A jelenlegi immunmoduláns terápia elemzése (Neuro-immunológia)
DR. JANCSÓ SÁNDOR osztályvezető TEVA Gyógyszergyár Zrt. Debrecen, Kutatási Igazgatóság Központi Orvostudományi Osztály 2008 1
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése I. (A bizonyítékon alapuló (evidence-based) diagnosztika és terápia) •
A XX. század közepéig a limitált diagnosztikus lehetőségek miatt dominált a diagnózis felállításában részletes anamnézis felvétele és a fizikális orvosi diagnosztika.
•
A laboratóriumi, EKG és radiológiai tevékenység fontos, de szupportív jellegű volt.
•
Az évszázad második felében, a 70-es évek közepétől kezdődően domináns jellegűvé vált a tervezett klinikai vizsgálatok alapján végzett, objektív bizonyítékokon alapuló orvosi ellátás (EBM).
•
Ennek keretében rohamos fejlődésnek indult a diagnosztika és a terápia az addig ismeretlen etiopatogenezisű indikációs területek kórképeiben, köztük a klinikai immunológiában is.
•
A klinikai immunológia területén ez Sackett és mtsai megfogalmazását használva az ismert legjobb bizonyíték lelkiismeretes, egyértelmű és megfontolt alkalmazását jelenti az individuális beteg ellátására vonatkozó kezelési döntés meghozatalában.
•
Az EBM gyakorlatának fokozatos kialakulása, illetve deklarálása döntő mértékben befolyásolta az orvosi döntés fogalmát, fontosságát, pontosságát, illetve ezek változását a külső bizonyítékok súlya alapján a diagnózis felállításában és a terápia megválasztásában. 2
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése II. (Immunológiai kórképek – Az autoimmunitásról általában) •
Minden olyan molekulát antigénnek tekintünk, amelyet az immunrendszer fajlagosan felismer, amelyet fajlagosan megkülönböztet, és amelyre fajlagosan reagál.
•
Az antigénekre adott specifikus választ a recipiens szervezet antigén-felismerő receptorai határozzák meg: MHC molekulák, T-sejt és B-sejt receptorok, és a válasz különböző mértékű.
•
Autoantigének azok a szövetek, ill. a szervezet felépítésében részt vevő biológiai struktúrák (fehérjék, peptidek, szénhidrátok, lipidek, stb.), amelyek felismerésére a szervezet specifikus T- és B-sejt receptorokkal rendelkezik, és aktív immunválaszt képes velük szemben érvényesíteni.
•
Az antigén-felismerés alapján a legaktívabb antigének a fehérjék. Kevésbé hatékonyak a lipidek és a nukleinsavak, szervetlen molekulák önmagukban pedig nem váltanak ki immunreakciót.
•
Az MHC molekulák révén az autoantigének „bemutatása” az immunológiai kórképek első – felismerési – fázisában ugyanúgy megtörténik, mint más, nem saját antigén esetében.
•
Móltömeg-határérték: 2 kD.
3
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése III. (Hivatkozási alap – jelen helyzet elemzése)
•
Hivatkozási alap: Jelen kutatási lehetőségek, Jelen diagnosztikai lehetőségek Jelen terápiás lehetőségek (hatékonyság mérése) - Mit kell változtatnunk? - Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és –terápia stratégiája?
•
Fenti kérdésekre keresi a választ az immunmoduláns szerek kutatása: alapkutatás, ipari K+F (klinikai fejlesztéssel együtt), az optimális konverzió időpontja.
•
A hivatkozási alap kérdéseire adandó válasznál az immunrendszer dinamikus egyensúlyi állapotának elemzéséből (autoimmun steady state – ASS) indulhatunk ki.
4
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése IV. (Jelen kutatási helyzet lehetőségei a neuro-immunológiában) Saját tapasztalatok a neuro-immunológia területéről az SM terápiájának klinikai kutatási eredményei alapján •
Jelenlegi fő terápiás irányok: immunszupresszió, immuntolerancia kialakítása, immunstimuláció.
•
A neuro-immunmoduláció lényege egy kétirányú kapcsolat és egyensúlyi állapot az immunrendszer és az idegrendszer között. Ebben hormonális és neurális elemek vesznek részt.
•
Ezen egyensúlyi állapot megbomlása, az ASS megváltozása egy átmeneti regulációs zavar után újabb egyensúlyi állapotot alakít ki. Ennek típusos esete a neurológiában a sclerosis multiplex (a továbbiakban SM).
•
Mi az SM? A központi idegrendszer krónikus, progresszív, gócos megbetegedése, melynek etiológiájában az autoimmun mechanizmus a legelfogadottabb.
•
A neurológiai tünetek hátterében az axonok velőhüvelyének károsodása, az oligodendrocyta- és az axonpusztulás áll.
•
A betegek száma itthon 8 ezer fő, amely három fő típusba osztható: primer progresszív (PP), relapsing-remitting (RR), és szekunder progresszív (SP), valamint ezek alcsoportjai.
•
Immunmoduláció az SM-ben: gyulladáscsökkentés, axonléziók csökkentése, szekunderprogresszió csökkenés → a mozgáskorlátozottság, rokkantság időbeli eltolása. Immunmoduláció jelen esetben = immunszupresszió + immuntolerancia 5
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése V. (Jelen kutatási helyzet lehetőségei a neuro-immunológiában)
•
Tapasztalatainkat 586 betegen végzett Copaxone fejlesztési munka (különböző humán fázisainak) eredményeiből vontuk le.
•
Copaxone: random szekvenciájú polipeptid, 4 aminosavból áll: alanine, lysine, glutamát, tyrosine. A molaris arány: 4,5 : 3,6 : 1,5 : 1. Hossza: 40-100 aminosav.
•
Hatása:
Kétfajta gyulladásgátló mechanizmus Egy neuroprotective faktor - MBM specifikus T-sejtek gátlása, MHC „lehorgonyzása” - Th2-citokin termelő sejtek indukciója - BDNF (Brain Derived Neutrotrophic Factor) indukálása a T-sejtek által. •
A tapasztalatok jól mutatják a neuro-immunológiai szerek kutatásának határait, lehetőségeit, problémáit és akadályait. 6
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése VI. (Jelen diagnosztikai lehetőségek a Copaxone kutatási fejlesztési modellje alapján) •
Hatásosság mérése a.) a preklinikai fázisban: 1. Van-e állatmodell? 2. Ha van, segít-e a patomechanizmus tisztázásában? 3. Alkalmas-e a készítmény hatékonyságának igazolására?
•
Válaszok: 1. Igen: EAE teszt 2. Nagyrészt (az immunpatológiai folyamat elemeit mutatja) 3. Csak részben, mert a humán tapasztalatokat is figyelembe kell venni.
•
Kísérleti modell: EAE teszt (experimental autoimmune encephalitis) egerekben: 10 nap tartamú allergizálás (Antigén homogenizátum + Adj + Co → 2 nap múlva toxin → 10. naptól obszerváció)
•
Több autoantigén azonosításához vezetett, amelyek részben a myelinhüvely fehérje komponensei: MBP (Myelin Bázikus Protein), MOG (Myelinoligodendrocita Glycoprotein), PLP (Proteolipid Protein) másrészt nem myelin jellegű CNS antigének: astrocyta, oligodendroglia 7
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése VII. (Klinikai hatékonyság) Hogyan mérhető a klinikai hatékonyság RRSM-ben? •
• •
• • • • •
b.) Hatásosság a klinikai fázisban A humán I-IV. fázisban ellenőrzött körülmények között a Copaxone hatékonyságának vizsgálata 1994 és 1997 között a törzskönyvezés befejezéséig 6000 beteg-év kiértékelése alapján történt meg, átlagosan 2-3 éves periódusokban. A follow-upot is figyelembe véve ez a periódus országonként eltérő. Ebben Magyarország 286 beteggel vett részt egy humán IV. fázisban a külföldi törzskönyvezést követően, és a hazai törzskönyvezést megelőzően. Az elmúlt 8 évben a különböző szerformák, illetve kombinációk kifejlesztéséhez újabb 300 beteget vontunk be a vizsgálatokba. Alapvető kérdés: Hogyan mérhető a klinikai hatékonyság RRSM-ben? A klinikai vizsgálatok végpontjainak korrekt meghatározása a protokollban Elsődleges végpontok: klinikai skálák: EDSS (kibővített rokkantsági értékelő skála), ARR (annual relapsing rate) értékeinek összevetése a vizsgálat végén a kiindulási értékekkel. Szignifikáns változás: több mint 30%-os javulás a vizsgálat végén a kiindulási értékhez képest. Másodlagos végpontok: MRI felvételek: T1-, T2-súlyozott, natív, ill. kontrasztanyagos Járulékos végpontok, skálák: Beck-féle depresszió-skála (BD), Global Clinical Impression (GCI), MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite), EQ-5D (életminőség európai standard skálája), EMFIS 8
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése VIII. (Klinikai hatékonyság) – (Folytatás) •
Laboratóriumi vizsgálatok: rutin, populációs kinetika, hatásmechanizmus (MoA), farmakogenetika
•
Placebo: igen, minden fázisban, randomizált kettős vak elrendezésben. Shub esetén szteroid, vagy szteroid, majd Copaxone, szükség esetén dropout.
•
A follow-up optimális ideje: a betegség jellege miatt igen változó: 1-4 év Kivétel: 100 beteg 15 éves kezelése, illetve follow-upja eredményei szerint az ARR 78%kal csökkent, a betegek 80%-a tudott járni segítség nélkül.
Következtetés: A hosszú távú progresszív neuro-immun megbetegedések terápiájának reális értékeléséhez hosszú, akár 10-15 éves follow-up periódus is szükséges lehet. A hosszú távú immunmoduláns kezelés viszonylag elfogadható életminőséget biztosít folyamatos adagolás mellett.
9
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése IX. A terápiás szemlélet változtatásának szükségessége Alapvető kérdés: egy immunmoduláns készítmény alkalmas-e preventív célra? Válasz: bizonyos autoimmun megbetegedésekben igen. Egy jelenleg is folyamatban levő vizsgálatunk szerint az általunk gyártott és forgalmazott immunmoduláns készítmény szignifikáns mértékben javította a neuro-axonális integritást az SMre utaló első klinikai eseményt mutató betegeknél. Ez a hatás 2 éves kezelés során fennmaradt. (A CIS CDMS-sé történő átalakulása 45%-kal csökkent a placebóhoz képest; 481 beteg.) Végső következtetés a hatékonyságról az SM immunmodulatív terápiája alapján: 1. Oki terápia nincs, ami a végleges gyógyulást jelentené. Tartós, betegségmódosító, állpotjavító készítmények vannak, amelyek a patológiás folyamat valamelyik fontos elemét képesek befolyásolni. Elsősorban a biológiai készítmények képesek erre (rekombináns DNS technológia, immunmod. fehérjék). Másrészt: pl. non-steroidok folyamatos szedése Colitis Ulcerosában, immunszupresszív készítmények a GVHD megelőzésére. 2. Az immunmoduláns terápia korai (preventív) megkezdése szignifikáns mértékben csökkenti középtávon a betegség progresszióját. 3. A klinikai hatékonyság mérésének alapja a korrekt protokoll, melynek elemei: a pontos diagnosztikai kritériumok megfogalmazása (szervi lokalizáció is), a vizsgálati készítmény hatékonyságának tudományos háttere, a vizsgálati elrendezés pontossága, a beválasztási és kizárási kritériumok pontos definíciója, a kísérő betegségek addicionális terápiája, a vizsgálati biztonság monitoring rendszere, a QoL és farmako-ökonómiai kérdőívek kitöltése a beteg által (a legértékesebb elsődleges forrásadat). 10
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése X. (Neuro-immunológia) Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és -terápia stratégiája? Pontos kísérleti terv a preklinikai és a klinikai fázisra egyaránt. Világosan megfogalmazott vizsgálati célok, egyértelmű végpontokkal. •
Racionális K+F tervezés • pontos farmakodinámiai hatásismeret • az alapkutatás eredményeinek gyors konverziója • (in vitro → in vivo állat → in vivo humán) • humán vizsgálatok etikai aspektusai • "pilot" vizsgálatok (kockázatcsökkentés, kis létszám) • "megatrial" veszélyei: hosszú időtartam magas költség sok kieső páciens protokollmódosítások sorozata • a jó tervezéssel elérhető optimális időtartam: fázis Ia-Ib, maximum 1 év fázis IIa-IIb, maximum 2 - 2,5 év fázis IIIa-IIIb, maximum 2,5 - 3 év a maximális időtartamok összege 6,5 év (klinikum). preklinikum max. összege: 2,5 év.
11
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése XI. (Neuro-immunológia) Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és -terápia stratégiája? A K+F tevékenység kritikus pontjai 2.
•
Az optimális tervezés eszközei: • Az egyes fázisok időtartamának maximalizálása, illetve optimalizálása • A lehetséges párhuzamosságok felhasználása • A korai humán fázis elkezdése izolált, kis létszámú csoportokon (max. 20 fő)
•
Formái: • Proof of Concept (POC) • Selection of Indications (SI) • Drug Preformulation (DPF) • Optimális szerforma = optimális biohasznosulás
12
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése XII. (Neuro-immunológia) Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és -terápia stratégiája? Limitáló tényezők, problémák: • Immunmoduláns szer hatásossága esetén (pl. SM-nél) az alacsonyabb shub-ráta miatt gyakran nincs szignifikáns különbség a verum és a placebo ág között. •
Vizsgálat közbeni plazmaszint meghatározhatóság hiánya immunmoduláns készítményeknél (főként biológiai termékek).
•
A citokin profil változásának mérése → biomarkerek standardizálása egy-egy készítmény hatékonyságára.
•
A citokin profil meghatározása legyen a diagnosztikai és terápiás tevékenység része.
•
Miért hiányzik az immunológiai centrumok, vizsgálóhelyek laboratóriumainak igénybe vétele multinacionális, multicentrikus vizsgálatoknál, független laboratóriumként? Külföldi központi laborba történő szállítás jelentős költségnövelő tényező.
•
Jó klinikai kutatóhelyekkel rendelkezünk, de ki transzferálja a preklinikum eredményeit a klinikumba?
•
A gyors információ-áramlás hiánya a preklinikai fázis és a klinikum között, a kutató, gyártó és forgalmazó, egészségügyi hatóság és a felhasználók között.
•
Az OEP befogadó készségének hiánya új immunológiai készítményeknél drágaságuk miatt, gyakran a farmako-ökonómiai tényezők figyelmen kívül hagyásával (kétéves vita az egészségügyi támogatás mértékéről az OEP-pel a Copaxone esetében). 13
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
14
