózis, izomatrófiák, esetleges kontraktúrák s a testi fejlődés lassabban halad előre.” Napjainkra a hatékonyabb diagnosztikus eszközök, a glükokortikoid terápia, az immunszuppresszív és immunmoduláns terápiák széles körű elterjedését követően a JDM mortalitása 3% alá csökkent. Ugyanakkor továbbra is számolnunk kell a betegség és terápia hosszú távú következményeivel. Munkám elsődleges célja a juvenilis myositisek klinikai aspektusainak átfogó elemzése volt, különös tekintettel a kórlefolyás jellegzetességeinek és a túlélésnek a tanulmányozására, a betegség közép- és hosszú távú kimenetelére, illetve a betegek életminőségét befolyásoló hatására. Tekintettel a betegség ritkaságára, a klinikai jellegzetességek vizsgálata érdekében a legnagyobb hazai tapasztalattal rendelkező centrumokban gondozott betegeket (Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum,
Klinikai
Immunológia
Tanszék,
III.
sz.
Belgyógyászati
Klinika,
Dermato/polymyositis szakrendelés; Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Gyermekreumatológiai Osztály; Heim Pál Kórház Gyermekbőrgyógyászati Osztálya) is 1
Dr. Petényi Géza (1889-1965): A Fehérkereszt Gyermekkórház, majd a II. sz. Gyermekklinika igazgatója. „Tudományos munkásságának témáit mindig a betegágy mellett választotta ki, és megállapításai is mindig a betegen végzett megfigyeléseken alapultak.” (276)
7
bevontam a vizsgálatba. Így lehetőség nyílt a betegek diagnosztizálása, kezelése és követése során felhalmozódott tapasztalatok releváns elemzésére, a mindennapi klinikai gyakorlatban is felhasználható következtetések levonására. Munkám fontos célja volt a betegség immungenetikai hátterének tanulmányozása. Célom volt a kórkép prognózisát befolyásoló tényezők vizsgálata, részben a klinikai jellemzők, részben pedig bizonyos genetikai tényezők tekintetében.
8
Irodalmi háttér Az idiopathiás inflammatorikus myopathiák (IIM) a szisztémás autoimmun betegségek közé sorolt kórképek; közös jellegzetességük a harántcsíkolt izmok immunmediált gyulladása, amely progresszív izomgyengeség kialakulásához vezet. Az esetek nagy részében a vázizomzaton kívül egyéb szervek érintettsége is jelentkezik. Az IIMek csoportjába ritka és igen heterogén kórképek tartoznak (1. táblázat). A leggyakoribb idiopathiás gyermekkori gyulladásos myopathia a juvenilis dermatomyositis (JDM). A JDM ritka szisztémás autoimmun vasculopathia, amely a proximális izmok progresszív gyengeségéhez és jellegzetes bőrtünetek (heliotrop rash, Gottron papulák és Gottron jel) kialakulásához vezet. 1. táblázat Az idiopathiás inflammatorikus myopathiák csoportosítása 1.)
Primer, felnőttkori polymyositis (PM)
2.)
Primer, felnőttkori dermatomyositis (DM)
3.)
Tumor-asszociált myositis (cancer-associated myositis, CAM)
4.) 5.)
Juvenilis myositisek: juvenilis dermatomyositis (JDM), juvenilis polymyositis (JPM), juvenilis overlap myositis Egyéb szisztémás autoimmun betegséggel társult, overlap myositis (OM)
6.)
Zárványtestes myositis (inclusion body myositis, IBM)
7.)
Egyéb, ritkán előforduló myositisek: amyopathiás dermatomyositis (ADM), focalis myositis, orbitális myositis, proliferatív myositis, eosinophiliás myositis, granulomatosus myositis Az IIM-k története nem tekint hosszú időre vissza. 1887-ben Wagner és
Unverreicht - egymástól függetlenül – olyan betegek esetét ismertették, akiknél fatális kimenetelű, akut izomgyengeség jelentkezett bőrtünetekkel kísérten (316, 324). Ekkor a betegséget polymyositisnek nevezték el. Pár évvel később Unverreicht a betegség lényegének a bőr- és izomtünetek együttes előfordulását tartotta, és új nevet adott a kórképnek: dermatomyositis (315). A később dermatomyosisnek elnevezett betegség gyermekkori formájáról Potain már 1875-ben beszámolt, ez tekinthető az első közleménynek JDM-ről (234). A DM tumorhoz társuló formáját először 1916-ban Stertz, illetve Kankeleit írta le (140, 290).
9
Epidemiológia A gyermekkori IIM-k ritka megbetegedések. Epidemiológiájukról hazai adat egyelőre nem áll rendelkezésre. A világ különböző országaiban végzett tanulmányok eredményének egymással való összevetése is nehéz az eltérő metodikák alkalmazása miatt (169). A JDM 16 év alatti gyermekekre vonatkoztatott incidenciája az Egyesült Királyságban és Írországban 1,9/1.000.000 (173, 297), prevalenciája egy svédországi vizsgálatban
pedig
25,0/100.000-nek
adódott
(63).
Az
európai
adatokkal
összehasonlítva az Amerikai Egyesült Államokban kicsit magasabb előfordulási gyakoriságot írtak le, a betegség incidenciáját 2,5-4,1/1.000.000-nak találták. Érdekes megfigyelés, hogy a különböző rasszok vizsgálata során a JDM incidenciája közel azonosnak mutatkozott, szignifikáns különbséget nem tudtak kimutatni a fehér, a spanyol ajkú és a nem spanyol ajkú fekete lakosság körében (175). A JDM-ben szenvedő betegek átlagéletkora a betegség kezdetekor 6,9-7,1 év. A bimodális életkorbeli megoszlást nemcsak az összes IIM-ben szenvedő beteg vizsgálata során állapíthatjuk meg, hanem a gyermekkori esetekre önállóan is igaz. A betegek körülbelül 25%-a fiatalabb, mint 5 éves, 20%-uk fiatalabb, mint 4 éves. Az incidencia csúcsa a 2-6 és a 12-13 éves korosztályban a legmagasabb (44, 173, 175, 216, 297). Ismert az IIM-k neonatális, illetve infantilis formája is, ekkor a klinikai kép előterében az életkori sajátosságoknak megfelelően a proximális izmok hypotoniája áll (252, 253). Gyermekkorban is elsősorban a női nem dominanciája figyelhető meg: egy az Egyesült Királyságban és Írországban végzett vizsgálatban a nő: férfi arány 5:1-hez (297). A női predominancia mértéke kisebbnek adódott az Amerikai Egyesült Államokban: 2,3:1-hez (175). A későbbi és nagyobb elemszámú vizsgálat az Egyesült Királyságban is 2,2:1-nek találta a női: férfi arányt (173). Indiában és Japánban a fiú betegek aránya mutatkozott magasabbnak (lány:fiú arány: 1:1,7 és 1:1,3) (44, 211, 325). Etiológia A gyermekkori IIM-k esetében - hasonlóan gyakorlatilag valamennyi szisztémás autoimmun betegséghez - különböző környezeti hatások vezethetnek a kóros immunológiai folyamatok aktiválódásához a genetikailag fogékony egyénekben (49,
10
283). Feltételezhetően poligénes öröklődést mutató betegséggel állunk szemben, ahol számos, többségében még ismeretlen gén és környezeti hatás felelős a különböző fenotípusok kialakulásáért. Ezen rizikófaktorok meghatározása a pathomechanizmus pontosabb megismeréséhez, és új terápiás célpontok azonosításához is elvezethet. A betegség esetenkénti családi halmozódása, de főként a humán leukocita antigénekkel (HLA) felismert szoros asszociáció a genetikai tényezők kóroki szerepe mellett szól (278). Familiáris formák minden IIM alcsoport esetén ismeretesek (88, 113, 148, 231, 277), illetve családi halmozódás esetén a legtöbb esetben ugyanaz a klinikopatológiai alcsoport (251). A betegek elsőfokú rokonaiban egyéb autoimmun betegségek is nagyobb arányban fordulnak elő, mint az átlagpopulációban (92). A szuszceptibilitási gének közül a 6-os kromoszóma rövid karján elhelyezkedő (6p21.3), kodominánsan öröklődő HLA génekkel, főként a II. osztályba tartozó HLA génekkel való kapcsoltság régóta ismert, az utóbbi években pedig a pathomechanizmusban résztvevő különböző citokinek genetikai variációit ismerték fel (2. táblázat). A legtöbb autoimmun kórkép esetében a legerősebb genetikai rizikófaktor a különböző HLA gének jelenléte. Az elsőként leírt IIM-sel társult genetikai faktor az HLA-I. alosztályba tartozó HLA-B8 és a HLA-II. alosztályba sorolt HLA-DR3 gén volt (84, 85). A későbbiek során felismerték, hogy a HLA-DRB1*03, ezen belül pedig a *0301 szubtípus, valamint a vele kapcsoltan öröklődő DQA1*0501 gyakoribb a myositises betegpopulációban, mint a kontrollokban. Ez az allélkombináció a myositises kaukázusi rasszra az USA-ban és Európában is a leginkább jellemző, az ún. 8.1 ősi haplotípus (HLA-A*0101, B*0801, Cw*0701, DRB1*0301, DQA1*0501) része. A HLA-DQB1*02 allélek szintén nagyobb gyakoriságban fordulnak elő. A HLADRB1*12 allél védő szereppel bírhat. Az anti-Jo-1 autoantitest pozitív betegek nagyobb gyakorisággal hordozzák a DRB1*03, és DQA1*05 alléleket (12, 43, 107, 200, 255). Számos HLA allél gyakoribb előfordulását írták le JDM esetében is, úgymint a HLA-B8 (214), a HLA-DMA*0103 és -DMB*0102 (334), HLA-DRB1*0301 (162, 240), HLADQA1*0501 (240) és a HLA-DQA1*0301 (162). A citokinek közé tartozó, de a HLA régióban kódolt tumor necrosis factor (TNF)-α gén több markerével is ismert a kapcsolat IIM-ben, különösen DM-ben és JDM-ben: ezek a TNF-α gén G(–308)A, A(–238)G, A(–1031)T pozícióiban előforduló egypontos nukleotid polimorfizmusok (SNP) (43, 76, 155, 163, 215, 333). A TNF-α
11
fontos szerepet játszik a myositisek pathomechanizmusában. Főként aktivált makrofágok és T-limfociták termelik, és mint pro-inflammatorikus citokin, fontos szerepet tölt be abban az inflammációs kaszkádban, amely végül a kapillárisok, és az izomrostok károsodásához vezet (70). A TNF-α–308A allél befolyásolja a perifériás vér mononukleáris sejtjeinek TNF-α szekrécióját: jelenléte esetén speciális transzkripciós faktorok kötődnek a gén promoter régiójához (336). A TNF-α–308A allélt hordozó egyénekben magasabb szérum TNF-α szintek mérhetők. A TNF-α–308A allél jelenléte esetén kimutatható az izomrostok fokozott TNF-α expressziója is kezelés nélküli JDMes betegekben (76). Ismert az is, hogy európai myositises betegekben a TNF-α–308A allél a 8.1 ősi haplotípussal erős kapcsoltságban áll (106). 2. táblázat Szuszceptibilitási gének idiopathiás inflammatorikus myopathiákban HLA-I és HLA-II gének Európai, kaukázusi populáció(43, 107) Észak-amerikai kaukázusi populáció(12, 200, 255) Afro-amerikai populáció(12, 201)
DRB1*0301, DQA1*0105, DQB1*0201 DRB1*0301, DQA1*0105, DQB1*02 DQA1*0501 és/vagy DQA1*0401, DRB1*08, DRB1*0302 DRB1*0803, DQA1*0102, DQA1*0103, Védő: DQA1*0501 DRB1*0301, DQA1*0501, DQA1*0301 DMA*0103, DMB*0102 Védő: DQA1*0101, DQA1*0102, DQA1*0201
Japán(87) Juvenilis dermatomyositis(162, 240, 241, 329, 334)
Citokin gének IL-4 (UK, kaukázusi populáció)(43) IFN-γ(43) IL-1Ra gén(248) IL-1α+4845G(163) IL-1β+3953T18(163) TNF-α –308G/A polimorfizmus(76, 155, 163, 215, 333)
Nem volt kimutatható asszociáció Mikroszatellita és egyéb genetikai markerek JDM-ben: VNTR polimorfizmusok JDM-ben: védő JDM rizikófaktora JDM-ben: 2,5-5-szörös rizikó DM-ben, PM-ben, OM-ben is JDM IIM
–238G/G polimorfizmus(163) –1031C/T polimorfizmus(43) Immunglobulin gének Könnyű (KM) és nehézlánc (GM) gének polimorfizmusai(202) Fcγ receptor IIIa-158V/F polimorfizmus(27)
Juvenilis és felnőttkori IIM-k IIM-ben, elsősorban DM-ben
Protein tirozin foszfatáz N22 R620W polimorfizmus(42)
PM, JDM, DM, OM
12
Az IIM-k patogenezisében számos környezeti ágenst, mint provokáló tényezőt azonosíthatunk (216). Ezt támasztja alá a myositisek szezonális megjelenése és bizonyos geográfiai területeken megfigyelt halmozódása (45, 151, 227). Európában a felnőttkori DM és a PM prevalenciája összefüggést mutat a földrajzi helyzettel: északról délre haladva a betegség gyakorisága növekedést mutat (112). Érdekes megfigyelés, és szintén a környezeti tényezők szerepére hívja fel a figyelmet a bizonyos JDM altípusokban megfigyelt születési szezonalitás. A HLA-DRB1*0301 allélt hordozó és anti-p155 autoantitest pozitív JDM-es betegek születési idejének szezonalitása eltér a fenti faktorokkal nem bíró betegek megoszlásától. A születési időpont szezonalitása felveti bizonyos perinatális, vagy a korai életkorban ható környezeti ágens kóroki szerepét. Hasonló szezonalitást egyéb alcsoportokban, illetve felnőtt IIM-es betegekben nem tudtak kimutatni (319). Annak ellenére, hogy sokféle mikroba iniciáló szerepét feltételezik (Coxsackie B1-, enterovírusok, parvovírus B19, HTLV-1, Toxoplasma, Borrelia (40, 45, 54, 83, 261, 269)), a bizonyítékok egyelőre ellentmondásosak: esetkontrollált tanulmányokban a szérumban mérhető specifikus antitest titerek és a vírusok PCR-val történő azonosítása az izomban vagy a vérben nem fedett fel különbséget a betegek és kontrollok között (164, 217). A közelmúltban mutatták ki, hogy a harántcsíkolt izomzat miozin nehézlánca a Streptococcus pyogenes M5 proteinjével homológ aminosav szekvenciákat tartalmaz (self epitop). Ez előidézheti az ilyen fertőzésen átesett JDM-es betegekben, hogy a specifikus citotoxikus T-limfociták az izomzat autoimmun károsodását okozzák (168). A JDM-ben szenvedő gyermekek szülei gyakran számolnak be a myositist megelőzően elszenvedett akut lázas betegségről a gyermek anamnézisének felvétele során. Egy az Amerikai Egyesült Államokban készült vizsgálat során 286 gyermek anamnézisét tanulmányozták. A betegséget megelőző 3 hónapban a gyermekek 56%-ában fordult elő legalább egy az alábbiak közül: láz, fogyás, általános rossz közérzet, fejfájás. A szülők az esetek 56%ában számoltak be légúti tünetekről (rhinorrhoea, tonsillo-pharyngitis, pneumonia), míg 30%-ban gastrointestinalis panaszok, tünetek szerepeltek az anamnézisben (hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés). A légúti tünetek gyakoribbak voltak a fiatalabb korosztályban (< 6 éves), míg a gastrointestinalis tünetek a 6 évesnél idősebb betegek között fordultak elő nagyobb számban. Az infektív tüneteket mutató gyermekek 60%-a
13
kapott antibiotikum kezelést (216). A napfény-expozíció, elsősorban az UV-fény etiológiai
szerepe
is
felvetődik
DM-ben,
hiszen
ez
fokozza
a
betegség
pathomechanizmusában fontos szerepet játszó citokin, a TNF-α szintézisét (33, 69, 204, 332). Pathomechanizmus A JDM vasculopathiával jellemezhető kórállapot (15). A jellegzetes szövettani eltérések az izomban a következők: a kapilláris endothelium duzzadása, amely a lumen beszűkítéséhez vezet, a perifascicularis atrófia, a perivascularis gyulladás, az izom degeneratio
és
regeneratio,
tubuloreticularis
zárványok
jelenléte
(ez
utóbbi
elektronmikroszkóppal vizsgálható). Egy nemzetközi konszenzus munkacsoport pontozási rendszert dolgozott ki a JDM izombiopsziás minták egységes szövettani értékelése érdekében. Négy domain-t vizsgálnak: 1. endomysialis, perivascularis és perimysealis gyulladás, 2. vascularis változások, 3. izomrostok megváltozott morfológiája (beleértve a perifascicularis atrófiát, a degeneráció-regeneráció jeleit, a neonatális miozin jelenlétét és az MHC-I „overexpresszió”-ját, 4. endomysealis és perimysealis fibrosist (330). A szövettani vizsgálat nem csak a definitív diagnózis felállításában segít, hanem prognosztikai értékkel is bír: egy amerikai munkacsoport hasonló értékelési sémát alkalmazva megállapította, hogy a diffúz károsodás előrevetíti a betegség krónikus kórlefolyásának lehetőségét (176, 326). A vasculopathia érinti a vázizomzatot, a bőrt, a gastrointestinalis traktust és érintheti a tüdőt, a vesét, a szívet és a szemet. Régóta tudjuk, hogy a pathomechanizmusban szerepet játszik az adaptív immunitásnak mind a humorális (antitestek és immunkomplexek), mind a celluláris (T és B sejtek) komponense. Ugyanakkor az utóbbi évek kutatási eredményei alapján egyre világosabbá válik, hogy a természetes immunitás is kitüntetett szerepet játszik a JDM patogenezisében. Az 1-es típusú interferonok (IFN) hatását először a nem kezelt betegek izomzatából nyert biopsziás minták génexpressziós vizsgálata során ismerték fel. A 178, megváltozott expressziót mutató gén több, mint fele 1-es típusú IFN-okkal indukálhatónak bizonyult (307). Hasonló következtetésre jutottak felnőtt DM-es betegek vizsgálata során is (96, 235, 342). Az 1-es típusú IFN-ok hatása a betegség
14
patogenezise során sokféle lehet. Egyrészt beindíthatják és fenntarthatják az izomrostok nem megfelelő fő hisztokompatibilitási komplex (MHC)-I expresszióját. Az izomrostok nagyon kevés MHC-I molekulát expresszálnak normálisan, azonban az IIM-ek valamennyi alcsoportjában, közte a JDM-ben is kimutatták „up-reguláció”-ját és „overexpresszió”-ját (17, 153, 318). Az MHC-I „overexpresszió” direkt módon is károsíthatja az izomrostot (191-193). Másrészt az 1-es típusú IFN-ok proinflammatorikus citokinek és kemokinek expresszióját indukálhatják (35, 66, 74, 294). Annak ellenére, hogy az 1-es típusú IFN-ok központi szerepe a fenti vizsgálatok eredményei alapján egyértelmű, krónikus myositisben szenvedő betegek vizsgálata során az 1-es típusú IFN expresszióját nem sikerült direkt módon bizonyítani és a forrását sem sikerült még pontosan meghatározni. Az 1-es típusú IFN-ok egyértelműen bizonyított erős hatása és az 1-es típusú IFN expressziójának a hiánya az érintett izmokban arra enged következtetni, hogy a betegség patogenezisének korai fázisában játszhat szerepet („interferon signature”) (14). Feltételezhetően egy gyorsan lecsengő expressziós csúcsot követően a florid betegség során már csekély mennyiségű 1-es típusú IFN is elegendő a folyamat fenntartásához (97). A betegség beindításában játszott szerepére enged következtetni az is, hogy a frissen diagnosztizált JDM-es betegek szérumában az IFN-α szérumszintje magasabb volt, mint az egészséges kontrollokban, a mértéke pedig korellált a szérum izomenzimek aktivitásával. Ugyanakkor 36 hónappal később fordított korrelációt írtak le a betegség aktivitásával (198). Az 1-es típusú IFN-ok forrása az izomrostok mellett a plasmocytoid dendritikus sejtek lehetnek (281). Mind a gyermekkori JDM, mind a felnőttkori DM izom- és bőrbiopsziás mintáiban is plasmocytoid dendritikus sejtek (PDC) perivascularis és perimysealis infiltrációját mutatták ki (a korábban CD4+ T sejteknek tartott infiltráció jelentős része valójában CD4+ PDC), és bizonyították IFN expressziójukat (95, 156, 219). Az 1-es típusú IFN-ok termelése mellett a PDC-k koordinálják a lokális immunválaszt, további immunsejteket toboroznak a gyulladás helyszínére (65, 82, 98). Érdekes megfigyelés, hogy PM és az IBM esetében elsősorban az antigén prezentáló myeloid dendritikus sejtek infiltrációját mutatták ki. A plasmocytoid és a myeloid dendritikus sejtek eltérő predominanciája is alátámasztja az eltérő patogenezis lehetőségét az antigén által vezérelt PM/IBM és a természetes immunitás által vezérelt JDM/DM esetében (97).
15
Annak ellenére, hogy a pathomechanizmus központi eleme autoimmun reakció, ez idáig még sem a DM, sem a PM esetében nem sikerült a célpontként szolgáló autoantigén(eke)t azonosítani (242). Valamilyen ismeretlen trigger hatására az érintett izmokban lokálisan pro-inflammatorikus citokin termelés indukálódik. Ezek a citokinek elősegítik a helper T limfociták (Th), makrofágok és neutrofil sejtek infiltrációját. Az aktivált Th sejtek Th1 vagy Th2 sejtekké differenciálódnak. A pathomechanizmusban az adaptív immunválasz részeként a celluláris és a humorális immunitás egyaránt szerepet játszik, a Th1 sejtek a celluláris, a Th2 sejtek a humorális immunitást serkentik. DM-ben a Th1-Th2 egyensúlya Th2 populáció javára változik, míg PM-ben inkább Th1 dominancia érvényesül, hasonlóan a legtöbb szisztémás autoimmun betegséghez (7). Végül az izomrostok károsodását DM-ben a Th sejtek mediálta citokin és B-limfociták által kiváltott humorális mechanizmusok, PM-ben a citotoxikus T sejtek (Tc) váltják ki (125). DM-ben az immunfolyamat az intramuscularis microvasculatura endotheliuma ellen irányul. A perivascularis infiltrátumban Th sejtek, B-limfociták, makrofágok, neutrofil sejtek és CD4+ PDC-k figyelhetők meg. Az érintett bőrben szintén hasonló perivascularis infiltrátum látható. A dermális és a perifascicularis erek endotheliumában már a betegség korai fázisában kimutatható a komplementrendszer aktivációja és a C5C9b komplex (membrane attack complex, MAC) depozíciója (53). A MAC az endothelsejtek nekrózisát váltja ki. A komplement aktiváció következtében felszabaduló kemotaktikus faktorok további T sejteket és makrofágokat vonzanak a helyszínre. Így a Th sejtek által mediált citokin mechanizmusok és a B-limfociták által kiváltott humorális mechanizmusok az endomysialis kapillárisok károsodását, ezáltal krónikus ischaemiát és az izomrostok atrófiáját eredményezik.
Klinikum Az általános tünetek közül a rossz közérzet, kimerültség, gyengeség, hőemelkedés, láz, fogyás fordul elő a leggyakrabban. Az izomgyengeség kezdődhet akutan, de lassan, hónapok alatt kifejlődve is. Az izomgyengeség típusosan szimmetrikus és a proximális, végtagövi izmokat érinti, így azok a tevékenységek okoznak nehézséget, amelyek elvégzéséhez ezek az izmok szükségesek (fésülködés, fogmosás, lépcsőn járás, székről történő felállás, a buszra
16
történő fel- és leszállás). Sokszor a nyak hajlítóizmai is érintettek. Az izomgyengeség általában mind az alsó, mind a felső végtagokon kialakul; mértéke elérheti a teljes mozgásképtelenséget is. Az izomgyengeséget izomfájdalom és érzékenység kíséri. A szem- és arcizmok típusosan megkíméltek maradnak (57). A DM-ben megfigyelhető bőrelváltozásokat a 3. táblázat foglalja össze (32, 145, 273, 286, 288), illetve a legjellegzetesebb elváltozásokat a 1-8. ábra mutatja be. A bőrtüneteket három csoportba osztjuk: pathognomikus, a betegségre specifikus tünetek; karakterisztikus, azaz más betegségekben, például szisztémás lupus erythematosusban (SLE-ben) is előforduló tünetek; és egyéb ritkábban észlelhető tünetekre. A bőrtünetek időbeli
megjelenésüket
tekintve
leggyakrabban
megelőzik
az
izomgyengeség
kialakulását, de akár hetekkel is követhetik annak megjelenését. A szisztémás autoimmun betegségekre általánosan jellegzetes tünetek közül a két- vagy háromfázisú Raynaud-jelenség előfordulása gyakori. A körömágy kapillármikroszkópiás vizsgálata során a csökkent kapillárisdenzitást, illetve a scleroderma kapilláris mintázatához hasonlatos avasculáris zónákat találhatunk (284, 287, 314). Típusos lehet a csuklót, a térdet, a kéz kisízületeit érintő arthralgia, illetve a non-erozív arthritis jelentkezése is. A vázizomgyengeségen és a bőrtüneteken kívül számos egyéb szisztémás tünet fordulhat elő IIM-ben (289). Súlyosabb esetekben a harántcsíkolt izomzatból álló felső garatizomzat érintettsége miatt félrenyelés alakul ki (oropharyngealis dysfunctio). A nyelőcső érintettsége következtében dysphagia léphet fel. Gyakori a gastro-esophagealis reflux is. A gastrointestinalis traktus izmainak érintettsége következtében motilitási zavarok fordulhatnak elő (71, 213). Jelentkezhet dysphonia is; továbbá a rekeszizom és a mellkasfali légzőizmok érintettsége dyspnoehoz, illetve légzési elégtelenséghez vezethet. A légzőizmok érintettsége többnyire súlyos, akutan kezdődő myositis esetében jön létre. A tüdő parenchymája is érintett lehet: az interstíciális tüdőbetegség (ILD) akut esetben alveolitis, később pulmonalis fibrosis képében jelentkezik. Tünetei a progrediáló nehézlégzés és köhögés, valamint kóros légzésfunkció restriktív légzészavarral, csökkent diffúziós kapacitással (13, 51, 75, 120, 143, 188, 264). Ritkább, de súlyos manifesztáció a szívizomzat érintettsége. Kialakulhat ingerképzésiés vezetési zavar (melyek közül leggyakoribb a tachycardia), myocarditis, pericarditis, szívelégtelenség (237, 289).
17
Meg kell említeni az amyopathiás DM-t mint önálló klinikai entitást. Ilyenkor a bőrtünetek állnak előtérben, az izmok látszólag megkíméltek maradnak, de szubklinikus izomgyengeség, illetve kórszövettani vizsgálattal észlelhető eltérések jelen lehetnek (285, 286). Gyermekkorban az IIM-ek többségét a DM esetek teszik ki; egyébként a kórkép klasszifikációja hasonlatos a felnőttkori IIM-hez. A felnőtt és gyermekkorban jelentkező DM klinikai jellemzői között ugyanakkor jelentős eltérések vannak. Míg az egyes izom- és bőrtünetek előfordulási gyakorisága hasonló, addig a szisztémás manifesztációk gyakorisága különböző. A JDM bőrtünetei hasonlóak a felnőttkori formában láthatóakhoz de itt még inkább jellegzetes, hogy azok a napfénynek kitett bőrterületeken vagy az extenzor felszíneken jelentkeznek. A bőrelváltozásokat gyakran kíséri intenzív viszketés és fotoszenzitivitás (286, 332). A betegség klasszikusan a bőrtünetekkel kezdődik. Gyakori a körömágy hyperaemiája és a periungualis teleangiectasia. Sokszor ez az első bőrtünet, és csak később jelenik meg a típusos Gottron papula vagy a heliotrop rash. Gyakran figyelhető meg cutan vasculitis, amely akár az ujjak infarktusát is okozhatja. A cutan ulceratiot a bőr ereiben megfigyelhető komplement depozíció és az obliteratív endartheropathia okozza. A JDM-ben szenvedő betegek kevesebb, mint 10%-ában figyelhető meg cutan ulceratio, azonban túl az akut terápiás kihíváson prognosztikai szereppel is bír: jelenléte súlyos kórlefolyást, terápiarezisztens betegséget, perzisztáló izomgyengeséget és kiterjedt calcinosis veszélyét jelezheti előre. A jellegzetes bőrtüneteken túl, a vasculopathia jelentkezhet akár életet veszélyeztető cutan manifesztációk formájában is, esetismertetésben beszámoltak például kiterjedt oedema és anasarca kialakulásáról (183). A felnőttkori formához viszonyítva gyakori bőrtünet JDM-ben a lipodystrophia is (21, 131, 233, 320). A felnőttkorral szemben gyakori, és nehezen kezelhető problémát jelent a calcinosis kialakulása. Dystrophiás calcificatio a betegek 30%-ában is kialakulhat (130, 210). Többnyire a nyomásnak kitett területeken alakul ki: könyök, térd, ujjak, fenék. A calcinosis többnyire 1-3 évvel a betegség kezdetét követően alakul ki, de jelen lehet már a diagnózis idejében és kezdődhet akár 20 évvel később is (245). Négy altípusát különböztetjük meg: 1. cutan, subcutan nodulusok és plakkok, 2. izomba terjedő depozitumok, 3. fascia mentén terjedő calcinosis, 4. kiterjedt exoskeleton calcinosis
18
(22). A kalcifikált lézió hydroxyapatit heterogén depozíciójából áll, csontstruktúra kialakulása nem figyelhető meg (317). A calcinosis cutan ulceratiohoz vezethet, a lokális irritáció következtében gyulladás alakulhat ki erythemával, duzzanattal, fájdalommal, az idegek nyomása miatt is provokálhat fájdalmat, a kialakuló kontraktúrák következtében pedig funkcionális mozgáskorlátozottság alakulhat ki (130, 186, 340). A calcinosis kialakulásának szempontjából legfontosabb prognosztikai faktor a prezentációs tünetek megjelenése és a diagnózis felállítása, illetve az adekvát terápia megkezdése között eltelt idő. A diagnózis késése, az inadekvát kezelés, a krónikusan aktív betegség (ez igaz a krónikusan perzisztáló bőrtünetekre is) növeli a calcinosis kialakulásának veszélyét (81, 213, 218, 271, 298). A TNF-α–308A allél jelenléte együtt jár a TNF-α fokozott lokális produkciójával, ami calcinosissal társul, ez a klinikai megfigyelések mellett egy újabb bizonyíték arra, hogy a gyulladás intenzitása befolyásolja a calcinosis kialakulásának veszélyét (163, 215). A progresszív, performálódó calcinosis aktív betegség és szuboptimális terápia jele lehet, ezért a calcinosis előrehaladása esetén javasolt a betegség aktivitásának ismételt és figyelmes felmérése még az első benyomásra remisszióban lévő beteg esetében is (245). A betegség szisztémás manifesztációi közül JDM-ben a leggyakoribb az arthralgia/arthritis, a gastrointestinalis traktus (dysphagia, gastro-esophagealis reflux, motilitási zavarok) és a tüdő (ILD, pulmonalis fibrosis) érintettsége (161, 188, 312). Vasculitis nem csak a bőr- és az izomszövetben, hanem számos esetben a gastrointestinalis traktus területén is megfigyelhető, ami ischaemiát, fekélyeket, perforációt okozhat. Perzisztáló, progresszív, vagy súlyos hasi fájdalom alarmírozó tünet, amely azonnali, sürgős klinikai és radiológiai kivizsgálást tesz szükségessé. Életet veszélyeztető gastrointestinalis betegség kialakulhat a kórlefolyás egészen korai és késői szakában is (161). JDM esetén jóval kisebb a malignitás, illetve az egyéb kötőszöveti betegségekkel való társulás valószínűsége (252). A JDM diagnosztizálása, illetve kezelése során szem előtt kell tartanunk, hogy a betegek többségében a bőrelváltozások megelőzik az izomérintettséget. Ha ebben a stádiumban kezdjük el az immunszuppresszív terápiát, akkor megakadályozhatjuk a progressziót, a teljes klinikai kép kialakulását (252). A betegség kimenetelét leginkább befolyásoló klasszikus prognosztikai faktorok a diagnózis késése, a betegség aktivitás súlyossága, a dysphagia jelenléte-, és a kezdeti terápiás válasz.
19
3. táblázat A dermatomyositis jellegzetes bőrtünetei Pathognomikus tünetek Vörhenyes árnyalatú papulák a kéz MCP és IP ízületei felett. Gottron papula Közepük lehet atrófiás, besüppedt, fénylő, fehér. Szimmetrikus, vörhenyes maculák oedemával vagy anélkül a kéz Gottron jel IP ízületeinek dorsalis oldalán, az olecranonon, a patellán és a mediális malleolus felett. Karakterisztikus tünetek Periorbitalis erythema a szemhéjakon, melyekhez gyakran társul Heliotrop rash oedema. A felső szemhéj gyakrabban érintett, mint az alsó. Periungualis Felette a bőr gyakran atrófiás. Elsősorban JDM-ben megfigyelhető teleangiectasia bőrtünet. Szimmetrikus A kéz dorsalis felszínén, az alkar és a kar extenzor felszínén, a macularis vállon (sáltünet), a nyakon, a mellkason a ruhakivágásnak erythema megfelelően (V-jel), valamint az arc centrális részén. Ritkábban előforduló tünetek Atrófia Pruritus Poikiloderma atrophicans vasculare Hypo- és hyperpigmentáció Vesiculobullosus léziók
Erythroderma Livedo reticularis Leukocytoclasticus vasculitis Anasarca Periorbitalis oedema
1. ábra Gottron papula
A fotók bemutatása a betegek, illetve törvényes képviselőjük tájékozott beleegyezése alapján történik.
20
2. ábra Gottron jel
3. ábra Heliotrop rash
4. ábra Sáltünet
21
5. ábra Periungualis erythema teleangiectasiákkal
6. ábra Generalizált erythroderma
22
7. ábra Izom hypotrophia
8. ábra Calcinosis
23
Diagnosztika A differenciáldiagnosztikában többnyire akkor merül fel JDM fennállásának lehetősége, ha erythematosus „rash”-t észlelünk az arcon vagy a végtagokon, és a bőrtünetekhez újonnan kialakult szimmetrikus izomgyengeség társul. Tudnunk kell azonban, hogy számos egyéb kórkép is járhat hasonló tünetekkel (4. táblázat). Másrészt definitív JDM esetében is számos tényező nehezítheti a diagnózis felállítását. A betegek többségében a klasszikus bőrelváltozások megelőzik az izomérintettség kialakulását. Ha ebben
a
stádiumban
kezdjük
el
az
immunszuppresszív
terápiát,
akkor
megakadályozhatjuk a progressziót, a teljes klinikai kép kialakulását (4, 289, 322). Nem mindig jelenik meg egyszerre a florid JDM összes klinikai tünete. Megnehezítheti a diagnózis felállítását, hogy a jellegzetes bőrtünetek azon kívül, hogy többnyire megelőzik a myositis kialakulását, lehetnek kifejezetten szolidak is. Tovább árnyalja a képet, hogy ismert a JDM klinikailag amyopathiás, valójában hypomyopathiás formája is (91, 147, 221, 280). Az IIM-ek diagnózisának felállításában három évtizedig Bohan és Peter klasszikus diagnosztikus kritériumrendszere (izomgyengeség, izomenzimek szérum szintjének emelkedése, pozitív EMG és hisztológiai lelet, DM esetében bőrtünetek) szolgált „gold standard”-ként (24, 25). Definitívnek tekintjük a JDM diagnózisát, ha a bőrtünetek jelenléte mellett 3 további kritérium teljesül. Valószínűként határozzuk meg a kórismét, ha a bőrtünetek mellett 2 további kritériumtünet is pozitív (24, 25). Az elmúlt időszakban számos jogos kritika érte (60, 305), a legtöbb esetben azonban még napjainkban is ezen alapszik a diagnózis. Fontos azonban hangsúlyoznunk, hogy a specificitása alacsony, hiszen gyulladásos jelek egyéb myopathiák esetében is jelen lehetnek az izomzatban. A leggyakoribb myopathiák, amelyekben endomysialis gyulladásos infiltrátum előfordulhat: izomdystrophiák, toxikus myopathiák és a myasthenia gravis. Az eosinophiliás myositist és az infantilis PM-t például sokáig gyulladásos kórképnek gondolták és még ma is diagnosztikus tévedéshez vezethet a szuboptimális myopathológiai vizsgálat; azonban ma már tudjuk, hogy a calpain-3 és a merosin gén mutációja okozza ezeket az újabb klinikopatológiai osztályozások által az izomdystrophiákhoz sorolt kórképeket (146, 223). Az izombiopsziás minta rutin feldolgozása melletti további vizsgálatok nyújthatnak segítséget (immunhisztokémia, MHC-I
expresszió
vizsgálata,
elektronmikroszkópos
24
vizsgálat).
PM-ben
immunhisztokémiai vizsgálattal kimutathatóak az izomrostokat endomyseálisan körülvevő, illetve infiltráló CD8+ limfociták. DM-ben perivascularis, perimysealis infiltráció van jelen, a sejtek döntő többsége CD4+ limfocita, illetve B-sejt (56). 4. táblázat A juvenilis idiopathiás inflammatorikus myopathiák differenciáldiagnosztikája Feldman alapján (47) Csak izomgyengeség Izomdystrophiák Metabolikus myopathiák Endokrin myopathiák Gyógyszer indukálta myopathia
Neuromuscularis junctio zavarai Motoneuron betegség
Limb-girdle myopathia, dystrophinopathiák, facioscapulo-humeralis dystrophia, egyéb dystrophiák Glikogenózisok, lipidtárolási betegségek, mitokondriális myopathiák Hypo/hyperthyreosis, Cushing-kór, szteroid myopathia, diabetes mellitus Statinok, interferon-α, glükokortikoidok, hydroxychloroquin, diuretikumok, amphotericin B, növekedési hormon, anesthetikumok, cimetidin, vincristin Myasthenia gravis Spinalis muscularis atrófia
Izomgyengeség „rash”-el vagy anélkül Vírusfertőzés Enterovírus, influenza, Coxsackie, echovírus, parvovírus, poliovírus, hepatitis B vírus, HTLV-1 Bakteriális fertőzés Staphylococcus, Streptococcus, Toxoplasma, Borrelia Parazita fertőzés Trichinosis Egyéb reumatológiai kórkép SLE, SSc, juvenilis idiopathiás arthritis, kevert kötőszöveti betegség, idiopathiás vasculitis Egyéb gyulladásos kórképek Gyulladásos bélbetegségek, celiakia „Rash” izomgyengeség nélkül
Psoriasis, ekcéma, allergia
A legfontosabb laboratóriumi jel a szérum izomenzimek aktivitásának emelkedése. A napi klinikai gyakorlat számára fontos adat, hogy a kreatin-kináz (CK) aktivitása mindössze a beteg gyermekek 2/3-ában mutat szignifikáns emelkedést, ezért a szérum
laktát-dehidrogenáz
(LDH),
glutamát-oxálecetsav-transzamináz
(GOT),
glutamát-piroszőlősav-transzamináz (GPT) és lehetőség szerint az aldoláz aktivitást szintén vizsgálnunk kell (213). Egyben fontos hangsúlyozni, hogy a transzaminázok aktivitásának emelkedése mögött a májbetegségek mellett izombetegségek is állhatnak, a differenciáldiagnosztika során - különösen inkongruens klinikum esetén - mindig
25
fontoljuk meg a myopathiák lehetőségét. A CK érték az aktív szakaszban akár a normális érték 5-50-szeresére is emelkedhet, ebben az esetben nem csak a diagnosztikában, hanem a betegség aktivitásának követésében is fontos szerepe lehet; bár fontos megjegyeznünk, hogy az aktivitás emelkedése nem korrelál az izomgyengeség súlyosságával. Normál értéke nem zárja ki az aktív JDM diagnózisát (173). Myositisekben
karakterisztikus
elektromiographiás
(EMG)
eltérések
észlelhetők. A diagnózis felállításában a központi szerepet azonban az izombiopszia és a szövettani vizsgálat játssza. Ennek segítségével, különösen ha immunhisztokémiai értékelést is végzünk, kizárhatjuk a klinikailag esetleg nem elkülöníthető egyéb myopathiákat. Mivel az IIM-ben a gyulladás focalis jellegű, az érintett izomszövet lokalizálásában ultrahang (UH) vizsgálat, illetve kétséges esetekben akár magmágneses rezonancia (MR) vizsgálat segíthet (310). Az IIM-es betegekben egyéb laboratóriumi eltérések is megfigyelhetőek. Ilyenek a gyulladás nem specifikus jelei: a gyorsult süllyedés (az esetek nagyjából felében), a mérsékelten emelkedett CRP, mérsékelt leukocytosis és thrombocytosis. Tanimoto és munkatársai a gyulladás általános jeleit (köztük a gyorsult süllyedést is) kritériumtünetnek javasolták a
PM/DM diagnosztikájában (299). A komplement
komponensek
szintje
(C3-
és
C4)
is
emelkedett
lehet.
Jellegzetesek
az
immunszerológiai eltérések is, az anti-nuclearis antitest (ANA) 50-90%-ban, a rheumatoid factor (RF) 10-20%-ban pozitív (28). A myositis-specifikus és a myositisasszociált autoantitestek jelentőségéről a későbbiekben esik szó. Nemegyszer találkozhatunk azonban olyan betegekkel, akik esetében ezek a nem specifikus laboratóriumi vizsgálatok normális eredményt adnak. A JDM kivizsgálása során többféle képalkotó módszer alkalmazható. A kapillármikroszkópiás vizsgálat hasznos lehet az izomdystrophiáktól vagy az egyéb myopathiáktól való elkülönítésben, ugyanakkor az overlap myositistől, sclerodermától, vagy a kevert kötőszöveti betegségtől nem mindig segít elkülöníteni a JDM-et. A lágyrészröntgen az extrófiás meszesedés, calcinosis kimutatására alkalmas. Specifitása és szenzitivitása azonban alacsony, sugárterheléssel jár, ezért rutin vizsgálatként nem alkalmazzuk. Kiterjedtebb calcinosis tervezett műtéti eltávolítása előtt az anatómiai viszonyok felmérése és az operabilitás megítélése érdekében szükséges lehet az érintett
26
terület komputer tomográfiás (CT) vizsgálata (80). Az UH vizsgálat alkalmas lehet az izomtömeg pontos megítélésére, az intramuscularis calcinosis kimutatására (327). Nem jár sugárterheléssel, a szöveti kontrasztérzékenysége azonban az MR vizsgálattól jelentős fokban elmarad, ezért diagnosztikus értéke csekély. Az MRI hasznos eljárás a myositis aktivitásának meghatározására (90, 221). A vizsgálat érzékenyen jelzi a gyulladás miatt megemelkedett szöveti víztartalmat az izomzatban, a fasciákban, a perimysiumban és a subcutisban. A betegség későbbi, krónikus fázisában kimutathatjuk az izomzat atrófiáját, a zsíros infiltrációt és az extrófiás meszesedést (172). A különböző MR szekvenciák eltérő érzékenységgel alkalmazhatóak a betegség egyes fázisaiban. A T1 súlyozás a krónikus fázis megítélésére alkalmas. A T2 súlyozás érzékeny szekvencia, de alkalmazásával az akut és a krónikus fázis nem különíthető el (160). Az akut gyulladás kimutatására az ún. short tau inversion recovery (STIR) szekvenciát alkalmazzuk, ehhez hasonló képet ad az ún. zsírszuppressziós T2 súlyozás (89, 118, 172). Az MRI jóval szenzitívebb (76%), mint a szövettan (65%), tehát már akkor kimutatja a myositist, amikor az izombiopszia és az EMG negatívak, de kevésbé specifikus (90% vs. 100%) (173). Vagyis az MR viszonylag nagy pontossággal lokalizálja az izom oedemát, ugyanakkor nem képes differenciálni annak okát (bizonyos dystrophiák is együtt járhatnak gyulladásos reakciókkal). MRI alapján, "célzottan" végzett izombiopszia szövettani vizsgálatának specificitása és szenzitivitása ugyanakkor a 100%-ot közelíti (310). A korábban klinikailag amyopathiásnak tartott JDM-ben szenvedő betegek MR vizsgálata során bebizonyosodott, hogy kimutatható gyulladásos infiltráció a valójában tehát hypomyopathiás izomzatukban (147). A diagnózis felállítását követően az extraskeletalis illetve extramuscularis érintettség felmérése elengedhetetlenül szükséges. Amennyiben felmerül CAM fennállásának lehetősége, a tumorkutatást is el kell végezni. Klinikai alcsoportok A
gyermekkori
pathomechanizmusukban,
IIM-eket
több
szövettani
alcsoportra
jellegzetességeikben,
osztjuk,
ezek
tüneteikben,
kórlefolyásukban és prognózisukban is alapvetően eltérnek egymástól (5. táblázat).
27
Leggyakrabban a JDM fordul elő, az összes gyermekkori IIM 85%-a (173, 237, 238). A JPM jóval ritkább a JDM-nél, az összes gyermekkori IIM-re vonatkoztatva 2-8% (102, 173, 237, 297). JPM-ben nincsenek bőrtünetek, az izomgyengeség többnyire a distalis izomcsoportokat is érinti, gyakori az izomatrófia. A dysphagia, arthritis, kontraktúrák gyakorisága hasonló a JDM-hez (102). OM-ben a myositis más szisztémás autoimmun betegséggel, vagy azok bizonyos tüneteivel együttesen, ún. átfedő formában jelentkezik. Az OM gyakorisága 3-10% közötti (173, 237). Leggyakoribb a sclerodermával (SSc) való társulás (173, 328), amelyre jellemző az anti-PM/Scl autoantitest pozitivitása (203). A sclerodermás elváltozások mellett Raynaud-szindróma, arthritis, calcinosis, restriktív tüdőelváltozások jelentkeznek (134, 136, 137). Előfordulhat SLE-vel, juvenilis idiopathiás arthritisszel (JIA) társult OM is (252, 328). Juvenilis OM-ben többnyire kevésbé kifejezett az izomgyengeség, sokszor normális vagy csak mérsékelten emelkedett a CK, kevésbé karakterisztikusak az EMG elváltozások, ugyanakkor a kórszövettani eltérések a myositisnek megfelelőek. A betegség többnyire könnyebben kontrollálható, mint a klasszikus JDM (134, 252). A gyermekkori IIM társulhat gyulladásos bélbetegséggel, 1-es típusú diabetes mellitusszal és celiakiával is. A
gyermekkori
amyopathiás
dermatomyositis
(ADM)
ritka, többnyire
esetismertetésekben számolnak be róla (114, 230, 252, 280). A betegek enyhe izomtüneteket mutatnak, ami a kezdeti felmérés során nem kerül felismerésre (147, 207, 230, 274). Meg kell jegyezni, hogy az izomerő vizsgálata egy nehezen kooperáló, vagy csak játékos gyakorlatokba vihető gyermek esetében speciális felkészültséget igénylő gyermekreumatológiai feladat. A betegség szuboptimális kontrollja esetén ADM-ben szenvedő betegekben is kialakulhat calcinosis, a tünetek krónikusan fennállhatnak, kialakulhatnak extraskeletalis, extracutan tünetek (például arthritis, ILD), ezért szisztémás kezelésük megfontolandó (34, 189, 218, 230, 313, 339). Felnőttkorban
a
legrosszabb
prognózissal
a
rosszindulatú
daganatos
betegségekhez társuló forma, a CAM bír. Az IIM-ek tumorral való társulásának gyakoriságát emelkedettnek találták a legtöbb tanulmányban, különösen DM esetében (30, 31, 119). Gyermekkorban ugyanakkor a CAM irodalmi ritkaság (252). A zárványtestes myositis még a CAM-nál is ritkább gyermekkorban. A klinikailag és szövettanilag a felnőtt-, időskori IBM-re hasonlító esetek többnyire a herediter myopathiák közé sorolhatók (11, 79, 94, 159, 256).
28
5. táblázat A gyermekkori idiopathiás inflammatorikus myositisek klinikopatológiai csoportosítása 1.)
Dermatomyositis (JDM)
2.)
Overlap myositis (OM)
3.)
Polymyositis (PM) Amyopathiás dermatomyositis (ADM)
4.)
5.)
Focalis myositis
6.)
Orbitális myositis
7.)
Zárványtestes myositis (IBM)
8.)
Tumor-asszociált myositis (CAM)
9.)
Granulomatosus myositis
10.)
Makrofág myofasciitis
11.)
Eosinophiliás myositis
Jellegzetes bőrtünet kíséri a többnyire proximális típusú izomgyengeséget. A gyermekkori IIM-ek 80%-a. A JDM tünetei más autoimmun betegség tüneteivel együtt fordulnak elő. A gyermekkori IIM-ek 3-10%-a. Az izomgyengeséget nem kíséri bőrtünet. A gyermekkori IIM-ek 2-8%-a. Klinikailag izomgyengeség nem észlelhető, de egyéb érzékeny vizsgálatokkal általában myopathia igazolható. Gyermekkorban nagyon ritka. Fájdalmas, nyomásérzékeny terime észlelhető az érintett izmon belül. Gyermekkorban ritka. A focalis myositis az extraocularis izmokban jelentkezik. Gyermekkorban ritka. Lassan progrediáló proximális és distalis izomgyengeség és jellegzetes szövettani elváltozások jellemzik. Gyermekkorban néhány eset ismert. A JDM és valamilyen malignus betegség társulása. Gyermekkorban esetriportok ismertek. A szövettani vizsgálat granulomatosus gyulladást mutat. Lehet idiopathiás és csatlakozhat gyermekkori sarcoidosishoz is. A m. deltoideus vagy a m. quadriceps területén észlelt myositis, többnyire alumínium tartalmú vakcina alkalmazását követően számoltak be róla. Az infiltráló sejtek döntő többsége makrofág. Az eosinophiliához myositis csatlakozik, az infiltráló sejtek többsége eosinophil sejt. A legtöbb esetet később calpain deficienciaként azonosították.
29
Szerológiai alcsoportok Az IIM-es betegekben leírt celluláris és humorális immunitás zavarai közül kiemelkedő jelentőségű az autoantitestek megjelenése (178, 300, 303). Míg a myositisspecifikus autoantitestek (MSA) kizárólag IIM-ben figyelhetők meg, addig a myositisasszociált autoantitestek (MAA) egyéb szisztémás autoimmun betegségekben is megjelenhetnek. Az egyes autoantitestek által meghatározott betegségek tüneteikben, súlyosságukban,
prognózisukban,
immungenetikájukban
annyira
különböznek
egymástól, hogy önálló entitásként kezeljük őket (157, 177, 178). Így a hagyományos klinikopatológiai osztályozáson kívül létezik az IIM-ek szerológiai klasszifikációja is. A szerológiai alcsoportok meghatározása segíti a diagnózis felállítását, a prognózis megítélését és az adekvát terápia kiválasztását. A MSA-k a fehérjeszintézisben résztvevő citoplazmatikus proteinek, illetve ribonukleinsavak (RNS) ellen irányulnak. A leggyakoribb MSA-k az aminoaciltranszfer-RNS-szintetázok ellen termelődnek, anti-szintetáz antitesteknek nevezzük őket. Bár a MSA-k és target antigénjeik pathomechanizmusban betöltött szerepe egyelőre ismeretlen,
nagyfokú betegség specificitásuk arra utal, hogy azok az
immunválaszok regulálják őket, amelyek a myositisért is felelősek (177, 178). A MSAk a myositis kezdete előtt hónapokkal megjelennek, szérumszintjük korellál a betegség aktivitásával (301, 302). A leggyakoribb anti-szintetáz autoantitest, a hisztidil-tRNSszintetáz ellen irányuló, az anti-Jo-1 autoantitest jelenléte esetén az anti-szintetáz szindróma tünetegyüttese figyelhető meg: szimmetrikus non-erozív arthritis vagy arthralgia, Raynaud-jelenség, ILD, láz és ún. mechanikus kéz társulása (123, 157, 232). Az MAA-k jelenléte különösen overlap szindrómákban gyakori, de nemritkán egyéb szisztémás autoimmun betegségekben is kimutathatóak. Például az anti-PM/Scl autoantitest
előfordulhat
szindrómában
és
tisztán
sclerodermában
myositisben, is.
myositis-scleroderma
Előfordulási
gyakorisága
overlap felnőttkori
sclerodermában 3-5%, myositisben 5-10% (134, 203, 243); az anti-PM/Scl pozitív betegek 83%-a myositis-scleroderma overlap szindrómában szenved (136, 137). A jellegzetes
sclerodermás
elváltozások
mellett
(sclerodactylia,
acrosclerosis,
teleangiectasia) Raynaud-szindróma, arthritis, calcinosis és restriktív tüdőelváltozások jelentkeznek (1, 137, 165, 166, 203). A terápiára adott válaszukról és a prognózisukról elmondható, hogy benignus lefolyásúak, jól reagálnak a kezelésre (137, 203).
30
A juvenilis IIM-ek szerológiai klasszifikációját támogató kutatások alapján a juvenilis IIM is heterogén betegségcsoportnak tűnik (3). A juvenilis IIM-ek esetében a klasszikus MSA-k és MAA-k a felnőttkori kórformához hasonló tünetekkel, terápiás válaszkészséggel és prognózissal társulnak (78, 247, 252) (6. táblázat). A felnőttkorra jellemző MSA-k és MAA-k alacsonyabb százalékban mutathatóak ki a gyermek szérumában (78, 252). A felnőttkori kórformában ismert „klasszikus” MSA-eket és MAA-eket juvenilis IIM esetében körülbelül 10-10%-ban lehet kimutatni a betegek szérumából, az ismert MAA-eket tekintve ez az arány 10%. A betegek közel 80%-ában nem mutatható ki ismert MSA illetve MAA (78, 185, 254, 279). Az újonnan felfedezett anti-p155 autoantitestet is figyelembe véve (lásd részletesebben a következő bekezdésben) azt mondhatjuk, hogy a gyermekkori IIM-ek körülbelül 40-50%-ában tudunk valamilyen autoantitestet kimutatni, felnőttek esetében ez az arány 70-80%. A felnőttkorra jellemző szerológiai alcsoportok gyermekkorban eltérő gyakoriságát okozhatják az eltérő triggerek, illetve az ugyanarra a triggerre adott eltérő reakció. Különböző lehet a myositist indukáló külső környezeti tényező (virális vagy toxikus), de az is elképzelhető, hogy a felnőttkorban, illetve gyermekkorban jelentkező DM-es betegek genetikai prediszpozíciója is más és más (253). Felnőtt betegekben újabban egy MSA, az anti-p155 autoantitest jelenlétét írták le CAM-ben szenvedő betegekben (138, 304). Ugyanezen autoantitest a JDM-es gyermekek közel egynegyedében (23%) kimutatható. Az autoantitest pozitív betegek bőrtüneteit súlyosabbnak és kiterjedtebbnek írták le (99). Az anti-p155 autoantitest meghatározása eddig még nem került be a napi betegellátási gyakorlatba.
6. táblázat Gyermekkorban előforduló myositis-specifikus és myositis-asszociált autoantitestek és az egyes autoantitestekre jellemző kórformák jellegzetességei Myositis-specifikus autoantitestek Anti-szintetáz A JDM tünetei mellett többnyire megfigyelhető arthritis, (pl. anti-Jo-1) Raynaud-jelenség, gyakori az ILD társulása. A juvenilis IIM-ben szenvedő betegek kb. 5-10%-ában. Anti-SRP Felnőttekben többnyire akut kezdet, súlyos terápiarezisztens polymyositis jellemzi, gyakori a cardialis érintettség. A juvenilis IIM-ben szenvedő betegek <5%-ában.
31
6. táblázat Gyermekkorban előforduló myositis-specifikus és myositis-asszociált autoantitestek és az egyes autoantitestekre jellemző kórformák jellegzetességei Myositis-specifikus autoantitestek Anti-Mi2 Többnyire típusos, enyhe, vagy középsúlyos dermatomyositises tünetekkel jár, a betegség többnyire jó terápiás választ mutat. A juvenilis IIM-ben szenvedő betegek <5%-ában. Anti-p155
Többnyire dermatomyositisben mutatható ki. Felnőttek esetében gyakori a V-tünet, elsősorban tumorral asszociált myositisben jelentkezik. A JDM-ben szenvedő gyermekek 30%-ában is jelen lehet.
Myositis asszociált autoantitestek Anti-PM-Scl Scleroderma-myositis overlap szindrómára jellemző autoantitest. A myositis többnyire enyhe fokú, gyakori a Raynaud-szindróma, az arthritis és az ILD társulása. Anti-U1-RNP Myositis-scleroderma overlap szindrómában lehet kimutatni. Anti-Ro/SSA, A JDM-hez sicca tünetek társulnak (myositis-Sjögren overlap anti-La/SSB szindróma) Anti-Ku Myositis-scleroderma overlap szindrómában lehet jelen, gyakori tünet a Raynaud-szindróma, az arthralgia és a gastroesophagealis reflux.
Kezelés Az IIM-ek pathomechanizmusa számos részletben különbözik, ugyanakkor kezelési stratégiájuk - az IBM kivételével - hasonló. Az optimális terápiás protokollok kialakítását nehezíti, hogy az alacsony incidencia és a heterogén beteganyag miatt kevés prospektív randomizált kettős-vak kontrollált tanulmány készült. A terápiás hatás objektív mérésére szolgáló, a betegség aktivitását és az általa okozott károsodást, valamint a javulást értékelő eszközök csak a közelmúltban váltak egységesen elfogadottá (23, 128, 180, 249, 250). A kezelés során célunk az akut izomkárosodás, hosszú távon az ízületi kontraktúrák megakadályozása, a relapszusok megelőzése, az életminőség javítása. Fontos, hogy az első tünetek megjelenését követően minél hamarabb elinduljon a megfelelő terápia. A betegek korai aktív, esetenként agresszív kezelése alapvetően
32
fontos kérdés. A későn elkezdett immunszuppresszív kezelés eredménye rosszabb, és az időközben elpusztult izomzat miatt a beteg mozgásszervi állapota is kevésbé kedvező. Gyermekkorban a diagnózis felállítása és az adekvát terápia a késése esetén számolnunk kell a sokszor nehezen befolyásolható calcinosis kialakulásával is. Fokozott figyelmet igényel a terápiás protokoll összeállítása során a myositis súlyossága, a szerológiai alcsoport és bizonyos prognosztikai faktorok jelenléte. Az elsővonalbeli terápiát a glükokortikoidok jelentik, amelyeket immár több, mint 50 éve használnak a myositisek kezelésére. Mivel placebo-kontrollált tanulmány soha nem készült erről a kezelési formáról, az optimális dózis, illetve a kezelés időtartamának megválasztása empirikus. Az úgynevezett „standard” terápiás stratégia során általában nagydózisú glükokortikoid kezeléssel kezdtek (2 mg/kg/nap prednizolon ekvivalens), amit az egyértelmű klinikai és laboratóriumi javulásig folytattak, majd egy legalább 2 éves periódus során lassan csökkentették a dózist. Amennyiben két hónapig tartó glükokortikoid kezelés hatására az izomerő növekedése nem következett be, akkor a kezelést hatástalannak minősítették. Glükokortikoid refrakter esetekben, illetve ha nem tolerálható mellékhatások fejlődnek ki, valamint akkor is, ha a dózis csökkentésére a betegség fellángolt, a glükokortikoidok mellett egyéb immunszuppresszív kezelés alkalmazása vált szükségessé (másodvonalbeli terápia). Ebbe a csoportba a methotrexátot (MTX), a cyclosporint (CyA), az azathioprint (AZA) és a cyclophosphamidot (CyC) soroljuk. Bizonyos kedvezőtlen prognosztikai faktorok jelenléte esetén a másodvonalbeli szerek korai bevezetését javasolták (például súlyos myositis, anti-Jo-1 antitest pozitivitás, extraskeletalis érintettség). Extraskeletalis érintettség (elsősorban ILD) esetén a pulzus metilprednizolon kezelést követő nagy dózisú glükokortikoid terápiát többnyire CyC adásával egészítjük ki (257). Refrakter esetekben használatos az intravénás immunglobulin (IVIg) és a plazmaferezis is. A glükokortikoid kezelés számos rövid- és hosszú távú mellékhatással jár. Gyermekek kezelésekor különösen tekintettel kell lennünk a lehetséges mellékhatások kivédésére (252), ezért napjaink gyermekreumatológia gyakorlatának „gold standard”-ja a másodvonalbeli terápia korai bevezetése lett (ún. „agresszív” terápiás stratégia). A klinikai vizsgálatok során bebizonyosodott, hogy a kezdeti kisdózisú glükokortikoid terápia során súlyos késői szövődményekkel, rosszabb funkcionális státussal és ezeknek megfelelően rosszabb életminőséggel számolhatunk (298). Bár a
33
nagydózisú glükokortikoid kezelés rövidtávon eredményesen kontrollálja a tüneteket, a kutatások alapján a hosszú távú kimenetelt nem befolyásolja jelentősen (228, 239). A MTX a leggyakrabban alkalmazott bázisterápiás gyógyszer a juvenilis idiopathiás arthritis kezelése során (37, 197). A korai agresszív terápia esetén (nagydózisú glükokortikoid kiegészítve a MTX korai bevezetésével) a betegség hosszú távú kimenetele kedvezőbb (81, 228, 236, 239, 343). Szignifikánsan kisebb arányban fordul elő calcinosis (40% vs. 14%). Figyelembe kell vennünk a glükokortikoid kezelés ismerten súlyos mellékhatásait (hypertonia, diabetes, asepticus osteonecrosis, osteoporosis, a növekedés elmaradása) (26, 154, 309, 331). Ha összehasonlítjuk a kisdózisú MTX mellékhatás-profiljával, akkor a MTX nemcsak a hatékonyság, hanem a kezelés biztonságossága terén is előnyösebb választásnak bizonyul. Leggyakrabban a májfunkciós értékek átmeneti (tehát a terápia felfüggesztése után rendeződő) megemelkedését és a gastrointestinalis mellékhatásokat észlelünk (hasi fájdalom, hányinger, hányás) (197, 282). Összehasonlítva a bázisterápiás szerekkel, az infekció kockázata is nagyobb az elhúzódó glükokortikoid kezelés során (52). A JDM kezelése során a MTX mint elsővonalbeli terápia lehetővé teszi a glükokortikoid terápia gyorsabb leépítését, ezzel csökkenti a kezelés mellékhatásainak kockázatát (236, 239, 343). A MTX kezelés alternatívája a CyA. Hatékonyságát több kis esetszámú vizsgálatban demonstrálták, ugyanakkor összehasonlító tanulmány eredményét eddig nem közölték (108, 229, 239, 244, 341). A CyA számos betegben okoz magas vérnyomást és hypertrichosist; potenciálisan nefrotoxikus gyógyszerről lévén szó a kezelés alatt rendszeresen kontrollálnunk kell a vesefunkciót. A Pediatric Rheumatology Trial Organisation (PRINTO) koordinálásával folyamatban van egy multicentrikus randomizált klinikai vizsgálat, amely a glükokortikoid és glükokortikoid-methotrexat, valamint a glükokortikoid-cyclosporin kezelési ágak hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálja. Számos centrum a monoterápiában alkalmazott glükokortikoid kezelési ág miatt nem csatlakozott a vizsgálathoz, mivel elegendőnek tartják a korai agresszív (másodvonalbeli szerekkel kiegészített) terápiás stratégia mellett szóló bizonyítékokat (személyes közlés, L. Wedderburn, 2009). Az IVIg kezelés hatékonyságát felnőtt DM-es betegek esetében randomizált kontrollált vizsgálat során bizonyították (61). Esetismertetésekben beszámoltak előnyös
34
hatásáról JDM esetében is, elsősorban a refrakter bőrtünetek reagálnak jól a nagydózisú IVIg terápiára (109-110). Dalakas és munkatársai első randomizált kontrollált tanulmánya ugyanakkor számos kritikai észrevétellel illethető. Egyrészt a vizsgálat placebo kontrollált volt, vagyis egy olyan betegség esetén bizonyították az IVIg hatékonyságát
placebóval
összehasonlítva,
amely
potenciálisan
életveszélyes
szövődményekkel, illetve súlyos késői funkcionális károsodás veszélyével jár. A követéses vizsgálatok során pedig nyilvánvalóvá vált, hogy a hatása átmeneti és a betegek döntő többsége ismételt infúziókra szorult. Bár a glükokortikoid dózisát több betegben is csökkenteni tudták az IVIg infúziók alkalmazása mellett, más betegek éppen további immunszuppresszív kezelés beállítását igényelték (55, 59). Az IVIg-et összefoglaló tanulmányokban, mint másodvonalbeli „rescue” terápiát minősítik (93). Ismerve a nem kontrollált JDM késői szövődményeit, az IVIg kezelés glükokortikoid spóroló szerepét szeretném hangsúlyozni. Figyelemfelkeltő, hogy egy, a közelmúltban publikált tanulmányban Dalakas és munkatársainak az IVIg hatékonyságát alátámasztó hisztológiai megfigyeléseit nem sikerült reprodukálni (16). Az TNF támadáspontú biológiai terápiák alkalmazásáról kevés adat áll rendelkezésre. A TNF-α magas szérumszintjét írták le a krónikus kórlefolyás esetében és calcinosistól szenvedő gyermekekben, illetve a calcinosis bizonyos komponenseiben („milk of calcinosis”) is detektálták jelenlétét (190, 215). Mindezek a megfigyelések racionális érvként szolgálnak arra nézve, hogy a TNF-gátló gyógyszereknek helyük lehet a JDM terápiájában. Terápiarezisztens betegek esetében alkalmazott infliximab kezelés előnyös hatását írták le mind a betegség aktivitása terén, mind a calcinosis regressziója
szempontjából
(259).
A
felnőttkorban
szerzett
tapasztalatok
ellentmondásosak (64, 68, 109-111, 132, 258). A B sejt támadáspontú anti-CD20 kezelés ígéretes eredményeket hozott felnőtt DM-ben (41, 67, 152, 199, 311). Gyermekkorban is beszámoltak sikeres kezelésről (50). Jelenleg egy randomizált vizsgálat (Rituximab in Myositis – RIM study) értékelése folyamatban van. DM-ben a bőrtünetek sikeres kezelésében a fentiekben már ismertetett eljárásokon kívül hydroxychloroquint is használhatunk (208). Újabb lehetőség a lokálisan alkalmazható tacrolimus kenőcs illetve krém (126). Aktív bőrtünetek esetén alapvető a megfelelő fényvédelemről való gondoskodás is (33, 69, 332).
35
A JDM terápiája során fontos feladat a calcinosis kialakulásának megelőzése. A korai
agresszív
immunszuppresszív,
gyulladáscsökkentő
kezelés
a
calcinosis
kialakulásának kockázatát csökkenti (6, 81, 212, 218). A performálódó, növekvő calcinosis a JDM szuboptimális kontrolljának és aktív betegségnek a jele, szükségessé teszi a terápia intenzifikálását (190, 245). A calcinosis kezelése során a legtöbb és legjobb tapasztalattal a kalcium csatorna blokkoló diltiazem terápiával rendelkezünk (2, 133, 206, 220, 323). Hasonlóan elterjedt kezelés az alumínium-hidroxid és a probenicid kezelés (103, 194, 195). A biszfoszfonát kezeléssel kapcsolatban is biztató eredményekről számoltak be (9). Esetismertetésekben sikeres warfarin kezelésekről olvashatunk (19, 170), ugyanakkor egy kettős vak, placebo kontrollált vizsgálat során nem tudták bizonyítani hatásosságát (150). A traumák, szövetsérülés fokozza a calcinosis kialakulásának kockázatát, ezért a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy óvják magukat a sérülésektől. Ugyanakkor a JDM remissziója esetében a tumoros, kalcifikált csomók sebészeti eltávolítása esetén a recidíva veszélye minimális (337). Végül meg kell említeni, hogy a fenti kezelések ellenére is gyakran kell terápiás kudarccal szembe néznünk. Fontos, hogy a beteg és a család elé reális terápiás célokat tűzzünk ki, sok esetben a progresszió megállítása már sikernek tekinthető. Az IIM-ek gyógyszeres kezelése mellett alapvető az is, hogy a betegek az aktivitási tünetek megszűnte után idejében részesüljenek fizioterápiában (115). Ennek célja az izomerő javítása és az ízületi kontraktúrák, az atrófia kialakulásának megakadályozása. Aktív gyulladásos tünetek fennállása esetén azonban a gyógytorna növeli a gyulladásban lévő izmok nekrózisát, ezért veszélyes lehet. Aktív myositises tünetek esetén is fontos azonban az ízületek mozgásterjedelmének megőrzése (72, 116). A légzőizmok elégtelen működése esetén el kell kezdeni a betegek légzési fizioterápiáját is. Amennyiben a myositis aktivitása mérséklődik, izometriás gyakorlatok ajánlottak (117). Tartósan inaktív stádiumban izotóniás tornagyakorlatokat végeztetünk. A gyógytorna mellett fontos és előnyös mozgásforma az úszás is. A calcium és a D vitamin elsősorban a glükokortikoid kezelés idején általánosan alkalmazott kezelés (8, 46, 272). Meg kell jegyezni, hogy a JDM önmagában is fokozott kockázatot jelent a csökkent csont ásványianyag-tartalom kialakulására (263). A terápia során figyelembe kell vennünk, hogy a betegek egy jelentős részében gastrointestinalis vasculopathia alakul ki, ami befolyásolja a perorálisan alkalmazott
36
gyógyszerek felszívódását (262). Ezért a kezelés megkezdésekor javasolt a gyógyszereket intravénás formában alkalmazni.
Kórlefolyás A betegség kórlefolyása többféle formát is mutathat, alapvetően 4 alcsoport különíthető el. Az akut-fulmináns lefolyású eseteket súlyos izomgyengeség fellépése jellemzi gyakran szisztémás manifesztációval, amely akár életet veszélyeztető mértéket ölthet légzési elégtelenség, malignus ritmuszavarok, vagy táplálási nehezítettség következtében. A sikertelen kezelés halálhoz vezet. A monofázisos formában egyetlen myositises epizódot figyelhetünk meg, általában 3-6 hónap alatt sikerül remisszióba hozni a betegeket; amennyiben az innen számított 2 éven belül nem jelentkezik relapszus, a kórlefolyás nagy valószínűséggel monofázisosnak tekinthető. A myositises betegek jelentős hányadában lép fel relapszus a sikeres kezelés ellenére is, más szisztémás autoimmun betegségekhez hasonlatosan. Erre a polifázisos formára tehát a relapszusok és remissziók váltakozása jellemző, a kezelés ellenére jelentkező relapszusok akár hetekig-hónapokig eltarthatnak. Hosszú remissziós időszak után ritkábban fordul elő relapszus. Relapszus egyaránt jelentkezhet spontán, de az immunszuppresszív terápia leépítése alatt, vagy stabil fenntartó terápia alkalmazása mellett is. A krónikus kórlefolyású betegeket nem sikerül remisszióba hozni, aktivitási tüneteik évek elteltével is folyamatosan fennállnak.
Túlélés, funkcionális kimenetel és életminőség A
glükokortikoidok
elterjedését
megelőzően
a
betegség
tragikus
következményekkel járt, a betegség mortalitása elérte a 30%-ot (4), a betegek több mint 1/3-a pedig krónikus aktív, progresszív betegségben szenvedett, ami az izomgyengeség, a kontraktúrák és a calcinosis következtében súlyos mozgáskorlátozottsághoz vezetett (38, 181, 182, 295). Az elmúlt évtizedekben a korai diagnózis és az azt követően elkezdett agresszív immunszuppresszív kezelési protokollok a betegség standard ellátási
37
stratégiájává váltak, ennek köszönhetően a betegek túlélési esélyei világszerte javultak: jelenleg a mortalitás 3% alatti (48, 62, 127, 173). A gyakran jelentkező szisztémás manifesztációk, valamint a kezelés korai és késői szövődményei növelik a JDM-es betegek morbiditását és mortalitását. A betegek funkcionális képességei, testi fejlődése, iskolai előmenetele többnyire nem marad el az átlagtól. Meg kell jegyezni, hogy a betegek egy része továbbra is krónikusan aktív betegségben szenved, elsősorban a perzisztáló bőrtünetek jelentenek terápiás kihívást és a beteg körülbelül 1/3-a esetében kell számolnunk calcinosis kialakulásával (127, 130). A JDM kezelésének célja az akut izomkárosodás, a krónikus izomatrófia és ízületi kontraktúrák kialakulásának megelőzése, továbbá a betegség
relapszusának
elkerülése, mindezekkel együtt az életminőség javítása. A JDM-es betegek gondozása során alapvető cél, hogy a lehető legkevesebb szövődmény előidézésével, a lehető legmegfelelőbb terápia alkalmazása révén a betegek minél teljesebb mértékben nyerjék vissza izomerejüket, illetve a betegség egyéb manifesztációit is kontroll alatt tartsuk. Az IIM-k, illetve a JDM - prognózisuk javulása ellenére - hosszú távú hatással lehetnek a betegek mindennapi életére (104). Minden terápiás próbálkozás ellenére a myositisben szenvedő betegek egy részében az izomerő visszatérése nem tekinthető teljesnek (58), és sajnos az esetek egy részében még inaktív stádiumban is találkozunk a betegség következményeként a fizikális funkció károsodásával, amely hatással lehet az életminőségre is. Szintén számottevő károsodással számolhatunk azon kevés krónikus lefolyást mutató esetben, amely a rendelkezésre álló legkorszerűbb terápiás eljárások alkalmazására sem vagy csak részben reagál. A betegség prognózisának értékeléséhez tehát nélkülözhetetlen a kezelés és a betegség szélesebb körű hatásainak vizsgálata. A betegség kimenetelének értékelésekor el kell különítenünk az aktivitás és a károsodás fogalmát. Betegségaktivitásnak az autoimmun gyulladásos folyamatból közvetlenül származó, még reverzibilis manifesztációkat tekintjük. A betegség károsodást a betegségből és annak kezeléséből eredő szövődmények jelentik. Ez tartósan fennmaradó, anatómiai, élettani, patológiai (hegesedés, fibrosis, atrófia) és funkcionális elváltozások összessége. Fontos, hogy a betegség aktivitásának és az általa okozott károsodásnak a megítélésekor a teljes klinikai spektrumot értékeljük. Régóta fennálló betegség esetén néha nehézséget okoz az aktuális aktivitás megítélésében a betegségből származó korábbi károsodás (246).
38
A betegség kimenetelének felmérésére különféle eszközök és eljárások állnak rendelkezésünkre. A betegség aktivitásának és az általa okozott károsodásnak megítélése szubjektív és objektív mérőeszközök segítségével történhet. A jelenleg felnőtt- valamint gyermekkori IIM-ben alkalmazott, nemzetközileg elfogadott eljárásokat a 7. táblázat mutatja be. Ezek az eszközök a myositises beteg állapotát értékelő
eljárások
kidolgozásával
és
nemzetközi
elfogadtatásával
foglalkozó
legnagyobb szervezet, az International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS)
által
elfogadott
és
ajánlott
eljárások
(180)
(https://dir-
apps.niehs.nih.gov/imacs/). A PRINTO szintén értékel a kimenetelt megítélő eljárásokat (266). A két szervezet közös célja, hogy meghatározzák a javulás (“definition of improvement”), remisszió és relapszus pontos, nemcsak gyógyszervizsgálatokban, hanem a mindennapi klinikai gyakorlatban is használható fogalmait (250, 267). A betegség kimenetelének további alapvető aspektusa a beteg és gondozója életének minősége is. Az életminőség egy sokféleképpen definiált, szubjektív és multidimenzionális fogalom, amely magában foglalja a szomatikus-fizikai állapot és működőképesség megítélését, a pszichés állapotot, a lelki-szellemi jóllétet, valamint a szociális tevékenységet a családi és társadalmi szférában (20). Vizsgálatával nemcsak a társadalomtudományok, hanem az egészségügy is évtizedek óta foglalkozik. Az ún. egészséggel összefüggő életminőség (Health-related Quality of Life, HR-QoL) az egészség testi, pszichológiai és szociális dimenzióit jelenti annak figyelembevételével, hogy ezek elkülönülő, a beteg tapasztalatai, hiedelmei, elvárásai, és percepciója által alapvetően befolyásolt területek (306). Az orvosi gyakorlatban az életminőség vizsgálatának célja, hogy felmérje: az adott betegség és annak kezelése milyen hatással van a fizikai állapotra, aktivitásra, a lelki egészségre és a szociális kapcsolatokra (9. ábra). A betegség nemcsak a testi funkciók csökkenése miatt jelent megterhelést az egyén és a társadalom számára, hanem az élet többi területére kiterjedő kompetenciaérzést is negatívan befolyásolja, ami tovább csökkenti az életminőséget, és ez az egészségi állapot további romlását eredményezheti (144). A HR-QoL értékelése tehát része kell legyen a mindennapi klinikai gyakorlatunknak is, mert ezáltal az egészségügyi ellátás színvonala is emelkedik. Fontos megemlíteni, hogy az életminőség vizsgálatát gyermekkorban speciális szempontok árnyalják. Fontos kérdés, hogy ki válaszol a kérdőív kérdéseire: a gyermek maga vagy szülője/gondozója? A gyermekek
39
egészségről alkotott elképzelése ugyanis különbözik a felnőttekétől (308): egyrészt elképzeléseik kevésbé szélsőségesek, mint a felnőttekéi másrészt ítéletük természetesen függ az életkortól, a fejlettségi szinttől, nyelvi készségektől. A különbségek további oka lehet, hogy a gyermek nem tudja saját életminőségét megítélni, illetve, hogy a szülő nincs tisztában gyermeke érzelmeivel, belső világával: a gyermek életminőségét a saját perspektívájából szemléli. Befolyásolhatja a kérdést a szülő saját életminősége, valamint az általa ismert más gyermekek fejlődése és ezáltal a saját gyermekével kapcsolatos elvárásai (20). Az anya és az apa véleménye is különbözhet gyermekük életminőségéről (321). Egyelőre elsősorban a szülő/gondozó által kitöltött kérdőívek használata terjedt el, de a jövőben mindenképpen szükség van önállóan kitölthető, illetve a szülő és a gyermek által párhuzamosan kitölthető kérdőívek alkalmazására. Számos HR-QoL-t vizsgáló kérdőív létezik. Ezek egy része általános, ún. generikus kérdőív: olyan tényezőket vizsgálnak, melyek nem speciálisan egy betegségre jellemzők, hanem bármely betegségben jelentőséggel bírnak, mint pl. a fizikai képességek, testi fájdalom, érzelmek, szociális kapcsolatok. Általánosságuk miatt a legtöbb betegség esetében alkalmazhatók, és akár különböző jellegű betegségek összehasonlítására is alkalmasak. Elterjedtségük révén nagyobb velük a tapasztalat, könnyebben validálhatók; hátrányuk a kisebb érzékenység, bizonyos részleteket nem képesek elkülöníteni, illetve túlságosan vagy kevéssé hangsúlyoznak egyes dimenziókat (139). Ilyen kérdőív pl. Euro-Qol, Nottingham Health Profile, Short Form 36, a Pediatric Quality of Life Inventory vagy a Child Health Questionnaire (CHQ). A kérdőívek másik része betegség-specifikus: ezek az adott betegségre jellemző tünetcsoportokra fókuszálnak, ezért szenzitivitásuk nagyobb és kis változásokat is kimutatnak; hátrányuk, hogy ezáltal klinikai szignifikancia is könnyebben nyerhető és a kis egészségnyereséget esetleg felnagyíthatják (139). Ilyen kérdőív pl. Arthritis Impact Measurement Scales, a Fibromyalgia Impact Questionnaire, illetve a Pediatric Quality of Life Inventory kérdőív specifikus, daganatos betegségre, diabetesre, asthmára kifejlesztett
változatai.
Több
HRQoL-t
vizsgáló
kérdőívet
alkalmaznak
a
gyermekreumatológiában is (187). Munkacsoportunk az IMACS ajánlásai alapján a JDM-ben a CHQ kérdőívvel dolgozik.
40
7. táblázat A juvenilis dermatomyositis aktivitását, a betegség okozta károsodást és a betegség kimenetelét értékelő eljárások A betegség AKTIVITÁSÁT értékelő eljárások Globális betegségaktivitás Orvos és beteg által VAS skálán (0-100 mm) Izomerő mérése A) MMT: Manual Muscle Testing - MMT pontszám: 26 izomcsoport, 0-260 - MMT8 pontszám: 8 izomcsoport, 0-80 pont B) 4 éves kor alatt CMAS (Childhood Myositis Assessment Scale) alapján: 0-52 pont Funkcionális képességek CHAQ: Childhood Health Assessment Questionnaire, Gyermekkori, egészséget értékelő kérdőív - CHAQ Disability Index: 0-3 pont Laboratóriumi paraméterek CK, LDH, GOT, GPT, aldoláz közül legalább két enzim Extraskeletalis és MDAAT: Myositis Disease Activity Assessment Tool extramuscularis érintettség Általános tünetek, bőrtünetek, ízületek, gastrointestinalis rendszer, tüdő, cardiovascularis rendszer, izombetegség aktivitása: 0-104 pont DAS Disease Activity Score, 0-20 pont A betegség okozta KÁROSODÁST értékelő eljárások Globális betegségkárosodás Orvos és beteg által VAS skálán (0-100 mm) Izomerő mérése MMT és CMAS Funkcionális képességek CHAQ: Childhood Health Assessment Questionnaire, Gyermekkori, egészséget értékelő kérdőív Extraskeletalis és MDI: Myositis Damage Index extramuscularis érintettség Izmok, csontrendszer, bőr, ízületek, gastrointestinalis rendszer, tüdő, cardiovascularis rendszer, endocrin szervek, látás károsodása, illetve infekció, malignitás jelenléte MDI kiterjedés: 0-35 pont 0-14 éves korig, 0-37 pont 14-18 éves korig, 0-38 pont felnőttekben MDI súlyosság: a 11 paraméter súlyosságát VAS skálán értékeljük, 0-110 pont MDI kiterjesztett pont: opcionális tesztek alapján, 0-16 pont (pl. radiológiailag kimutatható izomatrófia) SZEKUNDER KIMENETEL Fejlődés: testtömeg- és testmagasság percentilis, Tanner stádiumok Terápiával kapcsolatos szövődmények Egyéb betegségek Iskolai előmenetel ÉLETMINŐSÉGET értékelő eljárások CHQ-PF50 (Child Health Questionnaire Parent Form 50)
41
9. ábra Az egészséggel összefüggő életminőség különböző dimenziói Egészséggel összefüggő életminőség
Testi dimenzió(k)
Pszichológiai dimenzió(k)
Szociális dimenzió(k)
testi/fizikai képességek
elégedettség
szabadidő
testi fájdalom
közérzet
családi és társas kapcsolatok
önbecsülés
szorongás
depresszió
érzelmek
42
Célkitűzések I. A juvenilis dermatomyositis klinikai jellegzetességeinek tanulmányozása. Munkám elsődleges célja a juvenilis myositisek klinikai aspektusainak átfogó elemzése volt. Tekintettel a betegség ritkaságára, a klinikai jellegzetességek vizsgálata érdekében a legnagyobb hazai tapasztalattal rendelkező centrumokban gondozott betegeket is bevontam a vizsgálatba a saját magam által gondozott betegek mellett. Így lehetőség nyílt a betegek diagnosztizálása, kezelése és követése során felhalmozódott tapasztalatok releváns elemzésére; a mindennapi klinikai gyakorlatban is felhasználható következtetések levonására. a. Milyen
az
egyes
klinikai
tünetek
előfordulási
gyakorisága
juvenilis
dermatomyositisben? b. Milyen a diagnózis minősítésének megoszlása (definitív, valószínű, lehetséges) a Magyarországon diagnosztizált betegek esetében? II. A kórlefolyás és a kimenetel tanulmányozása juvenilis dermatomyositisben. Kiemelt célom volt a juvenilis dermatomyositisben szenvedő betegek kórlefolyásának és túlélésének a tanulmányozása. Az alábbi kérdésekre kerestem a választ: a. Betegeink között hogyan oszlik meg az egyes kórlefolyástípusok gyakorisága? b. Milyen gyakori a relapszusok jelentkezése? c. A glükokortikoid terápia kiegészítése második vonalbeli immunszuppresszív szerrel befolyásolja-e a relapszus kialakulásának kockázatát? d. Milyen a Magyarországon kezelt juvenilis dermatomyositises betegek túlélése? III. Tumorral asszociált myositisek előfordulási gyakoriságának tanulmányozása gyermekkorban. Felnőttkorban a legrosszabb prognózissal a tumorhoz társuló myositis bír. Ezért a gyermekkori tumorhoz társuló myositises esetek azonosítása érdekében az alábbi kérdésekre kerestem választ: a. Betegeink között milyen gyakorisággal fordul elő a tumorral asszociált myositis? b. Az Országos Gyermektumor Regiszterben milyen gyakorisággal fordul elő tumorral asszociált myositis?
43
IV. A
juvenilis
dermatomyositis
funkcionális
kimenetelének
és
a
betegek
életminőségének tanulmányozása. Jelen munkában az értekezés szerzője által rendszeresen követett juvenilis dermatomyositises betegekben mértük fel a betegség hatását a funkcionális képességekre és az életminőségre. Megvizsgáltuk a rosszabb funkcionális kimenetel és kedvezőtlenebb életminőség prediktív faktorait, továbbá a betegség által előidézett károsodást is. A célkitűzés az alábbiak vizsgálata volt: a. Mennyire akadályozott a betegek mindennapi fizikai aktivitása? b. Mely tényezők befolyásolják a funkcionális képességeket, az akadályozott fizikai aktivitást? Melyek a betegség olyan jellemzői, melyek kedvezőtlenül hatnak a funkcionális képességekre? c. Milyen a JDM-ben szenvedő betegek életminősége? d. Mely tényezők befolyásolják az életminőséget, melyek a kedvezőtlen életminőség prognosztikai faktorai? e. Hogyan változik az idő előrehaladtával a funkcionális kimenetel és az életminőség? f. Milyen károsodásokat hoz létre a betegség, milyen szövődmények léptek fel betegeinkben? Milyen a betegeink iskolai előmenetele? V. TNF-α gén G(–308)A promoter polimorfizmusának vizsgálata idiopathiás inflammatorikus myopathiákban szenvedő betegekben. Jelen munka célja a TNF-α gén G(–308)A polimorfizmus előfordulásának és prognosztikai szerepének vizsgálata volt eset-kontroll módszer alapján: a. Van-e különbség a TNF-α gén G(–308)A polimorfizmus kétféle alléljének gyakoriságában a betegek és az egészséges kontroll személyek között? Észlelhetőe
különbség
TNF-α–308A
allél
előfordulási
gyakoriságában
az
egyes
klinikopatológiai alcsoportok között? b. Kimutatható-e a TNF-α–308A allél hordozásának társulása bizonyos kezdeti klinikai tünetekkel? c. Kimutatható-e összefüggés TNF-α–308A allél hordozása és a myositis-specifikus anti-Jo-1, és a myositis-asszociált anti-SS-A, anti-SS-B antitestek jelenléte között?
44
d. Hajlamosít-e a TNF-α–308A allél hordozása súlyosabb kórlefolyásra (amelyet az alkalmazott terápia típusa, a kórlefolyás típusa, a calcinosis kialakulása, illetve a magasabb (C)HAQ DI érték alapján határoztunk meg)? e. Kimutatható-e a TNF-α–308 locus kapcsoltsága a HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1 génekkel? Melyek a leggyakrabban előforduló haplotípusok és mi azok gyakorisága?
Munkám során a juvenilis dermatomyositisben szenvedő gyermekek adatait felnőtt korú, dermatomyositisben szenvedő betegek adataival (Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. sz. Belgyógyászati Klinika), illetve a releváns nemzetközi irodalom adataival vetettem össze.
45
Betegek és alkalmazott módszerek I. Betegek A juvenilis IIM-ek klinikai jellemzőinek vizsgálata A juvenilis IIM-ben szenvedő betegek magyarországi regiszterének létrehozása érdekében Magyarország összes gyermekgyógyászati- és reumatológiai egyetemi klinikáját, valamint az összes megyei kórház gyermekgyógyászati osztályát felkértem, hogy betegeinek teljes mértékben anonimizált adatainak továbbításával csatlakozzon standardizált adatbázisunkhoz. Regiszterünk adatai két alkalommal lettek hitelesítve: először 2003 áprilisában, majd 2005 februárjában. A regiszterben 54 olyan gyermekkorú beteg szerepel, akinek betegsége a 18. életévük előtt indult. A juvenilis IIM diagnózisának felállítása e betegeknél 1976. január 1. és 2004. december 31. között történt. A klinikai adatokat retrospektív módon elemeztük, figyelembe véve a következő információkat: életkor, nem, a diagnózis felállításának időpontja, a beteg panaszai és tünetei, a diagnózis alapjául szolgáló vizsgálatok eredményei, a betegség klinikai kórlefolyásának típusa, az esetlegesen bekövetkezett halál időpontja, illetve a betegek nyomon követésének vége. Vizsgáltuk továbbá a betegség extraskeletalis és extramuscularis manifesztációit. Nem összesítettük az immunszerológiai laboratóriumi vizsgálatokat, mivel az egyes központokban, illetve a központokon belül a széles vizsgált időtartomány miatt eltérő érzékenységű és specificitású teszteket alkalmaztak, számos beteg esetében ezen tesztek elvégzésére nem is volt lehetőség. Minden beteg a kaukázusi rasszhoz tartozott. Az esetleges hiányzó adatok minden beteg esetében feltüntetésre kerültek. A klinikai jellemzők vizsgálata során a JDM-ben szenvedő gyermekek adatait 66 felnőtt korú, idiopathiás DM-ben szenvedő beteg adataival vetettük össze, akiknek diagnosztizálása és kezelése a Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum III. számú Belgyógyászati Klinikáján történt. A juvenilis dermatomyositis túlélésének vizsgálata A JDM-ben szenvedő betegek túlélésének vizsgálatakor először a Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. sz. Belgyógyászati Klinika rendszeres gondozása alatt álló 162 felnőtt- és gyermekkorú IIM-ben szenvedő beteg
46
adatait elemeztük, akik esetében a diagnózis felállítása 1976-1997 között történt. A medián követési idő túlélő betegeinkben 101,5 hónap (terjedelem: 5,0-312,5 hónap; 25ös percentilis: 65,7 és a 75-ös percentilis 144,1 hónap) volt. Elhunyt betegeink medián követési ideje 47,5 hónap volt (terjedelem: 0,03-234,5 hónap; 25-ös percentilis 2,3 és a 75-ös percentilis 107,3 hónap). Ezt követően az országban regisztrált JDM-ben szenvedő gyermekek adatait a kórlefolyás és a túlélés vizsgálata során 35 felnőtt korú, idiopathiás DM-ben szenvedő beteg adataival vetettük össze, akiknek diagnosztizálása és kezelése a Debreceni Orvostudományi Egyetem III. számú Belgyógyászati Klinikáján történt. Az adatok összegyűjtése 2005. február 1-én ért véget. A követések időtartama a diagnózis felállításának idejétől (0 pont) kezdődött és az intézetben való utolsó megjelenés vagy a halál bekövetkeztének időpontjával (végpont) ért véget. JDM-ben szenvedő betegeink (n=44) követési idejének medián értéke 58 hónap volt (4,5-382,5; 25 percentilisnél: 30 és 75 percentilisnél: 103,3). 49 betegből 23 esetben tartott a követés legalább öt éven keresztül. Gyermekkorú betegeink között nem volt haláleset. 35 felnőtt, primer DM-ben megbetegedett betegünk esetében a követési idejének medián értéke 78 hónap volt (4248; 25 percentilisnél: 39 és 75 percentilisnél: 107,43). 19 felnőtt betegünk követése tartott legalább öt éven keresztül, 6 betegnél ez az idő meghaladta a tíz évet. Összesen 6 haláleset következett be, ebből 4 az alapbetegség következtében, ezek a betegek 1,8, 3,45, 0,79 és 92,9 hónappal a diagnózis felállítása után hunytak el. A halálokok 5 betegnél boncolási jegyzőkönyv alapján, míg 1 betegnél a halotti bizonyítvány alapján voltak elérhetőek. Tumorral társult myositisek A tumorral társult myositisek előfordulási gyakoriságát az általunk (a Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinikán és a Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. sz. Belgyógyászati Klinikán) kezelt IIM-es betegek különböző klinikopatológiai alcsoportjai (JDM, PM, DM, OM) között, valamint a regisztrált JDM-es betegek között is megvizsgáltuk. Tekintettel a JDM tumorral történő társulásának az irodalmi, és saját tapasztalataink
alapján
is
alacsony
előfordulási
gyakoriságára,
az
Országos
Gyermektumor Regiszterhez fordultunk. A Országos Gyermektumor Regiszter 1971 óta
47
működik, a 18 éves kor alatt előforduló malignus betegségek kötelező bejelentési kötelezettségével. Mivel gyermekek onkológiai kezelését centralizálták és a betegek ellátása csak a hálózat kijelölt kórházaiban lehetséges, a bejelentési fegyelem kiváló. Hazánkban jelenleg a legpontosabb morbiditási és mortalitási adatokat a gyermekkori malignus betegségekről érhetjük el. Ezért felvettük a kapcsolatot az Országos Gyermektumor Regiszterrel (Dr. Jakab Zsuzsanna, Dr. Garami Miklós, Prof. Dr. Schuler Dezső), annak érdekében, hogy a regiszter adatai alapján az esetlegesen előforduló juvenilis CAM eseteket azonosítsuk. Funkcionális kimenetel és egészséggel összefüggő életminőség longitudinális vizsgálata juvenilis dermatomyositisben szenvedő betegekben A vizsgálatokban a jelen értekezés szerzője által kezelt és jelenleg is követett JDM-es betegek vettek részt (16 fő, 10 lány és 6 fiú, átlagéletkor 9,7 év). Az életminőség vizsgálatához egészséges önkéntes kontroll személyeket is bevontunk a vizsgálatba (53 fő, 28 lány és 25 fiú, átlagéletkor 10,2 év). A funkcionális kimenetel és az életminőség vizsgálatában való részvétel minden esetben a beteg, illetve kontroll személy szülőjének vagy törvényes képviselőjének tájékozott írásos beleegyezésével történt. A vizsgálat kivitelezése, az adatok kezelése igazodik a Magyarországon jelenleg érvényes etikai alapelvekhez, a vizsgálatot a Semmelweis Egyetem Regionális Intézményi Tudományos és Kutatás Etikai Bizottság jóváhagyta (eng.sz.: 166/2008). A diagnózis felállítása minden esetben Bohan és Peter kritériumrendszerén alapult (Bohan 1975) /a proximális izmok szimmetrikus, progresszív gyengesége; a kreatin-kináz (CK) és a laktát-dehidrogenáz (LDH) enzimek aktivitásának emelkedése a szérumban; jellegzetes EMG-triász; pozitív izombiopsziás eredmény; bőrtünetek/. A diagnózis 14 beteg esetében volt definitív (legalább 4 kritériumtünet teljesült), míg 2 beteg esetében valószínű (legalább 3 kritériumtünet teljesült). A TNF-α gén G(–308)A polimorfizmus vizsgálata idiopathiás inflammatorikus myopathiákban A vizsgálatokban a Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika és a Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. sz. Belgyógyászati Klinika által gondozott gyermek, illetve felnőtt korú 211 IIM-ben
48
szenvedő beteg, valamint önkéntes, egészséges kontroll személyek (275 fő) vettek részt. A betegek között valamennyi nagyobb klinikopatológiai alcsoport megtalálható (JDM, PM, DM, CAM, OM). A vizsgálat kivitelezése, az adatok kezelése igazodott a Magyarországon jelenleg érvényes etikai alapelvekhez, a vizsgálatot az intézményi etikai bizottságok és az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos és Kutatásetikai Bizottsága jóváhagyta (DEOEC RKEB/IKEB Prot.No:2463-2006; SE TUKEB 126/2006; illetve ETT 88/PI/2007 és ad.22-51/2007-1018EKU). A klinikai adatok gyűjtése során elemeztük, hogy az egyes szisztémás tünetek (arthralgia/itis, Raynaud-jelenség, száj- és/vagy szemszárazság, dysphagia, cardialis és respiratoricus érintettség, ILD, calcinosis) milyen gyakorissággal fordulnak elő. Vizsgáltuk a myositis-specifikus és -asszociált autoantitestek (anti-Jo-1, anti-SS-A, antiSS-B) előfordulását is a betegek szérumában (kereskedelmi forgalomban kapható ELISA kittel, Cogent, illetve Euroimmun Diagnostic GmbH). Elkülönítettük a betegeket az alkalmazott terápia szerint csak glükokortikoid, illetve egyéb immunszupresszióra (MTX, CyA, CyC, IVIg) szoruló alcsoportokra. A betegeket monofázisos, polifázisos és krónikus kórlefolyású csoportokra bontottuk. Kimeneteli mutatóként a diagnózistól számított 24 hónapos követés elteltével meghatároztuk a betegek funkcionális képességét a (C)HAQ DI pontszám alapján (a módszer leírása részletesen az 59. oldalon olvasható).
II. Az IIM diagnózisának felállítása, a betegek kivizsgálása Diagnosztika A diagnózis felállítása minden esetben Bohan és Peter kritériumrendszerén alapult, amely az alábbi, 8. táblázatban összefoglalt kritériumokat határozza meg (24, 25).
49
8. táblázat Az idiopathiás inflammatorikus myositisek diagnosztikus kritériumai Bohan és Peter nyomán (24, 25) 1.) 2.) 3.) 4.) 5.)
A proximális végtagizmok szimmetrikus gyengesége, dysphagiával, a légzőizmok érintettségével vagy anélkül. A harántcsíkolt izomzat károsodására jellegzetes enzimek (CK, LDH, GOT, GPT) szérum aktivitásának emelkedése. Kóros EMG myopathiára jellegzetes triásszal: kis amplitúdójú, rövid időtartamú, polifázisos hullámok; magas frekvenciájú tüskék; spontán fibrilláció és pozitív meredek hullámok. Izombiopszia pozitív kórszövettani lelete: mononukleáris sejtes infiltráció, fagocitózis, nekrózis, az izomrostok degenerációja és regenerációja, kapilláriselzáródás, kötőszövet felszaporodása. DM esetén a jellegzetes bőrtünetek jelenléte.
Definitívnek tekintettük a diagnózist, ha PM esetén az 1.) - 4.), DM esetén pedig az 1.) 5.) kritériumtünetek teljesültek. Az IIM diagnózisa valószínű volt, ha PM esetén az 1.) 4.) tünetek közül 3, DM esetén 2 teljesült és jelen voltak a bőrtünetek. Lehetséges diagnózis esetén PM-nél az 1.) - 4.) tünetek közül 2, DM esetén 1 teljesült és jelen voltak a bőrtünetek (24, 25). Az OM-es betegek diagnózisának felállítása esetén mind az IIM, mind pedig a myositissel átfedő megfelelő betegség diagnosztikus kritériumrendszerét tekintetbe vettük. Kivizsgálás A betegek állapotának felmérése céljából a kivizsgálás során, illetve az esedékes kontrollvizsgálat alkalmával szükség esetén az alábbi vizsgálatokat végeztük el: 1. Mozgásszervi státus, illetve izomerő felmérése 2. Laboratóriumi vizsgálatok: rutin vizsgálatok (CK, LDH, GPT és GOT meghatározás), autoantitest szűrés, illetve myositis-specifikus és -asszociált autoantitestek meghatározása 3. Szisztémás érintettség és szövődmények vizsgálata: a. minden beteg esetében EKG, mellkasröntgen, légzésfunkció b. klinikai tünetektől függően: szív ultrahang, Holter-monitorozás, nyeletéses röntgen, összehasonlító kéz- és lábröntgen, kapillármikroszkópos körömágyvizsgálat, magas felbontású CT vizsgálat (HRCT), szemészeti
50
vizsgálat, csontsűrűségmérés (dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA módszerrel meghatározva) 4. A betegség aktivitásának felmérése; valamint minimum fél évvel a diagnózis felállítása után a betegség okozta károsodás felmérése 5. Funkcionális képességek felmérése 6. Életminőség felmérése
III. Definíciók Szisztémás érintettség 1. ILD: amennyiben a mellkasröntgenen és/vagy a HRCT-n bibasilaris interstíciális fibrosisnak, illetve alveolitisnek megfelelő kép ábrázolódott és restriktív légzésfunkciós eltérések is jelen voltak. 2. Cardialis manifesztációnak tekintettük, ha az ingerképzési-, vezetési zavarok, myocarditis, cardiomyopathia vagy pangásos szívelégtelenség hátterében az elvégzett vizsgálatokkal más ok nem volt kimutatható. Néhány esetben kórszövettani diagnózis is alátámasztotta klinikai diagnózisunkat. 3. Légzőizom-érintettség: a (légzésben résztvevő) diaphragma illetve egyéb légzési segédizmok érintettsége légzési elégtelenség, csökkent vitálkapacitás képében jelentkezett. Tumorral társult myositis (CAM) Mivel a tumor és a myositis asszociációját illetően a pontos időbeli megjelenés határai nem ismertek, ezért betegeinket a populációs vizsgálatok eredményeire támaszkodva (119), akkor értékeltük CAM-es betegként, ha a malignitás a myositis diagnózisa előtt 2 éven belül, illetve a myositis diagnózisának felállítása utáni 5 éven belül jelentkezett. Halálokok Exitus kizárólag a felnőtt betegek között következett be. A halálokok megállapítása a legtöbb esetben kórbonctani vizsgálat alapján történt. Amennyiben a halál nem a Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. sz.
51
Belgyógyászati
Klinikán
vagy
egyéb
kórházban
következett
be,
a
halotti
bizonyítványban szereplő halálokot vettük tekintetbe. Kórlefolyás, remisszió, relapszus A betegeket a betegségük lefolyása alapján négy csoportba soroltuk: (i) akut fulmináns, (ii) monofázisos, (iii) polifázisos és (iv) krónikus megbetegedésben szenvedők. A betegség akut fulmináns formájában definíciónk szerint azokat a betegeket soroltuk, akik esetében a betegség akut szakában az életmentő kezelések ellenére az alapbetegség miatt exitus következett be. A betegség lefolyása monofázisosnak nevezhető, ha a megjelenést követő terápiás lépések hatására bekövetkező remissziót nem követi a betegség újbóli fellángolása sem tünetek, sem laboratóriumi elváltozások formájában. A polifázisos betegséglefolyásra jellemzőek az egy alkalomnál többször jelentkező betegségepizódok (ismétlődő relapszusokkal járó forma). A betegség akkor krónikus, ha a kezelésre csak részben reagál és nem lehet remissziót elérni a diagnózis után eltelt 24 hónap során. A betegség lefolyását és a terápiára adott választ fizikális vizsgálatokkal és a szérumban megtalálható izom enzimek szintjének ellenőrzésével kontrolláltuk. Remisszióról akkor beszélhetünk, ha (i) az izomerő fokozódásával, az állapot javulásával találkozunk, (ii) ha a szérum CK vagy/és LDH aktivitása normalizálódik és (iii) a bőrelváltozások visszafejlődését látjuk. A relapszust úgy definiáltuk, mint a betegség reaktivációját, visszatérését legalább hat hónapos remissziós epizódot követően. A regisztrált betegek esetében, figyelembe véve tanulmányunk retrospektív és multicentrikus voltát, nem mértük fel a betegség súlyosságát (aktivitását). Mivel a relapszusok előfordulására egy viszonylag hosszabb betegségmentes epizódot követően is számítani lehet, a monofázisos kórlefolyás minden esetében megadtuk a monofázisos kórlefolyás valószínűségét. A betegség kórlefolyásának valószínűségét a Kaplan-Meier módszer segítségével határoztuk meg (relapszusmentes túlélés valószínűsége, az adott követési időhöz tartozó medián és 95%-os konfidencia intervallum, CI megadásával).
52
IV. Módszerek Izomerő, betegség aktivitás, károsodás, funkcionális képesség, életminőség Az izomerő csökkenés mértékének vizsgálata manuális izomerő vizsgálattal (MMT) történt, 0-10-ig terjedő pontozással (141, 180). Az egyes izomcsoportok erejét a beteg által erő ellenében végrehajtott gyakorlatokkal ítéljük meg. A test két oldalán 12 izomcsoportot, illetve 2 nyaki izomcsoportot vizsgálunk, maximálisan 260 pont érhető el, amely a normális izomerőt tükrözi. Az MMT8 felvétele során a jobb oldalon vizsgálunk 8 kijelölt izomcsoportot, melyek gyengesége tipikus DM-re, az elérhető pontszám 80. Négy évnél fiatalabbakban a kooperáció nehézségei miatt 14 manőver (pl. hátról hasra fordulás, térdelésből felállás, tárgy felemelése a földről, zsámolyra való fellépés, álló pozícióból leülés a földre) végrehajtásának képességét vizsgáljuk, úgy, hogy bizonyos feladatokat meghatározott idő alatt kell végrehajtani (pl. kar emelése és függőleges pozícióban tartása minimum 1 percig) (Childhood Myositis Assessment Scale, CMAS) (128, 158). A CMAS tehát nem az erő ellenében kifejtett izomerőt, hanem az adott feladat végrehajtási képességét is értékeli. Az izomerő vizsgálata egy adott beteg esetében mindig ugyanazon személy által történt. A betegség aktivitásának megítélésére a globális betegségaktivitás (GDA) orvos és beteg általi vizuális analóg skálán (VAS) történő értékelését (249), a Myositis Disease Activity Tool (MDAAT) kérdőívet, valamint a Juvenilis Dermatomyositis Disease Activity Score (DAS) kérdőívet használtuk. Az MDAAT az IMACS által kifejlesztett kérdőív a betegség extramuscularis érintettségének jellemzésére (135), amely két részből, a Myositis Disease Activity Assessment Visual Analogue Scales (MYOACT) kérdőívből és a Myositis Intention to Treat (MITAX) kérdőívből áll. A MYOACT az egyes szervrendszerek (általános tünetek, bőr, ízületek, gastrointestinalis, pulmonalis, cardialis tünetek) érintettségére jellemző tüneteket VAS skálán vizsgálja, míg a MITAX az egyes tünetek (az előbbieken kívül az izomtüneteket is vizsgálja) jelenlétét és azok súlyosságát osztályozza azáltal, hogy azok milyen kezelést igényelnek („intention to treat”). Az összesen elérhető pontszám az előbbinél 10, az utóbbinál 63 pont. A DAS kérdőíven a funkcionális állapottól és bizonyos klinikai tünetek (izomgyengeség, bőrtünetek, vasculitis) jelenlététől függően 20 pont érhető el (23). A betegség által okozott károsodás felmérésére az orvos és a beteg által VAS-n meghatározott globális betegségkárosodást (GDD) (249), valamint a Myositis
53
Damage Index (MDI) kérdőívet alkalmaztuk. Felvételekor minden szervrendszernél meghatározzuk a károsodás kiterjedését (0 pont, ha az adott tünet sosem volt jelen és 1 pont, ha minimum 6 hónapon át megfigyelhető) és súlyosságát (VAS skálán) (135). Az MDI kiterjedése a szervrendszerek értékelésére adott pontok összege osztva a maximális
pontszámmal
(0-35
gyermekekben,
0-37
serdülőkben).
Az
MDI
súlyosságának pontszáma az egyes szervrendszerek VAS skáláinak összege osztva a maximális pontszámmal (0-110). Az MDI kiterjesztett pontszámának meghatározása során opcionális teszteket végezhetünk (pl. értékeljük a radiológiailag kimutatható izomatrófiát, a légzésfunkciót, hyperlipidaemia jelenlétét) (0-16 pont). A JDM-es betegek funkcionális képességének, fizikai aktivitásának felmérésére az IMACS az eredetileg rheumatoid arthritises betegek számára kifejlesztett Stanford Health Assessment Questionnaire (86, 260) gyermekkori változatának (Gyermekkori, egészséget értékelő kérdőív, CHAQ) alkalmazását javasolja. Vizsgálatunkban a CHAQ kérdőív magyarra fordított és juvenilis idiopathiás arthritisben már validált változatát használtuk (209, 268). A CHAQ JDM-ben is validált (77, 129). A CHAQ a mindennapi tevékenység akadályozottságának felmérésére szolgáló, önkitöltő kérdőív. Átfogó felmérést tesz lehetővé, amely megbecsüli a mindennapi élet során végzett leggyakoribb tevékenységek kapcsán jelentkező funkcionális eltéréseket. A CHAQ Disability Index (CHAQ DI) értéke 0-3 pont között mozog, a magasabb pontszám nagyobb fokú akadályozottságot mutat. A CHAQ a korlátozottságot 8 kategória alapján vizsgálja: öltözködés és testápolás; felkelés; étkezés; járás és séta; tisztálkodás; tárgyakért nyúlás; tárgyak megfogása; és egyéb, mindennapi tevékenységek. Minden kérdésre négyféle válasz lehetséges, attól függően, hogyan képes a gyermek az adott tevékenységet elvégezni (0=bármilyen nehézség nélkül, 1=kis nehézséggel, 2=nagyon nehezen, 3=képtelen megtenni; illetve létezik egy „nem vonatkozik rá” kategória is). Ha az adott tevékenység elvégzéséhez a beteg valamilyen segédeszközt használ (például sétabot, járókeret, mankó, tolószék, öltözködési segédeszköz, ceruzavastagító segédeszköz, stb.), vagy más személy segítségét veszi igénybe, az plusz 1 pontot jelent, de a pontszám maximálisan 3 lehet. Az egyes kategóriák értékét a benne szereplő kérdésekre adott pontok közül a legnagyobb jelenti. Végül a CHAQ DI pontszámot az egyes kategóriákban kapott pontok átlagaként számítjuk. A végső CHAQ DI érték 0-3 pontig terjedhet. A gyermekek funkcionális képességeinek osztályozása a végső pontszám
54
alapján nem olyan jól meghatározott, mint felnőtt betegek esetében; ezért a vizsgálatban funkcionális korlátozottságot – egy korábbi JDM-es tanulmány alapján (130) – a CHAQ DI ≥ 1,0 érték jelenti. A CHAQ kérdőív referencia ideje a kitöltést megelőző 1 hét. Az életminőség vizsgálata a Gyermek egészségügyi kérdőív – szülői jelentés, az ún. Child Health Questionnaire Parent Form 50-item (CHQ-PF50) segítségével történt. Ez egy általános, egészséggel összefüggő életminőséget mérő, szülő által kitölthető kérdőív, amelynek használata széles körben elterjedt. A CHQ kérdőívet Landgraf és munkatársai fejlesztették ki (149). A CHQ-PF50 kérdőív 5-18 éves gyermekek esetében alkalmazható; referencia ideje – egyetlen kérdés kivételével, amely az elmúlt 1 évben az egészségügyi állapotra bekövetkezett változásra kérdez rá – a kérdőív kitöltését megelőző 4 hét. A szülő 50 kérdésre válaszolva jelzi gyermeke egészségéről és bizonyos kérdések esetében a saját maga életminőségéről alkotott véleményét. A kérdőív 15 dimenzióban reprezentálja a legfontosabb egészségi állapotjelző fogalmakat, amelyeket a 9. táblázat mutat be. Minden dimenziót külön, 0100-ig terjedő skálán értékelünk, ahol a magasabb pontszám jobb egészségi állapotot tükröz. A kérdőív kiértékelése a fejlesztők által leírt algoritmusoknak megfelelően történik (149). A kérdőív a 15 dimenzión túl a testi működést és a pszichoszociális állapotot összegző pontszámokat is képez (Physical Summary Score, PhS és Psychosocial Summary Score, PsS). Ezek 10 dimenzió (testi teljesítőképesség, fizikai szerep korlátozottsága, általános egészség értékelése, testi fájdalom, érzelmi szerep korlátozottsága, szülőre gyakorolt hatás – idő, szülőre gyakorolt hatás – érzelem, önbecsülés, mentális egészség, és viselkedés) eltérő súlyozású lineáris kombinációjából származnak, melyeket az egyesült államokbeli általános gyermekpopuláció adataival standardizálunk: az 50-es pontszám jelenti az átlagot, melynek standard deviációja (SD) 10 pont. A CHQ-PF50 Magyarországon juvenilis idiopathiás arthritisben validált (209, 268), de az egészséges populációra meghatározott magyar normálértékek nem állnak rendelkezésre. Vizsgálatunkban a kérdőívet nemben és életkorban a betegcsoporthoz illesztett, önkéntes, egészséges kontroll gyermekek is kitöltötték.
55
9. táblázat A Gyermek egészségügyi kérdőív – szülői jelentés (CHQ-PF50) kérdőív felépítése: a különböző dimenziók és azok szerepe Dimenzió és a kérdések száma
Rövidítés
A dimenzió jelentősége
Általános egészségi állapot, 1 (Global Health) Testi teljesítőképesség, 6 (Physical Functioning) Érzelmi szerep korlátozottsága, 3 (Role/Social Limitations – Emotional/Behavioural) Fizikai szerep korlátozottsága, 2 (Role/Social Limitations – Physical) Testi fájdalom, 2 (Bodily Pain/Discomfort) Viselkedés, 6 (Behaviour) Általános viselkedés, 1 (Global Behaviour Item) Mentális egészség, 5 (Mental Health) Önbecsülés, 6 (Self Esteem) Általános egészség értékelése, 5 (General Health Perceptions) Egészégi állapot változása, 1 (Change in Health) Szülőre gyakorolt hatás – érzelem, 3 (Parental Impact – Emotional) Szülőre gyakorolt hatás – idő, 3 (Parental Impact – Time) Családi aktivitás, 6 (Family Activities) Családi kohézió, 1 (Family Cohesion)
GGH
A gyermek jelen egészségi állapotának rövid értékelése A testi tevékenységek során fellépő korlátozottság (beleértve az önellátást is) A gyermek iskolai/egyéb napi aktivitásának korlátozottsága érzelmi, viselkedési problémák miatt A gyermek iskolai vagy egyéb napi aktivitásának korlátozottsága fizikális állapota miatt A megélt fájdalom intenzitása és mindennapi aktivitására való hatása Agresszív, éretlen és kötelességmulasztó viselkedés megmutatkozása A gyermek viselkedésének rövid értékelése
Összegző pontok Testi összegző pontszám (Physical summary score) Pszichoszociális összegző pontszám (Psychosocial summary score)
PF REB RP BP BE GBE MH
A gyermek általános mentális állapotának (idegesség, depresszió) megítélése A gyermek elégedettsége képességeivel, kinézetével, kapcsolataival, életével A gyermek jelenlegi egészségi állapotának átfogó értékelése Az 1 évvel ezelőtti egészségi állapothoz viszonyítja a jelen egészségi állapotot A gyermek fizikális és mentális egészségéből eredő szülői érzelmi stressz A gyermek fizikális és mentális egészségéből fakadó korlátozottságok a szülő időbeosztásában Családi tevékenységek terén fellépő akadályok a gyermek egészségi állapota következtében A család képessége az összhangra, hogyan jönnek ki egymással a családtagok
SE GH CH PE PT FA FC
A gyermek testi működését, teljesítőképességeit összegző pontszám A gyermek pszichoszociális működését, teljesítőképességeit összegző pontszám
PhS PsS
56
A TNF-α gén G(–308)A promoter polimorfizmusának vizsgálata A TNF-α G(–308)A polimorfizmus vizsgálata a SE, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Molekuláris Genetikai Laboratóriumában, a HLA-II. gének vizsgálata a DEOEC III. sz. Belgyógyászati Klinikájának Molekuláris Biológiai Laboratóriumában történt. A DNS szeparálás etilén-diamin-tetraacetáttal antikoagulált vérből High Pure PCR Template Preparation kit-tel (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Svájc) vagy QIAmp Blood Mini kit-tel (QIAGEN Diagnostics GmbH, Hamburg, Germany) zajlott. A TNF-α gén G(–308)A polimorfizmust polimeráz láncreakció - restrikciós fragment hossz polimorfizmus (PCR-RFLP) segítségével vizsgáltuk (335). A PCR reakció 25 μl végtérfogatban zajlott: ehhez 60 ng genomiális DNS-re, 12,5 μl ImmoMix PCR reagensre (Bioline USA Inc., Taunton, MA, USA), 1 μl 5 μM koncentrációjú forward primerre, 1 μl 5 μM koncentrációjú reverse primerre (FAM-mal jelölt), és 9,5 μl desztillált vízre volt szükség. A primerek szekvenciája a következő volt: TNFa-308 forward primer: 5'-AggCAATAggTTTTgAgggCCAT-3', és TNFa-308 reverse primer: 5'-6FAM.TCCTCCCTgCTCCgATTCCg-3'. A PCR reakció (MJ Research-PTC 225 PCR készülékben, MJ Research Inc., Waltham, MA, USA) során a kezdő denaturáció 95ºC-on 7 percig tartott, ezt a primerek hibridizációja és a DNS szintézis biztosítása céljából 35 ciklus követett az alábbiak váltakozásával: denaturálás 94ºC-on 1 percig, annealing 60ºC-on 1 percig, extenzió 72ºC-on 1 percig. A végső extenziós fázisban 72ºC-on 5 percig inkubáltuk az elegyet. Az amplifikált PCR termékeket (10 μl) 4 órán át 37ºC-on emésztettük Nco I restrikciós enzimmel (3 U enzim, 2 μl puffer, 20 μl végtérfogatban) (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Svájc). Az emésztett termékek méretét ABI PRISM 310 DNA Genetic Analyzer-rel (Applied Biosystems, Foster City, California, USA) vizsgáltuk: G allélnél 107 bp, A allél esetén 87+20 bp (10. ábra). A HLA-DRB1, DQA1, DQB1 genotípus elemzése szekvenciaspecifikus primerekkel történt (Olerup SSP, Genovision, Saltsjöbaden, Svédország). A mintákat a gyártó instrukcióinak megfelelően rekombináns Taq DNS polimerázt (Invitrogen Corporation, San Diego, CA, USA) alkalmazva dolgoztuk fel. Az amplifikációt Eppendorf Mastercycler-rel (Eppendorf AG, Hamburg, Németország) végeztük. A PCR termékeket 2%-os agaróz gélen futtatva az elektroforézis után létrejövő mintázat alapján azonosítottuk az egyes genotípusokat. A DNS sávokat Alpha Image Multi Light Cabinettel (Alpha Innotech Corporation, Leandro, CA, USA) detektáltuk.
57
10. ábra A TNF-α gén G(–308)A egypontos nukleotid polimorfizmus meghatározása restrikciós fragment hossz polimorfizmus (RFLP) módszer segítségével
58
V. Statisztikai elemzések A statisztikai számítások SPSS 10.0 szoftverrel történtek (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). A demográfiai jellemzés során rutin deskriptív módszereket alkalmaztunk. A betegcsoportok összehasonlítása a változók eloszlásától; folytonos, illetve diszkrét voltától függően Student-féle t-próbával, Mann-Whitney teszttel, Fisher-féle egzakt próbával, χ2-próbával történtek. A változók korrelációs struktúráját is felmértük. Az elemzések során a p≤0,05 valószínűségi szintet tekintettük szignifikánsnak. A kórlefolyástípusok elemzésekor a betegcsoportok összehasonlítása χ2próbával történt. A relapszusok elemzésekor, mivel azok előfordulására hosszabb betegségmentes epizódot követően is számítani lehet, megadtuk a monofázisos kórlefolyás valószínűségét. A relapszusmentes túlélés valószínűségét Kaplan-Meier módszerrel határoztuk meg. Az adott követési időhöz tartozó medián és 95%-os konfidencia intervallum (CI) értékeket is megadtuk. A túlélés vizsgálata során KaplanMeier módszere alapján számítottuk ki a túlélési valószínűséget. Az egyes betegcsoportok görbéi közötti különbségeket a log-rank teszttel határoztuk meg. A funkcionális kimenetel és életminőség vizsgálatakor a CHQ-PF50 értékei közötti különbségeket t-próbával vizsgáltuk. A változók korrelációjának analízise után lineáris regressziós modellel határoztuk meg a CHAQ DI-t, illetve CHQ-PF50 értékeket legjobban becslő változókat. A modell felépítésekor visszafelé haladó változó szelekciós stratégiát alkalmaztunk F-próbával (belépési kritérium p=0,05, elvetési küszöb p=0,1). A modellek tartalmaznak egy konstanst és egy koefficienst, amely az előrejelző változó jelenléte esetén a konstans növekedéseként interpretálható. A genetikai vizsgálatok eredményét Arlequin genetikai szoftverrel elemeztük (275). A Hardy-Weinberg equilibrium fennállását a Guo és Thompson által leírt módszerrel ellenőriztük (100). Fisher-féle egzakt teszttel és Spearman rangkorrelációval kerestük az egyes csoportok közötti különbségeket és 95%-os CI-al megadtuk az esély hányadost (odds ratio, OR). A HLA-II. altípusok és a TNF-α G(–308)A polimorfizmus közötti kapcsoltságot (linkage disequilibrium, LD) az Expectation/Maximization (EM) algoritmussal becsültük. Az egyes genotípusoknál a gametikus fázis és a haplotípus nem volt ismert, így a gametikus fázis Excoffier-Laval-Balding (ELB) algoritmussal való rekonstruálásával meghatároztuk a valószínű haplotípus gyakoriságokat (73).
59
Eredmények I. A juvenilis dermatomyositis klinikai tüneteinek és jellegzetességeinek tanulmányozása A juvenilis IIM-ben szenvedő betegek magyarországi regiszterében szereplő 54 beteg közül 44 fő szenvedett JDM-ben. Az 54 gyermekből 41 betegünk betegsége bizonyult definitívnek, további 8 esetben a betegség minősítése valószínű volt. Az 5, lehetséges diagnózissal rendelkező beteget a további vizsgálatokból kizártuk. A klinikai tünetek tanulmányozása során összehasonlításképpen 66 felnőtt, DM-ben szenvedő beteg adatait használtuk fel. Minden felnőtt betegünk definitív DM-ben szenvedett. A I. és II. pontban vizsgált betegcsoportok főbb demográfiai adatait a 10. táblázat mutatja. A nők nagyobb aránya a betegek között mindkét korcsoportban megfigyelhető volt. A medián követési idő mind a gyermek, mind a felnőtt betegek esetében meghaladta a 4 évet. 10. táblázat Juvenilis dermatomyositises (JDM) és felnőtt dermatomyositises (DM) betegeink főbb demográfiai és klinikai jellemzői
Betegek száma Átlagéletkor a diagnóziskor, év Férfi: nő arány Medián követési idő, hónap
JDM 44 8,3 (3-16) 1:1,9 49 (4.5-382.5)
DM 66 45,5 (20-77) 1:2,3 61 (1- 276)
DM 35 44,0 (22-71) 1:2,5 78 (4- 248)
Izom- és bőrtünetek A klinikai tüneteket tekintve minden gyermek és felnőtt esetében megfigyelhető volt a proximális izmok gyengesége. A leggyakoribb bőrjelenségnek a gyermekek között a facialis erythemát (32/44; 72,7%; CI: 59,4-86,01%) és a heliotrop rasht (29/44; 65,9%; CI: 51,7-80,1%) találtuk. A harmadik leggyakoribb tünet a Gottron papula volt (25/44; 56,8%; CI: 41,9-71,6%). A V-jel csupán egyetlen betegünk esetében volt
60
megfigyelhető (1/44; 2,3%; CI: 0-6,7%). A felnőtt populációban a heliotrop rash, a facialis erythema és a Gottron papulák előfordulása hasonlónak mutatkozott [62/66; 93,94% (CI: 85,2-98,3%), 60/66; 90,91% (81,2-96,6%) és 59/66; 89,39% (79,395,6%)]; a leggyakoribb bőrjelenség a heliotrop rash volt. A periungualis teleangiectasiák gyakoribbak voltak a felnőttkori DM-ben szenvedő betegeinkben [a JDM-es betegeink közül 3/44 esetben, 6,8% (CI: 0-14,2%); DM betegeinknél 18/66 esetben, 27,27% (CI: 17,0-39,6%)]. Az irodalmi adatoknak megfelelően a calcinosis cutis előfordulását mi is gyakoribbnak találtuk a JDM-es betegcsoportban [7/44; 15,9% (CI: 4,9-26,8%) vs. 3/66; 4,5% (CI: 0-9,6%) a DM-es betegcsoportban], bár a különbség statisztikailag nem bizonyult szignifikánsnak (p=0,086). Egy JDM-ben szenvedő gyermek öt sebészeti beavatkozáson esett át a könyök- és térdtájon megjelenő, kifekélyesedő calcinosis cutis miatt. A calcinosis fő célszövete a bőr volt, csupán egy esetben találkoztunk vele az izomszövetben. Egy másik esetben a myositis gyógyulása után a calcinosis spontán regressziót mutatott. Három calcinosis cutis-szal rendelkező betegünk terápiája során diltiazem kezelést alkalmaztak és a bejelentő kérdőívek alapján előnyös hatásáról számoltak be. A diagnosztikus vizsgálatok eredményei juvenilis IIM-ben A diagnózis felállításakor az izom-specifikus enzimek (CK, LDH, GOT, GPT) szintje emelkedettnek bizonyult 37/49 juvenilis betegünk szérumában (75,5%; CI: 63,33-87,66%). Izombiopszia 33/49 (67,3%), EMG vizsgálat 42/49 (85,7%) juvenilis IIM betegünknél került elvégzésre. Pozitív EMG leletet 41/42 betegünk (97,6%; CI: 92,93-100%) esetében találtunk. Hisztológiai eltérést az izombiopsziás minták kórszövettani vizsgálata során 28/33 (85,8%, CI: 75,8-95,6%) betegünk esetén láttunk, míg negatív szövettani leletet kaptunk 5/33 beteg esetében (15%; CI: 2,68-27,52%). Extramuscularis és extraskeletalis manifesztációk Extramuscularis és extraskeletalis manifesztációk a felnőtt korú betegek között szignifikánsan nagyobb gyakoriságban voltak megtalálhatók. JDM-ben szenvedő betegeink leggyakoribb extramuscularis manifesztációja az arthritis volt (10/44; 22,7%
61
CI:10,17-35,22%). Dysphagia 8/44 esetben (18,2% CI: 6,67-29,73%) fordult elő. Csupán 3/44 gyermeknél (6,8%; CI: 0-14,2%) találkoztunk ILD-vel. A gyermekkorú betegek között nem fordultak elő a betegség cardialis szövődményei. A légzőizomzat érintettsége (12/66 esetben; 18,2%; CI: 9,8-29,7%) és az ILD (11/39 beteg; 28,2%; CI: 15,0-44,9%) a felnőtt betegek között gyakoribb szövődmény volt, mint a betegség cardialis manifesztációja (6/55; 10,9%; CI: 4,1-22,3%). Minden JPM-ben szenvedő betegünknek arthritise is volt. Egy JPM-ben szenvedő gyermek fulmináns myositise mellett megtalálható volt a betegség mindkét respiratoricus szövődménye (a légzőizmok érintettsége és ILD). A fenti adatokat a 11. táblázat összegzi.
11. táblázat Juvenilis (JDM) és felnőttkori (DM) dermatomyositis klinikai jellegzetességei
Betegek száma Izomtünetek Bőrtünetek Gottron papula Heliotrop rash Facialis erythema V-jel Periungualis teleangiectasia Calcinosis cutis Extraskeletalis tünetek Arthralgia/arthritis Raynaud-jelenség Sicca panaszok Dysphagia Interstíciális tüdőbetegség Légzőizmok érintettsége Cardialis érintettség
JDM
DM
44 44/44 (100%)
66 66/66 (100%)
Fisher-féle egzakt teszt p -
25/44 (56,8%) 29/44 (65,9%) 32/44 (72,7%) 1/44 (2,3%) 3/44 (6,8%) 7/44 (15,9%)
51/66 (77,3%) 62/66 (93,9%) 60/66 (90,9%) 59/66 (89,4%) 18/66 (27,3%) 3/66 (4,6%)
0,035 0,000 0,017 0,000 0,021 0,086
10/44 (22,7%) 0/44 0/44 8/44 (18,2%) 3/44 (6,8%) 0/44 0/44
32/62 (51,6%) 17/62 (27,4%) 13/42 (30,9%) 25/66 (37,8%) 11/39 (28,2%) 12/66 (18,2%) 6/55 (10,9%)
0,004 0,000 0,000 0,034 0,017 0,001 0,032
62
II. Kórlefolyás és kimenetel tanulmányozása juvenilis dermatomyositisben A regiszterben szereplő betegek között a JPM-ben szenvedő gyermekek csoportja (n=10) igen kicsinek bizonyult, így a kórlefolyás, továbbá a túlélési vizsgálatok során az ő adataikat nem vettük figyelembe. A JDM-ben szenvedő gyermekek adatait 35 felnőtt, definitív DM-ben szenvedő beteg adataival vetettük össze. A kórlefolyás sajátosságainak tanulmányozása juvenilis és felnőttkori DM-ben A kórlefolyás különböző típusainak megoszlását mutatja a 12. táblázat. 26/44 JDM-es gyermek (59,1%, CI: 44,4-73,8%) betegsége lett a kórlefolyás alapján monofázisosnak minősítve (a monofázisos megbetegedés valószínűsége 20-100% volt, medián: 99%). 14/44 JDM-es beteg (31,8%, CI: 17,9-45,7%) betegsége polifázisos képet mutatott, míg 4/44 beteg esetében (9,1%, CI: 0,5-17,7%) a betegség krónikus lefolyású volt. A felnőtt DM-es betegek csoportjában 18/35 beteg (51,4%, CI: 33,968,6%)
betegsége
minősült
monofázisosnak
(a
monofázisos
megbetegedés
valószínűsége 63-100% volt, medián: 81%), 13/35 betegé (37,1%, CI: 21,5-55,1%) polifázisosnak, míg 1/35 alkalommal (2,9%, CI: 0,07-14,9%) találkoztunk krónikus lefolyással, továbbá 3/35 beteg (8,6%, CI: 1,8-23,1%) esetében a myositis akut fulmináns formája jelentkezett.
12. táblázat Egyes kórlefolyástípusok megoszlása juvenilis (JDM) és felnőttkori (DM) dermatomyositisben
Betegek száma Kórlefolyás típusa - Monofázisos - Polifázisos - Krónikus
JDM-es betegek 44
DM-es betegek 35
26 (59,1%) 14 (31,8%) 4 (9,1%)
18 (51,4%) 13 (37,1%) 1 (2,9%)
63
A juvenilis és a felnőttkori DM-es betegek kezelése Kezdetben 43 JDM-es beteg kezelése zajlott glükokortikoidokkal. Közülük 22/43 (51,2%, CI: 36,1-66,3%) betegsége reagált a kezelésre és remisszióba került, 5/43 beteg (11,5%, CI: 1,9-21,3%) AZA kezelésben is részesült a glükokortikoid adása mellett.
16/43
esetben
(16,4%,
CI:
22,6-51,8%)
egyéb
második
vonalbeli
immunszuppresszív szerrel történt kezelés a glükokortikoid terápia mellett (10 esetben CYA, 6 esetben MTX). Mindezen kezelések hatására 14 gyermek betegsége remisszióba került, 2 esetben a betegség krónikussá vált. Csupán egyetlen beteg kezdeti kezelésében szerepelt IVIg önállóan. Ennek a gyermeknek az adatai azonban kizárásra kerültek a további vizsgálatokból, mivel nem volt beilleszthető egyetlen terápiás csoportba sem. A felnőtt DM-es betegek csoportjában 20/35 esetben (57,1%, CI: 39,3-73,7%) került a betegség remisszióba csupán glükokortikoid adása mellett. 15/35 beteg (48,9%, CI: 26,3-60,6%) további immunszuppresszív terápiában is részesült. 10/35 esetben glükokortikoid és CYA kezelés történt (közülük négyen IVIg-et is kaptak, illetve egy beteg kezelését AZA-val egészítették ki). 2 beteget glükokortikoiddal és IVIg-gel kezeltek. 1 beteg glükokortikoidot és ritosulfant (Magyarországon Lycurim néven volt forgalomban ez az immunszuppresszív szer) kapott, 1 esetben glükokortikoid és AZA kombinációjával zajlott a kezelés. 1 beteg meghalt, nála egyébként a terápiás szerek szinte teljes arzenálja felhasználásra került (glükokortikoid, AZA, CYC, IVIg továbbá plazmaferezis). A kezdeti kezelési stratégiák közötti különbségek Annak érdekében, hogy meghatározzuk a kezdeti kezelés és a későbbi kórlefolyás között esetlegesen fennálló kapcsolatot, a betegeket két csoportra osztottuk annak alapján, hogy betegségük milyen terápia hatására került remisszióba. Így került kialakításra a csupán glükokortikoid terápiával, illetve a glükokortikoid és valamely immunszuppresszív szer kombinációjával kezeltek csoportja. Az eredményeket a 11. ábra összegzi. 22/43 JDM-ben szenvedő beteg (51,2%, CI: 36,1-66,3%) csupán
64
glükokortikoid terápia hatására remisszióba került. Ebben a csoportban 13/22 gyermeknek (59,1%, CI: 38,1-80,1%) volt monofázisos a betegsége (a monofázisos megbetegedés valószínűsége 63-100%, medián: 100%), míg 9/22 esetben (40,9%, CI: 19,9-61,9%) találkoztunk a betegség polifázisos formájával (a relapszusok száma: 1-4, a középérték: 2,0; SD: 1,1). 21/43 JDM-es gyermek kezdeti kezelésében szerepelt a glükokortikoid és valamilyen második vonalbeli immunszuppresszív szer kombinációja. Közülük 12/21 esetben (57,1%, CI: 35,4-78,8%) volt a betegség monofázisos (a monofázisos megbetegedés valószínűsége: 10-100%, a medián: 97%), míg 5/21 esetben (23,8%, CI: 5,1-42,5%) a polifázisos formával találkoztunk (a relapszusok száma: 1-4, a középérték: 2,0; SD: 1,2), továbbá 4/21 gyermek (19%, CI: 1,8-36,2%) betegsége krónikussá vált. A csak glükokortikoid terápiát igénylő esetekben a monofázisos kórlefolyás hasonló arányban fordult elő, mint a glükokortikoid és immunszuppresszív szer kombinációját igénylő esetekben (13/22 vs. 12/21, p=1,000). Azon felnőtt korú, DM-ben szenvedő betegeink közül, akik kezdetben csupán glükokortikoid kezelésben részesültek, 12/20 esetben (60%, CI: 36,1-80,8%) a betegség monofázisosnak mutatkozott (a monofázisos megbetegedés valószínűsége: 65-100%, a medián: 81%), míg 8/20 esetben (40%, CI: 19,1-63,9%) polifázisos formával találkoztunk (a relapszusok száma: 1-8, a középérték: 3,25). A második csoportban, ahol a glükokortikoid kezelés mellett második vonalbeli immunszuppresszív szerek is alkalmazásra kerültek, 3/15 betegben (20%, CI: 4,3-48,1%) fordult elő a myositis akut fulmináns formája, 6/15 esetben (40%, CI: 16,3-67,7%) a betegség monofázisos volt (a monofázisos megbetegedés valószínűsége: 63-100%, a medián: 78%), 5/15 esetben (33,3%, CI: 11,8-61,6%) polifázisos megjelenést láthattunk (a relapszusok száma: 1-3, a középérték: 2,2), míg 1/15 esetben (6,67%, CI: 0,01-31,9%) a betegség krónikussá vált. Nem számítva az akut kórlefolyást mutató eseteket, a csak glükokortikoid terápiát igénylő esetekben a monofázisos kórlefolyás hasonló arányban fordult elő, mint a glükokortikoid és immunszuppresszív szer kombinációját igénylő esetekben (12/20 vs. 6/12, p=0,718).
65
11. ábra Az alkalmazott kezelés és a kórlefolyás típusa közötti kapcsolat juvenilis dermatomyositisben (JDM) és felnőtt dermatomyositisben (DM) Monofázisos
Polifázisos
Krónikus
Akut
100%
80%
60%
40%
20%
0% Gk
Gk+ISU
Gk
JDM
Gk+ISU DM
Betegcsoportok
Gk: csak glükokortikoid kezelésben részesülő betegek Gk+ISU: glükokortikoid és immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek
A juvenilis és a felnőttkori DM-ben szenvedő betegeink relapszus rátája Polifázisos lefolyású, azaz ismétlődő relapszusokkal zajló betegséggel találkoztunk 14/44 gyermek esetében (31,8%, CI: 17,9-45,7%), illetve 13/35 felnőtt korú DM-es betegünknél (37,1%, CI: 21,4-55,1%). A Kaplan-Meier módszer segítségével a relapszusmentes betegek arányát összevetettük a követési idővel. Amint azt a 12. ábra szemlélteti, a betegség relapszusának kialakulására a remisszió utáni első évben nagyobb valószínűséggel lehet számítani, mint a későbbi időpontokban. Polifázisos lefolyású JDM-ben szenvedő gyermekeknél, az első remisszió utáni leghosszabb tünetmentes intervallum 24 hónap volt, miközben ezt az időszakot 86 hónapnak találtuk felnőtt korú DM-es betegek esetében. Más megfogalmazásban ez annyit jelent, hogy JDM-es gyermek relapszusára már csak kis valószínűséggel számíthatunk a betegség remissziója után számított 24 tünetmentes hónapon túl.
66
12. ábra A juvenilis (JDM) és felnőtt dermatomyositisben (DM) szenvedő betegek relapszusmentes túlélésének valószínűsége
A juvenilis és a felnőttkori DM-es betegek túlélési valószínűsége A 162 IIM-ben szenvedő beteg (13. táblázat) vizsgálata során az összes beteg túlélési valószínűségét tekintve az 1 éves túlélés 95%-osnak, az 5 éves 92%-osnak és a 10 éves túlélés 89%-osnak adódott. A klinikopatológiai alcsoportok szerinti további elemzés szerint az egyes csoportok között jelentős különbségek találhatók: a juvenilis betegeink közül egyet sem veszítettünk el, ugyanakkor a legrosszabb túléléssel a CAMben szenvedő betegeink bírtak (p=0,03) (13. ábra). Mivel a fenti vizsgálatba csak kevés számú JDM-ben szenvedő gyermeket tudtunk bevonni (n=9), ezért további vizsgálataink során a Magyarországon regisztrált
67
betegek adatait használtuk fel. A homogénebb betegcsoportok összehasonlítása érdekében a JDM adatait a felnőttkori DM adataival hasonlítottuk össze. Annak ellenére, hogy a vizsgálatba bevont gyermekek (n=44) közül senki sem halt meg a vizsgálat ideje alatt, míg a felnőtt korú betegeink csoportjában (n=35) hat exitus történt, a túlélési valószínűségben nem mutatkozott szignifikáns különbség a gyermek és a felnőtt betegek csoportja között (14. ábra). A felnőtt DM-es betegek 1, 5 és 10 éves túlélési mutatója 91,4%-nak (CI: 82,6100%), 91,4%-nak, illetve 84,9%-nak (CI: 71,1-100%) mutatkozott. Négy haláleset következett be az alapbetegség (DM) következtében, a betegek 28., 49., 54. és 61. életévében, a betegségük 2., 3., 1. és 93. hónapjában. Azok közül a betegek közül, akik a betegségük következtében haláloztak el, 2 halt meg a diagnózis felállítását követő 12 hónapon belül, csupán 1 beteg hunyt el a myositis diagnózisa után eltelt öt éven túl. Az elhalálozottak között a férfiak és a nők aránya nem egyezett meg a betegségre jellemző nemi eloszlással: 3 volt férfi és csupán egy volt nő. A halálesetek a betegség cardialis (2 beteg halt meg akut szívelégtelenség következtében) és respiratoricus (2 betegnél volt megtalálható a légzőizmok érintettsége) szövődményeire voltak visszavezethetőek. A nem közvetlenül a betegség következtében elhunytak halálokai között vírusos meningitis és májelégtelenség szerepeltek.
68
13. táblázat Idiopathiás inflammatorikus myositisben szenvedő betegeink klinikai jellegzetességei az egyes klinikopatológiai alcsoportok szerint
Összes beteg Polymyositis Dermatomyositis Juvenilis betegek Tumor-asszociált myositis Overlap myositis
N° 162 75 42 9 7 29
% 100 46,3 26,0 5,5 4,3 17,9
Átlagéletkor a Nő: férfi arány diagnóziskor (év±SD) 2,1: 1 39,2 ± 13,6 1,8: 1 39,3 ± 11,1 2,8: 1 43,7 ± 12,4 1: 2 10,4 ± 4,4 1: 1,3 48,6 ± 18,7 4,8: 1 39,4 ± 10,9
13. ábra Az egyes klinikopatológiai alcsoportok túlélési valószínűsége idiopathiás inflammatorikus myopathiában szenvedő betegeink esetében
JDM: juvenilis dermatomyositis, OM: overlap myositis, PM: polymyositis, DM: dermatomyositis, CAM: tumor-asszociált myositis
69
14. ábra Juvenilis (JDM) és felnőtt korú, dermatomyositisben (DM) szenvedő betegeink túlélési görbéi
70
III. Tumorral asszociált myositisek felnőtt és gyermekkorban
A Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. sz. Belgyógyászati Klinika és Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika által gondozott 251 IIM-ben szenvedő beteg adatait elemezve azt találtuk, hogy az általunk kezelt JDM-es betegek között, hasonlóan a PM-ben, OM és IBM-ben szenvedő betegekhez, nem fordult elő tumorral társult myositis (IIM: 251 fő, PM: 108 fő, DM: 92 fő, OM: 36 fő, IBM: 2 fő, JDM: 15 fő). 92 DM-es betegünk között 24 beteg esetében fordult elő malignus daganat a myositis diagnózisával egy időben, azt megelőzően vagy követően. A myositis és a daganatos betegség időbeli megjelenését tekintve 12 betegünkben jelentkezett a két betegség egy éven belül. Hat betegünkben a malignitás egy vagy több évvel a DM diagnózisa után alakult ki, míg 3 betegben több, mint egy évvel a DM diagnózisa előtt jelentkezett. Egy DM-es betegünk esetében négy malignus betegség is jelentkezett: endometrium carcinomája 16 évvel, papillaris pyelontumora 2 évvel a DM megjelenését megelőzően igazolódott, majd 9, illetve 11 évvel a DM diagnózisa után vastagbél adenocarcinomája illetve gyomor adenocarcinomája alakult ki (jelenleg mind malignus megbetegedései, mind pedig DM-e remisszióban vannak). A regiszterünkben szereplő juvenilis IIM-ben szenvedő betegek (n=54) között sem szerepelt egyetlen tumorral asszociált myositises eset sem. Feltételezve, hogy nem regisztrálták valamennyi ismert JDM-ben szenvedő beteget, az 1971 óta működő Országos
Gyermektumor
Regiszter
adatait
hívtuk
segítségül.
9200
rekord
áttanulmányozását követően megállapítottuk, hogy a 6360 szolid tumoros és az 2840 hematológiai malignitásban szenvedő beteg adatai között nem szerepel tumorral társult myositis.
71
IV. Funkcionális kimenetel és egészséggel összefüggő életminőség longitudinális vizsgálata juvenilis dermatomyositisben szenvedő betegekben A vizsgálatban résztvevő betegek jellemzői A betegség funkcionális kimenetelét 16 JDM-es betegben tanulmányoztuk, akiknél a követési idő minimum 9 hónap volt. Ezekben a betegekben 2005. augusztus 1. és 2009. július 30. között az esedékes kontrollvizsgálat alkalmával mértük fel a betegség aktivitását, az általa okozott károsodást, a funkcionális képességeket és az életminőséget. A vizsgálatba nemcsak azokat a betegeket vontuk be, akik esetében újonnan diagnosztizáltuk a JDM-t, hanem olyan polifázisos vagy krónikus kórlefolyású betegeket is, akik esetében relapszus következett be, így két betegcsoportot kaptunk. A vizsgált paramétereket először a betegség diagnózisának felállításakor vagy a relapszus időpontjában vizsgáltuk, majd az első évben 3 havonta, utána hathavonta értékeltük; a későbbi számításainkban a diagnóziskor vagy a relapszus idején felvett értékek, illetve a 12, illetve 24 hónap elteltével mért értékek szerepelnek. A betegség által okozott károsodást a diagnózis felállításától számított legkevesebb 9 hónap elteltével vizsgáltuk és 24 hónap elteltével a betegséghez és a kezeléshez kapcsolódó hosszú távú szövődmények jelenlétét is felmértük, valamint megvizsgáltuk az iskolai előmenetelt is. A betegek kezelése glükokortikoid, és MTX, CyA, IVIg, CyC vagy chloroquin terápiával történt. A vizsgálat során az egyes kezelési modalitások összehasonlítása az alacsony betegszámra, valamint a nem egységes kezelési protokollok alkalmazására való tekintettel nem szerepelt a célkitűzéseink között. A vizsgálatban résztvevő betegek adatait a 14. táblázat mutatja. Főbb klinikai jellemzőiben a két betegcsoport nem tért el egymástól, de két különbséget érdemes kiemelni: az újonnan diagnosztizált betegek csoportjában szignifikánsan magasabb CK (3354 U/l vs. 771 U/l, p=0,009) és LDH (2149 U/l vs. 730 U/l, p= 0,025) értékeket mértünk, mint a relabált betegek csoportjában. Calcinosis csak a hosszabb ideje követett, relabált betegek csoportjában volt megfigyelhető. A betegség aktivitását, súlyosságát jellemző paraméterekben (izomerő, betegségaktivitás orvos és beteg/szülője általi megítélése VAS skálán, valamint a MITAX és DAS pontszám) nem volt különbség a két csoport között, kivéve a MYOACT pontszámot.
72
14. táblázat A funkcionális kimenetel és az életminőség vizsgálatában résztvevő juvenilis dermatomyositises betegek sajátosságai a vizsgálatba való belépés időpontjában Összes beteg
Újonnan diagnosztizált betegek 7 9,4 ± 4,6 (5,1-15,9) 5: 2
16 Betegek száma Átlagéletkor a diagnózis 9,7 ± 4,5 felállításakor, ± SD (év) (5,1-15,9) Nő: férfi arány 10: 6 Diagnóziskésés medián 3,5 (0,5-22) 3,5 (0,5-7) értéke, hónapok (terjedelem) Követési idő, hónap 0 CK aktivitás, átlag (U/l)† 1878 3354 LDH aktivitás, átlag (U/l)† 1385 2149 ANA pozitivitás 14/16 (87%) 7/7 Anti-Jo1-pozitivitás 1/16 (6%) 1/7 Anti-Mi-2 pozitivitás 1/16 (6%) 0/7 Anti-PM-Scl pozitivitás 1/16 (6%) 1/7 Extramuscularis tünetek - Raynaud-jelenség 0/16 (0%) 0/7 - arthritis 10/16 (62%) 5/7 - dysphagia 5/16 (31%) 4/7 - ILD 2/16 (12%) 2/7 - respiratoricus érintettség 3/16 (19%) 2/7 - cardialis érintettség 4/16 (25%) 2/7 5/16 (31%) 0/7 Calcinosis Kórlefolyás - Monofázisos 7/16 (44%) - Polifázisos/Krónikus 9/16 (66%) A betegség aktivitása MMT pontszám (0-260) 167,5 ± 70,9 145,7 ± 58,8 MMT8 pontszám (0-80) 47,6 ± 24,5 41,4 ± 21,6 CMAS pontszám (0-52) 30,1 ± 13,4 26,1 ± 8,0 DAS pontszám (0-20) 11,7 ± 4,0 11,9 ± 2,0 MYOACT pontszám (0-10) † 3,3 ± 1,7 4,1 ± 1,3 MITAX pontszám (0-63) 27,5 ± 11,4 31,1 ± 9,2 GDA-orvos, 0-100 mm 69 ± 21 76 ± 9 GDA-beteg, 0-100 mm 59 ± 33 68 ± 31 † p < 0,05 újonnan diagnosztizált vs. relapszusos betegcsoport
73
Relapszusos betegek 9 9,9 ± 4,4 (6,4-16,4) 8: 1 2 (0,5-22) 39,1 ± 27,2 771 730 7/9 0/9 1/9 0/9 0/9 5/9 1/9 0/9 1/9 2/9 5/9 186,6 ± 78,8 53,0 ± 27,2 33,5 ± 16,5 11,5 ± 5,3 2,6 ± 1,7 24,4 ± 12,8 62 ± 27 51 ± 35
A funkcionális képesség (CHAQ DI) keresztmetszeti és longitudinális vizsgálata A vizsgálatba való belépéskor, tehát a diagnózis felállítása vagy a relapszus kialakulásának időpontjában a CHAQ DI medián értéke 1,625-nek adódott (0-3 tartományban); 0,125-nek egy év elteltével (0-0,875 tartományban), és 0-nak (0-0,5 tartományban) két év elteltével. Az újonnan diagnosztizált betegek esetében induláskor a CHAQ DI mediánja 2 pont volt (1,250-3), 12 hónap elteltével 0,125 (0,-0,5), 24 hónap múlva pedig 0 pont (0-0,125). A relapszusos betegcsoportban a vizsgálat kezdetekor a CHAQ DI medián értéke 1,250 (0-3), 12 hónap múlva 0,125 (0-0,875), 24 hónap múlva 0,250 (0-0,5) volt. A két betegcsoport kiindulási CHAQ DI értékeiben nem mutatkozott szignifikáns különbség (p=0,094). A CHAQ DI abszolút értékének javulását tekintve az újonnan diagnosztizált betegek csoportjában a CHAQ DI szignifikánsan javult 12 (p=0,003) és 24 hónap elteltével (p=0,006) is, míg a relapszusos betegek csoportjában a javulás sem 12, sem 24 hónap elteltével nem volt statisztikailag szignifikáns (p=0,083 és p=0,094) (15. ábra). A vizsgálat indulásakor a CHAQ mérések alapján 3 betegben (19%) nem volt korlátozott a funkcionális képesség (CHAQ DI<1), és 13 beteg (81%) volt funkcionális képességeiben korlátozott (CHAQ DI ≥1). Az újonnan diagnosztizált betegek mindegyike funkcionális képességeiben korlátozott volt (16. ábra). A követés során 12, illetve 24 hónap elteltével minden beteg esetében a CHAQ DI értéke kisebb volt, mint 1,0, azaz funkcionális képességeiket tekintve nem voltak korlátozottnak tekinthetők. Ezt követően elemeztük, hogy a funkcionális képesség hogyan korrelál a betegségaktivitási paraméterekkel, melyeket korábban a 7. táblázatban mutattunk be. A CHAQ DI az izomerőmérő módszerekkel (MMT: r=-0,859, p=0,000; MMT8: r=-0,83, p=0,000; CMAS: r=-0,899, p=0,000); a betegségaktivitási pontokkal
(MYOACT:
r=0,805, p=0,000; MITAX: r=0,646, p=0,009; DAS: r=0,696, p=0,004); az orvos (r=0,723, p=0,002) és a beteg (r=0,703, p=0,003) által értékelt GDA-val is jól korrelált (17. ábra). Érdemes kiemelni, hogy a beteg által értékelt globális betegségaktivitás (GDA-beteg) több paraméterrel sem mutatott korrelációt: MMT8 (r=-0,496, p=0,06) és DAS (r=0,401, p=0,139); vagy csak gyengén korrelált: MMT (r=-0,555, p=0,032) és MYOACT (r=0,581, p=0,029). A MITAX nem mutatott korrelációt sem a DAS pontszámmal (r=0,398, p=0,435), sem az orvos általi GDA-vel (r=0,142, p=0,105). A többi betegségaktivitási paraméter erős korrelációt mutatott egymással.
74
15. ábra A Child Health Assessment Questionnaire Disability Index (CHAQ DI) változása az idő előrehaladtával juvenilis dermatomyositises betegekben Újonnan diagnosztizált
CHAQ DI
Relapszusos
2,500
2,000
1,500
1,000
0,500
0,000 0. hó
3. hó
6. hó
9. hó
12. hó
18. hó
24. hó Idő
16. ábra A Child Health Assessment Questionnaire Disability Index (CHAQ DI) a funkcionális korlátozottság mértéke alapján (korlátozott: CHAQ DI ≥ 1) a betegség diagnózisának felállításakor, illetve a relapszus időpontjában CHAQ DI < 1
CHAQ DI ≥ 1
No. 16 14 12 10
13
8 6
6 7
4 2
3
3 0
0 Összes beteg
Diagnózis
75
Relapszus
17. ábra Betegség aktivitási paraméterek és a funkcionális képesség közötti kapcsolat a vizsgálat indulásának időpontjában juvenilis dermatomyositises betegekben: A) Gyermekkori myositist értékelő skála (CMAS) B) Myositis betegségaktivitást értékelő vizuális analóg skálák (MYOACT)
3,000
3,000
2,500
2,500
2,000
2,000 CHAQ DI
CHAQ DI
C) Orvos általi betegség aktivitás vizuális analóg skálán (GDA-orvos)
1,500
1,500
1,000
1,000
0,500
0,500
0,000
0,000 0-19
20-31
32-41
42-52
0-2,07
2,08-2,82
CMAS pontszám
2,83-4,66
4,67-10
MYOACT pontszám
A.)
B.) 3,000
2,500
CHAQ DI
2,000
1,500
1,000
0,500
0,000 0-5
6-7,4
7,5-7,9
8-10
GDA-MD, mm
C.) A rosszabb funkcionális képesség prognosztikai faktorait a vizsgált változók (nem; kezdeti CK- és LDH; kezdeti CMAS és MYOACT pont; extramuscularis tünetek: arthritis, dysphagia, ILD, cardialis, respiratoricus érintettség, calcinosis jelenléte) korrelációs struktúrájának felmérését követően regressziós modellel kerestük. Kétváltozós analízis során a vizsgálatba lépéskor mérhető CHAQ DI-vel az LDH érték (r=0,596, p=0,025) és a dysphagia (r=0,673, p=0,002) mutatott erős kapcsolatot. A két év elteltével mérhető CHAQ DI értékkel egyik vizsgált változó sem mutatott erős korrelációt, illetve lineáris regressziós modellben egyik változó prediktor hatását sem lehetett kimutatni.
76
Egészséggel összefüggő életminőség vizsgálata juvenilis dermatomyositisben A JDM-es betegek életminőségét kor- és nem specifikus, egészséges kontroll személyek életminőségével hasonlítottuk össze, mivel a CHQ kérdőív esetében nem ismertek a magyarországi normál gyermekpopuláció értékei (18. ábra). A legtöbb dimenzióban a vizsgálatba való belépéskor a betegekben szignifikáns kedvezőtlenebb életminőség volt észlelhető. A legnagyobb különbség, ahol az eltérés meghaladta az egészséges gyermekek átlagértékeihez tartozó 2 SD-t: a testi teljesítőképesség /PF/, a fizikai szerep korlátozottsága /RP/, a testi fájdalom /BP/), az általános egészségi állapot (GGH), az egészségi állapot változása (CH), az érzelmi szerep korlátozottsága (REB) és a szülőre gyakorolt időbeli hatás (PT) dimenziókban volt (az ábrán piros nyíl jelöli ezeket). A családi kohézió (FC) dimenzió a kontrollokhoz viszonyítva kedvezőbbnek bizonyult. Kiemelendő a két összegző pontszám különbsége: a testi összegző pontszám (PhS) esetében 53,9±5,0 vs. 21,9±20,3 (p<0,001), a pszichoszociális összegző pontszám (PsS) esetén 54,5±5,2 vs. 42,6±8,4 (p<0,001); ezek szintén >2 SD-vel tértek el a kontrollok pontszámaitól. Az újonnan diagnosztizált és a relapszusos betegek kiindulási értékei egyik dimenzióban sem különböztek (PhS: 14,6±2,3 vs. 27,4±18,9, p=0,269 és PsS: 41,3±6,0 vs. 43,6±10,2, p=0,6). A követés során 24 hónap elteltével az életminőség több dimenziójában javulást tapasztaltunk: ezek az általános egészségi állapot /GGH/, testi teljesítőképesség /PF/, érzelmi szerep korlátozottsága /REB/, fizikai szerep korlátozottsága /RP/, testi fájdalom /BP/, mentális egészség /MH/, önbecsülés /SE/, egészségi állapot változása /CH/, szülőre gyakorolt időbeli hatás /PT/, családi aktivitás /FA/ dimenziók. Az általános egészség értékelése /GH/ dimenzió esetén romlást észleltünk, bár ez nem bizonyult szignifikánsnak (49,6±16,7 vs. 41,7±13,0, p=0,37). Az összegző pontszámok is szignifikáns javulást mutattak, PhS esetén 21,9±20,3-ról 49,9±2,6-ra (p<0,001), PsS esetén 42,6±8,4-ről 55,2±6,8-re (p<0,001). Az egészséges gyermekek értékeivel összevetve a PhS szignifikánsan alacsonyabb a kontrollénál (49,9±2,6 vs. 53,9±5,0, p<0,001), viszont a PsS már nem különbözik (55,2±6,8 vs. 54,5±5,2, p=0,73). Két dimenzióban mérhető 24 hónap elteltével is a kontrollhoz képest kedvezőtlenebb életminőség: az általános egészség értékelésében /GH/ (41,7±13,0 vs. 71,0±17,2, p<0,001) és a szülőre gyakorolt érzelmi hatásban /PE/ (56,8±27,1 vs. 77,8±20,3, p=0,03).
77
18. ábra Juvenilis dermatomyositises betegek életminősége a Gyermek Egészségügyi Kérdőív – szülői jelentés (CHQ-PF50) különböző dimenzióin, a betegség diagnózisának felállításkor, valamint 12 és 24 hónap múlva Kontroll
JDM - 0. hó
JDM - 12. hó
JDM - 24. hó
100,0 90,0 80,0 70,0
%
60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 GGH
PF
REB
RP
BP
BE
GBE
MH
SE
A Child Health Questionnaire dimenziói
Kontroll
JDM - 0. hó
JDM - 12. hó
JDM - 24. hó
100,0 90,0 80,0 70,0
%
60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 GH
CH
PE
PT
FA
FC
A Child Health Questionnaire dimenziói
78
PhS
PsS
A vizsgálatba történő belépéskor felvett CHAQ DI érték erős korrelációt mutatott az életminőség PhS (r=-0,799, p=0,001) és PsS (r=-0,721, p=0,004) összegző pontszámaival. A kedvezőtlenebb életminőség (PhS és PsS) prognosztikai faktorait a vizsgált változók korrelációs struktúrájának felmérését követően regressziós modellel kerestük: vannak-e olyan tényezők, amelyek fennállása előrejelzi a 24 hónapos követés elteltével mérhető kedvezőtlenebb életminőséget? Tekintve, hogy a CHQ-PF50 15 dimenzióból épül fel, az elemzésben a PhS és PsS összegző pontszámokat vizsgáltuk. Hasonlóan a CHAQ DI vizsgálatánál leírtakhoz, a korrelációs struktúrák felmérését követően a következő változók hatását elemeztük: nem; kezdeti CK- és LDH; kezdeti CMAS és MYOACT pont; extramuscularis tünetek: arthritis, dysphagia, ILD, cardialis, respiratoricus érintettség, calcinosis jelenléte. Kétváltozós analízis során a vizsgálatba való belépéskor mérhető PhS a kezdeti magas LDH értékkel (r=-0,597, p=0,031), a kezdeti alacsony CMAS (r=0,748, p=0,002) és a kezdeti magas MYOACT ponttal (r=0,787, p=0,001); a dysphagiával (r=-0,717, p=0,004) és a respiratoricus érintettséggel (r=-0,589, p= 0,027) mutatott korrelációt; míg a vizsgálatba való belépéskor mérhető PsS a kezdeti alacsony CMAS (r=0,780, p=0,001) kivételével egyik paraméterrel sem korrelált. A kétváltozós analízis során a két év elteltével mérhető PhS egyik változóval sem korrelált, míg a PsS a cardialis érintettséggel mutatott erős korrelációt (r=-0,677, p=0,022). Regressziós modellben a két év elteltével mérhető PhS negatív prognosztikai faktorának a kezdeti magas CK (p=0,005), a cardialis érintettség (p=0,044), illetve a calcinosis (p=0,029); a PsS negatív prognosztikai faktorának a cardialis érintettség (p=0,024) bizonyult (15. táblázat).
15. táblázat A kedvezőtlenebb életminőség prediktív faktorai juvenilis dermatomyositisben PhS
PsS
Prediktív faktor Konstans CK Cardialis érintettség Calcinosis Konstans Cardialis érintettség
Koeff. 53,716 -7,4 -2,762 -3,205 58,497 -10,432
79
Szignifikancia 0,000 0,005 0,044 0,029 0,000 0,024
CI, 95% 51,083 – 56,348 -0,001 – 0,000 -5,428 – -0,097 -5,950 – -0,459 53,765 – 63,230 -19,072 – -1,792
Szövődmények gyakorisága és iskolai előmenetel A hosszú távú szövődmények jelenlétét mutatja a 16. táblázat, amelyeket legkevesebb 9 hónapos követési idő elteltével értékeltünk. Az objektív MDI pontszámok, valamint a szubjektív globális betegség okozta károsodás VAS skálán mért értékei jól korreláltak egymással (GDD-orvos az MDI kiterjedés ponttal r=0,732, p<0,01; az MDI súlyosság ponttal r=0,883, p<0,01 és az MDI kiterjesztett ponttal r=0,886, p<0,01). A GDD-orvos és GDD-beteg értékek is korreláltak (r=0,3, p=0,04). A szövődmények közül kiemelendő a növekedési retardáció, a csökkent csont ásványianyag-tartalom (bone mineral density, BMD) és a hypertonia. Két beteg testmagassága esett az életkoruknak megfelelő 10-es percentilis alá, egyikőjüké a 3-as percentilis alatt volt: a betegség diagnosztizálásakor mindkettőjük magassága 10-25 percentilis közötti volt. A BMD-t a lumbalis II-IV-es csigolyákon mért csontsűrűség Zscore-jának értékei alapján vizsgáltuk: 5 betegben mérsékelt csökkenést (Z-score: -1,0 és -2,0 között), 4 betegben határozott csökkenést (Z-score: <2,0) tapasztaltunk. Gyermekkorban a töréssel szövődött csökkent BMD-t definiáljuk osteoporosisként, ilyet 1 betegben tapasztaltunk. Tartós (>6 hónap) kezelést igénylő hypertonia (24 órás vérnyomás monitorizálás alkalmával mért értékek átlaga a testmagassághoz és nemhez tartozó 95-ös percentilist meghaladja) 4 betegben alakult ki, mindegyiküknél egyidejű glükokortikoid és cyclosporin terápia mellett. A különböző immunszuppresszív kezelési stratégiák mellett 2 esetben találkoztunk számottevő infekció jelentkezésével. Egy ILDvel szövődött esetben glükokortikoid, CyA, CyC kombináció mellett alakult ki herpes zoster; illetve egy súlyos, a légzőizmokat és a nyelőcsövet is érintő izomgyengeségben szenvedő, glükokortikoid, CyA, MTX, IVIg kombinált kezelésben részesülő betegben CMV hepatitis és pneumonitis jelentkezett. Mindkét beteg megfelelő antimikróbás kezelés mellett gyógyult és alapbetegségük is kontroll alá került. Az iskolai előmenetelt tekintve betegsége miatt évet ismételnie senkinek sem kellett, bár a kezelés elején 5 beteg esetében is szükség volt egy félév vagy egy egész iskolai tanév idejére magántanulói státuszra. Hosszútávon egyik betegünk (és családja) sem érzi úgy, hogy betegsége számottevően befolyásolná iskolai előmenetelét.
80
16. táblázat Myositis károsodási index (MDI), orvos és beteg általi globális betegség okozta károsodás (GDD) megítélése, valamint a szövődmények előfordulási gyakorisága a vizsgálatban résztvevő JDM-es betegekben Szövődmény Követési idő a diagnózis felállítása óta, medián MDI, kiterjedés (0-35 pont) MDI, súlyosság (0-110 pont) MDI, kiterjesztett (0-16 pont) GDD-orvos, medián GDD-beteg, medián Izomatrófia Reziduális izomgyengeség Ízületi kontraktúrák Csont ásványianyag-tartalom - L-BMD Z-score: -1,0 – -2,0 - L-BMD Z-score: < -2,0 Osteoporosis (Z-score < -2,0, töréssel) Bőr atrófia Poikiloderma Lipodystrophia Steatosis hepatis Pulmonalis fibrosis Hypertonia, amely >6 hónapig kezelést igényelt Cardiomyopathia Növekedési zavar Cataracta Infekciók: - CMV hepatitis, pneumonitis - herpes zoster
Újonnan diagnosztizált betegek (n=7)
Relapszusos betegek (n=9)
30 hó (9-48)
58 hó (35-123)
1 pont (0-2) 1 pont (0-3,5) 1 pont (0-1) 1 mm (0-2,5) 1 mm (0-2) 0 0 2
3 pont (1-8) 4 pont (1-16) 1 pont (0-5) 1 mm (1-7,5) 2 mm (0,5-8) 5 2 0
2 1
3 3
0
1
0 0 0 0 1
7 2 3 1 0
0
4
1 1 1 0 0 1
1 1 0 2 1 0
81
V.
A
TNF-α
gén
G(–308)A
polimorfizmusának
vizsgálata
idiopathiás
inflammatorikus myopathiákban szenvedő betegekben A vizsgálatban résztvevő betegek jellemzői A vizsgálatban 211 IIM-ben szenvedő beteg és 275 egészséges kontroll személy vett részt. Főbb klinikai és immunszerológiai jellemzőiket a 17. táblázat mutatja. 17. táblázat A TNF-α gén G(–308)A egypontos nukleotid polimorfizmusának vizsgálatában résztvevő betegek klinikai és immunszerológiai jellegzetességei Összes 211
JDM 23
DM 46
Betegek száma Átlagéletkor, ± SD (év) 41,1±16,7 8,5±3,5 48,4±14,4 Nő: férfi arány 158: 53 16: 7 32: 14 Extraskeletalis tünetek - Raynaud-jelenség 4/23 21/46 - arthralgia/itis 9/23 27/46 - dysphagia 7/23 18/46 - ILD 1/23 7/46 - légzőizom érintettség 2/23 5/46 - cardialis érintettség 1/23 3/46 - szem/szájszárazság 1/23 16/46 Myositis-specifikus és myositis asszociált autoantitestek anti-Jo1 3/21 3/46 anti-SS-A 2/21 4/46 anti-SS-B 1/21 1/46 8/23 9/46 Calcinosis Kezelés - csak glükokortikoid 5/23 22/46 - GK+ ISU 18/23 24/46 Kórlefolyás - Monofázisos 8/23 25/46 - Polifázisos 9/23 15/46 - Krónikus 6/23 6/46 Funkcionális kimenetel - (C)HAQ DI, medián 0,125 0,750 (n) (20) (38)
82
PM 102
OM 27
CAM 13
42,6±12,3
43,7±8,8
55,1±10,6
76: 26
26: 1
8: 5
54/102 76/102 13/102 20/102 2/102 12/102 30/102
14/27 23/27 5/27 8/27 1/27 2/27 19/27
2/13 6/13 4/13 1/13 0/13 0/13 2/13
12/100 11/101 8/101 3/102
4/26 10/27 8/27 2/27
0/12 1/12 1/12 0/13
68/102 44/102
8/27 19/27
8/13 5/13
54/102 46/102 12/102
11/27 13/27 3/27
9/13 3/13 1/13
0,875 (82)
1,125 (23)
1,188 (6)
A TNF-α gén G(–308)A polimorfizmus vizsgálatának eredményei: a genotípusok, valamint az allélfrekvenciák a kontrollokban és az egyes betegcsoportokban A vizsgálatok alapján talált genotípusok és allélfrekvenciák megoszlását a 19. ábra szemlélteti. A Hardy-Weinberg szabály mind a kontrollokban, mind az egyes betegcsoportokban érvényesült. A JDM, PM, OM betegcsoportokban az AG+AA genotípusok előfordulása szignifikánsan gyakoribb volt a kontroll csoporthoz képest (JDM: 10/23 beteg, 43,5% vs. 63/275 kontroll, 22,9%, p=0,041; PM: 42/102 beteg, 41,2% vs. 63/275 kontroll, 22,9%, p=0,001; és OM: 12/27 beteg, 44,5% vs. 63/275 kontroll, 22,9%, p=0,019). A TNF-α–308 polimorfizmus AG vagy AA genotípusának hordozása genetikai rizikófaktornak bizonyult JDM-ben (OR: 2,6, 95% CI: 1,1-6,1), PM-ben (OR: 2,4, 95% CI: 1,5-3,8) és OM-ben is (OR: 2,7, 95% CI: 1,2-6,0). A DM-es és CAM-es betegcsoportban is emelkedett volt az OR (DM: 1,8, 95% CI: 0,9-3,5, illetve CAM: 2,1, 95% CI: 0,7-6,3), de ez nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Tehát a TNF-α–308 AG és AA genotípusa és a JDM, PM, OM előfordulása között erős asszociációt lehetett kimutatni. A TNF-α–308A allél frekvenciáját elemezve a DM-es és a PM-es csoportban szignifikáns különbség volt a kontroll csoport allélfrekvenciájához képest (DM: 0,21 vs. 0,13, OR: 1,8, 95% CI: 1,0-3,1, p=0,05 és PM: 0,23 vs. 0,13, OR: 2,0, 95% CI: 1,3-3,0, p=0,001). A TNF-α–308A allél hordozása a JDM-es, az OM-es és CAM-es betegcsoportban is magasabb OR-t jelentett a kontroll csoporthoz képest (JDM: 1,9, 95% CI: 0,9-3,9, OM: 2,0, 95% CI: 1,0-3,9, és CAM: 1,6, 95% CI: 0,6-4,3), de ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Tehát az allélfrekvenciát elemezve érdekes módon a legerősebb asszociációt a PM-es csoportban láttuk, amely egyben a legnagyobb beteglétszámú csoport is volt. A betegek illetve a kontrollok nemét tekintve nem találtunk különbséget a TNF-α–308A allél hordozása tekintetében. A JDM-es, DM-es, PM-es és OM-es csoportban vizsgáltuk a TNF-α–308A allél előfordulása és a kezdeti klinikai tünetek, egyes autoantitestek, valamint a súlyosabb kórlefolyás (melyet az alkalmazott terápiával, a kórlefolyás típusával, a calcinosis kialakulásával és a funkcionális kimenetellel jellemeztünk) való kapcsoltságot. A TNFα–308A allél előfordulása JDM-ben és PM-ben nem hajlamosított a különféle tünetek
83
(Raynaud-jelenség, arthralgia/arthritis, dysphagia, ILD, légzőizom érintettség, cardialis érintettség, sicca tünetek) kialakulására, a DM-es betegcsoportban pedig a Raynaud19. ábra A TNF-α gén G(–308)A polimorfizmus vizsgálatának eredményei: a genotípusok és allélfrekvenciák megoszlása a kontrollokban és a különböző betegcsoportokban GG
AG
AA
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Kontroll
TNF-α –308 Kontroll Genotípus N = 275 GG (%) 212 (77,1) AG (%) 56 (20,4) AA (%) 7 (2,5) P OR (95% CI) Allélfrekvenciák G 480 (87) A 70 (13) P OR (95% CI) -
JDM
DM
PM
OM
CAM
JDM n = 23 13 (56,5) 10 (43,5) 0 (0) 0,041 2,6 (1,1-6,1)
DM n = 46 30 (65,2) 13 (28,3) 3 (6,5) 0,096 1,8 (0,9-3,5)
PM n = 102 60 (58,8) 38 (37,3) 4 (3,9) 0,001 2,4 (1,5-3,8)
OM n = 27 15 (55,5) 12 (44,5) 0 (0) 0,019 2,7 (1,2-6,0)
CAM n = 13 8 (61,5) 5 (31,5) 0 (0) 0,195 2,1 (0,7-6,3)
36 (78) 10 (22) 0,111 1,9 (0,9-3,9)
73 (79) 19 (21) 0,05 1,8 (1,0-3,1)
158 (77) 46 (23) 0,001 2,0 (1,3-3,0)
42 (78) 12 (22) 0,061 2,0 (1,0-3,9)
21 (81) 5 (19) 0,365 1,6 (0,6-4,3)
Az összehasonlítás a kontrollok vs. egyes betegcsoportok között történtek. Az OR-t az AA + AG vs. GG genotípus összehasonlításában adtuk meg.
84
jelenség (OR 7,6, 95% CI: 2,1-26,8, p=0,001) és a sicca panaszok (OR 5,5, 95% CI: 1,6-17,1, p=0,004) előfordulása volt gyakoribb a TNF-α–308A allél hordozása esetén. Az immunszerológiai statust tekintve a JDM-es és DM-es csoportban nem tudtunk asszociációt kimutatni a TNF-α–308A allél jelenléte és a betegek anti-Jo-1, anti-SS-A, valamint anti-SS-B pozitivitása között. A TNF-α–308A allél hordozása gyakoribb volt azoknál a PM-es betegeknél, akik anti-Jo-1 pozitívak voltak (OR 2,8, 95% CI: 1,1-6,6, p=0,035). Egyik vizsgált betegcsoportban sem volt kimutatható társulás a TNF-α–308A allél hordozása és az alkalmazott terápia (másodvonalbeli immunszuppresszió alkalmazásának szükségessége a glükokortikoid kezelésen kívül), a kórlefolyás típusa (monofázisos, polifázisos, vagy krónikus kórlefolyás), a calcinosis kialakulása, illetve a funkcionális kimenetel (a 24 hónap elteltével mérhető (C)HAQ DI pontszámmal kifejezve) között.
II. osztályú HLA génekkel való kapcsoltság HLA genotipizálás 156 esetben történt a HLA-DRB1, DQA1 és DQB1 gének vizsgálatával: 11 JDM-es, 34 DM-es, 79 PM-es, 21 OM-es és 11 CAM-es betegben. A Hardy-Weinberg
szabály
fennállása
minden
vizsgált
locus
esetén
minden
betegcsoportban érvényesült. Az egyes locuspárok közötti kapcsoltság vizsgálatának eredményeit a 18. táblázat összegzi. Látható, hogy DM-es és a PM-es betegcsoportban a vizsgálat alapján minden egyes HLA locus és a TNF-α–308 locus között kapcsoltság állt fenn, ugyanakkor a JDM-es, OM-es és CAM-es csoportban ezt a kapcsoltságot nem lehetett kimutatni. Az ELB algoritmus segítségével becsült leggyakoribb haplotípusok frekvenciáit a 19. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy az ősi 8.1 haplotípus, a HLADRB1*03–DQA1*05–DQB1*02–TNF-α–308A
előfordulása
minden
alcsoportban
gyakori volt: a JDM-es, DM-es és OM-es betegcsoportban ez volt a leggyakoribb haplotípus, míg PM-ben a 2., és CAM-ben is a 3. leggyakoribbnak adódott.
85
18. táblázat A HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1 és a TNFα–308 locusok közötti kapcsoltság idiopathiás inflammatoricus myopathiában szenvedő betegekben Juvenilis dermatomyositis HLA-DRB1 Locus HLA-DRB1 * HLA-DQA1 + HLA-DQB1 + TNFα–308 Dermatomyositis HLA-DRB1 Locus HLA-DRB1 * HLA-DQA1 + HLA-DQB1 + TNFα–308 + Polymyositis HLA-DRB1 Locus HLA-DRB1 * HLA-DQA1 + HLA-DQB1 + TNFα–308 + Overlap myositis HLA-DRB1 Locus HLA-DRB1 * HLA-DQA1 + HLA-DQB1 + TNF-α–308 Tumorhoz társuló myositis HLA-DRB1 Locus HLA-DRB1 * HLA-DQA1 + HLA-DQB1 TNF-α–308 -
HLA-DQA1 +, p=0,000 * + -
HLA-DQB1 +, p=0,000 +, p=0,000 * -
TNFα–308 -, p=0,159 -, p=0,169 -, p=0,395 *
HLA-DQA1 +, p=0,000 * + +
HLA-DQB1 +, p=0,000 +, p=0,000 * +
TNFα–308 +, p=0,000 +, p=0,002 +, p=0,000 *
HLA-DQA1 +, p=0,000 * + +
HLA-DQB1 +, p=0,000 +, p=0,000 * +
TNFα–308 +, p=0,000 +, p=0,002 +, p=0,000 *
HLA-DQA1 +, p=0,000 * + -
HLA-DQB1 +, p=0,000 +, p=0,000 * -
TNFα–308 -, p=0,064 -, p=0,625 -, p=0,571 *
HLA-DQA1 +, p=0,000 * + -
HLA-DQB1 -, p=0,284 +, p=0,004 * -
TNF-α–308 -, p=0,083 -, p=0,445 -, p=0,952 *
+ Az adott locuspár között az EM algoritmus, illetve a Likelihood ratio teszt alapján szignifikáns kapcsoltság áll fenn, p ≤ 0,05 - Az adott locuspár között az EM algoritmus, illetve a Likelihood ratio teszt alapján szignifikáns kapcsoltság nem áll fenn, p > 0,05
86
19. táblázat HLA-DRB1–HLA-DQA1–HLA-DQB1–TNFα–308 haplotípusok Excoffier-Laval-Balding algoritmus segítségével becsült gyakoriságai (%) idiopathiás inflammatoricus myopathiában szenvedő betegekben Haplotípus
JDM
DM
PM
OM
CAM
22
68
158
42
22
DRB1*03-DQA1*05-DQB1*02-TNFα–308A
45,4
32,3
22,8
28,6
18,2
DRB1*03-DQA1*05-DQB1*02-TNFα–308G
18,2
-
5,1
9,5
-
DRB1*04-DQA1*03-DQB1*03-TNFα–308G
27,3
29,4
15,2
14,3
27,3
DRB1*11-DQA1*05-DQB1*03-TNFα–308G
18,2
23,5
24,0
23,8
27,3
DRB1*15-DQA1*01-DQB1*06-TNFα–308G
-
20,6
17,7
9,5
-
DRB1*16-DQA1*01-DQB1*05-TNFα–308G
18,2
14,7
13,9
9,5
-
DRB1*07-DQA1*02-DQB1*02-TNFα–308G
18,2
11,8
8,9
19,0
18,2
DRB1*01-DQA1*01-DQB1*05-TNFα–308G
9,1
8,8
17,7
23,8
DRB1*13-DQA1*01-DQB1*06-TNFα–308G
9,1
11,8
12,6
-
9,1
DRB1*16-DQA1*01-DQB1*06-TNFα–308G
-
-
-
-
18,2
2n
87
Megbeszélés
I. A juvenilis dermatomyositis klinikai tüneteinek és jellegzetességeinek tanulmányozása A gyermekkorú és a felnőtt korú DM-ben szenvedő betegek általános jellemzői (a különböző típusok megoszlása, a nemek aránya, életkori eloszlások, az extraskeletalis és extramuscularis érintettség gyakorisága) megfelelnek a releváns szakirodalomban leírtaknak (20. táblázat) (157, 167, 213, 222, 224, 237, 279, 289). 20. táblázat Juvenilis dermatomyositisben szenvedő gyermekek betegségének klinikai jellemzői (48, 130, 213, 279) Constantin
Shehata
Pachman
Feldman
(n=44)
(n=25)
(n=79)
(n=102)
Izom gyengeség
100%
100%
100%
90%
Heliotrop rash
65,9%
52%
100%
75%
Facialis erythema
72,7%
32%
-
-
Gottron papulák
56,8%
60%
-
90%
Arthralgia, arthritis
22,7%
68%, 64%
35%
58%
Dysphagia
18,2%
76%
44%
30%
0%
12%
-
-
Interstíciális tüdőbetegség
6,8%
48%
-
27%
Calcinosis cutis
15,9%
40%
23%
23%
Tünetek
Cardialis érintettség
Érdekes, hogy a tanulmányunk eredményei alapján a felnőtt betegek vizsgálata során valamennyi bőrtünetet szignifikánsan gyakrabban írtak le. Annak ellenére, hogy a felnőtt és gyermekkori DM jellemzői eltérnek egymástól, ezt
a különbséget a
karakterisztikus bőrtünetek (Gottron papula, heliotrop rash) esetében minőségbiztosítási indikátornak is tekinthetjük. Fontos hangsúlyozni, hogy a gyermekek esetében vizsgálatunk multicentrikus volt, míg a felnőtt betegeket egy erre specializálódott
88
egyetemi központban diagnosztizálták és kezelik (Dr. Dankó Katalin, Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. sz. Belgyógyászati Klinika). Kanadában, ahol a JDM-es betegek ellátása igen magas szinten szervezett, a klinikai tünetek gyakorisága közelebb áll a felnőtt betegeink adataihoz. A calcinosis előfordulási gyakorisága esetében nem tudtunk szignifikáns különbséget kimutatni, amit a felnőttek esetében az irodalmi adatokhoz képest magasabb előfordulási gyakoriság okozott. Ezt a különbséget is magyarázhatjuk a központ centrumjellegével, hiszen a progresszív betegellátás keretében az egész országból ide irányítják a legsúlyosabb betegeket (a hosszan fennálló aktív betegség a későbbi calcinosis legfontosabb prognosztikai faktora). Említésre méltó, hogy számos beteg esetében az egyértelmű klinikai gyanú ellenére – karakterisztikus bőrtünetek jelenléte és proximális típusú izomgyengeség – sem jutunk definitív diagnózishoz a kivizsgálás során. Több szerző is vizsgálta a JDM klinikai és laboratóriumi tüneteinek előfordulási gyakoriságát a diagnózis felállításának idejében az IIM diagnózissal kezelt betegek körében (213, 224, 279). A Bohan és Peter kritériumok szenzitivitása 74-100%, átlagosan 91% az egyes tanulmányokban. E vizsgálatokban a specificitás 90%-nak adódott (56, 305). A 21. táblázat különböző tanulmányokban mutatja a Bohan és Peter, valamint Tanimoto kritériumrendszerében szereplő vizsgálatok alapján a pozitív tünetek előfordulási gyakoriságát. 21. táblázat A diagnosztikus kritériumrendszerben szereplő vizsgálatok pozitivitása definitív JDM-ben szenvedő gyermekekben (48, 213, 224, 279) Pachman (n=79) Shehata (n=25) Peloro (n=16) Constantin (n=44)
We CK
LDH
ANA
EMG Biopszia
-
64%
80%
-
81%
80%
88% 48%
68%
60%
50%
64%
80% 60%
73%
43%
64%
46%- perifascicularis atrófia 46%- gyulladásos infiltrátum
-
98%
85%
-
75%
89
Definitív és valószínű JDM-ben szenvedő betegeink biopsziás mintáinak szövettani vizsgálata 85%-ban bizonyult pozitívnak. Megnehezítheti a diagnózis felállítását, hogy JDM esetében a myositis gyakran focalis, a biopszia ismételt elvégzése pedig nem kívánatos polipragmázia. Adataink arra engednek következtetni, hogy a gyermekgyógyászok mintha idegenkednének az invazív beavatkozásoktól, izombiopszia csupán betegeink kétharmadában történt. Ez megfelel a (nem feltétlenül helyes) nemzetközi gyakorlatnak: egy gyermekreumatológusok körében végzett felmérés szerint az esetek körülbelül 60%-ában történik szövettani vizsgálat (29). Vélhetően magyarázza ezt az alacsony számot az a tény is, hogy a Bohan és Peter által 1975-ben kidolgozott kritériumrendszer óta számos új diagnosztikus eszköz és módszer (immunszerológia, MRI) került bevezetésre az IIM-ek diagnosztikájában (39, 78, 142, 179, 302). Nemzetközi konszenzusra lenne szükség, amely meghatározná mind a diagnosztika, mind a terápiás lépések pontos algoritmusát. E konszenzus sürgősségét az a tény is alátámasztja, hogy a diagnózis késői felállításának és az adekvát terápia megkezdésének késedelme a betegség funkcionális kimenetelének és a későbbi szövődmények kialakulásának (pl. calcinosis) elkerülhető kockázati tényezője. Az extramuscularis és extraskeletalis manifesztációk a felnőtt korú betegek között nagyobb számban voltak megtalálhatók. Gyermekkorban a leggyakoribb extramuscularis tünet az arthralgia/arthritis volt, a leggyakoribb extraskeletalis betegség pedig az ILD. Úgy gondolom, hogy a gastrointestinalis és talán a cardialis érintettség gyakorisága a valóságban magasabb lehet. A gastrointestinalis érintettséget felmérésünk során legpontosabban a dysphagia jelezte, hiszen ez az alarmírozó tünet pontosan dokumentált volt a betegek kórtörténetében. Ugyanakkor a kevésbé súlyos tünetek egy retrospektív vizsgálat során nehezebben felmérhetőek. Pulmonológiai és kardiológiai konzílium sok esetben csak megfelelő panaszok és tünetek alapján történik. Saját gyakorlatunkhoz hasonlóan valamennyi, tünetmentes JDM-ben szenvedő beteg esetében is javasoljuk a légzésfunkció és a kardiológiai status pontos felmérését.
90
II. Kórlefolyás és kimenetel tanulmányozása juvenilis dermatomyositisben A kórlefolyás jellegzetességei Vizsgálatunk során a gyermekek és felnőttek között is leggyakrabban a DM monofázisos formájával találkoztunk. A polifázisos lefolyású altípus (ismétlődő relapszusokkal zajló) előfordulása hasonlónak mutatkozott mindkét korcsoportban. A betegség krónikussá válása inkább a JDM-ben szenvedő betegek csoportjára volt jellemző. Huber és munkatársai 65 JDM-es betegük közül 24 esetben (37%) találkoztak a betegség monofázisos formájával, míg 41 esetben (63%) a betegséget krónikus, illetve polifázisos lefolyásúnak találták (130). Ugyanez a munkacsoport a későbbiek során 84 JDM-ben szenvedő beteg vizsgálata során hasonló eredményre jutott: a gyerekek körülbelül 40%-a monofázisos betegségben szenvedett, míg 60%-uk kórlefolyása krónikus és polifázisos volt (293). Phillips és munkatársai felnőtt PM/DM-es betegekben a relapszusok hasonló előfordulási gyakoriságát találta (60%) (226). Mint azt a 12. ábra mutatja, a relapszusok kockázata mindkét korcsoportban nagyobb a remisszió elérését követő két év során, mint a betegség későbbi időszakában. Felnőtt betegek esetében mások is hasonló eredményre jutottak, a relapszusok döntő többsége az első 24 hónapra esett (5, 226). Eredményeinkre illetve az irodalmi adatokra utalva kiemeljük a JDM-ben szenvedő gyermekek szoros követésének fontosságát a betegség diagnózisától számított 2 éven keresztül. A későbbiek során is javasoljuk a betegek kevésbé gyakori, de rendszeres követését (hiszen relapszus hosszú tünetmentes időszakot követően is kialakulhat), illetve figyelemmel kell lennünk a betegség illetve a kezelés késői szövődményeire. Saját gyakorlatunk szerint az első 3 hónapban a betegeket 1-2 hetente kontrolláljuk, majd havonta az első 6-12 hónapban, később 3 havonta. Tartósan (évek óta) remisszióban lévő betegeknek is javasoljuk a kontroll viziteket (3-6 havonta) 18 éves korukig, amikor felnőtt reumatológiai gondozásba irányítjuk őket. Terápia Valamennyi gyermek glükokortikoid kezelésben részesült a kezdeti terápia során. 20/38 gyermek (52,6%) remisszióba került a glükokortikoid terápia mellett, míg 18/38 gyermek (47,4%) kezelése során második vonalbeli szerek alkalmazására
91
szorultunk. Ez az arány nem különbözik az ide vonatkozó elérhető irodalmi adatoktól: Huber betegei közül 62/65 beteg (95%) kezelése folyt glükokortikoidokkal, míg 42/65 esetben (63%) történt a terápia kiegészítése második vonalbeli szerekkel (130). Kevés tanulmányban vizsgálták eddig, hogy milyen faktorok befolyásolják a kórlefolyást IIM-es betegekben. A myositises betegek 40-60%-a az elsővonalbeli terápia alkalmazásával remisszióba hozható (4, 130), ez a későbbiek során sok esetben csak további folyamatos kezeléssel tartható fenn. Nem ismert az sem, mi prediszponál egyes betegeket arra, hogy betegségük kiújuljon. A monofázisos kórlefolyás előfordulási gyakorisága azonosnak mutatkozott a gyermekek és a felnőttek között, függetlenül attól, hogy a betegek csupán glükokortikoid kezelést kaptak, vagy a glükokortikoid terápia ki lett egészítve második vonalbeli immunszuppresszív szerekkel. Mint előzőleg már említtettük, korábbi vizsgálatok alapján nincsen összefüggés a relapszusok előfordulási gyakorisága és a betegség kezdeti súlyossága (aktivitásának foka), illetve a glükokortikoidok induló dózisa között (5, 226). Jelen tanulmányunk során a két kezdeti kezelési stratégia (glükokortikoidok önmagukban, vagy később kiegészítve második vonalbeli immunszuppresszív szerekkel) esetében a relabáló betegek aránya azonos volt. A krónikus kórlefolyást mutató betegek aránya magasabb volt a kombinált terápiában részesülő betegek esetében, de ez a „step-up” (standard) terápiás protokoll logikájából következhet: a súlyos tüneteket mutató betegek nagyobb valószínűséggel részesültek második vonalbeli kezelésben. A standard és az agresszív terápiás stratégia összehasonlítása során sem tudtak JDM esetében a klinikai kórlefolyásra gyakorolt hatást kimutatni (293). A MTX alkalmazása a relapszus veszélyének növelése nélkül teszi lehetővé a glükokortikoid dózisának gyorsabb csökkentését, ami a kezelés toxicitását szignifikánsan csökkenti (236, 293). Ugyanakkor eredményeink, összhangban az irodalmi adatokkal, arra engednek következtetni, hogy a JDM relapszusának kockázatát a kezdeti terápia agresszivitása kevésbé befolyásolja. Fontos lenne ugyanakkor a relapszusokhoz vezető kiváltó tényezők pontos azonosítása, hiszen így lehetővé válna olyan stratégia kidolgozása, amely a relapszusok megelőzése, illetve gyakoriságuk csökkentése céljából lenne hasznos. Adataink alapján a felnőtt DM-es betegek esetében a relapszus az esetek több mint 70%-ában a fenntartó kezelés alatt, vagy annak leépítése során alakul ki (dr. Dankó Katalin felmérése, nem publikált adat). Hasonló eredményre jutottak más munkacsoportok is: a relapszus kockázata a
92
fenntartó kezelés ideje alatt a legnagyobb (5, 226, 293). Ezt látszik alátámasztani az a tény is, miszerint 24 hónap elteltével a relapszus kockázata minimális. Túlélés Első vizsgálataink során a Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum III. sz. Belgyógyászaszati Klinikáján kezelt IIM-ban szenvedő betegek túlélését tanulmányoztuk. A gyermek betegek közül egyet sem veszítettünk el, míg a legrosszabb túléléssel a CAM-ben szenvedő betegeink bírtak. Mivel a JDM túléléséről korlátozott számú adat hozzáférhető a nemzetközi irodalomban, és a saját esetszériánkban a JDM-ben szenvedő betegek aránya alacsony volt, elhatároztuk, hogy megvizsgáljuk az összes, Magyarországon kezelt betegek túlélését is (62, 173). A betegség túlélésével foglalkozó tanulmányok elemzése során számtalan tényezőt kell figyelembe vennünk. A mortalitási rátákban előforduló különbségek esetében figyelembe kell venni (i) a betegek kiválasztásának módját (diagnosztikus kritériumok, betegek bevonása egy vagy több intézményből, az IIM mely altípusai kerülnek bele a vizsgálatba), (ii) a vizsgálatokba bevont betegek számát, illetve vizsgálatból kiesett betegek (lost of follow-up) adatainak kezelését, (iii) továbbá igen fontos a követéses vizsgálat időtartama. E nehézségek miatt eredményeink nem hasonlíthatók össze teljes pontossággal a vonatkozó irodalmi adatokkal. Az IIM-es betegek túlélési valószínűségével foglalkozó tanulmányok az Egyesült Államokból, Angliából, Franciaországból, Izraelből és Magyarországról származnak (22. táblázat) (62, 167, 171, 296). Az adatok összevetésének legnagyobb akadálya, hogy a tanulmányok készítői, Medsger és munkatársai, továbbá Hochberg és munkatársai vizsgálataikat még jóval a Bohan és Peter által, 1975-ben megfogalmazott kritériumrendszer bevezetése előtt végezték. Az IIM klinikopatológiai alcsoportjait eltérő arányban vonták be a különböző vizsgálatokba. Meg kell említeni, hogy az első, túlélést vizsgáló tanulmányunkban szerepel a legnagyobb juvenilis betegcsoport (kizárólag DM-ben szenvedő gyermekek). Fontos megjegyezni, hogy a vizsgálatainkba CAM-es és overlap myositises betegeket nem vontunk be (62). A Franciaországból és az Angliából származó, az IIM hosszú távú kimenetelét vizsgáló tanulmányok, amelyek sokkal inkább összevethetőek jelen vizsgálatunkkal, eltérően vélekednek a CAM-es betegek adatainak kizárását illetően: Sultan és munkatársai ennek következtében a
93
tumoros betegek adatai nélkül 95%-os 5 éves túlélési valószínűséget, míg Marie és munkatársai a tumoros betegek adatainak figyelembevételével 77%-os túlélési valószínűséget írtak le. 22. táblázat Idiopathiás inflammatorikus myositisben szenvedő betegek túlélése irodalmi adatok alapján (18, 48, 62, 122, 167, 171, 174, 296) Ország
Medsger 1971 Hochberg 1986 Benbassat 1985 Maugars 1996 Marie 2001 Sultan 2002 Dankó 2003 Constantin 2005 Constantin 2005
Követés 1947USA 1968 1970USA 1981 1956Izrael 1976 Francia- 1973ország 1984 Francia- 1983ország 1998 1978Anglia 1999 Magyar- 1976ország 2002 Magyar- 1976ország 2003 Magyar- 1976ország 2003
N
Alcsoportok
Túlélési ráta 5 év > 5 év 53 % 72% 65% (7 év) 72,8% 94,5% 80,4% (8 év) 1 év
124 76 92 69 77 46 162
PM, DM, JDM, OM, CAM PM, DM, JDM, OM PM, DM, JDM, 72% 52% OM, CAM PM, DM, JDM, 55,4% 82,6% 66,7% OM, CAM (9 év) 61% PM, DM, CAM 83% 77% (15 év) PM, DM, 83,8% 95% JDM, OM (10 év) PM, DM, JDM, 89% 95% 92% OM, CAM (10 év)
44
JDM
100%
100%
-
35
DM
91,4% 91,4% 84,9%
PM: polymyositis; DM: dermatomyositis; JDM: juvenilis dermatomyositis; OM: overlap myositis; CAM: cancer-associated myositis
A JDM prognózisa a glükokortikoid kezelés bevezetése óta sokat javult. A glükokortikoid éra előtt a betegek 30%-át is elveszítettük. Napjainkban ugyanakkor sokkal kedvezőbb túlélési adatokról számolnak be. A kórkép mortalitását általában 13% közé teszik, ami körülbelül 1 haláleset/465 betegévnek felel meg (127, 173); egy brazil
beszámolóban
2/35
(5,7%)
beteget
veszítettek
el
(270).
Mindezek
figyelembevételével megállapíthatjuk, hogy jelen tanulmányunkban a juvenilis és felnőtt DM-ben szenvedő betegek körében hasonló vagy jobb túlélési valószínűségeket észleltünk, mint azt az irodalom világszerte idáig jelezte. Meg kell ugyanakkor jegyezni, hogy betegévre vonatkoztatva a mortalitás JDM esetében 0 haláleset/308 betegévnek
94
adódott, ami az angliai vizsgálattal összehasonlítva, a valamivel rövidebb követési idő miatt, nagyobb bizonytalanságot hordoz (173). Érdekes módon nem találtunk szignifikáns eltérést a két DM-es korcsoport között. A fő halálokokat szintén az idetartozó irodalomban megjelöltekhez hasonlónak találtuk (121, 124, 296). Feltételezésünk szerint az egyik legfontosabb ok, amiért kedvezőbb túlélést tapasztaltunk betegeink között, az a myositisek diagnosztikájában és kezelésében az utóbbi évtizedekben végbement jelentős előrelépésének köszönhető. Az IIM-ek diagnosztikájában, kezelésében és követésében jártas centrumban történő gondozás szerepe is kiemelkedően fontos tényező.
III. Tumorhoz társult myositis Az IIM-ek és a rosszindulatú daganatok társulásának gyakorisága az irodalmi adatok alapján igen változó: 3-66 % közötti (184, 338). Az általunk vizsgált 92 DM-es beteg 17%-ában alakult ki rosszindulatú daganat. Több nagy beteglétszámú tanulmányban is vizsgálták a rosszindulatú daganat relatív rizikójának (RR), illetve standardizált incidencia hányadosának (SIR) mértékét IIM-es betegekben összevetve az egészséges populációval. Értékét DM esetében 4,4-6,2-nek (RR), illetve 3,0-7,7-nek találták (SIR) (30, 119, 292). Tekintettel az alacsony előfordulási gyakoriságra, olyan populációs vizsgálat nem történt, amely a JDM vagy az OM és a malignus betegségek kapcsolatát vizsgálja. Jelen vizsgálataink során nem találtunk gyerekkori CAM esetet. Annak ellenére, hogy rutin tumorkutatás nem javasolt JDM-es betegek esetében, betegeink továbbra is fokozott figyelmet érdemelnek. Tekintettel a jobb túlélési adatokra, az egyre agresszívebb terápiás módszerekre, a tumoros betegségek rizikóját potenciálisan növelő immunszuppresszív szerek és biológikumok alkalmazására, fel kell készülnünk arra, hogy a malignus betegségek előfordulása a JDM-ben szenvedő, vagy abból gyógyult betegek esetében emelkedni fog.
95
IV. Funkcionális kimenetel és egészséggel összefüggő életminőség longitudinális vizsgálata juvenilis dermatomyositisben szenvedő betegekben A glükokortikoidok és a korszerű immunszuppresszív szerek bevezetése óta a juvenilis myositisek mortalitási mutatói drámaian csökkentek (127). Amíg a glükokortikoidok alkalmazása előtt a túlélő betegek 50%-a gyógyult súlyos maradványtünetekkel, addig a közeli jövőben reális terápiás cél kell legyen a tökéletes funkcionális képességek visszanyerése. Napjaikban ezért a legtöbb beteg esetében a kihívást a hosszútávon is sikeres, minél kevesebb szövődményt előidéző kezelés megválasztása jelenti. A mortalitásról tehát már sokat tudunk, de a hosszú távú kimenetellel (a betegek funkcionális képessége, életminősége, iskolai előmenetele, komorbiditása) egyelőre kevés olyan tanulmány foglalkozik, amelyek eredményei érdemben összevethetőek egymással. Ennek oka az, hogy az IIM-ek, illetve a JDM aktivitását, károsodását megbízhatóan értékelő eljárások az elmúlt évtizedben kerültek kifejlesztésre (180, 266), és rutinszerű használatuk csupán napjainkban terjed el. A juvenilis myositisek mindennapi klinikai ellátása során tehát fontos, hogy pontos módszerekkel mérhessük fel nem csak a betegség aktuális aktivitását, de az általa okozott károsodást és hatását a beteg és családja mindennapi életére egyaránt. A kimeneteli mutatók vizsgálata a fentiek miatt tehát elengedhetetlen része gyógyító munkánknak, és jelen prospektív vizsgálatunkból a relatíve kis beteglétszám ellenére is fontos következtetések vonhatóak le. A vizsgálatban résztvevő betegeket két csoportba soroltuk: egy részüknél a diagnózis felállítását követően indítottuk el a vizsgálatot, másik részük pedig azután lépett be a vizsgálatba, hogy betegségük relapszusa miatt gondozásunkba kerültek. A kimeneteli mutatók közül kiemelten foglalkoztam a funkcionális képességek és az életminőség vizsgálatával. Az egészség jól ismert, WHO szerinti fogalma szerint az egészség nem pusztán a betegség hiányát, hanem a teljes testi, lelki és szociális jóllétet jelenti. Az egészség egyik legfontosabb aspektusa a mindennapi élet feladatainak ellátására való képesség, de ugyanilyen fontos az élet minősége is, amely a beteg saját fizikai, szociális és lelki állapotáról alkotott véleménye. A funkcionális képességek esetleges csökkenése, valamint az életminőség különböző dimenziói a legjobb jelzői a JDM funkcionális kimenetelének.
96
Az irodalmi előzmények alapján a JDM funkcionális kimenetele kedvezőnek tekinthető, bár kevés tanulmány foglalkozott ezzel a kérdéssel. Huber és munkatársai minimum 3 éves követési idő után (a medián követési idő 7,2 év volt), 65 JDM-es betegben vizsgálta a funkcionális kimenetelt. A vizsgálatban résztvevő betegek 37%ában a betegség monofázisos, 63%-ban pedig polifázisos/krónikus kórlefolyást mutatott; a betegség aktuális aktivitásáról a funkcionális kimenetel vizsgálatakor a szerzők nem nyilatkoztak, de a betegek 40%-ában aktuálisan még mindig észlelhető volt rash, 23%-ban izomgyengeség, és 35%-uk még mindig gyógyszerese kezelés alatt állt. A betegek 72%-ában a CHAQ DI értéke 0-nak adódott, tehát náluk nem volt kimutatható károsodás, 28%-ban volt a CHAQ DI >0 és mindössze 8%-ban volt >1,0 feletti a CHAQ DI, amely a korlátozott csoportot jelölte. Az általuk vizsgált betegcsoportban a funkcionális kimenetel tehát kedvezően alakult. A CHAQ DI prediktorait kétváltozós analízissel vizsgálva azt tapasztalták, hogy lányoknál a krónikus kórlefolyás, illetve calcinosis kialakulása esetén szignifikánsan magasabb volt a CHAQ DI, míg nem volt bizonyítható kapcsolat az intravénás glükokortikoid igény (amely súlyosabb betegséget feltételez), a diagnózis felállításának késése, a terápia elindításának késedelme, az életkor és a CHAQ DI között (130). Kimeneteli vizsgálatainkban a funkcionális képességet a CHAQ DI-vel mértük, amely megbízhatóan és érzékenyen jellemzi a funkcionális kimenetelt JDM-ben (77). A vizsgálatba való belépéskor, tehát a diagnózis felállítása vagy a relapszus kialakulásának időpontjában a CHAQ DI medián értéke 2-nek, illetve 1,250-nek adódott. Csupán 3 beteg (19%) nem volt korlátozott funkcionális képességeiben (CHAQ DI<1), mindegyikük a relapszusos betegcsoportba tartozott. A követés során 24 hónap elteltével az újonnan diagnosztizált betegek esetében a CHAQ DI mediánja 0 pont volt, a relapszusos betegcsoportban 0,250 pont. A CHAQ DI időbeli változását tekintve az újonnan diagnosztizált betegek csoportjában szignifikáns javulás volt észlehető, míg a relapszusos betegek csoportjában a javulás nem volt statisztikailag szignifikáns. Vizsgált betegeinkben tehát a diagnózis felállításakor még csökkent funkcionális képesség a terápia hatására jelentős javulást mutatott, de a relapszusos betegek csoportjában a javulás nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Emiatt a relapszusos betegekben a funkcionális kimenetelt kedvezőtlennek tekinthetjük, tekintetbe véve azt is, hogy a 24 hónapos követés elteltével nagy részük (7/9 beteg)
97
remisszióban volt. A relapszusos betegek csoportjába tartozó gyermekek a vizsgálatot megelőzően standard „step-up” terápiás kezelésben részesültek. Vizsgálatunk nem alkalmas a két terápiás stratégia összehasonlítására, azonban néhány feltételezés bemutatására igen. Tudjuk, hogy JDM esetében a terápia indításának késése a hosszú távú kimenetel mutatóit rontja. Izombiopsziás minták génexpressziós profilvizsgálatával is bizonyították, hogy a tünetek fennállásának ideje a betegség patofiziológiájának fontos eleme, a több mint két hónapja tartó tünetek esetében a génexpressziós minta jelentősen eltér az akut tüneteket mutató betegek paramétereitől (212). Jelen vizsgálatunkban a már standard kezelésben részesült betegek esetében, az újonnan diagnosztizált betegek csoportjával összehasonlítva, az agresszív terápiás protokoll alkalmazását követően kedvezőtlenebb funkcionális kimenetelt tapasztaltunk. Nem tudjuk, hogy ebben milyen szerepe volt az eltérő terápiás stratégiák alkalmazásának („step-up” vs. „step-up” majd „step down”), de a nemzetközi irodalmi adatok alapján feltételezhetjük, hogy mindenképpen közrejátszottak a krónikusan aktív betegség hatásai. Eredményeink alapján is felmerül a lehetősége, hogy a JDM is rendelkezik egy terápiás ablakkal („window of opportunity”), vagyis a kórlefolyás olyan szakaszával, amikor a különböző kezelések alkalmazásával optimális eredményt érhetünk el. Fontos kimeneteli mutató az életminőség is. Az életminőség vizsgálata a CHQPF50 kérdőívvel történt. Ez a kérdőív alapvetően a gyermek életminőségét méri, de egyes dimenziói a szülőre gyakorolt hatásra, illetve a családi életre vonatkoznak – az eredményeket 15 dimenzióban és 2 összegző pontszámban fejezi ki, melyek könnyebb áttekintését segíti a 20. ábra. Az első JDM-es betegek életminőségével foglalkozó multicentrikus nemzetközi tanulmányban 272 beteg életminőségét mérték fel CHQPF50-vel a vizsgálat indulásának időpontjában (a betegség fennállásának hossza 1,5±2,2 év volt), majd 6 hónap elteltével (10). Mind a PhS, mind a PsS szignifikánsan alacsonyabb volt az egészséges kontroll csoportéhoz képest (33,7±11,7 vs. 54,6±4,1 és 45,1±9,0 vs. 52,0±7,2); leginkább a testi dimenziók érintettsége volt jellemző: az általános egészségi állapot, a testi teljesítőképesség, a fizikai szerepe korlátozottsága, valamint az érzelmi szerep korlátozottsága dimenziók voltak a legsúlyosabban érintettek. Kevésbé drámaian, de csökkent volt a kontrollokhoz képest a testi fájdalom, a szülőre gyakorolt érzelmi hatás, az egészségi állapot változása, és a családi aktivitás dimenziókon mért életminőség is. A családi kohézió dimenzióban, hasonlóan saját
98
eredményeinkhez, ebben a tanulmányban sem találtak különbséget a kontrollok és a betegek között. A funkcionális képesség (CHAQ DI) jól korrelált a PhS és PsS pontszámokkal. Az alacsonyabb kezdeti PhS prediktorának a magasabb CHAQ DI pontszám (>1,6), a kezdeti alacsonyabb CMAS pontszám (≤21, mely súlyosabb izomerő csökkenést tükröz), a kezdeti magasabb GOT érték (>34 U/l), a magasabb GDA-beteg érték (>6,2 mm) és a betegség hosszabb (>1 év) fennállása bizonyultak. A fél év elteltével észlelhető kedvezőtlenebb PhS pontszám prediktorának a magasabb CHAQ DI pontszámot és a betegség hosszabb fennállását találták. A követéskor a betegség javulásával az életminőség mutatói is javultak. Az ún. responderek csoportjában ez a javulás szignifikáns volt minden dimenzió és az összegző pontszámok esetében is, de az egészséges kontrollokhoz képest a viselkedés dimenzió kivételével még mindig csökkenés
volt
mérhető.
A
non-responderek
csoportjában
a
fizikai
szerep
korlátozottsága és az egészségi állapot változása dimenziók kivételével változás (sem javulás, sem romlás) nem volt kimutatható. Az életminőség vizsgálata tekintetében eredményeink összevethetők a nemzetközi tapasztalattal: a beteg gyermekek életminősége a vizsgálatba történő belépés időpontjában a családi kohézió kivételével az összes dimenzióban szignifikánsan rosszabbnak bizonyult, mint az egészséges gyermekeké. A legnagyobb különbség az egészségesek és a betegek között a testi dimenziókban (testi teljesítőképesség,
fizikai
szerep
korlátozottsága,
testi
fájdalom),
bizonyos
pszichoszociális dimenziókban (érzelmi szerep korlátozottsága és a szülőre gyakorolt időbeli hatás), valamint az általános egészségi állapot és az egészségi állapot változása dimenziókban volt tapasztalható. Az egyéb pszichoszociális dimenziókban (mentális egészség, önbecsülés) a különbségek egyes dimenziókként kevésbé voltak élesek, ugyanakkor az összegző pszichoszociális pontszámban, mely az egyes dimenziókat különböző súlyozással veszi figyelembe, jelentős eltérést kaptunk betegek és egészségesek között. A két betegcsoportunk (újonnan diagnosztizált esetek vs. relapszusos betegek) kiindulási értékei egyik dimenzióban sem különböztek szignifikánsan egymástól. A követés során 24 hónap elteltével az életminőség több testi dimenziójában (testi teljesítőképesség, fizikai szerep korlátozottsága, testi fájdalom) és bizonyos pszichoszociális dimenziókban (érzelmi szerep korlátozottsága, mentális egészség, önbecsülés, szülőre gyakorolt hatás – idő), valamint az általános egészségi
99
állapot, az egészségi állapot változása és a családi aktivitás dimenziókban szignifikáns javulást tapasztaltunk. A javulás bizonyos pszichoszociális dimenziók esetében (viselkedés, szülőre gyakorolt érzelmi hatás) nem volt szignifikáns. Érdekes, hogy az általános egészség értékelése dimenzió esetén (amely a gyermek jelenlegi egészségi állapotának átfogó értékelését jelenti 5 kérdés alapján) romlást észleltünk, bár ez sem bizonyult szignifikánsnak. A kontroll értékekkel összevetve azt tapasztaltuk, hogy az általános egészség értékelése és a szülőre gyakorolt érzelmi hatás kivételével már nem észlelhető a JDM-es betegcsoportban kedvezőtlenebb életminőség. Az összegző pontszámok is szignifikáns javulást mutattak, bár a PhS még ekkor is szignifikánsan rosszabb volt az egészségesekénél, míg a PsS már nem különbözött. A CHAQ DI érték erős korrelációt mutatott az életminőség összegző pontszámaival. A két év elteltével mérhető kedvezőtlenebb életminőség negatív prognosztikai faktorának PhS esetében a kezdeti magas CK aktivitás, a cardialis érintettség és a calcinosis, PsS-nél pedig a cardialis érintettség bizonyult. Mindezek alapján megállapítható, hogy JDM-es betegeink életminősége elsősorban a testi dimenziókon - kedvezőtlenebb, mint egészséges kortársaiké. Ugyanakkor a pszichoszociális dimenziók is érintettek. A gyermek betegsége kedvezőtlenül befolyásolja a szülő(ke)t is, amely elsősorban a szülőre gyakorolt érzelmi hatásban mutatkozik meg. A családon belüli interperszonális kapcsolatokra, a családi kohézióra számottevő befolyást a betegség nem gyakorol. Juvenilis idiopathiás arthritisben és juvenilis szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegekben hasonló életminőség-változások tapasztalhatóak (101, 205, 265).
100
20. ábra A Gyermek egészségügyi kérdőív (CHQ) felépítésének modellje
TESTI EGÉSZSÉG
Testi dimenziók
Szülői dimenziók
Testi teljesítőképesség
Szülőre gyakorolt hatás – idő
Fizikai szerep korlátozottsága
Szülőre gyakorolt hatás – érzelem
Általános egészség értékelése
Testi fájdalom
PSZICHOSZOCIÁLIS EGÉSZSÉG
Pszichoszociális dimenziók
Szülői dimenziók
Érzelmi szerep korlátozottsága
Szülőre gyakorolt hatás – idő
Önbecsülés
Szülőre gyakorolt hatás – érzelem
Mentális egészség
Viselkedés
101
A hosszú távú kimenetel fontos aspektusa az irreverzibilis károsodások és szövődmények kialakulása is. JDM-ben a krónikusan fennálló gyulladásos betegség, illetve a glükokortikoid kezelés következtében csökkent BMD alakulhat ki. Ez a kérdés a fokozott osteoporosis, illetve csonttörés rizikó miatt bír nagy jelentőséggel. Felnőtt betegekben egyértelmű összefüggést tudtak kimutatni az osteoporosis/osteopenia kockázata és a magas dózisú glükokortikoid terápia között (összességében pedig az ILD-t követően az osteoporosis bizonyult a leggyakoribb IIM-hoz csatlakozó betegségnek) (196). JDM-es betegekben főleg a lumbalis régióban mértek csökkent BMD-t (8, 36, 291). Ellentmondásos a kapcsolat a csökkent BMD, a betegségaktivitás és a glükokortikoidok között. Csökkent a BMD hosszú ideje inaktív, terápiát nem igénylő betegekben is, illetve szemben a JIA-s betegekkel, hosszú időre lehet szükség a BMD normalizálódásához (291). Más szerzők is azt találták, hogy a BMD nem korrelál a betegség aktivitásával, ugyanakkor függ a kumulatív glükokortikoid dózistól (8). Van azonban olyan tanulmány is, ahol nem tudtak összefüggést kimutatni a BMD és a kumulatív glükokortikoid dózis között (36). Vitatott kérdés a mérés technikája: gyermekkorban célravezetőbb volumetrikus méréséket alkalmazni, tekintettel arra, hogy mind a betegség, mind a terápia befolyásolja a növekedést. Egy ilyen mérést alkalmazó tanulmányban csökkent volumetrikus BMD-t igazoltak JDM-es betegekben, de nem a lumbalis, hanem a csípő és a teljes test régióban. Nem találtak összefüggést a csökkent volumetrikus BMD és a betegségaktivitás, valamint a kumulatív glükokortikoid dózis között, de pulzus glükokortikoid terápia alkalmazása esetén a csípő régió volumetrikus BMD-je csökkent volt (272). Vizsgálatunkban résztvevő 16 beteg közül 9-ben mértünk kórosnak tekinthető értéket, közülük 1-nél jelentkezett műtéti ellátást igénylő combnyaktörés. A csökkent BMD magas előfordulási gyakorisága (9/16 beteg) mindenképpen további figyelmet érdemel. Alapvető, hogy a kezelés során az autoimmun folyamat szoros kontrollja mellett a lehető legkevesebb mellékhatással, szövődménnyel járó kezelési formákat kell előnyben részesíteni. Gyermekkorban még inkább indokolt a többnyire kedvezőbb mellékhatás profillal rendelkező „második vonalbeli” szerek alkalmazása, illetve korai, a diagnózis felállítását követő bevezetésük a terápiás arzenálba. A csökkent BMD, illetve osteoporosis megelőzésére különös figyelmet kell fordítani a gondozás során.
102
V. TNF-α gén G(–308)A polimorfizmus vizsgálata idiopathiás inflammatorikus myopathiákban szenvedő betegekben Az IIM-ek heterogén csoportjában a genetikai háttér alapján meghatározott, illetve eltérő autoantitest termelési profil révén olyan alcsoportok definiálhatók, amelyek klinikai megjelenésükben, kórlefolyásukban illetve prognózisukban jelentősen eltérnek. A kezelés megválasztása szempontjából ezért alapvető jelentősége lehet ezen alcsoportok azonosításának. Betegeink immungenetikai hátterének felmérésével a magyar myositises betegek jellemzői összevethetővé válnak az eddig ismertetett nemzetközi eredményekkel. Az irodalmi adatok alapján eddig ismertté vált TNF-α gén G(–308)A polimorfizmus vizsgálatok eredményeit összegzi a 23. táblázat. A TNF-α–308A allél frekvenciája emelkedett a kaukázusi rasszba tartozó juvenilis és felnőtt DM-es, PM-es és OM-es betegekben (43, 106, 163, 215, 333), valamint kimutatható kapcsoltsága a kínai populációban is felnőtt DM-sel (155). A legnagyobb betegszámú vizsgálat (n=221), amely JDM-ben elemezte a TNF-α–308 polimorfizmus szerepét, megerősítette, hogy TNF-α–308A allél hordozása erős genetikai rizikófaktora (OR: 3,4) a JDM-nek (163). A szintén nagy beteglétszámú (DM: n=109, PM: n= 121, OM: n=73) angliai vizsgálatban a TNF-α–308A allél genetikai rizikófaktora a felnőtt DM-nek (OR: 3,2), a PM-nek (OR: 3,7) és az OM-nek (OR: 5,0) is (43). Jelen vizsgálat - bár beteglétszámát tekintve az előbb felsorolt tanulmányokhoz képest viszonylag szerénynek mondható- eredményei alapján a magyar myositises betegekben is genetikai rizikófaktornak tekinthető a TNFα–308A allél hordozása (a JDM-es, PM-es és OM-es csoportban az AA+AG genotípusok szignifikánsan gyakoribbak voltak, mint a kontrollokban, illetve a TNF-α– 308A allél frekvenciája szignifikánsan emelkedett volt a kontroll allélfrekvenciához képest a DM-es és PM-es csoportban). JDM-ben a klinikai tünetekkel való kapcsoltságot elemző tanulmányokban azt találták, hogy a TNF-α–308A allél hordozása calcinosis kialakulásával társul (215); illetve az A allélre homozigóta betegek aránya nagyobb a calcinosissal rendelkezők körében (163). A gastrointestinalis rendszer érintettsége, illetve a bőrtünetek ulceratioja szintén gyakoribb volt az A allél homozigóta előfordulása esetén (163).
103
23. táblázat A TNF-α G(–308)A polimorfizmus genotípusának gyakoriságai idiopathiás inflammatoricus myopathiában szenvedő betegekben és kontroll személyekben irodalmi adatok alapján Genotípus Pachman 2000, USA Werth 2002, USA Chinoy 2007, UK Mamyrova 2008, USA
Kontroll n = 29 24 (82,7) 4 (1,4) 1 (3,4) n = 223 161 (72,2) 59 (26,4) 3 (1,3) n =156 112 (71,8) 42 (26,9) 2 (1,3) n = 203 140 (69,0) 59 (29,1) 4 (2)
GG GA AA GG GA AA GG GA AA GG GA AA
JDM (%) n = 37 19 (51,3) 13 (35,1) 5 (1,3)
DM (%)
PM (%)
OM (%)
n = 47 25 (53,3) 20 (42,5) 2 (4,2) n =108 48 (44,5) 55 (50,9) 5 (4,6)
n =117 48 (41,0) 61 (52,1) 8 (6,8)
n = 68 23 (33,8) 41 (60.3) 4 (5,9)
n = 221 81 (36,7) 132 (59,7) 8 (3,6)
JDM: juvenilis dermatomyositis; DM: dermatomyositis; PM: polymyositis; OM: overlap myositis
A TNF-α–308A allél jelenléte esetén egy tanulmányban gyakoribb volt a krónikus kórlefolyás (215), de Mamyrova és munkatársai nagy beteglétszámú vizsgálatukban a kórlefolyással nem mutattak ki kapcsolatot (163). Jelen vizsgálat 23 JDM-es betegének adatai alapján nem volt kimutatható kapcsolat TNF-α–308A allél hordozása és a kezdeti klinikai tünetek, a kórlefolyás típusa, a calcinosis kialakulása valamint a funkcionális kimenetel között. Ez utóbbi oka az lehet, hogy a JDM kezelése az utóbbi években jelentősen megváltozott: a korán bevezetett agresszív kezelési stratégiák csökkenthetik a calcinosis és a krónikus kórlefolyás előfordulási gyakoriságát. Felnőtt DM-es betegekben a klinikai tünetekkel való társulást vizsgálva Werth és munkatársai azt találták, hogy a TNF-α–308A allélt homozigóta formában hordozókban súlyosabb izomérintettség, súlyosabb és kiterjedtebb bőrtünetek észlelhetőek, illetve ezek a betegek kombinált immunszuppresszív kezelést igényeltek (333). Jelen vizsgálat DM-es betegeiben a TNF-α–308A allél hordozása a klinikai tünetek közül a Raynaud-jelenség és a sicca panaszok előfordulásával társult, a kórlefolyással és az alkalmazott terápiával nem volt kimutatható kapcsolat. Az immunszerológiai statust tekintve, anti-szintetáz antitesttel rendelkező betegekben
gyakoribb
a
TNF-α–308A
104
allél
hordozása
(43),
függetlenül
a
klinikopatológiai alcsoporttól. Jelen vizsgálatban - annak ellenére, hogy az anti-Jo1 antitest pozitív betegek aránya relatíve alacsonynak bizonyult -, a PM-es betegekben volt kimutatható a TNF-α–308A allél és az anti-Jo-1 pozitivitás közötti asszociáció. Nagy beteglétszámú vizsgálatokban érdemes elemezni a különböző genetikai rizikófaktorok egymáshoz való viszonyát is, amely többféle statisztikai megközelítés alapján történhet. Az egyik ilyen első vizsgálat Werth tanulmánya volt, amelyben azt találták, hogy TNF-α–308A allél és a HLA-DR3 allél együttes hordozása nem különbözik felnőtt DM-es betegek és a kontrollok között (333). Chinoy eredményei alapján felnőtt DM-ben - logisztikus regressziós, valamint haplotípus analízis alapján is - a TNF-α–308A allél és a HLA-DRB1*03 allél hordozása független rizikófaktornak tekinthető, ellentétben M-el és M-el, ahol a két allél kapcsoltsága mutatható ki (43). Mamyrova vizsgálatában JDM-ben a HLA-DRB1*03 allél erősebb genetikai rizikófaktornak bizonyult, mint a TNF-α–308A allél (mind Random Forest, mind logisztikus regressziós analízisben) (163). Az egyes betegcsoportokban a haplotípus gyakoriságokat vizsgálva Chinoy megerősítette, hogy az ősi 8.1 haplotípus erős asszociációt mutat DM-el, PM-el és OM-el is. Az ősi haplotípus gyakorisága DM-es betegekben 19,9%, PM-ben 28,5%, míg OM-ben 30,7% volt, ugyanakkor az egészséges kontrollokban csak 10,2% (43). Jelen vizsgálatban az ősi haplotípus gyakorisága JDMben 45,4%-nak, DM-ben 32,3%-nak, PM-ben 22,8%-nak és OM-ben 28,6%-nak adódott. Jelen vizsgálat hiányossága, hogy kontrolljainkban nem volt ismert a HLA tipizilás eredménye, így a kontrollokban a TNF-α–308A allél különböző HLA génekkel való kapcsoltságának elemzése, valamint haplotípus elemzés nem történt. TNF-α–308A allélt hordozó JDM-es betegekben magasabb szérum TNF-α szintet mértek, mint a TNF-α–308G allélt hordozókban, valamint ezekben a betegekben hosszabb kórlefolyást és kalcifikációk kialakulását tapasztalták (215). Felnőtt IIM-es betegeket vizsgálva, a TNF-α–308A allélt hordozókban magasabb szérum TNF-α:IL-10 hányados mérhető, mint a TNF-α–308G allélt hordozókban (105). A TNF-α–308A allél szoros kapcsoltságot mutat a 8.1 ősi haplotípussal, de bizonyos myositis alcsoportokban a HLA-DRB1*03 allél önálló genetikai rizikófaktornak tekinthető. Úgy tűnik, az emelkedett TNF-α szekrécióért a 8.1 haplotípus hordozása inkább felelős, mint a TNFα–308A allél hordozása önmagában (43), mindazonáltal a HLA gének mellett a TNF-α gén is fontos szerepet tölt be a myositisek patogenezisében.
105
Következtetések
I. A juvenilis dermatomyositis klinikai tüneteinek és jellegzetességeinek tanulmányozása. a. JDM-ben a lánybetegek nagyobb aránya volt megfigyelhető. A klinikai tüneteket tekintve minden gyermekben jelen volt a proximális izomgyengeség. A leggyakoribb bőrjelenség a facialis erythema és a heliotrop rash, a harmadik leggyakoribb tünet a Gottron papula volt. Az irodalmi adatoknak megfelelően a calcinosis cutis előfordulása is gyakori volt. Extramuscularis és extraskeletalis manifesztációk gyermekkorban ritkábbnak bizonyultak a felnőtt kórformához képest. A leggyakoribb extramuscularis manifesztációk az arthritis és a dysphagia voltak, az ILD nem volt gyakori. JDM-ben a betegség cardialis szövődményei nem fordultak elő. A diagnózis felállításakor az izom-specifikus enzimek (CK, LDH, GOT, GPT) szintje emelkedettnek bizonyult 37/49 juvenilis beteg szérumában (75,5%). Pozitív volt az EMG 41/42 betegben (97,6%), hisztológiai eltérés az izombiopsziás minták kórszövettani vizsgálata során 28/33 (85,8%) beteg esetén volt észlelhető. b. A juvenilis IIM-ben szenvedő betegek magyarországi regiszterében szereplő 54 beteg közül 44 fő szenvedett JDM-ben, 10 főnek JPM-e volt. Az 54 gyermekből 41 betegünk betegsége bizonyult definitívnek, további 8 esetben a betegség minősítése valószínű volt. II. A betegség kórlefolyásának és kimenetelének tanulmányozása juvenilis dermatomyositisben. a. 26/44 JDM-es gyermek (59,1%) betegsége volt monofázisos kórlefolyású, 14/44 JDM-es beteg (31,8%,) betegsége polifázisos képet mutatott, míg 4/44 beteg esetében (9,1%) a betegség krónikus lefolyású volt. Kezdetben 43 JDM-es beteg kezelése zajlott glükokortikoidokkal. Közülük 22/43 (51,2%) betegsége reagált a kezelésre és remisszióba került, 5/43 beteg (11,5%) AZA kezelésben is részesült a glükokortikoid mellett. 16/43 esetben (16,4%) egyéb második vonalbeli immunszuppresszív szerrel (10 esetben CYA, 6
106
esetben MTX) is történt kezelés. A kezelés hatására 14 gyermek betegsége remisszióba került, 2 esetben a betegség krónikussá vált. b. Polifázisos lefolyású volt a betegség 14/44 gyermek esetében (31,8%). A Kaplan-Meier módszer segítségével a relapszusmentes betegek arányát összevetettük a követési idővel: a betegség relapszusának kialakulására a remisszió utáni első évben nagyobb valószínűséggel lehet számítani, mint a későbbi
időpontokban.
Polifázisos
lefolyású
JDM-ben
szenvedő
gyermekeknél az első remisszió utáni leghosszabb tünetmentes intervallum 24 hónap volt. Más megfogalmazásban ez annyit jelent, hogy a JDM relapszusára már csak csekély valószínűséggel számíthatunk a betegség remissziója után számított 24 tünetmentes hónapon túl. c. Annak érdekében, hogy meghatározzam a kezdeti kezelés és a későbbi kórlefolyás közötti esetlegesen fennálló kapcsolatot, a betegeket két csoportra osztottam annak alapján, hogy betegségük milyen terápia hatására került remisszióba (csupán glükokortikoid terápia, illetve a glükokortikoid és valamely immunszuppresszív szer kombinációja). 22/43 JDM-ben szenvedő beteg (51,2%) csupán glükokortikoid terápia hatására remisszióba került. Ebben a csoportban 13/22 gyermeknek (59,1%) volt monofázisos a betegsége, míg 9/22 esetben (40,9%) polifázisos. 21/43 JDM-es gyermek kezdeti kezelésében szerepelt a glükokortikoid és valamilyen második vonalbeli immunszuppresszív szer kombinációja. Közülük 12/21 esetben (57,1%) volt a betegség monofázisos, míg 5/21 esetben (23,8%) polifázisos; 4/21 gyermek (19%) betegsége krónikussá vált. A csak glükokortikoid terápiát igénylő esetekben a monofázisos kórlefolyás hasonló arányban fordult elő, mint a glükokortikoid és immunszuppresszív szer kombinációját igénylő esetekben. d. A 162 IIM-ben szenvedő beteg vizsgálata során az összes beteg túlélési valószínűségét tekintve az 1 éves túlélés 95%-os, az 5 éves 92%-os és a 10 éves túlélés 89%-osnak adódott. A klinikopatológiai alcsoportok szerinti további elemzése az egyes csoportok között jelentős különbségeket mutatott: a juvenilis betegeink közül egy sem hunyt el, ugyanakkor a legrosszabb a túlélésük a CAM-ben szenvedő betegeknek. Mivel ebben a vizsgálatban
107
kevés számú JDM-ben szenvedő gyermek vett részt, a továbbiakban a Magyarországon regisztrált betegek adatait vizsgáltam, úgy, hogy a homogénebb betegcsoportok összehasonlítása érdekében a JDM adatait a felnőttkori DM adataival hasonlítottam össze. Annak ellenére, hogy a vizsgálatba bevont gyermekek (n=44) közül senki sem halt meg a vizsgálat ideje alatt, míg a felnőtt korú betegeink csoportjában (n=35) hat exitus történt, a túlélési valószínűségben nem mutatkozott szignifikáns különbség a gyermekkorú és a felnőtt korú betegek csoportja között. III. Tumorral asszociált myositisek előfordulási gyakoriságának tanulmányozása gyermekkorban. a. Az általunk kezelt JDM-es betegek között, hasonlóan a PM-ben, OM és IBM-ben szenvedő betegekhez, nem fordult elő tumorral társult myositis (IIM: 251 fő, PM: 108 fő, DM: 92 fő, OM: 36 fő, IBM: 2 fő, JDM: 15 fő). b. A regiszterünkben szereplő JDM-ben szenvedő betegek (n=54) között nem szerepelt egyetlen tumorral asszociált myositises eset sem. Az 1971 óta működő Országos Gyermektumor Regiszter adatai alapján, 9200 rekord áttanulmányozását követően megállapítható, hogy a 6360 szolid tumoros és a 2840 hematológiai malignitásban szenvedő beteg adatai között nem szerepel tumorral társult myositis. IV. A juvenilis dermatomyositis funkcionális kimenetelének és a betegek életminőségének tanulmányozása. a. A funkcionális képességeiket tekintve betegeink a diagnózis felállítása vagy a relapszus kialakulásának időpontjában korlátozottak: a CHAQ DI medián értéke 1,625 volt; az újonnan diagnosztizált betegekben a CHAQ DI mediánja 2 pont, a relapszusos betegekben a CHAQ DI medián értéke 1,250 pont volt. A két csoport kiindulási értékei szignifikánsan nem különböztek. b. A funkcionális képesség a különböző betegségaktivitási paraméterekkel (izomerő mérő módszerek, betegségaktivitási kérdőívek, az orvos és beteg által értékelt globális betegségaktivitás) jól korrelált. Kétváltozós analízissel vizsgálva a rosszabb funkcionális képesség prognosztikai faktorai a kezdeti
108
magas LDH érték és a dysphagia voltak. Regressziós modellel nem találtunk olyan prognosztikai tényezőt, amely megbízhatóan előre jelezte volna a magasabb CHAQ DI értéket. c. A JDM-es betegek életminőségét kor- és nem specifikus, egészséges kontroll személyekével összehasonlítva, a betegekben a vizsgálatba való belépéskor a CHQ-PF50 legtöbb dimenziójában szignifikáns csökkenés észlelhető. A legnagyobb
különbség
a
testi
teljesítőképesség,
a
fizikai
szerep
korlátozottsága, a testi fájdalom, az általános egészségi állapot, az egészségi állapot változása, az érzelmi szerep korlátozottsága és a szülőre gyakorolt időbeli hatás dimenziókban mérhető. A családi kohézió a kontrollokénál kedvezőbb. Kiemelendő a két összegző pontszám különbsége: a testi összegző pontszám és a pszichoszociális összegző pontszám >2SD-vel tér el a kontrollokétól. Az újonnan diagnosztizált és a relapszusos betegek értékei nem különböznek. Két év elteltével több dimenzióban szignifikáns javulás látható, és az összegző pontszámok is javulnak, de az egészséges gyermekek értékeivel összevetve a testi összegző pontszám még mindig szignifikánsan alacsonyabb a kontrollénál, viszont a pszichoszociális összegző pontszám már nem különbözik az egészségesekétől. Két dimenzióban (általános egészség értékelése, szülőre gyakorolt érzelmi hatás) 24 hónap elteltével is a kontrollhoz képest kedvezőtlenebb életminőség mérhető. d. A kedvezőtlenebb életminőség (testi és pszichoszociális összegző pontszám) prognosztikai faktorai a vizsgálatba való belépéskor kétváltozós analízis során: testi összegző pontszám esetén a kezdeti magas LDH érték, a kezdeti alacsony CMAS, a kezdeti magas MYOACT pont, a dysphagia, a respiratoricus érintettség, pszichoszociális összegző pontszám esetén a kezdeti alacsony CMAS. Kétváltozós analízissel a két év elteltével mérhető testi
összegző
pontszám
egyik
változóval
sem
korrelál,
míg
a
pszichoszociális összegző pontszám a cardialis érintettséggel korrelál. Regressziós modellben a két év elteltével mérhető testi összegző pontszám negatív prognosztikai faktorának a kezdeti magas CK, a cardialis érintettség, illetve a calcinosis; a pszichoszociális összegző pontszám negatív prognosztikai faktorának a cardialis érintettség bizonyult.
109
e. A CHAQ DI időbeli változását tekintve az újonnan diagnosztizált betegekben a diagnózis felállításakor még csökkent funkcionális képesség a terápia hatására jelentős javulást mutatott; míg a javulás a relapszusos betegekben nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak, így ebben a csoportban
a
funkcionális
kimenetelt
kedvezőtlenebbnek
tarthatjuk,
tekintetbe véve, hogy 24 hónap elteltével nagy részük (7/9 beteg) remisszióban volt. Az életminőséget vizsgálva a követés során 24 hónap elteltével több dimenzióban javulást tapasztaltunk. Az összegző pontszámok is szignifikáns javulást mutattak. Ugyanakkor, ha ezeket az értékeket az egészséges gyermekekben mért értékekkel vetjük össze, a testi összegző pontszám
szignifikánsan
rosszabb
a
kontroll
csoporténál,
míg
a
pszichoszociális összegző pontszám már nem különbözött. Két dimenzióban mérhető 24 hónap elteltével is kedvezőtlenebb életminőség a kontrollhoz képest: ezek az általános egészség értékelése és a szülőre gyakorolt érzelmi hatás. f. A kezelésből származó szövődményeket tekintve kiemelendő a növekedési retardáció, a csökkent csont ásványianyag-tartalom és a hypertonia. A különböző immunszuppresszív kezelési stratégiák alkalmazása mellett összesen 2/16 esetben találkoztunk számottevő infekciós szövődménnyel. Az iskolai előmenetel felmérésekor azt találtuk, hogy a betegsége számottevő mértékben a tanulmányi előmenetelt nem érintette. V. A TNF-α gén G(–308)A promoter polimorfizmus vizsgálata idiopathiás inflammatorikus myopathiákban szenvedő betegekben. a. A JDM, PM, OM betegcsoportokban a TNF-α–308 polimorfizmus AG+AA genotípusainak előfordulása szignifikánsan gyakoribb volt a kontroll csoporthoz
képest.
A
TNF-α–308
polimorfizmus
AG
vagy
AA
genotípusának hordozása genetikai rizikófaktornak bizonyult JDM-ben, PMben és OM-ben is. A DM-es és CAM-es betegcsoportban is emelkedett volt a rizikó, de ez nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. A TNF-α–308A allél frekvenciáját elemezve a DM-es és a PM-es csoportban szignifikáns különbség volt a kontroll csoport allélfrekvenciájához képest. A TNF-α–
110
308A allél hordozása a JDM-es, az OM-es és CAM-es betegcsoportban is magasabb rizikót jelentett a kontroll csoporthoz képest, de ezek a különbségek
statisztikailag
nem
voltak
szignifikánsak.
Tehát
az
allélfrekvenciát elemezve érdekes módon a legerősebb asszociációt a PM-es csoportban láttuk, amely egyben a legnagyobb beteglétszámú csoport volt. A betegek illetve a kontrollok nemét tekintve nem találtunk különbséget a TNF-α–308A allél hordozása tekintetében. b. A JDM-es, DM-es, PM-es és OM-es csoportban vizsgálva a TNF-α–308A allél előfordulásának a kezdeti klinikai tünetekkel, egyes autoantitestekkel, valamint a súlyosabb kórlefolyással kapcsoltságát, megállapítható, hogy a TNF-α–308A allél előfordulása JDM-ben és PM-ben nem hajlamosít a különféle tünetek (Raynaud-jelenség, arthralgia/arthritis, dysphagia, ILD, légzőizom érintettség, cardialis érintettség, sicca tünetek) kialakulására, a DM-es betegcsoportban pedig a Raynaud-jelenség és a sicca panaszok előfordulása gyakoribb a TNF-α–308A allél hordozása esetén. c. Az immunszerológiai statust tekintve a JDM-es és DM-es csoportban nem volt kimutatható asszociáció a TNF-α–308A allél hordozásával. A TNF-α– 308A allél hordozása gyakoribb volt azoknál a PM-es betegeknél, akik antiJo-1 pozitívak voltak. d. Egyik vizsgált betegcsoportban sem volt kimutatható társulás a TNF-α–308A allél hordozása és az alkalmazott terápia, a kórlefolyás típusa, a calcinosis kialakulása illetve a funkcionális kimenetel között. e. Az egyes HLA és TNF-α–308 locuspárok közötti kapcsoltság vizsgálata során a DM-es és a PM-es betegcsoportban a vizsgálat alapján minden egyes HLA locus és a TNF-α–308 locus között kapcsoltság állt fenn, ugyanakkor a JDM-es, OM-es és CAM-es csoportban ezt a kapcsoltságot nem lehetett kimutatni. A leggyakoribb haplotípusok frekvenciáit elemezve, az ősi 8.1 haplotípus,
a
HLA-DRB1*03–DQA1*05–DQB1*02–TNF-α–308A
előfordulása minden alcsoportban gyakori volt: a JDM-es, DM-es és OM-es betegcsoportban ez volt a leggyakoribb haplotípus, míg PM-ben a 2., és CAM-ben is a 3. leggyakoribbnak adódott.
111
Összefoglalás A juvenilis dermatomyositis (JDM) az idiopathiás inflammatorikus myopathiák közé tartozó betegség. Fő jellemzője a harántcsíkolt izmok immun-mediált gyulladása következtében kialakuló proximális túlsúlyú, szimmetrikus izomgyengeség, illetve típusos bőrelváltozások jelenléte, de számos más szervet is érinthet. Tekintve, hogy ezek ritka megbetegedések, nagyon fontos, hogy a betegeket speciálisan képzett orvosok lássák el és rendszeres gondozásuk centrumokban, illetve szakambulanciákon történjen. Munkámban arra törekedtem, hogy a felvetett kérdések elemzése során olyan következtetéseket tudjak levonni, amelyek a mindennapi klinikai gyakorlatban is felhasználhatók. A juvenilis myositisek klinikai aspektusainak elemzése során, tekintettel a betegség ritkaságára, a legnagyobb hazai tapasztalattal rendelkező centrumokban gondozott betegeket is bevontam a vizsgálatba. A JDM-ben szenvedő betegek általános jellemzői (a különböző típusok megoszlása, a nemek aránya, életkori eloszlások, az extraskeletalis és extramuscularis érintettség gyakorisága) megfelelnek a releváns szakirodalomban leírtaknak. Kiemelt célom volt a juvenilis dermatomyositisben szenvedő betegek kórlefolyásának és túlélésének a tanulmányozására. Leggyakoribbnak a monofázisos kórlefolyást találtam. A betegség krónikussá válása inkább jellemző JDM-ben, mint DM-ben. A relapszusok kockázata nagyobb a remisszió elérését követő két év során, mint a betegség későbbi időszakában. Kevés tanulmányban vizsgálták eddig, hogy milyen faktorok befolyásolják a kórlefolyást. A myositises betegek 40-60%-a az elsővonalbeli terápia alkalmazásával remisszióba hozható, a későbbiek során a remisszió fenntartása sok esetben csak további folyamatos kezeléssel tartható fenn. Vizsgálatomban nem találtam kapcsolatot a relapszusmentes túlélés és a kezdeti terápiás stratégiák között. Gyermekkorú és felnőtt DM-ben szenvedő betegek jelentős része polifázisos illetve krónikus lefolyású betegségben szenved, így gyakran hosszú éveken keresztül folyamatos gyógyszerszedésre és követésre szorul. Megállapítható, hogy a betegség relapszusa legvalószínűbb a diagnózistól számított első 24 hónapon belül, de viszonylag hosszú betegségtől mentes időszak után is jelentkezhet, ezért a JDM-ben és a DM-ben szenvedő betegek teljesen tünet- és panaszmentes állapotukban is szorosan
112
megfigyelés alatt tartandóak. A JDM prognózisa a glükokortikoid kezelés bevezetése óta sokat javult. A glükokortikoid éra előtt a betegek 30%-át is elveszítettük. Napjainkban ugyanakkor sokkal kedvezőbb túlélési adatokról számolnak be, a kórkép mortalitását általában 1-3% közé teszik. A túlélést tanulmányozva megállapítottam, hogy gyermekkorú betegek közül egyet sem veszítettünk el, míg a legrosszabb túléléssel a CAM-ben szenvedő betegek bírnak. Megállapítható, hogy jelen tanulmányunkban a juvenilis és felnőtt DM-ben szenvedő betegek körében hasonló vagy jobb túlélési valószínűségeket észleltünk, mint azt az irodalom világszerte idáig jelezte. Az egyik legfontosabb ok, amiért kedvezőbb túlélést tapasztaltam, az a myositisek diagnosztikájában és kezelésében az utóbbi évtizedekben végbement jelentős előrelépésének köszönhető. Az IIM-k diagnosztikájában, kezelésében és követésében jártas centrumban történő gondozás szerepe is kiemelkedően fontos tényező. Felnőttkorban a legrosszabb prognózissal a tumorhoz társuló myositis bír. Tekintettel az alacsony előfordulási gyakoriságra, olyan populációs vizsgálat nem történt, amely a JDM vagy az OM és a malignus betegségek kapcsolatát vizsgálja. Jelen vizsgálat során nem találtam gyerekkori CAM esetet. Annak ellenére, hogy rutin tumorkutatás nem javasolt JDM-es betegek esetében, betegeink továbbra is fokozott figyelmet érdemelnek. Tekintettel a jobb túlélési adatokra, az egyre agresszívebb terápiás
módszerekre,
a
tumoros
betegségek
rizikóját
potenciálisan
növelő
immunszuppresszív szerek és biológikumok alkalmazására, fel kell készülnünk arra, hogy a malignus betegségek előfordulása a JDM-ben szenvedő vagy abból gyógyult betegek esetében emelkedni fog. A betegség hatása a funkcionális képességekre és az életminőségre az értekezés szerzője által rendszeresen követett juvenilis dermatomyositises betegekben került felmérésre. A glükokortikoidok alkalmazása előtt a túlélő betegek 50%-a gyógyult súlyos maradványtünetekkel, addig a közeli jövőben reális terápiás cél kell legyen a tökéletes funkcionális képességek visszanyerése. A hosszú távú kimenetellel egyelőre kevés érdemben összevethető tanulmány foglalkozott. Magyarországon ez az első tanulmány, amely JDM-es betegek funkcionális kimenetelét és életminőségét vizsgálta. Vizsgálatom alapján megállapítható volt, hogy a betegség a funkcionális képességekre és az életminőségre is hatást gyakorol mind közép-, mind hosszútávon. Az eredmények összegzéseként elmondható, hogy a vizsgált betegekben a diagnóziskor még csökkent
113
funkcionális képesség a kezelés hatására rendeződött, de az életminőség általános egészség értékelése és a szülőre gyakorolt érzelmi hatás dimenzióiban, valamint a testi összegző pontszámban a betegség kedvezőtlen hatása a gyógyulás után is észlelhető maradt. A IIM-ek heterogén csoportjában a genetikai háttér alapján meghatározott, illetve eltérő autoantitest termelési profil révén olyan alcsoportok definiálhatók, amelyek klinikai megjelenésükben, kórlefolyásukban illetve prognózisukban jelentősen eltérnek. Ezért a kezelés megválasztása szempontjából alapvető jelentősége lehet ezen alcsoportok azonosításának. Betegeink immungenetikai hátterének felmérésével a magyar myositises betegek jellemzői összevethetővé válnak az eddig ismertetett nemzetközi eredményekkel. Az elvégzett genetikai vizsgálatok során a TNF-α G(– 308)A polimorfizmus előfordulását és prognosztikai szerepét vizsgáltam eset-kontroll módszer alapján. Az eredmények alapján magyar myositises betegekben a TNF-α–308A allél hordozása genetikai rizikófaktora lehet a JDM-nek, a DM-nek, a PM-nek és az OM-nek is - hasonlóan az irodalmi adatokhoz. A TNF-α–308A allél hordozása és a különböző kezdeti klinikai tünetek között nem találtunk kapcsolatot, kivéve, hogy DMes betegekben a Raynaud-jelenség és a sicca panaszok a TNF-α–308A allél hordozásával társultak. Az anti-Jo-1 antitest pozitivitás a TNF-α–308A allél hordozásával társult a PM-es betegcsoportban. Egyik betegcsoportban sem volt kimutatható kapcsolat a TNF-α–308A allél hordozása és az alkalmazott terápia, a kórlefolyás típusa, a calcinosis kialakulása és a funkcionális kimenetel között. DM-es és PM-es betegeinkben minden egyes HLA locus és a TNF-α–308 locus között kapcsoltság állt fenn. A leggyakrabban előforduló haplotípus a 8.1-es ősi haplotípus (HLA-DRB1*03–DQA1*05–DQB1*02–TNF-α–308A) volt.
114
Summary Juvenile dermatomyositis (DM) belongs to the heterogeneous group of idiopathic inflammatory myopathies (IIMs). The main characteristics of the disease are the weakness of the proximal muscles, as mediated by an autoimmune process and typical cutaneous symptoms. The disease may affect other organs, as well. As these disorders are rare it is very important to manage the patients in specialized centres. My goals were partly analysing the clinical aspects of juvenile DM (focusing on clinical characteristics, course, survival, functional outcome and quality of life), partly finding genetic risk factors in a Hungarian myositis population. The knowledge of these prognostic factors may be used in the clinical practice. To the proper assessment of the clinical characteristics, a national registry of patients with juvenile IIMs was elaborated in Hungary. Analysis was performed using data of 54 patients diagnosed between 1976 and 2004. Concerning the evaluation of clinical signs and symptoms their frequency was similar to the data of the relevant literature. It was an important aim to investigate the characteristics of clinical course and prognosis. In view of the disease course more than half of the patients have monophasic disease, while one third of them are suffering from polycyclic disease and the others have chronic illness. Chronic disease course was more frequent among JDM patients, than in DM patients. The risk of the relapse was found to be the highest during the first year after the remission. As relapses may occur after a prolonged disease-free interval, patients should be followed up for at least 2 years. There was no correlation between relapse free survival and initial therapeutic regimen. Since the initiation of glucocorticoid treatment 60 years ago the prognosis of JDM has become better and better. Nowadays the mortality rate is less then 3%. In this study, none of the juvenile patients died, while among IIM patients CAM has the worst prognosis. My work indicates that patients with juvenile and adult DM have similar or higher survival rates as it has been previously reported worldwide. I have not found significant difference between groups of juvenile and adult DM in point of survival. The improvement of the survival can be attributed to three main changes: firstly, the widespread use of new diagnostic tools and new serologic testing lead to early diagnosis and to the recognition
115
of milder forms of the disease; secondly the early use of more appropriate and more aggressive immunosuppressive and supportive therapy and lastly, the regular follow-up in departments specialized on the disease. Despite favourable survival probability, further investigations were needed to assess functional outcome. As it is well known, in adult cases CAM has the worst prognosis. One of my goals was to find out if there were CAM cases in juvenile patients. However, based on our IIM registry and the data of the Hungarian National Tumor Registry, no cases were identified. Routine cancer screening is not recommended in JDM patients, however, JDM patients treated with aggressive therapeutic regimens, e.g., cyclophosphamide or biologic treatment need particular attention in the future. One of my objectives was to longitudinally analyse disease activity, functional outcome and quality of life and to assess disease damage in regularly followed-up patients. Before the glucocorticoid era, half of the patients had disease damage. Now it is a real challenge to cure patients to achieve perfect functional outcome. Long-term outcome of the disease is poorly investigated in the scientific literature. Considering both medium- and long-term course functional outcome and quality of life are affected in a certain proportion of the patients. This was the first study to investigate quality of life in JDM patients. At the time of diagnosis the majority of the patients had limitations to some extent in performing activities of everyday life, and the quality of life was significantly different from healthy children. After the treatment period a significant increase in functional outcome was found; however, the patients’ life quality was affected on the long run as well. In the heterogeneous group of IIMs different subtypes can be identified with different phenotypic features (different signs and symptoms, and autoantibodies as well) based on the genetic background. Investigations of the immunogenetic characteristics may help with predicting the prognosis. Genetic analysis of the TNF-α G(–308)A polymorphism revealed that our patients have similar characteristics to the Caucasian myositis population. TNF-α–308A allele was a genetic factor for JDM, DM, PM and OM. There were no associations found between TNF-α–308A allele and clinical symptoms, except for Raynaud-phenomenon and sicca symptoms in DM patients. AntiJo-1 antibody was associated with the TNF-α–308A allele in PM patients. No association was found between TNF-α–308A allele and treatment, course, calcinosis,
116
and functional outcome. The TNF-α–308 locus was linked with HLA-DRB1, HLADQA1 and DQB1 in DM and PM patients. The most frequent haplotype was the ancestral 8.1 (HLA-DRB1*03–DQA1*05–DQB1*02–TNF-α–308A).
117
Irodalomjegyzék 1.
2. 3. 4. 5. 6. 7.
8.
9. 10.
11. 12.
13.
Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis Rheum 23 (5): 581-90, 1980. Abdallah-Lotf M, Grasland A, Vinceneux P, Sigal-Grinberg M. Regression of cutis calcinosis with diltiazem in adult dermatomyositis. Eur J Dermatol 15 (2): 102-4, 2005. Abinun M, Foster HE, Ramesh V, Craft AW. Heterogeneity of juvenile dermatomyositis. Lancet 355 (9210): 1186, 2000. Adams EM, Plotz PH. The treatment of myositis. How to approach resistant disease. Rheum Dis Clin North Am 21 (1): 179-202, 1995. Agarwal SK, Monach PA, Docken WP, Coblyn JS. Characterization of relapses in adult idiopathic inflammatory myopathies. Clin Rheumatol 25 (4): 476-81, 2006. Al-Mayouf S, Al-Mazyed A, Bahabri S. Efficacy of early treatment of severe juvenile dermatomyositis with intravenous methylprednisolone and methotrexate. Clin Rheumatol 19 (2): 138-41, 2000. Aleksza M, Szegedi A, Antal-Szalmas P, Irinyi B, Gergely L, Ponyi A, Hunyadi J, Sipka S, Zeher M, Szegedi G, Danko K. Altered cytokine expression of peripheral blood lymphocytes in polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 64 (10): 1485-9, 2005. Alsufyani KA, Ortiz-Alvarez O, Cabral DA, Tucker LB, Petty RE, Nadel H, Malleson PN. Bone mineral density in children and adolescents with systemic lupus erythematosus, juvenile dermatomyositis, and systemic vasculitis: relationship to disease duration, cumulative corticosteroid dose, calcium intake, and exercise. J Rheumatol 32 (4): 729-33, 2005. Ambler GR, Chaitow J, Rogers M, McDonald DW, Ouvrier RA. Rapid improvement of calcinosis in juvenile dermatomyositis with alendronate therapy. J Rheumatol 32 (9): 1837-9, 2005. Apaz MT, Saad-Magalhaes C, Pistorio A, Ravelli A, de Oliveira Sato J, Marcantoni MB, Meiorin S, Filocamo G, Pilkington C, Maillard S, Al-Mayouf S, Prahalad S, Fasth A, Joos R, Schikler K, Mozolova D, Landgraf JM, Martini A, Ruperto N. Health-related quality of life of patients with juvenile dermatomyositis: results from the Pediatric Rheumatology International Trials Organisation multinational quality of life cohort study. Arthritis Rheum 61 (4): 509-17, 2009. Argov Z, Eisenberg I, Grabov-Nardini G, Sadeh M, Wirguin I, Soffer D, Mitrani-Rosenbaum S. Hereditary inclusion body myopathy: the Middle Eastern genetic cluster. Neurology 60 (9): 1519-23, 2003. Arnett FC, Targoff IN, Mimori T, Goldstein R, Warner NB, Reveille JD. Interrelationship of major histocompatibility complex class II alleles and autoantibodies in four ethnic groups with various forms of myositis. Arthritis Rheum 39 (9): 1507-18, 1996. Ascherman DP. Pulmonary complications of inflammatory myopathy. Curr Rheumatol Rep 4 (5): 409-14, 2002.
118
14.
15. 16.
17.
18. 19. 20. 21.
22. 23. 24. 25. 26. 27.
28.
Baechler EC, Bauer JW, Slattery CA, Ortmann WA, Espe KJ, Novitzke J, Ytterberg SR, Gregersen PK, Behrens TW, Reed AM. An interferon signature in the peripheral blood of dermatomyositis patients is associated with disease activity. Mol Med 13 (1-2): 59-68, 2007. Banker BQ, Victor M. Dermatomyositis (systemic angiopathy) of childhood. Medicine (Baltimore) 45 (4): 261-89, 1966. Barbasso Helmers S, Dastmalchi M, Alexanderson H, Nennesmo I, Esbjornsson M, Lindvall B, Lundberg IE. Limited effects of high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment on molecular expression in muscle tissue of patients with inflammatory myopathies. Ann Rheum Dis 66 (10): 1276-83, 2007. Bartoccioni E, Gallucci S, Scuderi F, Ricci E, Servidei S, Broccolini A, Tonali P. MHC class I, MHC class II and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression in inflammatory myopathies. Clin Exp Immunol 95 (1): 166-72, 1994. Benbassat J, Gefel D, Larholt K, Sukenik S, Morgenstern V, Zlotnick A. Prognostic factors in polymyositis/dermatomyositis. A computer-assisted analysis of ninety-two cases. Arthritis Rheum 28 (3): 249-55, 1985. Berger RG, Featherstone GL, Raasch RH, McCartney WH, Hadler NM. Treatment of calcinosis universalis with low-dose warfarin. Am J Med 83 (1): 72-6, 1987. Berkes A, Mogyorosy G. [Principles of quality of life measurement and its application in childhood]. Orv Hetil 149 (26): 1215-24, 2008. Bingham A, Mamyrova G, Rother KI, Oral E, Cochran E, Premkumar A, Kleiner D, James-Newton L, Targoff IN, Pandey JP, Carrick DM, Sebring N, O'Hanlon TP, Ruiz-Hidalgo M, Turner M, Gordon LB, Laborda J, Bauer SR, Blackshear PJ, Imundo L, Miller FW, Rider LG. Predictors of acquired lipodystrophy in juvenile-onset dermatomyositis and a gradient of severity. Medicine (Baltimore) 87 (2): 70-86, 2008. Blane CE, White SJ, Braunstein EM, Bowyer SL, Sullivan DB. Patterns of calcification in childhood dermatomyositis. AJR Am J Roentgenol 142 (2): 397400, 1984. Bode RK, Klein-Gitelman MS, Miller ML, Lechman TS, Pachman LM. Disease activity score for children with juvenile dermatomyositis: reliability and validity evidence. Arthritis Rheum 49 (1): 7-15, 2003. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N Engl J Med 292 (7): 344-7, 1975. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med 292 (8): 403-7, 1975. Briot K, Roux C. Drug-induced osteoporosis: beyond glucocorticoids. Curr Rheumatol Rep 10 (2): 102-9, 2008. Bronner IM, Hoogendijk JE, de Visser M, van de Vlekkert J, Badrising UA, Wintzen AR, Uitdehaag BM, Blokland-Fromme M, Leusen JH, van der Pol WL. Association of the leukocyte immunoglobulin G (Fcgamma) receptor IIIa158V/F polymorphism with inflammatory myopathies in Dutch patients. Tissue Antigens 73 (6): 586-9, 2009. Brouwer R, Hengstman GJ, Vree Egberts W, Ehrfeld H, Bozic B, Ghirardello A, Grondal G, Hietarinta M, Isenberg D, Kalden JR, Lundberg I, Moutsopoulos H,
119
29.
30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37.
38. 39. 40. 41. 42.
43.
Roux-Lombard P, Vencovsky J, Wikman A, Seelig HP, van Engelen BG, van Venrooij WJ. Autoantibody profiles in the sera of European patients with myositis. Ann Rheum Dis 60 (2): 116-23, 2001. Brown VE, Pilkington CA, Feldman BM, Davidson JE, Network for Juvenile Dermatomyositis PRES. An international consensus survey of the diagnostic criteria for juvenile dermatomyositis (JDM). Rheumatology (Oxford) 45 (8): 990-3, 2006. Buchbinder R, Forbes A, Hall S, Dennett X, Giles G. Incidence of malignant disease in biopsy-proven inflammatory myopathy. A population-based cohort study. Ann Intern Med 134 (12): 1087-95, 2001. Buchbinder R, Hill CL. Malignancy in patients with inflammatory myopathy. Curr Rheumatol Rep 4 (5): 415-26, 2002. Callen JP. Dermatomyositis. Lancet 355 (9197): 53-7, 2000. Callen JP. Photosensitivity in collagen vascular diseases. Semin Cutan Med Surg 18 (4): 293-6, 1999. Cao H, Parikh TN, Zheng J. Amyopathic dermatomyositis or dermatomyositislike skin disease: retrospective review of 16 cases with amyopathic dermatomyositis. Clin Rheumatol 28 (8): 979-84, 2009. Caproni M, Torchia D, Cardinali C, Volpi W, Del Bianco E, D'Agata A, Fabbri P. Infiltrating cells, related cytokines and chemokine receptors in lesional skin of patients with dermatomyositis. Br J Dermatol 151 (4): 784-91, 2004. Castro TC, Terreri MT, Szejnfeld VL, Len C, Fonseca AS, Hilario MO. Bone mineral density of Brazilian girls with juvenile dermatomyositis. Braz J Med Biol Res 38 (2): 309-13, 2005. Cespedes-Cruz A, Gutierrez-Suarez R, Pistorio A, Ravelli A, Loy A, Murray KJ, Gerloni V, Wulffraat N, Oliveira S, Walsh J, Penades IC, Alpigiani MG, Lahdenne P, Saad-Magalhaes C, Cortis E, Lepore L, Kimura Y, Wouters C, Martini A, Ruperto N. Methotrexate improves the health-related quality of life of children with juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 67 (3): 309-14, 2008. Chalmers A, Sayson R, Walters K. Juvenile dermatomyositis: medical, social and economic status in adulthood. Can Med Assoc J 126 (1): 31-3, 1982. Chan WP, Liu GC. MR imaging of primary skeletal muscle diseases in children. AJR Am J Roentgenol 179 (4): 989-97, 2002. Chevrel G, Calvet A, Belin V, Miossec P. Dermatomyositis associated with the presence of parvovirus B19 DNA in muscle. Rheumatology (Oxford) 39 (9): 1037-9, 2000. Chiappetta N, Steier J, Gruber B. Rituximab in the treatment of refractory dermatomyositis. J Clin Rheumatol 11 (5): 264-6, 2005. Chinoy H, Platt H, Lamb JA, Betteridge Z, Gunawardena H, Fertig N, Varsani H, Davidson J, Oddis CV, McHugh NJ, Wedderburn LR, Ollier WE, Cooper RG, Collaboration UKAOMI, the Juvenile Dermatomyositis Research G. The protein tyrosine phosphatase N22 gene is associated with juvenile and adult idiopathic inflammatory myopathy independent of the HLA 8.1 haplotype in British Caucasian patients. Arthritis Rheum 58 (10): 3247-54, 2008. Chinoy H, Salway F, John S, Fertig N, Tait BD, Oddis CV, Ollier WE, Cooper RG. Tumour necrosis factor-{alpha} single nucleotide polymorphisms are not
120
44. 45. 46. 47. 48.
49. 50. 51.
52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60.
independent of HLA class I in UK Caucasians with adult onset idiopathic inflammatory myopathies. Rheumatology (Oxford) 46 (9): 1411-6, 2007. Chowdhary V, Wakhlu A, Agarwal A, Misra R. Outcome in juvenile dermatomyositis. Indian Pediatr 39 (10): 931-5, 2002. Christensen ML, Pachman LM, Schneiderman R, Patel DC, Friedman JM. Prevalence of Coxsackie B virus antibodies in patients with juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum 29 (11): 1365-70, 1986. Cohran VC, Griffiths M, Heubi JE. Bone mineral density in children exposed to chronic glucocorticoid therapy. Clin Pediatr (Phila) 47 (5): 469-75, 2008. Compeyrot-Lacassagne S, Feldman BM. Inflammatory myopathies in children. Rheum Dis Clin North Am 33 (3): 525-53, vii, 2007. Constantin T, Ponyi A, Orban I, Molnar K, Derfalvi B, Dicso F, Kalovics T, Muller J, Garami M, Sallai A, Balogh Z, Szalai Z, Fekete G, Danko K. National registry of patients with juvenile idiopathic inflammatory myopathies in Hungary--clinical characteristics and disease course of 44 patients with juvenile dermatomyositis. Autoimmunity 39 (3): 223-32, 2006. Cooper GS, Miller FW, Pandey JP. The role of genetic factors in autoimmune disease: implications for environmental research. Environ Health Perspect 107 Suppl 5: 693-700, 1999. Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, French AR, Shih FF, White AJ. Rituximab for the treatment of juvenile dermatomyositis: a report of four pediatric patients. Arthritis Rheum 56 (9): 3107-11, 2007. Cottin V, Thivolet-Bejui F, Reynaud-Gaubert M, Cadranel J, Delaval P, Ternamian PJ, Cordier JF. Interstitial lung disease in amyopathic dermatomyositis, dermatomyositis and polymyositis. Eur Respir J 22 (2): 24550, 2003. Coyne P, Hamilton J, Heycock C, Saravanan V, Coulson E, Kelly CA. Acute lower respiratory tract infections in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 34 (9): 1832-6, 2007. Crowson AN, Magro CM. The role of microvascular injury in the pathogenesis of cutaneous lesions of dermatomyositis. Hum Pathol 27 (1): 15-9, 1996. Crowson AN, Magro CM, Dawood MR. A causal role for parvovirus B19 infection in adult dermatomyositis and other autoimmune syndromes. J Cutan Pathol 27 (10): 505-15, 2000. Dalakas MC. High-dose intravenous immunoglobulin in inflammatory myopathies: experience based on controlled clinical trials. Neurol Sci 24 Suppl 4: S256-9, 2003. Dalakas MC. Muscle biopsy findings in inflammatory myopathies. Rheum Dis Clin North Am 28 (4): 779-98, vi, 2002. Dalakas MC. Polymyositis, dermatomyositis and inclusion-body myositis. N Engl J Med 325 (21): 1487-98, 1991. Dalakas MC. Progress in inflammatory myopathies: good but not good enough. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70 (5): 569-73, 2001. Dalakas MC. The use of intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases: evidence-based indications and safety profile. Pharmacol Ther 102 (3): 177-93, 2004. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 362 (9388): 971-82, 2003.
121
61.
62. 63. 64.
65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74.
75.
Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM, Soueidan SA, Stein DP, Otero C, Dinsmore ST, McCrosky S. A controlled trial of high-dose intravenous immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis. N Engl J Med 329 (27): 1993-2000, 1993. Danko K, Ponyi A, Constantin T, Borgulya G, Szegedi G. Long-term survival of patients with idiopathic inflammatory myopathies according to clinical features: a longitudinal study of 162 cases. Medicine (Baltimore) 83 (1): 35-42, 2004. Darin N, Tulinius M. Neuromuscular disorders in childhood: a descriptive epidemiological study from western Sweden. Neuromuscul Disord 10 (1): 1-9, 2000. Dastmalchi M, Grundtman C, Alexanderson H, Mavragani CP, Einarsdottir H, Barbasso Helmers S, Elvin K, Crow MK, Nennesmo I, Lundberg IEMP. A high incidence of disease flares in an open pilot study of infliximab in patients with refractory inflammatory myopathies. Ann Rheum Dis, 2008. de Padilla CM, Reed AM. Dendritic cells and the immunopathogenesis of idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 20 (6): 669-74, 2008. De Paepe B, De Keyzer K, Martin JJ, De Bleecker JL. Alpha-chemokine receptors CXCR1-3 and their ligands in idiopathic inflammatory myopathies. Acta Neuropathol 109 (6): 576-82, 2005. Dinh HV, McCormack C, Hall S, Prince HM. Rituximab for the treatment of the skin manifestations of dermatomyositis: a report of 3 cases. J Am Acad Dermatol 56 (1): 148-53, 2007. Dold S, Justiniano ME, Marquez J, Espinoza LR. Treatment of early and refractory dermatomyositis with infliximab: a report of two cases. Clin Rheumatol 26 (7): 1186-8, 2007. Dourmishev L, Meffert H, Piazena H. Dermatomyositis: comparative studies of cutaneous photosensitivity in lupus erythematosus and normal subjects. Photodermatol Photoimmunol Photomed 20 (5): 230-4, 2004. Efthimiou P. Tumor necrosis factor-alpha in inflammatory myopathies: pathophysiology and therapeutic implications. Semin Arthritis Rheum 36 (3): 168-72, 2006. Ertekin C, Secil Y, Yuceyar N, Aydogdu I. Oropharyngeal dysphagia in polymyositis/dermatomyositis. Clin Neurol Neurosurg 107 (1): 32-7, 2004. Escalante A, Miller L, Beardmore TD. Resistive exercise in the rehabilitation of polymyositis/dermatomyositis. J Rheumatol 20 (8): 1340-4, 1993. Excoffier L, Laval G, Balding D. Gametic phase estimation over large genomic regions using an adaptive window approach. Hum Genomics 1 (1): 7-19, 2003. Fall N, Bove KE, Stringer K, Lovell DJ, Brunner HI, Weiss J, Higgins GC, Bowyer SL, Graham TB, Thornton S, Grom AA. Association between lack of angiogenic response in muscle tissue and high expression of angiostatic ELRnegative CXC chemokines in patients with juvenile dermatomyositis: possible link to vasculopathy. Arthritis Rheum 52 (10): 3175-80, 2005. Fathi M, Dastmalchi M, Rasmussen E, Lundberg IE, Tornling G. Interstitial lung disease, a common manifestation of newly diagnosed polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 63 (3): 297-301, 2004.
122
76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84.
85.
86. 87. 88. 89. 90. 91.
Fedczyna TO, Lutz J, Pachman LM. Expression of TNFalpha by muscle fibers in biopsies from children with untreated juvenile dermatomyositis: association with the TNFalpha-308A allele. Clin Immunol 100 (2): 236-9, 2001. Feldman BM, Ayling-Campos A, Luy L, Stevens D, Silverman ED, Laxer RM. Measuring disability in juvenile dermatomyositis: validity of the childhood health assessment questionnaire. J Rheumatol 22 (2): 326-31, 1995. Feldman BM, Reichlin M, Laxer RM, Targoff IN, Stein LD, Silverman ED. Clinical significance of specific autoantibodies in juvenile dermatomyositis. J Rheumatol 23 (10): 1794-7, 1996. Fidzianska A, Kaminska A. Congenital myopathy with abundant ring fibres, rimmed vacuoles and inclusion body myositis-type inclusions. Neuropediatrics 34 (1): 40-4, 2003. Fishel B, Diamant S, Papo I, Yaron M. CT assessment of calcinosis in a patient with dermatomyositis. Clin Rheumatol 5 (2): 242-4, 1986. Fisler RE, Liang MG, Fuhlbrigge RC, Yalcindag A, Sundel RP. Aggressive management of juvenile dermatomyositis results in improved outcome and decreased incidence of calcinosis. J Am Acad Dermatol 47 (4): 505-11, 2002. Fitzgerald-Bocarsly P, Dai J, Singh S. Plasmacytoid dendritic cells and type I IFN: 50 years of convergent history. Cytokine Growth Factor Rev 19 (1): 3-19, 2008. Fox SA, Finklestone E, Robbins PD, Mastaglia FL, Swanson NR. Search for persistent enterovirus infection of muscle in inflammatory myopathies. J Neurol Sci 125 (1): 70-6, 1994. Friedman JM, Pachman LM, Maryjowski ML, Jonasson O, Battles ND, Crowe WE, Fink CW, Hanson V, Levinson JE, Spencer CH, Sullivan DB. Immunogenetic studies of juvenile dermatomyositis. HLA antigens in patients and their families. Tissue Antigens 21 (1): 45-9, 1983. Friedman JM, Pachman LM, Maryjowski ML, Radvany RM, Crowe WE, Hanson V, Levinson JE, Spencer CH. Immunogenetic studies of juvenile dermatomyositis: HLA-DR antigen frequencies. Arthritis Rheum 26 (2): 214-6, 1983. Fries JF, Spitz PW, Young DY. The dimensions of health outcomes: the health assessment questionnaire, disability and pain scales. J Rheumatol 9 (5): 789-93, 1982. Furuya T, Hakoda M, Higami K, Ueda H, Tsuchiya N, Tokunaga K, Kamatani N, Kashiwazaki S. Association of HLA class I and class II alleles with myositis in Japanese patients. J Rheumatol 25 (6): 1109-14, 1998. Garcia-de la Torre I, Ramirez-Casillas A, Hernandez-Vazquez L. Acute familial myositis with a common autoimmune response. Arthritis Rheum 34 (6): 744-50, 1991. Garcia J. MRI in inflammatory myopathies. Skeletal Radiol 29 (8): 425-38, 2000. Gardner-Medwin JM, Irwin G, Johnson K. MRI in juvenile idiopathic arthritis and juvenile dermatomyositis. Ann N Y Acad Sci 1154: 52-83, 2009. Gerami P, Walling HW, Lewis J, Doughty L, Sontheimer RD. A systematic review of juvenile-onset clinically amyopathic dermatomyositis. Br J Dermatol 157 (4): 637-44, 2007.
123
92.
93. 94. 95.
96. 97. 98.
99.
100. 101.
102. 103. 104. 105.
Ginn LR, Lin JP, Plotz PH, Bale SJ, Wilder RL, Mbauya A, Miller FW. Familial autoimmunity in pedigrees of idiopathic inflammatory myopathy patients suggests common genetic risk factors for many autoimmune diseases. Arthritis Rheum 41 (3): 400-5, 1998. Gold R, Stangel M, Dalakas MC. Drug Insight: the use of intravenous immunoglobulin in neurology--therapeutic considerations and practical issues. Nat Clin Pract Neurol 3 (1): 36-44, 2007. Greenberg SA. Inclusion body myositis: review of recent literature. Curr Neurol Neurosci Rep 9 (1): 83-9, 2009. Greenberg SA, Pinkus JL, Pinkus GS, Burleson T, Sanoudou D, Tawil R, Barohn RJ, Saperstein DS, Briemberg HR, Ericsson M, Park P, Amato AA. Interferon-alpha/beta-mediated innate immune mechanisms in dermatomyositis. Ann Neurol 57 (5): 664-78, 2005. Greenberg SA, Sanoudou D, Haslett JN, Kohane IS, Kunkel LM, Beggs AH, Amato AA. Molecular profiles of inflammatory myopathies. Neurology 59 (8): 1170-82, 2002. Griffin TA, Reed AM. Pathogenesis of myositis in children. Curr Opin Rheumatol 19 (5): 487-91, 2007. Guiducci C, Coffman RL, Barrat FJ. Signalling pathways leading to IFN-alpha production in human plasmacytoid dendritic cell and the possible use of agonists or antagonists of TLR7 and TLR9 in clinical indications. J Intern Med 265 (1): 43-57, 2009. Gunawardena H, Wedderburn LR, North J, Betteridge Z, Dunphy J, Chinoy H, Davidson JE, Cooper RG, McHugh NJ. Clinical associations of autoantibodies to a p155/140 kDa doublet protein in juvenile dermatomyositis. Rheumatology (Oxford) 47 (3): 324-8, 2008. Guo SW, Thompson EA. Performing the exact test of Hardy-Weinberg proportion for multiple alleles. Biometrics 48 (2): 361-72, 1992. Gutierrez-Suarez R, Pistorio A, Cespedes Cruz A, Norambuena X, Flato B, Rumba I, Harjacek M, Nielsen S, Susic G, Mihaylova D, Huemer C, MeloGomes J, Andersson-Gare B, Balogh Z, De Cunto C, Vesely R, Pagava K, Romicka AM, Burgos-Vargas R, Martini A, Ruperto N, Pediatric Rheumatology International Trials O. Health-related quality of life of patients with juvenile idiopathic arthritis coming from 3 different geographic areas. The PRINTO multinational quality of life cohort study. Rheumatology (Oxford) 46 (2): 31420, 2007. Hanissian AS, Masi AT, Pitner SE, Cape CC, Medsger TA, Jr. Polymyositis and dermatomyositis in children: an epidemiologic and clinical comparative analysis. J Rheumatol 9 (3): 390-4, 1982. Harel L, Harel G, Korenreich L, Straussberg R, Amir J. Treatment of calcinosis in juvenile dermatomyositis with probenecid: the role of phosphorus metabolism in the development of calcifications. J Rheumatol 28 (5): 1129-32, 2001. Harris-Love MO. Physical activity and disablement in the idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 15 (6): 679-90, 2003. Hassan AB, Fathi M, Dastmalchi M, Lundberg IE, Padyukov L. Genetically determined imbalance between serum levels of tumour necrosis factor (TNF) and interleukin (IL)-10 is associated with anti-Jo-1 and anti-Ro52 autoantibodies in patients with poly- and dermatomyositis. J Autoimmun 27 (1): 62-8, 2006.
124
106.
107.
108. 109.
110.
111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. 120. 121. 122.
Hassan AB, Nikitina-Zake L, Sanjeevi CB, Lundberg IE, Padyukov L. Association of the proinflammatory haplotype (MICA5.1/TNF2/TNFa2/DRB1*03) with polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum 50 (3): 1013-5, 2004. Hausmanowa-Petrusewicz I, Kowalska-Oledzka E, Miller FW, JarzabekChorzelska M, Targoff IN, Blaszczyk-Kostanecka M, Jablonska S. Clinical, serologic, and immunogenetic features in Polish patients with idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Rheum 40 (7): 1257-66, 1997. Heckmatt J, Hasson N, Saunders C, Thompson N, Peters AM, Cambridge G, Rose M, Hyde SA, Dubowitz V. Cyclosporin in juvenile dermatomyositis. Lancet 1 (8646): 1063-6, 1989. Hengstman GJ, De Bleecker JL, Feist E, Vissing J, Denton CP, Manoussakis MN, Slott Jensen H, van Engelen BG, van den Hoogen FH. Open-label trial of anti-TNF-alpha in dermato- and polymyositis treated concomitantly with methotrexate. Eur Neurol 59 (3-4): 159-63, 2008. Hengstman GJ, van den Hoogen FH, Barrera P, Netea MG, Pieterse A, van de Putte LB, van Engelen BG. Successful treatment of dermatomyositis and polymyositis with anti-tumor-necrosis-factor-alpha: preliminary observations. Eur Neurol 50 (1): 10-5, 2003. Hengstman GJ, van den Hoogen FH, van Engelen BG. Treatment of dermatomyositis and polymyositis with anti-tumor necrosis factor-alpha: longterm follow-up. Eur Neurol 52 (1): 61-3, 2004. Hengstman GJ, van Venrooij WJ, Vencovsky J, Moutsopoulos HM, van Engelen BG. The relative prevalence of dermatomyositis and polymyositis in Europe exhibits a latitudinal gradient. Ann Rheum Dis 59 (2): 141-2, 2000. Hennekam RC, Hiemstra I, Jennekens FG, Kuis W. Juvenile dermatomyositis in first cousins. N Engl J Med 323 (3): 199, 1990. Henning JS, Witkiewicz A, Schaffer JV, Orlow SJ. Juvenile amyopathic dermatomyositis. Dermatol Online J 11 (4): 11, 2005. Hicks JE. Role of rehabilitation in the management of myopathies. Curr Opin Rheumatol 10 (6): 548-55, 1998. Hicks JE, Drinkard B, Summers RM, Rider LG. Decreased aerobic capacity in children with juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum 47 (2): 118-23, 2002. Hicks JE, Miller F, Plotz P, Chen TH, Gerber L. Isometric exercise increases strength and does not produce sustained creatinine phosphokinase increases in a patient with polymyositis. J Rheumatol 20 (8): 1399-401, 1993. Hilario MO, Yamashita H, Lutti D, Len C, Terreri MT, Lederman H. Juvenile idiopathic inflammatory myopathies: the value of magnetic resonance imaging in the detection of muscle involvement. Sao Paulo Med J 118 (2): 35-40, 2000. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, Pukkala E, Mellemkjaer L, Airio A, Evans SR, Felson DT. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet 357 (9250): 96-100, 2001. Hirakata M, Nagai S. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol 12 (6): 501-8, 2000. Hochberg MC. Epidemiology of polymyositis/dermatomyositis. Mt Sinai J Med 55 (6): 447-52, 1988. Hochberg MC, Feldman D, Stevens MB. Adult onset polymyositis/dermatomyositis: an analysis of clinical and laboratory features
125
123. 124. 125. 126. 127. 128.
129.
130.
131.
132. 133. 134. 135.
and survival in 76 patients with a review of the literature. Semin Arthritis Rheum 15 (3): 168-78, 1986. Hochberg MC, Feldman D, Stevens MB, Arnett FC, Reichlin M. Antibody to Jo-1 in polymyositis/dermatomyositis: association with interstitial pulmonary disease. J Rheumatol 11 (5): 663-5, 1984. Hochberg MC, Lopez-Acuna D, Gittelsohn AM. Mortality from polymyositis and dermatomyositis in the United States, 1968-1978. Arthritis Rheum 26 (12): 1465-71, 1983. Hohlfeld R, Engel AG, Goebels N, Behrens L. Cellular immune mechanisms in inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 9 (6): 520-6, 1997. Hollar CB, Jorizzo JL. Topical tacrolimus 0.1% ointment for refractory skin disease in dermatomyositis: a pilot study. J Dermatolog Treat 15 (1): 35-9, 2004. Huber A, Feldman BM. Long-term outcomes in juvenile dermatomyositis: how did we get here and where are we going? Curr Rheumatol Rep 7 (6): 441-6, 2005. Huber AM, Feldman BM, Rennebohm RM, Hicks JE, Lindsley CB, Perez MD, Zemel LS, Wallace CA, Ballinger SH, Passo MH, Reed AM, Summers RM, White PH, Katona IM, Miller FW, Lachenbruch PA, Rider LG. Validation and clinical significance of the Childhood Myositis Assessment Scale for assessment of muscle function in the juvenile idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Rheum 50 (5): 1595-603, 2004. Huber AM, Hicks JE, Lachenbruch PA, Perez MD, Zemel LS, Rennebohm RM, Wallace CA, Lindsley CB, Passo MH, Ballinger SH, Bowyer SL, Reed AM, White PH, Katona IM, Miller FW, Rider LG, Feldman BM. Validation of the Childhood Health Assessment Questionnaire in the juvenile idiopathic myopathies. Juvenile Dermatomyositis Disease Activity Collaborative Study Group. J Rheumatol 28 (5): 1106-11, 2001. Huber AM, Lang B, LeBlanc CM, Birdi N, Bolaria RK, Malleson P, MacNeil I, Momy JA, Avery G, Feldman BM. Medium- and long-term functional outcomes in a multicenter cohort of children with juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum 43 (3): 541-9, 2000. Huemer C, Kitson H, Malleson PN, Sanderson S, Huemer M, Cabral DA, Chanoine JP, Petty RE. Lipodystrophy in patients with juvenile dermatomyositis--evaluation of clinical and metabolic abnormalities. J Rheumatol 28 (3): 610-5, 2001. Iannone F, Scioscia C, Falappone PC, Covelli M, Lapadula G. Use of etanercept in the treatment of dermatomyositis: a case series. J Rheumatol 33 (9): 1802-4, 2006. Ichiki Y, Akiyama T, Shimozawa N, Suzuki Y, Kondo N, Kitajima Y. An extremely severe case of cutaneous calcinosis with juvenile dermatomyositis, and successful treatment with diltiazem. Br J Dermatol 144 (4): 894-7, 2001. Ioannou Y, Sultan S, Isenberg DA. Myositis overlap syndromes. Curr Opin Rheumatol 11 (6): 468-74, 1999. Isenberg DA, Allen E, Farewell V, Ehrenstein MR, Hanna MG, Lundberg IE, Oddis C, Pilkington C, Plotz P, Scott D, Vencovsky J, Cooper R, Rider L, Miller F. International consensus outcome measures for patients with idiopathic inflammatory myopathies. Development and initial validation of myositis
126
136. 137. 138.
139. 140. 141. 142.
143.
144. 145. 146.
147. 148. 149. 150. 151.
152.
activity and damage indices in patients with adult onset disease. Rheumatology (Oxford) 43 (1): 49-54, 2004. Jablonska S, Blaszczyk M. Scleromyositis: a scleroderma/polymyositis overlap syndrome. Clin Rheumatol 17 (6): 465-7, 1998. Jablonska S, Blaszyk M. Scleromyositis (scleroderma/polimyositis overlap) is an entity. J Eur Acad Dermatol Venereol 18 (3): 265-6, 2004. Kaji K, Fujimoto M, Hasegawa M, Kondo M, Saito Y, Komura K, Matsushita T, Orito H, Hamaguchi Y, Yanaba K, Itoh M, Asano Y, Seishima M, Ogawa F, Sato S, Takehara K. Identification of a novel autoantibody reactive with 155 and 140 kDa nuclear proteins in patients with dermatomyositis: an association with malignancy. Rheumatology (Oxford) 46 (1): 25-8, 2007. Kaló Z, Péntek M. Az életminőség mérése. In: Gulácsi L, ed. Egészséggazdaságtan: Medicina, pp. 161-199, 2005. Kankeleit H. Über primäre nichteitrige polymyositis. Dtsch Arch Klin Med. 120: 335-49., 1916. Kendall F, McCreary E, Povance P. Muscles: Testing and function. Baltimore: Williams and Wilkins, 1993. Kimball AB, Summers RM, Turner M, Dugan EM, Hicks J, Miller FW, Rider LG. Magnetic resonance imaging detection of occult skin and subcutaneous abnormalities in juvenile dermatomyositis. Implications for diagnosis and therapy. Arthritis Rheum 43 (8): 1866-73, 2000. Kobayashi I, Yamada M, Takahashi Y, Kawamura N, Okano M, Sakiyama Y, Kobayashi K. Interstitial lung disease associated with juvenile dermatomyositis: clinical features and efficacy of cyclosporin A. Rheumatology (Oxford) 42 (2): 371-4, 2003. Kopp M, Kovács M, eds. A magyar népesség életminősége az ezredfordulón: Semmelweis Kiadó, 2006. Kovacs SO, Kovacs SC. Dermatomyositis. J Am Acad Dermatol 39 (6): 899920; quiz 921-2, 1998. Krahn M, Lopez de Munain A, Streichenberger N, Bernard R, Pecheux C, Testard H, Pena-Segura JL, Yoldi E, Cabello A, Romero NB, Poza JJ, BouillotEimer S, Ferrer X, Goicoechea M, Garcia-Bragado F, Leturcq F, Urtizberea JA, Levy N. CAPN3 mutations in patients with idiopathic eosinophilic myositis. Ann Neurol 59 (6): 905-11, 2006. Lam WW, Chan H, Chan YL, Fung JW, So NM, Metreweli C. MR imaging in amyopathic dermatomyositis. Acta Radiol 40 (1): 69-72, 1999. Lambie JA, Duff IF. Familial Occurrence of Dermatomyositis. Case Reports and a Family Survey. Ann Intern Med 59: 839-47, 1963. Landgraf J, Abetz L, Ware J. Child Health Questionnaire (CHQ): A user's manual. Boston: The Health Institute, New England Medical Center, 1996. Lassoued K, Saiag P, Anglade MC, Roujeau JC, Touraine RL. Failure of warfarin in treatment of calcinosis universalis. Am J Med 84 (4): 795-6, 1988. Leff RL, Burgess SH, Miller FW, Love LA, Targoff IN, Dalakas MC, Joffe MM, Plotz PH. Distinct seasonal patterns in the onset of adult idiopathic inflammatory myopathy in patients with anti-Jo-1 and anti-signal recognition particle autoantibodies. Arthritis Rheum 34 (11): 1391-6, 1991. Levine TD. Rituximab in the treatment of dermatomyositis: an open-label pilot study. Arthritis Rheum 52 (2): 601-7, 2005.
127
153. 154. 155.
156. 157.
158.
159. 160. 161.
162.
163.
164. 165.
Li CK, Varsani H, Holton JL, Gao B, Woo P, Wedderburn LR. MHC Class I overexpression on muscles in early juvenile dermatomyositis. J Rheumatol 31 (3): 605-9, 2004. Li J, Tripathi RC, Tripathi BJ. Drug-induced ocular disorders. Drug Saf 31 (2): 127-41, 2008. Liu JF, Xu A, Li YW, Du XH, Tang X, Ou YJ. Tumor necrosis factor-alpha308G/A promoter polymorphism is associated with the susceptibility of polymyositis/dermatomyositis in a Chinese Han population. J Dermatol 34 (5): 353-5, 2007. Lopez de Padilla CM, Vallejo AN, McNallan KT, Vehe R, Smith SA, Dietz AB, Vuk-Pavlovic S, Reed AM. Plasmacytoid dendritic cells in inflamed muscle of patients with juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum 56 (5): 1658-68, 2007. Love LA, Leff RL, Fraser DD, Targoff IN, Dalakas M, Plotz PH, Miller FW. A new approach to the classification of idiopathic inflammatory myopathy: myositis-specific autoantibodies define useful homogeneous patient groups. Medicine (Baltimore) 70 (6): 360-74, 1991. Lovell DJ, Lindsley CB, Rennebohm RM, Ballinger SH, Bowyer SL, Giannini EH, Hicks JE, Levinson JE, Mier R, Pachman LM, Passo MH, Perez MD, Reed AM, Schikler KN, Smith M, Zemel LS, Rider LG. Development of validated disease activity and damage indices for the juvenile idiopathic inflammatory myopathies. II. The Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS): a quantitative tool for the evaluation of muscle function. The Juvenile Dermatomyositis Disease Activity Collaborative Study Group. Arthritis Rheum 42 (10): 2213-9, 1999. Machado P, Miller A, Holton J, Hanna M. Sporadic inclusion body myositis: an unsolved mystery. Acta Reumatol Port 34 (2A): 161-82, 2009. Maillard SM, Jones R, Owens C, Pilkington C, Woo P, Wedderburn LR, Murray KJ. Quantitative assessment of MRI T2 relaxation time of thigh muscles in juvenile dermatomyositis. Rheumatology (Oxford) 43 (5): 603-8, 2004. Mamyrova G, Kleiner DE, James-Newton L, Shaham B, Miller FW, Rider LG. Late-onset gastrointestinal pain in juvenile dermatomyositis as a manifestation of ischemic ulceration from chronic endarteropathy. Arthritis Rheum 57 (5): 881-4, 2007. Mamyrova G, O'Hanlon TP, Monroe JB, Carrick DM, Malley JD, Adams S, Reed AM, Shamim EA, James-Newton L, Miller FW, Rider LG, Childhood Myositis Heterogeneity Collaborative Study G. Immunogenetic risk and protective factors for juvenile dermatomyositis in Caucasians. Arthritis Rheum 54 (12): 3979-87, 2006. Mamyrova G, O'Hanlon TP, Sillers L, Malley K, James-Newton L, Parks CG, Cooper GS, Pandey JP, Miller FW, Rider LG. Cytokine gene polymorphisms as risk and severity factors for juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum 58 (12): 3941-50, 2008. Mamyrova G, Rider LG, Haagenson L, Wong S, Brown KE. Parvovirus B19 and onset of juvenile dermatomyositis. Jama 294 (17): 2170-1, 2005. Marguerie C, Bunn CC, Beynon HL, Bernstein RM, Hughes JM, So AK, Walport MJ. Polymyositis, pulmonary fibrosis and autoantibodies to aminoacyltRNA synthetase enzymes. Q J Med 77 (282): 1019-38, 1990.
128
166.
167. 168.
169. 170. 171. 172. 173.
174. 175.
176.
177. 178. 179. 180.
Marguerie C, Bunn CC, Copier J, Bernstein RM, Gilroy JM, Black CM, So AK, Walport MJ. The clinical and immunogenetic features of patients with autoantibodies to the nucleolar antigen PM-Scl. Medicine (Baltimore) 71 (6): 327-36, 1992. Marie I, Hachulla E, Hatron PY, Hellot MF, Levesque H, Devulder B, Courtois H. Polymyositis and dermatomyositis: short term and longterm outcome, and predictive factors of prognosis. J Rheumatol 28 (10): 2230-7, 2001. Massa M, Costouros N, Mazzoli F, De Benedetti F, La Cava A, Le T, De Kleer I, Ravelli A, Liotta M, Roord S, Berry C, Pachman LM, Martini A, Albani S. Self epitopes shared between human skeletal myosin and Streptococcus pyogenes M5 protein are targets of immune responses in active juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum 46 (11): 3015-25, 2002. Mastaglia FL, Phillips BA. Idiopathic inflammatory myopathies: epidemiology, classification, and diagnostic criteria. Rheum Dis Clin North Am 28 (4): 723-41, 2002. Matsuoka Y, Miyajima S, Okada N. A case of calcinosis universalis successfully treated with low-dose warfarin. J Dermatol 25 (11): 716-20, 1998. Maugars YM, Berthelot JM, Abbas AA, Mussini JM, Nguyen JM, Prost AM. Long-term prognosis of 69 patients with dermatomyositis or polymyositis. Clin Exp Rheumatol 14 (3): 263-74, 1996. May DA, Disler DG, Jones EA, Balkissoon AA, Manaster BJ. Abnormal signal intensity in skeletal muscle at MR imaging: patterns, pearls, and pitfalls. Radiographics 20 Spec No: S295-315, 2000. McCann LJ, Juggins AD, Maillard SM, Wedderburn LR, Davidson JE, Murray KJ, Pilkington CA. The Juvenile Dermatomyositis National Registry and Repository (UK and Ireland)--clinical characteristics of children recruited within the first 5 yr. Rheumatology (Oxford) 45 (10): 1255-60, 2006. Medsger TA, Jr., Robinson H, Masi AT. Factors affecting survivorship in polymyositis. A life-table study of 124 patients. Arthritis Rheum 14 (2): 249-58, 1971. Mendez EP, Lipton R, Ramsey-Goldman R, Roettcher P, Bowyer S, Dyer A, Pachman LM. US incidence of juvenile dermatomyositis, 1995-1998: results from the National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases Registry. Arthritis Rheum 49 (3): 300-5, 2003. Miles L, Bove KE, Lovell D, Wargula JC, Bukulmez H, Shao M, Salisbury S, Bean JA. Predictability of the clinical course of juvenile dermatomyositis based on initial muscle biopsy: a retrospective study of 72 patients. Arthritis Rheum 57 (7): 1183-91, 2007. Miller FW. Classification and prognosis of inflammatory muscle disease. Rheum Dis Clin North Am 20 (4): 811-26, 1994. Miller FW. Humoral immunity and immunogenetics in the idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 3 (6): 902-10, 1991. Miller FW. Myositis-specific autoantibodies. Touchstones for understanding the inflammatory myopathies. Jama 270 (15): 1846-9, 1993. Miller FW, Rider LG, Chung YL, Cooper R, Danko K, Farewell V, Lundberg I, Morrison C, Oakley L, Oakley I, Pilkington C, Vencovsky J, Vincent K, Scott DL, Isenberg DA. Proposed preliminary core set measures for disease outcome
129
181. 182. 183. 184. 185. 186.
187. 188. 189.
190. 191. 192.
193.
194. 195.
assessment in adult and juvenile idiopathic inflammatory myopathies. Rheumatology (Oxford) 40 (11): 1262-73, 2001. Miller JJ, 3rd. Late progression in dermatomyositis in childhood. J Pediatr 83 (4): 543-8, 1973. Miller JJ, 3rd, Koehler JP. Persistance of activity in dermatomyositis of childhood. Arthritis Rheum 20 (2 Suppl): 332-7, 1977. Mitchell JP, Dennis GJ, Rider LG. Juvenile dermatomyositis presenting with anasarca: A possible indicator of severe disease activity. J Pediatr 138 (6): 9425, 2001. Mody GM, Cassim B. Rheumatologic manifestations of malignancy. Curr Opin Rheumatol 9 (1): 75-9, 1997. Montecucco C, Ravelli A, Caporali R, Viola S, De Gennaro F, Albani S, Martini A. Autoantibodies in juvenile dermatomyositis. Clin Exp Rheumatol 8 (2): 1936, 1990. Moore EC, Cohen F, Douglas SD, Gutta V. Staphylococcal infections in childhood dermatomyositis--association with the development of calcinosis, raised IgE concentrations and granulocyte chemotactic defect. Ann Rheum Dis 51 (3): 378-83, 1992. Moorthy LN, Peterson MG, Harrison MJ, Onel KB, Lehman TJ. Physical function assessment tools in pediatric rheumatology. Pediatr Rheumatol Online J 6 (9): 9, 2008. Morinishi Y, Oh-Ishi T, Kabuki T, Joh K. Juvenile dermatomyositis: clinical characteristics and the relatively high risk of interstitial lung disease. Mod Rheumatol 17 (5): 413-7, 2007. Mukae H, Ishimoto H, Sakamoto N, Hara S, Kakugawa T, Nakayama S, Ishimatsu Y, Kawakami A, Eguchi K, Kohno S. Clinical Differences Between Interstitial Lung Disease Associated With Clinically Amyopathic Dermatomyositis and Classical Dermatomyositis. Chest, 2009. Mukamel M, Horev G, Mimouni M. New insight into calcinosis of juvenile dermatomyositis: a study of composition and treatment. J Pediatr 138 (5): 763-6, 2001. Nagaraju K. Role of major histocompatibility complex class I molecules in autoimmune myositis. Curr Opin Rheumatol 17 (6): 725-30, 2005. Nagaraju K, Casciola-Rosen L, Lundberg I, Rawat R, Cutting S, Thapliyal R, Chang J, Dwivedi S, Mitsak M, Chen YW, Plotz P, Rosen A, Hoffman E, Raben N. Activation of the endoplasmic reticulum stress response in autoimmune myositis: potential role in muscle fiber damage and dysfunction. Arthritis Rheum 52 (6): 1824-35, 2005. Nagaraju K, Raben N, Loeffler L, Parker T, Rochon PJ, Lee E, Danning C, Wada R, Thompson C, Bahtiyar G, Craft J, Hooft Van Huijsduijnen R, Plotz P. Conditional up-regulation of MHC class I in skeletal muscle leads to selfsustaining autoimmune myositis and myositis-specific autoantibodies. Proc Natl Acad Sci U S A 97 (16): 9209-14, 2000. Nakagawa T, Takaiwa T. Calcinosis cutis in juvenile dermatomyositis responsive to aluminum hydroxide treatment J Dermatol 20: 558-560., 1993 Nakamura H, Kawakami A, Ida H, Ejima E, Origuchi T, Eguchi K. Efficacy of probenecid for a patient with juvenile dermatomyositis complicated with calcinosis. J Rheumatol 33 (8): 1691-3, 2006.
130
196. 197.
198.
199. 200.
201.
202.
203. 204.
205.
206.
Ng KP, Ramos F, Sultan SM, Isenberg DA. Concomitant diseases in a cohort of patients with idiopathic myositis during long-term follow-up. Clin Rheumatol 23: 23, 2009. Niehues T, Horneff G, Michels H, Hock MS, Schuchmann L. Evidence-based use of methotrexate in children with rheumatic diseases: a consensus statement of the Working Groups Pediatric Rheumatology Germany (AGKJR) and Pediatric Rheumatology Austria. Rheumatol Int 25 (3): 169-78, 2005. Niewold TB, Kariuki SN, Morgan GA, Shrestha S, Pachman LM. Elevated serum interferon-alpha activity in juvenile dermatomyositis: associations with disease activity at diagnosis and after thirty-six months of therapy. Arthritis Rheum 60 (6): 1815-24, 2009. Noss EH, Hausner-Sypek DL, Weinblatt ME. Rituximab as therapy for refractory polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol 33 (5): 1021-6, 2006. O'Hanlon TP, Carrick DM, Arnett FC, Reveille JD, Carrington M, Gao X, Oddis CV, Morel PA, Malley JD, Malley K, Dreyfuss J, Shamim EA, Rider LG, Chanock SJ, Foster CB, Bunch T, Plotz PH, Love LA, Miller FW. Immunogenetic risk and protective factors for the idiopathic inflammatory myopathies: distinct HLA-A, -B, -Cw, -DRB1 and -DQA1 allelic profiles and motifs define clinicopathologic groups in caucasians. Medicine (Baltimore) 84 (6): 338-49, 2005. O'Hanlon TP, Rider LG, Mamyrova G, Targoff IN, Arnett FC, Reveille JD, Carrington M, Gao X, Oddis CV, Morel PA, Malley JD, Malley K, Shamim EA, Chanock SJ, Foster CB, Bunch T, Reed AM, Love LA, Miller FW. HLA polymorphisms in African Americans with idiopathic inflammatory myopathy: allelic profiles distinguish patients with different clinical phenotypes and myositis autoantibodies. Arthritis Rheum 54 (11): 3670-81, 2006. O'Hanlon TP, Rider LG, Schiffenbauer A, Targoff IN, Malley K, Pandey JP, Miller FW. Immunoglobulin gene polymorphisms are susceptibility factors in clinical and autoantibody subgroups of the idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Rheum 58 (10): 3239-46, 2008. Oddis CV, Okano Y, Rudert WA, Trucco M, Duquesnoy RJ, Medsger TA, Jr. Serum autoantibody to the nucleolar antigen PM-Scl. Clinical and immunogenetic associations. Arthritis Rheum 35 (10): 1211-7, 1992. Okada S, Weatherhead E, Targoff IN, Wesley R, Miller FW. Global surface ultraviolet radiation intensity may modulate the clinical and immunologic expression of autoimmune muscle disease. Arthritis Rheum 48 (8): 2285-93, 2003. Oliveira S, Ravelli A, Pistorio A, Castell E, Malattia C, Prieur AM, SaadMagalhaes C, Murray KJ, Bae SC, Joos R, Foeldvari I, Duarte-Salazar C, Wulffraat N, Lahdenne P, Dolezalova P, de Inocencio J, Kanakoudi-Tsakalidou F, Hofer M, Nikishina I, Ozdogan H, Hashkes PJ, Landgraf JM, Martini A, Ruperto N, Pediatric Rheumatology International Trials O. Proxy-reported health-related quality of life of patients with juvenile idiopathic arthritis: the Pediatric Rheumatology International Trials Organization multinational quality of life cohort study. Arthritis Rheum 57 (1): 35-43, 2007. Oliveri MB, Palermo R, Mautalen C, Hubscher O. Regression of calcinosis during diltiazem treatment in juvenile dermatomyositis. J Rheumatol 23 (12): 2152-5, 1996.
131
207. 208. 209. 210. 211. 212.
213.
214. 215.
216.
217.
218.
219.
220.
Olsen NJ, Park JH, King LE, Jr. Amyopathic dermatomyositis. Curr Rheumatol Rep 3 (4): 346-51, 2001. Olson NY, Lindsley CB. Adjunctive use of hydroxychloroquine in childhood dermatomyositis. J Rheumatol 16 (12): 1545-7, 1989. Orban I, Ruperto N, Balogh Z. The Hungarian version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ). Clin Exp Rheumatol 19 (4 Suppl 23): S81-5, 2001. Pachman LM. Juvenile dermatomyositis. Pathophysiology and disease expression. Pediatr Clin North Am 42 (5): 1071-98, 1995. Pachman LM. Juvenile dermatomyositis: immunogenetics, pathophysiology, and disease expression. Rheum Dis Clin North Am 28 (3): 579-602, vii, 2002. Pachman LM, Abbott K, Sinacore JM, Amoruso L, Dyer A, Lipton R, Ilowite N, Hom C, Cawkwell G, White A, Rivas-Chacon R, Kimura Y, Ray L, RamseyGoldman R. Duration of illness is an important variable for untreated children with juvenile dermatomyositis. J Pediatr 148 (2): 247-53, 2006. Pachman LM, Hayford JR, Chung A, Daugherty CA, Pallansch MA, Fink CW, Gewanter HL, Jerath R, Lang BA, Sinacore J, Szer IS, Dyer AR, Hochberg MC. Juvenile dermatomyositis at diagnosis: clinical characteristics of 79 children. J Rheumatol 25 (6): 1198-204, 1998. Pachman LM, Jonasson O, Cannon RA, Friedman JM. Increased frequency of HLA-B8 in juvenile dermatomyositis. Lancet 2 (8050): 1238, 1977. Pachman LM, Liotta-Davis MR, Hong DK, Kinsella TR, Mendez EP, Kinder JM, Chen EH. TNFalpha-308A allele in juvenile dermatomyositis: association with increased production of tumor necrosis factor alpha, disease duration, and pathologic calcifications. Arthritis Rheum 43 (10): 2368-77, 2000. Pachman LM, Lipton R, Ramsey-Goldman R, Shamiyeh E, Abbott K, Mendez EP, Dyer A, Curdy DM, Vogler L, Reed A, Cawkwell G, Zemel L, Sandborg C, Rivas-Chacon R, Hom C, Ilowite N, Gedalia A, Gitlin J, Borzy M. History of infection before the onset of juvenile dermatomyositis: results from the National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases Research Registry. Arthritis Rheum 53 (2): 166-72, 2005. Pachman LM, Litt DL, Rowley AH, Hayford JR, Caliendo J, Heller S, Ticho BS, Christensen M, Patterson B, Ytterberg SR, et al. Lack of detection of enteroviral RNA or bacterial DNA in magnetic resonance imaging-directed muscle biopsies from twenty children with active untreated juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum 38 (10): 1513-8, 1995. Pachman LM, Veis A, Stock S, Abbott K, Vicari F, Patel P, Giczewski D, Webb C, Spevak L, Boskey AL. Composition of calcifications in children with juvenile dermatomyositis: association with chronic cutaneous inflammation. Arthritis Rheum 54 (10): 3345-50, 2006. Page G, Chevrel G, Miossec P. Anatomic localization of immature and mature dendritic cell subsets in dermatomyositis and polymyositis: Interaction with chemokines and Th1 cytokine-producing cells. Arthritis Rheum 50 (1): 199-208, 2004. Palmieri GM, Sebes JI, Aelion JA, Moinuddin M, Ray MW, Wood GC, Leventhal MR. Treatment of calcinosis with diltiazem. Arthritis Rheum 38 (11): 1646-54, 1995.
132
221. 222.
223.
224. 225. 226. 227. 228. 229.
230. 231. 232. 233. 234. 235. 236.
Park JH, Olsen NJ. Utility of magnetic resonance imaging in the evaluation of patients with inflammatory myopathies. Curr Rheumatol Rep 3 (4): 334-45, 2001. Parodi A, Caproni M, Marzano AV, De Simone C, La Placa M, Quaglino P, Veller Fornasa C, Zane C, Vaccaro M, Papini M, Fabbri P, Rebora A. Dermatomyositis in 132 patients with different clinical subtypes: cutaneous signs, constitutional symptoms and circulating antibodies. Acta Derm Venereol 82 (1): 48-51, 2002. Pegoraro E, Mancias P, Swerdlow SH, Raikow RB, Garcia C, Marks H, Crawford T, Carver V, Di Cianno B, Hoffman EP. Congenital muscular dystrophy with primary laminin alpha2 (merosin) deficiency presenting as inflammatory myopathy. Ann Neurol 40 (5): 782-91, 1996. Peloro TM, Miller OF, 3rd, Hahn TF, Newman ED. Juvenile dermatomyositis: a retrospective review of a 30-year experience. J Am Acad Dermatol 45 (1): 2834, 2001. Petényi G. Gyermekgyógyászat. Budapest: Művelt Nép, p. 652-653., 1955. Phillips BA, Zilko P, Garlepp MJ, Mastaglia FL. Frequency of relapses in patients with polymyositis and dermatomyositis. Muscle Nerve 21 (12): 166872, 1998. Phillips BA, Zilko PJ, Garlepp MJ, Mastaglia FL. Seasonal occurrence of relapses in inflammatory myopathies: a preliminary study. J Neurol 249 (4): 441-4, 2002. Pilkington CA, Wedderburn LR. Paediatric idiopathic inflammatory muscle disease: recognition and management. Drugs 65 (10): 1355-65, 2005. Pistoia V, Buoncompagni A, Scribanis R, Fasce L, Alpigiani G, Cordone G, Ferrarini M, Borrone C, Cottafava F. Cyclosporin A in the treatment of juvenile chronic arthritis and childhood polymyositis-dermatomyositis. Results of a preliminary study. Clin Exp Rheumatol 11 (2): 203-8, 1993. Plamondon S, Dent PB. Juvenile amyopathic dermatomyositis: results of a case finding descriptive survey. J Rheumatol 27 (8): 2031-4, 2000. Plamondon S, Dent PB, Reed AM. Familial dermatomyositis. J Rheumatol 26 (12): 2691-2, 1999. Ponyi A, Constantin T, Danko K. Antiphospholipid and antisynthetase syndrome in a patient with polymyositis-rheumatoid arthritis overlap. Clin Rheumatol 23 (4): 371-2, 2004. Pope E, Janson A, Khambalia A, Feldman B. Childhood acquired lipodystrophy: a retrospective study. J Am Acad Dermatol 55 (6): 947-50, 2006. Potain C. Morve chronique de forme anomale. Bull Soc Hop Paris. 12: 314., 1875. Raju R, Dalakas MC. Gene expression profile in the muscles of patients with inflammatory myopathies: effect of therapy with IVIg and biological validation of clinically relevant genes. Brain 128 (Pt 8): 1887-96, 2005. Ramanan AV, Campbell-Webster N, Ota S, Parker S, Tran D, Tyrrell PN, Cameron B, Spiegel L, Schneider R, Laxer RM, Silverman ED, Feldman BM. The effectiveness of treating juvenile dermatomyositis with methotrexate and aggressively tapered corticosteroids. Arthritis Rheum 52 (11): 3570-8, 2005.
133
237. 238. 239. 240.
241. 242. 243. 244.
245. 246. 247. 248.
249.
250.
251.
Ramanan AV, Feldman BM. Clinical features and outcomes of juvenile dermatomyositis and other childhood onset myositis syndromes. Rheum Dis Clin North Am 28 (4): 833-57, 2002. Ramanan AV, Feldman BM. Clinical outcomes in juvenile dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol 14 (6): 658-62, 2002. Reed AM, Lopez M. Juvenile dermatomyositis: recognition and treatment. Paediatr Drugs 4 (5): 315-21, 2002. Reed AM, Pachman L, Ober C. Molecular genetic studies of major histocompatibility complex genes in children with juvenile dermatomyositis: increased risk associated with HLA-DQA1 *0501. Hum Immunol 32 (4): 23540, 1991. Reed AM, Pachman LM, Hayford J, Ober C. Immunogenetic studies in families of children with juvenile dermatomyositis. J Rheumatol 25 (5): 1000-2, 1998. Reed AM, Ytterberg SR. Genetic and environmental risk factors for idiopathic inflammatory myopathies. Rheum Dis Clin North Am 28 (4): 891-916, 2002. Reichlin M, Maddison PJ, Targoff I, Bunch T, Arnett F, Sharp G, Treadwell E, Tan EM. Antibodies to a nuclear/nucleolar antigen in patients with polymyositis overlap syndromes. J Clin Immunol 4 (1): 40-4, 1984. Reiff A, Rawlings DJ, Shaham B, Franke E, Richardson L, Szer IS, Bernstein BH. Preliminary evidence for cyclosporin A as an alternative in the treatment of recalcitrant juvenile rheumatoid arthritis and juvenile dermatomyositis. J Rheumatol 24 (12): 2436-43, 1997. Rider L. Calcinosis in JDM: pathogenesis and current therapies. Pediatr Rheumatol Online J: 119-33, 2003. Rider LG. Assessment of disease activity and its sequelae in children and adults with myositis. Curr Opin Rheumatol 8 (6): 495-506, 1996. Rider LG. The heterogeneity of juvenile myositis. Autoimmun Rev 6 (4): 241-7, 2007. Rider LG, Artlett CM, Foster CB, Ahmed A, Neeman T, Chanock SJ, Jimenez SA, Miller FW. Polymorphisms in the IL-1 receptor antagonist gene VNTR are possible risk factors for juvenile idiopathic inflammatory myopathies. Clin Exp Immunol 121 (1): 47-52, 2000. Rider LG, Feldman BM, Perez MD, Rennebohm RM, Lindsley CB, Zemel LS, Wallace CA, Ballinger SH, Bowyer SL, Reed AM, Passo MH, Katona IM, Miller FW, Lachenbruch PA. Development of validated disease activity and damage indices for the juvenile idiopathic inflammatory myopathies: I. Physician, parent, and patient global assessments. Juvenile Dermatomyositis Disease Activity Collaborative Study Group. Arthritis Rheum 40 (11): 1976-83, 1997. Rider LG, Giannini EH, Brunner HI, Ruperto N, James-Newton L, Reed AM, Lachenbruch PA, Miller FW. International consensus on preliminary definitions of improvement in adult and juvenile myositis. Arthritis Rheum 50 (7): 2281-90, 2004. Rider LG, Gurley RC, Pandey JP, Garcia de la Torre I, Kalovidouris AE, O'Hanlon TP, Love LA, Hennekam RC, Baumbach LL, Neville HE, Garcia CA, Klingman J, Gibbs M, Weisman MH, Targoff IN, Miller FW. Clinical, serologic, and immunogenetic features of familial idiopathic inflammatory myopathy. Arthritis Rheum 41 (4): 710-9, 1998.
134
252. 253. 254.
255.
256. 257. 258. 259. 260. 261. 262.
263.
264. 265.
266.
Rider LG, Miller FW. Classification and treatment of the juvenile idiopathic inflammatory myopathies. Rheum Dis Clin North Am 23 (3): 619-55, 1997. Rider LG, Miller FW. New perspectives on the idiopathic inflammatory myopathies of childhood. Curr Opin Rheumatol 6 (6): 575-82, 1994. Rider LG, Miller FW, Targoff IN, Sherry DD, Samayoa E, Lindahl M, Wener MH, Pachman LM, Plotz PH. A broadened spectrum of juvenile myositis. Myositis-specific autoantibodies in children. Arthritis Rheum 37 (10): 1534-8, 1994. Rider LG, Shamim E, Okada S, Pandey JP, Targoff IN, O'Hanlon TP, Kim HA, Lim YS, Han H, Song YW, Miller FW. Genetic risk and protective factors for idiopathic inflammatory myopathy in Koreans and American whites: a tale of two loci. Arthritis Rheum 42 (6): 1285-90, 1999. Riggs JE, Schochet SS, Jr., Gutmann L, Lerfald SC. Childhood onset inclusion body myositis mimicking limb-girdle muscular dystrophy. J Child Neurol 4 (4): 283-5, 1989. Riley P, Maillard SM, Wedderburn LR, Woo P, Murray KJ, Pilkington CA. Intravenous cyclophosphamide pulse therapy in juvenile dermatomyositis. A review of efficacy and safety. Rheumatology (Oxford) 43 (4): 491-6, 2004. Riley P, McCann LJ, Maillard SM, Woo P, Murray KJ, Pilkington CA. Effectiveness of infliximab in the treatment of refractory juvenile dermatomyositis with calcinosis. Rheumatology (Oxford), 2008. Riley P, McCann LJ, Maillard SM, Woo P, Murray KJ, Pilkington CA. Effectiveness of infliximab in the treatment of refractory juvenile dermatomyositis with calcinosis. Rheumatology (Oxford) 47 (6): 877-80, 2008. Rojkovich B. A fizikai aktivitás mérése és összefüggése a rheumatoid arthritis gyulladásával és az ízületi destrukcióval. Magyar Rheumatológia 38: 23-30, 1997. Rosenberg NL, Rotbart HA, Abzug MJ, Ringel SP, Levin MJ. Evidence for a novel picornavirus in human dermatomyositis. Ann Neurol 26 (2): 204-9, 1989. Rouster-Stevens KA, Gursahaney A, Ngai KL, Daru JA, Pachman LM. Pharmacokinetic study of oral prednisolone compared with intravenous methylprednisolone in patients with juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum 59 (2): 222-6, 2008. Rouster-Stevens KA, Langman CB, Price HE, Seshadri R, Shore RM, Abbott K, Pachman LM. RANKL:osteoprotegerin ratio and bone mineral density in children with untreated juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum 56 (3): 97783, 2007. Rozman B, Bozic B, Kveder T. Interstitial lung disease, a common manifestation of newly diagnosed polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 63 (8): 1005; discussion 1005-6, 2004. Ruperto N, Buratti S, Duarte-Salazar C, Pistorio A, Reiff A, Bernstein B, Maldonado-Velazquez MR, Beristain-Manterola R, Maeno N, Takei S, Falcini F, Lepore L, Spencer CH, Pratsidou-Gertsi P, Martini A, Ravelli A. Healthrelated quality of life in juvenile-onset systemic lupus erythematosus and its relationship to disease activity and damage. Arthritis Rheum 51 (3): 458-64, 2004. Ruperto N, Ravelli A, Murray KJ, Lovell DJ, Andersson-Gare B, Feldman BM, Garay S, Kuis W, Machado C, Pachman L, Prieur AM, Rider LG, Silverman E,
135
267.
268.
269.
270.
271. 272. 273. 274. 275. 276. 277.
Tsitsami E, Woo P, Giannini EH, Martini A. Preliminary core sets of measures for disease activity and damage assessment in juvenile systemic lupus erythematosus and juvenile dermatomyositis. Rheumatology (Oxford) 42 (12): 1452-9, 2003. Ruperto N, Ravelli A, Pistorio A, Ferriani V, Calvo I, Ganser G, Brunner J, Dannecker G, Silva CA, Stanevicha V, Cate RT, van Suijlekom-Smit LW, Voygioyka O, Fischbach M, Foeldvari I, Hilario O, Modesto C, Saurenmann RK, Sauvain MJ, Scheibel I, Sommelet D, Tambic-Bukovac L, Barcellona R, Brik R, Ehl S, Jovanovic M, Rovensky J, Bagnasco F, Lovell DJ, Martini A, Paediatric Rheumatology International Trials O, Pediatric Rheumatology Collaborative Study G. The provisional Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Disease activity core set for the evaluation of response to therapy in juvenile dermatomyositis: a prospective validation study. Arthritis Rheum 59 (1): 4-13, 2008. Ruperto N, Ravelli A, Pistorio A, Malattia C, Cavuto S, Gado-West L, Tortorelli A, Landgraf JM, Singh G, Martini A, Paediatric Rheumatology International Trials O. Cross-cultural adaptation and psychometric evaluation of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ) in 32 countries. Review of the general methodology. Clin Exp Rheumatol 19 (4 Suppl 23): S1-9, 2001. Saito M, Higuchi I, Saito A, Izumo S, Usuku K, Bangham CR, Osame M. Molecular analysis of T cell clonotypes in muscle-infiltrating lymphocytes from patients with human T lymphotropic virus type 1 polymyositis. J Infect Dis 186 (9): 1231-41, 2002. Sallum AM, Kiss MH, Sachetti S, Resende MB, Moutinho KC, Carvalho Mde S, Silva CA, Marie SK. Juvenile dermatomyositis: clinical, laboratorial, histological, therapeutical and evolutive parameters of 35 patients. Arq Neuropsiquiatr 60 (4): 889-99, 2002. Sallum AM, Pivato FC, Doria-Filho U, Aikawa NE, Liphaus BL, Marie SK, Silva CA. Risk factors associated with calcinosis of juvenile dermatomyositis. J Pediatr (Rio J) 84 (1): 68-74, 2008. Santiago RA, Silva CA, Caparbo VF, Sallum AM, Pereira RM. Bone mineral apparent density in juvenile dermatomyositis: the role of lean body mass and glucocorticoid use. Scand J Rheumatol 37 (1): 40-7, 2008. Santmyire-Rosenberger B, Dugan EM. Skin involvement in dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol 15 (6): 714-22, 2003. Schmid MH, Trueb RM. Juvenile amyopathic dermatomyositis. Br J Dermatol 136 (3): 431-3, 1997. Schneider S, Roessli D, Excoffier L. Arlequin: A software for population genetics data analysis. Version 2.0 Genetics and Biometry Laboratory, Department of Anthropology, University of Geneva, 2000. Schuler D. A Petényi Klinika. In: Fekete G, ed. Jubileumi évkönyv 1885-2005, 120 éves a Tűzoltó utcai Gyermekklinika. Budapest: II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, pp. 25-27., 2005. Shamim EA, Miller FW. Familial autoimmunity and the idiopathic inflammatory myopathies. Curr Rheumatol Rep 2 (3): 201-11, 2000.
136
278. 279. 280. 281. 282.
283. 284. 285. 286. 287. 288. 289. 290. 291. 292. 293. 294. 295.
Shamim EA, Rider LG, Miller FW. Update on the genetics of the idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 12 (6): 482-91, 2000. Shehata R, al-Mayouf S, al-Dalaan A, al-Mazaid A, al-Balaa S, Bahabri S. Juvenile dermatomyositis: clinical profile and disease course in 25 patients. Clin Exp Rheumatol 17 (1): 115-8, 1999. Shiari R, Sara E, Atoosa G, Farzaneh J. Amyopathic juvenile dermatomyositis: A case presentation. Joint Bone Spine, 2009. Siegal FP, Kadowaki N, Shodell M, Fitzgerald-Bocarsly PA, Shah K, Ho S, Antonenko S, Liu YJ. The nature of the principal type 1 interferon-producing cells in human blood. Science 284 (5421): 1835-7, 1999. Silverman E, Mouy R, Spiegel L, Jung LK, Saurenmann RK, Lahdenne P, Horneff G, Calvo I, Szer IS, Simpson K, Stewart JA, Strand V. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 352 (16): 1655-66, 2005. Sinha AA, Lopez MT, McDevitt HO. Autoimmune diseases: the failure of self tolerance. Science 248 (4961): 1380-8, 1990. Smith RL, Sundberg J, Shamiyah E, Dyer A, Pachman LM. Skin involvement in juvenile dermatomyositis is associated with loss of end row nailfold capillary loops. J Rheumatol 31 (8): 1644-9, 2004. Sontheimer RD. Cutaneous features of classic dermatomyositis and amyopathic dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol 11 (6): 475-82, 1999. Sontheimer RD. Dermatomyositis: an overview of recent progress with emphasis on dermatologic aspects. Dermatol Clin 20 (3): 387-408, 2002. Sontheimer RD. A portable digital microphotography unit for rapid documentation of periungual nailfold capillary changes in autoimmune connective tissue diseases. J Rheumatol 31 (3): 539-44, 2004. Sontheimer RD. Skin manifestations of systemic autoimmune connective tissue disease: diagnostics and therapeutics. Best Pract Res Clin Rheumatol 18 (3): 429-62, 2004. Spiera R, Kagen L. Extramuscular manifestations in idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 10 (6): 556-61, 1998. Stertz G. Polymyositis. Berl Klin Wochenschr. 53: 489., 1916. Stewart WA, Acott PD, Salisbury SR, Lang BA. Bone mineral density in juvenile dermatomyositis: assessment using dual x-ray absorptiometry. Arthritis Rheum 48 (8): 2294-8, 2003. Stockton D, Doherty VR, Brewster DH. Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis, and follow-up implications: a Scottish population-based cohort study. Br J Cancer 85 (1): 41-5, 2001. Stringer E, Singh-Grewal D, Feldman BM. Predicting the course of juvenile dermatomyositis: significance of early clinical and laboratory features. Arthritis Rheum 58 (11): 3585-92, 2008. Sugiura T, Harigai M, Kawaguchi Y, Takagi K, Fukasawa C, Ohsako-Higami S, Ohta S, Tanaka M, Hara M, Kamatani N. Increased IL-15 production of muscle cells in polymyositis and dermatomyositis. Int Immunol 14 (8): 917-24, 2002. Sullivan DB, Cassidy JT, Petty RE. Dermatomyositis in the pediatric patient. Arthritis Rheum 20 (2 Suppl): 327-31, 1977.
137
296. 297. 298. 299. 300. 301. 302. 303. 304. 305. 306. 307.
308.
309.
310. 311.
Sultan SM, Ioannou Y, Moss K, Isenberg DA. Outcome in patients with idiopathic inflammatory myositis: morbidity and mortality. Rheumatology (Oxford) 41 (1): 22-6, 2002. Symmons DP, Sills JA, Davis SM. The incidence of juvenile dermatomyositis: results from a nation-wide study. Br J Rheumatol 34 (8): 732-6, 1995. Tabarki B, Ponsot G, Prieur AM, Tardieu M. Childhood dermatomyositis: clinical course of 36 patients treated with low doses of corticosteroids. Eur J Paediatr Neurol 2 (4): 205-11, 1998. Tanimoto K, Nakano K, Kano S, Mori S, Ueki H, Nishitani H, Sato T, Kiuchi T, Ohashi Y. Classification criteria for polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol 22 (4): 668-74, 1995. Targoff IN. Humoral immunity in polymyositis/dermatomyositis. J Invest Dermatol 100 (1): 116S-123S, 1993. Targoff IN. Laboratory testing in the diagnosis and management of idiopathic inflammatory myopathies. Rheum Dis Clin North Am 28 (4): 859-90, viii, 2002. Targoff IN. Myositis specific autoantibodies. Curr Rheumatol Rep 8 (3): 196203, 2006. Targoff IN. Update on myositis-specific and myositis-associated autoantibodies. Curr Opin Rheumatol 12 (6): 475-81, 2000. Targoff IN, Mamyrova G, Trieu EP, Perurena O, Koneru B, O'Hanlon TP, Miller FW, Rider LG. A novel autoantibody to a 155-kd protein is associated with dermatomyositis. Arthritis Rheum 54 (11): 3682-9, 2006. Targoff IN, Miller FW, Medsger TA, Jr., Oddis CV. Classification criteria for the idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 9 (6): 527-35, 1997. Testa MA, Simonson DC. Assesment of quality-of-life outcomes. N Engl J Med 334 (13): 835-40, 1996. Tezak Z, Hoffman EP, Lutz JL, Fedczyna TO, Stephan D, Bremer EG, Krasnoselska-Riz I, Kumar A, Pachman LM. Gene expression profiling in DQA1*0501+ children with untreated dermatomyositis: a novel model of pathogenesis. J Immunol 168 (8): 4154-63, 2002. Theunissen NC, Vogels TG, Koopman HM, Verrips GH, Zwinderman KA, Verloove-Vanhorick SP, Wit JM. The proxy problem: child report versus parent report in health-related quality of life research. Qual Life Res 7 (5): 387-97, 1998. Thornton J, Ashcroft D, O'Neill T, Elliott R, Adams J, Roberts C, Rooney M, Symmons D. A systematic review of the effectiveness of strategies for reducing fracture risk in children with juvenile idiopathic arthritis with additional data on long-term risk of fracture and cost of disease management. Health Technol Assess 12 (3): 1-208, 2008. Tomasova Studynkova J, Charvat F, Jarosova K, Vencovsky J. The role of MRI in the assessment of polymyositis and dermatomyositis. Rheumatology (Oxford) 46 (7): 1174-9, 2007. Touma Z, Arayssi T, Kibbi L, Masri AF. Successful treatment of cardiac involvement in dermatomyositis with rituximab. Joint Bone Spine 75 (3): 334-7, 2008.
138
312. 313.
314. 315. 316. 317. 318. 319. 320. 321. 322. 323. 324. 325. 326. 327. 328. 329.
Trapani S, Camiciottoli G, Vierucci A, Pistolesi M, Falcini F. Pulmonary involvement in juvenile dermatomyositis: a two-year longitudinal study. Rheumatology (Oxford) 40 (2): 216-20, 2001. Tsuda T, Asanuma Y, Koyama S, Kawabata Y, Moriguchi M. A case of hypomyopathic dermatomyositis associated with rapid progressive interstitial pneumonia resistant to multi-immunosuppressive therapy. Am J Med Sci 333 (3): 185-90, 2007. Tudor A, Musat A, Teleianu C, Zapucioiu C, Bari M, Comanici A. Aspects of nailfold capillaroscopy in children and young people with rheumatic disease. Rom J Intern Med 42 (1): 211-5, 2004. Unverreicht H. Dermatomyositis acuta Dtsch Med Wochenschr. 17 (41-44.), 1891. Unverreicht H. Polymyositis acuta progressiva Z Klin Med. 12: 533-49., 1887. Urganus AL, Zhao YD, Pachman LM. Juvenile dermatomyositis calcifications selectively displayed markers of bone formation. Arthritis Rheum 61 (4): 501-8, 2009. van der Pas J, Hengstman GJ, ter Laak HJ, Borm GF, van Engelen BG. Diagnostic value of MHC class I staining in idiopathic inflammatory myopathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75 (1): 136-9, 2004. Vegosen LJ, Weinberg CR, O'Hanlon TP, Targoff IN, Miller FW, Rider LG. Seasonal birth patterns in myositis subgroups suggest an etiologic role of early environmental exposures. Arthritis Rheum 56 (8): 2719-28, 2007. Verma S, Singh S, Bhalla AK, Khullar M. Study of subcutaneous fat in children with juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum 55 (4): 564-8, 2006. Vetró Á, Kiss E. Az életminőség vizsgálata gyermek- és serdülőkorban. Psychiat Hung 18: 408-417, 2003. Villalba L, Adams EM. Update on therapy for refractory dermatomyositis and polymyositis. Curr Opin Rheumatol 8 (6): 544-51, 1996. Vinen CS, Patel S, Bruckner FE. Regression of calcinosis associated with adult dermatomyositis following diltiazem therapy. Rheumatology (Oxford) 39 (3): 333-4, 2000. Wagner E. Ein fall von acuter polymyositis. Dtsch Arch Klin Med. 40: 241-66., 1887. Wargula JC. Update on juvenile dermatomyositis: new advances in understanding its etiopathogenesis. Curr Opin Rheumatol 15 (5): 595-601, 2003. Wargula JC, Lovell DJ, Passo MH, Bove KE, Santangelo JD, Levinson JE. What more can we learn from muscle histopathology in children with dermatomyositis/polymyositis? Clin Exp Rheumatol 24 (3): 333-43, 2006. Weber MA. Ultrasound in the inflammatory myopathies. Ann N Y Acad Sci 1154: 159-70, 2009. Wedderburn LR, Li CK. Paediatric idiopathic inflammatory muscle disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 18 (3): 345-58, 2004. Wedderburn LR, McHugh NJ, Chinoy H, Cooper RG, Salway F, Ollier WE, McCann LJ, Varsani H, Dunphy J, North J, Davidson JE. HLA class II haplotype and autoantibody associations in children with juvenile dermatomyositis and juvenile dermatomyositis-scleroderma overlap. Rheumatology (Oxford) 46 (12): 1786-91, 2007.
139
330.
331. 332. 333. 334. 335. 336. 337. 338. 339.
340. 341. 342. 343.
Wedderburn LR, Varsani H, Li CK, Newton KR, Amato AA, Banwell B, Bove KE, Corse AM, Emslie-Smith A, Harding B, Hoogendijk J, Lundberg IE, Marie S, Minetti C, Nennesmo I, Rushing EJ, Sewry C, Charman SC, Pilkington CA, Holton JL, Group UKJDR. International consensus on a proposed score system for muscle biopsy evaluation in patients with juvenile dermatomyositis: a tool for potential use in clinical trials. Arthritis Rheum 57 (7): 1192-201, 2007. Weng MY, Lane NE. Medication-induced osteoporosis. Curr Osteoporos Rep 5 (4): 139-45, 2007. Werth VP, Bashir M, Zhang W. Photosensitivity in rheumatic diseases. J Investig Dermatol Symp Proc 9 (1): 57-63, 2004. Werth VP, Callen JP, Ang G, Sullivan KE. Associations of tumor necrosis factor alpha and HLA polymorphisms with adult dermatomyositis: implications for a unique pathogenesis. J Invest Dermatol 119 (3): 617-20, 2002. West JE, Reed AM. Analysis of HLA-DM polymorphism in juvenile dermatomyositis (JDM) patients. Hum Immunol 60 (3): 255-8, 1999. Wilson AG, di Giovine FS, Blakemore AI, Duff GW. Single base polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) gene detectable by NcoI restriction of PCR product. Hum Mol Genet 1 (5): 353, 1992. Wilson AG, Symons JA, McDowell TL, McDevitt HO, Duff GW. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. Proc Natl Acad Sci U S A 94 (7): 3195-9, 1997. Wu JJ, Metz BJ. Calcinosis cutis of juvenile dermatomyositis treated with incision and drainage. Dermatol Surg 34 (4): 575-7, 2008. Yazici Y, Kagen LJ. The association of malignancy with myositis. Curr Opin Rheumatol 12 (6): 498-500, 2000. Ye S, Chen XX, Lu XY, Wu MF, Deng Y, Huang WQ, Guo Q, Yang CD, Gu YY, Bao CD, Chen SL. Adult clinically amyopathic dermatomyositis with rapid progressive interstitial lung disease: a retrospective cohort study. Clin Rheumatol 26 (10): 1647-54, 2007. Yun SJ, Lee JB, Kim SJ, Lee SC, Won YH, Kang HC. Calcinosis cutis universalis with joint contractures complicating juvenile dermatomyositis. Dermatology 212 (4): 401-3, 2006. Zeller V, Cohen P, Prieur AM, Guillevin L. Cyclosporin a therapy in refractory juvenile dermatomyositis. Experience and longterm followup of 6 cases. J Rheumatol 23 (8): 1424-7, 1996. Zhou X, Dimachkie MM, Xiong M, Tan FK, Arnett FC. cDNA microarrays reveal distinct gene expression clusters in idiopathic inflammatory myopathies. Med Sci Monit 10 (7): BR191-7, 2004. Zipitis CS, Baildam EM, Ramanan AV. Treatment approaches to juvenile dermatomyositis. Expert Opin Pharmacother 5 (7): 1509-15, 2004.
140
Saját publikációk jegyzéke Az értekezés témakörében készült saját közlemények jegyzéke 1. Dankó K., Vereczkei P., Constantin T., Aleksza M., Lakos G., Szegedi A.: Myositis specifikus autoantitestek. Magyar Reumatológia, 2001, 42(3): 134-141. 2. Dankó K., Constantin T., Ponyi A., Szegedi G.: Emelkedett szérum neopterin szintek polymyositises/dermatomyositises betegeinkben. Focus Medicinae, 2001, 3(4): 12-16. 3. Constantin T., Ponyi A., Garami M., Gergely L., Fekete G., Dankó K.: A juvenilis dermatomyositis klinikai jellemzői. Orvosi Hetilap, 2003, 144(25): 1245-1250. 4. Danko K., Ponyi A., Constantin T., Borgulya G., Szegedi G.: Long-term prognosis and survival of patients with idiopathic inflammatory myopathies. Medicine (Baltimore), 2004, 83(1): 35-42. IF: 3,727 5. Constantin T., Ponyi A., Bense T., Sallai Á., Gergely L., Garami M., Fekete G., Dankó K.: A juvenilis dermatomyositis klinikai sokszínűsége – esetismertetés és klinikai összefoglaló. Gyermekgyógyászat, 2004, 55(1): 65-73. 6. Constantin T., Ponyi A., Balázs G., Sallai Á., Dankó K., Fekete G., Karádi Z.: Az MR vizsgálatok szerepe és helye a juvenilis dermatomyositis diagnosztikájában. Magyar Immunológia, 2004, 3(2): 33-39. 7. Ponyi A., Constantin T., Garami M., Andras C., Tallai B., Vancsa A., Gergely L., Danko K.: Cancer-associated myositis: clinical features and prognostic signs. Annals of the New York Academy of Sciences, 2005, 1051: 64-71. IF: 1,971 8. Ponyi A., Constantin T., Müller J., Borgulya G., Zeher M., Fekete G., Dankó K.: A felnőttkori-
és
a
juvenilis
dermato/polymyositis
szerológiai
sajátosságai.
Allergológia és Klinikai Immunológia, 2005, 8(1): 9-15. 9. Constantin T., Ponyi A., Dankó K.: A myositis-scleroderma overlap szindróma. Magyar Belorvosi Archívum, 2005, 58(4): 98-102. 10. Constantin T., Ponyi A., Orbán I., Molnár K., Dérfalvy B., Dicső F., Kálovics T., Müller J., Garami M., Balogh Z., Szalai Z., Fekete G. and Danko K.: National registry of patients with juvenile or adult idiopathic inflammatory myopathies in
141
Hungary – clinical characteristics and disease course of 54 patients with juvenile IIM. Autoimmunity, 2006, 39(3): 223-232. IF: 2,033 11. Constantin T., Ponyi A., Kálovics T., Orbán I., Molnár K., Dérfalvy B., Dicső F., Sallai Á., Karádi Z., Garami M., Balogh Z., Szalay Z., Fekete G., Dankó K.: A juvenilis idiopathias inflammatorikus myopathiában (IIM) szenvedő betegek klinikai jellemzői (panaszok és tünetek, kórlefolyás) – Juvenilis IIM-ben szenvedő betegek magyarországi regiszterének adatai alapján. Gyermekgyógyászat, 2007, 58(1): 8-18. 12. Constantin T., Ponyi A., Kálovics T., Orbán I., Molnár K., Dérfalvy B., Dicső F., Sallai Á., Garami M., Balogh Zs., Szalai Zs., Fekete Gy., Dankó, K.: Juvenilis és felnőttkori dermatomyositisben szenvedő betegek kórlefolyásának jellegzetességei, illetve a kezelés és a későbbi kórlefolyás kapcsolatának vizsgálata. Orvosi Hetilap, 2007, 148(42): 1989-1997. 13. Dankó K., Ponyi A., Molnar PA, András C., Constantin T.: Paraneoplastic myopathy. Current Opinion in Rheumatology, 2009, 21:594–598. IF: 4,689 (2008) 14. Constantin T., Bánusz R., Erlaky H., Dankó K., Ponyi A.: Funkcionális kimenetel és
egészséggel
összefüggő
életminőség
longitudinális
vizsgálata
juvenilis
dermatomyositisben szenvedő betegekben. Magyar Reumatológia, 2009, 50(4): 208221. Az értekezés témakörében megjelent idézhető absztraktok jegyzéke Angol nyelven 1. Danko K., Ponyi A., Constantin T., Borgulya G., Szegedi G.: Long-term prognosis and survival of patients with idiopathic inflammatory myopathies in Hungary. Annals of the Rheumatic Diseases, 2003, 62(S1): 303. 2. Constantin T., Ponyi A., Balogh Z., Szalai Z., Fekete G., Danko K.: Disease course of 72 patients with juvenile and adult dermatomyositis. Annals of the Rheumatic Diseases, 2004, 63(S1): 241. 3. Karadi Z., Constantin T., Ponyi A., Danko K., Varga E., Jokuti L., Balazs G., Fekete G.: Diagnostic value of MRI on the detection of myositis relapses in patients with juvenile dermatomyositis. Autoimmunity Reviews, 2004, 3(S2): 144-145.
142
4. Constantin T., Ponyi A., Teffner I., Molnár K., Balogh Z., Szalai Z., Fekete G., Danko K.: Initial treatment and subsequent relapse rate of patients with juvenile and adult dermatomyositis. Autoimmunity Reviews, 2004, 3(S2): 145. 5. Ponyi A., Kapitany A., Constantin T., Gergely L., Danko K.: Immunogenetic studies in Hungarian patients with idiopathic inflammatory myositis. European Journal of Human Genetics, 2005, 13(S1): 33. 6. Constantin T., Ponyi A., Molnar K., Tefner I., Balogh Z., Szalai Z., Fekete G., Danko K.: Clinical characteristic of patients with juvenile idiopathic inflammatory myositis in Hungary - preliminary data of patient-registration. Annals of the Rheumatic Diseases, 2005, 64(S3): 511. 7. Constantin T., Ponyi A., Danko K., Muller J., Sallai A., Kalovics T., Karadi Z., Fekete G.: Diagnostic value of MRI on the detection of myositis relapses in a patient with juvenile dermatomyositis - a case report with long-term follow-up. Annals of the Rheumatic Diseases, 2005, 64(S3): 512. 8. Ponyi A., Constantin T., Kapitány A., Aleksza M., Lakos G., Varga Z., Moldoványi I., Garami M., Németh J., Danko K.: Different HLA class II subtypes seems to be associated with immunoserological and clinical features of adult-onset idiopathic inflammatory myositis in Hungarian patients: results of a preliminary study. European Journal of Human Genetics, 2006, 14(S1): 309. 9. Ponyi A., Constantin T., Kapitány A., Aleksza M., Lakos G., Varga Z., Moldoványi I., Garami M., Németh J., Dankó K.: Evaluation of myositis-specific and myositis-associated autoantibodies and HLA class II association in adult-onset idiopathic inflammatory myopathies. Annals of the Rheumatic Diseases, 2006, 65(S2): 257. 10. Constantin T., Ponyi A., Toldi-Nagy A., Kapitány A., Gyetvai A., Dankó K.: Immunogenetic studies in Hungarian patients with idiopathic inflammatory myopathies. Annals of the Rheumatic Diseases, 2007, 66(S2): 244-245. 11. Ponyi A., Constantin T., Dajnoki A., Németh K., Nagy-Toldi A., Gyetvai A., Fekete G., Danko K. TNF-α gene promoter polymorphism in Hungarian patients with idiopathic inflammatory myopathies. Ceska Revmatologia, 2008, S1: 17-18.
143
Magyar nyelven 1. Constantin T., Ponyi A., Garami M., Sallai Á., Dankó K.: Juvenilis dermatomyositis. Allergológia és Klinikai Immunológia, 2002, 5(2): 46. 2. Constantin T., Ponyi A., Garami M., Gergely L., Dankó K.: Juvenilis dermatomyositis. Magyar Reumatológia, 2002, 43(4): 138. 3. Ponyi A., Constantin T., Borgulya G., Dankó K.: Idiopathias inflammatoricus myopathiákban szenvedő betegek túlélésének vizsgálata. Allergológia és Klinikai Immunológia, 2003, 6(3): 116-117. 4. Constantin T., Ponyi A., Molnár K., Tefner I., Szalai Z., Balogh Z., Fekete G., Dankó K.: Juvenilis idiopathias inflammatoricus myopathiák kezelése során szerzett tapasztalataink. Allergológia és Klinikai Immunológia, 2003, 6(3): 102-103. 5. Constantin T., Karádi Z., Balázs G., Sallai Á., Ponyi A., Fekete G.: Modern képalkotó vizsgálatok szerepe és helye a juvenilis idiopathiás inflammatoricus myopathiák diagnosztikájában. Gyermekgyógyászat, 2003, 54(S1): 101. 6. Ponyi A., Constantin T., Borgulya G., Dankó K.: Idiopathias inflammatoricus myopathiákban szenvedő betegek túlélésének vizsgálata. Magyar Reumatológia, 2003, 44(4): 171. 7. Constantin T., Ponyi A., Karádi Z., Balázs G., Sallai Á., Dankó K., Fekete G.: Az MRI vizsgálat szerepe és helye a juvenilis dermatomyositis diagnosztikájában. Magyar Reumatológia, 2003, 44(4): 172. 8. Constantin T., Ponyi A., Teffner I., Molnár K., Balogh Z., Szalai Z., Müller J., Dankó K., Fekete G.: Hungarian registry of children with juvenile dermatomyositis – first steps and preliminary results. Magyar Reumatológia, 2004, 45(S1): 71-72. 9. Karádi Z., Constantin T., Ponyi A., Varga E., Jókúti L., Balázs G., Fekete G.: Diagnostic value of magnetic resonance imaging on the detection of muscle improvement in patients with juvenile dermatomyositis. Magyar Reumatológia, 2004, 45(S1): 72. 10. Ponyi A., Constantin T., Molnár K., Tefner I., Szalai Z., Balogh Z., Dankó K., Fekete G.: Juvenilis dermatomyositisben szenvedő betegeink kórlefolyásának jellemzése. Gyermekgyógyászat, 2004, 55(S2): 87.
144
11. Németh J., Dankó K., Ponyi A., Constantin T., Szabó Z., Miklós K.: Autoantitestek szerepe a myositisek differenciáldiagnosztikájában. Allergológia és Klinikai Immunológia, 2005, 8(2): 77. 12. Constantin T., Ponyi A., Orbán I., Molnár K., Dérfalvy B., Dicső F., Kálovics T., Müller J., Garami M., Balogh Z., Szalai Z., Fekete G., Dankó K.: Juvenilis dermatomyositisben szenvedő gyermekek diagnosztizálásával és kezelésével szerzett tapasztalatok hazánkban. Magyar Reumatológia, 2005, 46(3): 151. 13. Constantin T., Ponyi A., Orbán I., Molnár K., Dérfalvy B., Dicső F., Kálovics T., Müller J., Garami M., Balogh Z., Szalai Z., Dankó K. és Fekete Gy.: Juvenilis dermatomyositisben szenvedő gyermekek diagnosztizálásával és kezelésével szerzett tapasztalatok hazánkban. Gyermekgyógyászat, 2005, 55(S1): 47. 14. Ponyi A., Constantin T., Toldi-Nagy A., Kapitány A., Gyetvai Á., Dankó K.: Immungenetikai vizsgálatok idiopathiás inflammatoricus myopathiában szenvedő betegekben. Allergológia és Klinikai Immunológia, 2007, x(x): x-x. 15. Constantin T., Ponyi A., Kapitány A., Gyetvai Á., Toldy-Nagy A., Dajnoki A., Fekete Gy. és Dankó K. Immungenetikai vizsgálatok idiopathiás inflammatoricus myopathiákban - előzetes eredmények. Magyar Reumatológia, 2007, 48(3): 159162. Egyéb közlemények jegyzéke 1. András C., Ponyi A., Constantin T., Csiki Z., Illés Á., Szegedi G., Dankó K.: Myositisek tumorral történő társulása. Magyar Onkológia, 2002, 46(3): 253-259. 2. Dankó K., Ponyi A., Constantin T., Zeher M., Szegedi G.: Tumorral asszociált myositis. Allergológia és Klinikai Immunológia, 2003, 6(2): 64-70. 3. Constantin T., Varga E., Kovács V., Ponyi A., Koós R., Kovács G.: Antifoszfolipid-szindróma ritka klinikai manifesztációja gyermekkori szisztémás lupus erythematodesben. Gyermekgyógyászat, 2004, 55(2): 221-228. 4. Constantin T., Ponyi A., Fekete G.: Clinical relevance of anti-phospholipid antibody tests in childhood. European Journal of Pediatrics, 2004, 163(8): 507. Correspondence.
145
5. Ponyi A., Constantin T., Danko K.: Antiphospholipid and antisynthetase syndrome in a patient with polymyositis-rheumatoid arthritis overlap. Clinical Rheumatology, 2004, 23(4): 371-372. IF: 1,154 6. Váncsa A., Ponyi A., Constantin T., Gergely L., Dankó K.: Dermatomyositishez társuló, késői megjelenésű extranodalis follicularis lymphoma. Lege Artis Medicinae, 2004, 14(7): 489-493. 7. Dankó K., Constantin T., Ponyi A.: A polymyositis és dermatomyositis korszerű kezelése. Focus Medicinae, 2004, 6(4): 17-22. 8. Constantin T., Ponyi A., Karádi Z., Kovács G.: A gyermekkori szisztémás lupus erythematosus új, innovatív terápiás lehetőségei. Focus Medicinae, 2004, 6(4): 2632. 9. Ponyi A., Borgulya G., Constantin T., Vancsa A., Gergely L., Danko K.: Functional outcome and quality of life in adult patients with idiopathic inflammatory myositis. Rheumatology (Oxford), 2005, 44(1): 83-88. Epub 2004 Sep 20. IF: 4,226 10. Ponyi A., Constantin T., Balogh Z., Szalai Z., Borgulya G., Molnar K., Teffner I., Garami M., Fekete G., Danko K.: Disease course, frequency of relapses and survival of 73 patients with juvenile or adult dermatomyositis. Clinical and Experimental Rheumatology, 2005, 23(1): 65-71. IF: 2,366 11. Muller J., Garami M., Constantin T., Schmidt M., Fekete G., Kovacs G.: Meropenem in the treatment of febrile neutropenic children. Pediatric Hematology and Oncology, 2005, 22(4): 277-284. IF: 0,532 12. Constantin T., Biacsi R., Fekete G.: A lysosomalis tárolási betegségek terápiája. Gyermekgyógyászat, 2005, 56(4): 383-392. 13. Ponyi A., Constantin T., Dankó K.: Idiopathiás inflammatorikus myositisek alcsoportjainak, kórlefolyásának és kimenetelének tanulmányozása. Orvosképzés, 2005, 80(1): 7-16. 14. Constantin T., Ponyi A., Fekete G.: Genetikai tényezők, gyakori fertőzések és immunhiányos állapotok. Gyermekorvos Továbbképzés, 2006, 5(1): 3-8. 15. Kálovics T., Ponyi A., Bense T., Müller J., Dankó K., Fekete G., Constantin T.: Anti-foszfolipid szindróma - fókuszban a gyermekkori kórforma. Magyar Immunológia, 2006, 5(1): 6-14.
146
16. Dankó K., Ponyi A., Constantin T.: Újabb adatok a gyulladásos myopathiák pathomechanizmusáról. Lege Artis Medicinae, 2006, 16(5): 445-452. 17. Constantin T., Ponyi A., Varga E., Dankó K., Fekete G., Kovács G.: Antiphospholipid syndrome accompanied by a silent splenic infarct in a patient with juvenile SLE. Rheumatology International, 2006, 26(10):951-952. 18. Bognár M., Hauser P., Jakab Z., Müller J., Constantin T., Schuler D., Garami M.: A magyarországi várandósok folsavszedési szokásai. Orvosi Hetilap, 2006, 147(34): 1633-1638. 19. Gadó J., Schlick B., Bárány O., Németh J., Müller J., Csóka M., Constantin T., Vonnák E., Böcskei R., Hauser P., Kovács G.: Az immunrendszer állapota gyermekkori malignus daganatok terápiáját követően. Orvosi Hetilap. 2006, 147(36): 13731-1738. 20. Váncsa A., Ponyi A., Constantin T., Zeher M., Dankó K.: Pregnancy outcome in idiopathic inflammatory myopathy. Rheumatology International, 2007, 27(5): 435439. Epub 2006 October 11. IF: 1,270 21. Dabasi G., Hauser P., Kertész G.P., Balázs G., Karádi Z., Constantin T., Bognár L., Klekner A., Schuler D., Garami M.: Gyermekkori agytumorok vizsgálata szomatosztatin-analóg (111In-DTPA-D-Phe1-octreotide) alkalmazásával. Magyar Onkológia, 2007, 51(3): 229-34. 22. Müller J., Botyánszki A., Baki M., Constantin T., Schuler D., Gács Zs., Kemény V., Dobos M., Karádi Z., Garami M.: Hátrányban vannak-e azok az utódok, akik malignus heredaganat miatt kezelt apától születtek? Gyermekgyógyászat, 2007, 58(6): 411-416. 23. Aszmann A., Páll G., Hadházy Á., Constantin T., Mészner Zs., Fekete G., Schuler D., Ferge Zs.: A gyermekek egészségi állapota és szocális helyzete közötti összefüggés. Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle, 2008, 13(2): 51-59. 24. András C., Ponyi A., Constantin T., Csiki Z., Szekanecz E., Szodoray P., Dankó K.: Dermatomyositis and Polymyositis Associated with Malignancy: A 21-year Retrospective Study. Journal of Rheumatology, 2008, 35(3): 438-444. IF: 3,282 25. Erdős M., Németh K., Tóth B., Constantin T., Rákóczi É., Ponyi A., Dajnoki A., Grubits J., Pintér I., Garzuly F., Hahn K., Bencsik K., Vécsei L., Fekete G., Maródi
147
L.: Novel sequence variants of the α-galactosidase A gene in patients with Fabry disease. Molecular Genetics and Metabolism, 2008, 95(4): 224-8. IF: 2,629 26. Bognár M., Ponyi A., Hauser P., Müller J., Constantin T., Jakab Zs., Schuler D., and Garami M.: Improper Supplementation Habits of Folic Acid Intake by Hungarian Pregnant Women: Improper Recommendations. Journal of the American College of Nutrition, 2008, 27(4): 499-504. IF: 2,162 27. Constantin T., Kálovics T., Ponyi A., Nagy E., Sallai K., Szabó L., Garami M., Müller J., Gergely P., Dankó K., Fekete G., Kálmánchey R. Prevalence of Antiphospholipid and Antinuclear Antibodies in Children with Epilepsy. Medical Science Monitor, 2009, 15(4): CR164-9. IF: 1,514 (2008) 28. Sevcic K., Orbán I., Constantin T., Balogh Zs.: Macrophag-aktivációs szindróma szisztémás juvenilis idiopathias arthritisben. Magyar Reumatológia, 2009, 50 (3): 180-183. Egyéb szakmaspecifikus alkotások 1. Ponyi
A,
Constantin
T,
Dankó
K.
Ismeretterjesztő kiadvány betegek számára.
148
Dermatomyositis
és
polymyositis.
Köszönetnyilvánítás Szeretném megköszönni témavezetőimnek, Dr. Dankó Katalin egyetemi docens asszonynak és Dr. Gergely Péter professzor úrnak az értekezés elkészítéséhez nyújtott értékes segítségüket. Dr. Dankó Katalin segített tudományos kutatói pályámon elindulni mint tudományos diákköri témavezetőm. Mindvégig lelkesedéssel és biztatással irányította munkámat. Az ő példája mutatja, mennyire felemelő érzés a kutatás terén szerzett tapasztalatokat a mindennapi klinikai gyakorlatban alkalmazni. Köszönet illeti a Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum III. sz. Belgyógyászati Klinikáját, alma materemet, illetve Dr. Szegedi Gyula professzor urat, Sipka Sándor professzor urat és a klinika többi munkatársát, hogy lehetővé tették számomra az ott folyó magas színvonalú tudományos munkában való részvételt. A Molekuláris Biológiai Laboratórium dolgozóinak, Gyetvai Ágnesnek és Kapitány Anikónak a HLA elemzések elvégzéséért tartozom köszönettel. Az immunszerológiai laboratóriumi vizsgálatok egy részéhez a hátteret a korábbi Országos Gyógyintézeti Központ Immunológiai Laboratóriuma, Dr. Németh Julianna, Dr. Miklós Kata és munkatársaik biztosították. Hálás köszönettel tartozom Dr. Fekete György és Dr. Schuler Dezső professzor uraknak, a Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika korábbi igazgatóinak, hogy mindvégig segítettek és támogattak klinikai pályámon. Munkámban sokat segítettek a II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Molekuláris Genetikai Laboratóriumának munkatársai, dr. Németh Krisztina laboratóriumvezető, dr. Garami Miklós egyetemi docens, dr. Ponyi Andrea, dr. Losonczi László, Dajnoki Angéla Ph.D. hallgató és Staub Krisztina asszisztens. Köszönettel tartozom Dr. Jakab Zsuzsának valamint
Dr.
Borgulya
Gábornak,
a
Magyar
Gyermekonkológiai
Hálózat
Tumorregisztere munkatársainak. Köszönettel tartozom Dr. Koós Rozáliának. Köszönöm a II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Reumatológia-NephrológiaImmunológia Osztálya munkatársainak, Dr. Bense Tamásnak és Dr. Erlaky Hajnának, Söveg Zsuzsanna főnővérnek és a teljes ápoló személyzetnek, hogy a mindennapi betegellátás mellett a tudományos kutatói munkámban is türelemmel segítettek. A juvenilis dermatomyositises betegekkel kapcsolatos kutatómunkában, a regiszter elkészítésében nagy segítséget nyújtott számomra Dr. Balogh Zsolt. Köszönet
149
illeti valamennyi orvost is, aki a regiszter részére beteget referált. Köszönet illeti a vizsgálatban résztvevő betegeket és egészséges kontrollokat, illetve családjukat. Hálás köszönet illeti a családomat: édesanyámat, Horváth Juditot, nagynénémet, Dr. B. Kovács Juditot, nagy- és dédszüleimet, Dr. Gere Klárát és Dr. Rémi Ibolyát. Az elesettek, bajba jutottak érdekében végzett munkájuk, valamint orvosi példamutatásuk révén ők indítottak el a gyermekorvosi hivatás felé. A bátorságuk, az emberi helytállásukról szóló történetek és emlékek ugyanakkor nem csak a munka a világában, de a magánéletben is mindig biztos irányt mutatnak nekem. Végül köszönöm feleségemnek Dr. Ponyi Andreának, hogy fáradhatatlan munkatársként és a kívánható legjobb barátként is segítette az értékezés megszületését.
150
Végül az utolsó oldalon két kép szóljon arról, hogy az elmúlt 150 oldal adatai mit jelentenek az életben.
A képen látható kislány betegsége remisszióban van, a fenntartó terápiát 1 éve fejezte be. A terápiás cél a teljes győzelem a betegség felett.
151
