A HIV-fertőzés „rendszerben” Modellezés a molekuláktól az emberig
Müller Viktor MTA-ELTE Elméleti Biológiai és Evolúciós Ökológiai Kutatócsoport http://ramet.elte.hu/~viktor
Mire megyünk labor nélkül?
+
Modellezés matematikai modell számítógépes szimuláció
Adatelemzés
=
?
Molekuláktól az emberig
Molekuláris folyamatok
Szervezeten belüli folyamatok
Populációs szintű folyamatok
A molekulák szintjén
Modellezés: Vírusérés: Gag-Pol hasítás
(Sadiq et al., J Phys Chem B 2011)
Adatelemzés: Rezisztencia mutációk azonosítása (Sloot Phil Trans R Soc A 2009) APOBEC3 evolúciós lenyomata (Müller Trends Genet 2005) Szinonim kodonok evolúciója
Gag-Pol hasítás (vírusérés)
Gag-Pol hasítás (vírusérés)
Gag hasítás: érett kapszid kialakulásához
Pol hasítás: a vírusenzimek felszabadulásához
Miért modellezzük?
Kulcsfolyamat fontos gyógyszercélpont
Komplex folyamat rengeteg féle szubsztrát (66 fragmentum, 191 HH!) számos enzimforma kettős szerep: az enzim is szubsztrát! kezdeti önhasítás nehezen mérhető!
Módszer: reakciókinetika
bomlás: belső hasítással
Si
Si+1
Sx
Si
képződés: N-terminális hasítással
Si+2
Sj
Sy
Si
Sj-
Sj-1
Sj
Si+1
Si+2
Sj
Sx
Sy
2
képződés: C-terminális hasítással
Paraméterezés
Oligopeptidek hasítási rátái.
Dimerizációs ráták.
A vírusrészecske sztöchiometriája.
Vírusérés reális idő alatt
Mérhetetlen részletek
Predikciók
A hasítást jelentős részben köztes enzimformák végzik. Az érést a CA-p2 gátlása időzíti. A proteáz önhasítása időben megállítja a folyamatot.
Mely ráták fontosak?
Kezdeti önhasítás és CA/p2 katalitikus ráta
A két erős hatás kölcsönhatása
Mindkettőt rontom: additív. Kompenzáció: multiplikatív.
Inhibítor dózisfüggése
„Critical subset” modell; diffúzió szerepe.
Az egyed szintjén
Milyen tényezők befolyásolják a vírusszintet? (Müller et al. Proc Roy Soc B 2001)
Hol bomlik le a vírusrészecskék zöme? (Müller et al. J Virol 2001)
Miért lassul a vírusszint csökkenése a gyógyszeres kezelés során? (Müller et al. J Virol 2002)
Vírustörzsek fitneszének becslése (Huigen et al. Virology 2007)
Immunpatogenezis evolúciós háttere? (Bartha, Simon & Müller, Trends Immunol 2008)
A felülfertőződés klinikai hatásai.
Krónikus immunaktiváció és patogenezis
B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus aktivációja Az immunaktiváció a betegségprogresszió legerősebb prediktora A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés patogenezisének kulcsfolyamata.
Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik.
Krónikus immunaktiváció és patogenezis
B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus aktivációja Az immunaktiváció a betegségprogresszió legerősebb prediktora A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés patogenezisének kulcsfolyamata.
Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik. ⇒ A patogenezis nem szükségszerű velejárója a vírusreplikációnak!
Adaptáció vagy evolúciós véletlen?
Krónikus immunaktiváció és patogenezis
Miért lehet „jó” a vírusnak?
Aktivált célsejtek fertőzhetők ⇒ a fertőzhető állomány növelése
Triviális?
Modellezés: az aktiváció hatótávja
Kétféle immunaktivációt modellezünk:
Szisztémás minden célsejtre hat
Lokális csak az aktiváló vírus szomszédságában hat
A szisztémás immunaktiváció modellje
Quiescent and activated Target cells and Infected cells
Q: nyugvó célsejtek T: aktivált célsejtek I: fertőzött sejtek
“Mathematics is no more, but no less, than a way of thinking clearly.” “A matematika nem több, de nem is kevesebb, mint a világos gondolkodás egy módja.” -- Lord May of Oxford
Evolúciós kísérlet
Kompetíció: két vírusváltozat eltérő aktivációs képességgel.
Győz-e az erősebb aktivációs képességű vírus? A kimenetel megjósolja az evolúció irányát.
Szisztémás modell: két versengő változat
NINCS SZELEKCIÓS ELŐNY! Kulcs: az aktivált célsejtek az összes vírus számára egyformán hozzáférhetők.
Lokális immunaktiváció: szimulációs modell
AZ AKTIVÁTOR VÍRUS ELTERJED!
Kulcs: “alapító hatás”
A lokális vírusreplikáció a lokális célsejtaktiváció függvénye
Konklúzió
A lokális immunaktiváció hatékonysága szelekció alatt áll, de a szisztémás aktivációé nem.
Hipotézis
A szisztémás és a lokális immunaktiváció szétkapcsolható.
A patogenezis a szisztémás immunaktiváció következménye.
⇒ A virulencia csökkenhet az evolúció során. természetes SIV-fertőzések! nem világos, hogy a gazda vagy a vírus evolúciója révén történhet-e.
Gyógyászati jelentőség (jóslás)
A kóros immunaktivációt gátló kezelés gátolná a patogenezist.
A szisztémás aktivációt célzottan gátló kezelés ellen nem alakul ki rezisztencia.
A populáció (járvány) szintjén
Modellezés: A HIV-járvány eredete (Sousa PLoS One 2010) Kompetíciós dinamika Transmissziós klaszterek
Adatelemzés: Változik-e a HIV virulenciája? Pathog 2009, Herbeck AIDS 2012)
(Müller AIDS 2006, Müller PLoS
Rassz és betegségprogresszió (Müller AIDS 2009) Felülfertőződés gyakorisága és hatásai
A HIV eredete(i)
Több független átugrás 4 sikeres csoport: HIV-1 M és O csoportja HIV-2 A és B csoportja Több sikertelen csoport
Járványos törzsek: szűk időablak HIV-csoport
Az összes sikeres HIV-csoport a 20. század első felében ugrott át emberre.
HIV-1 group M
HIV-1 group O
Előbb miért nem? Később miért nem?
HIV-1 group N
HIV-2 group A
HIV-2 group B
Utolsó közös ős 1920 (1902-39) 1937 (1925-49) 1931 (1915-41)
References Salemi et al. (2000) Korber et al. (2000)
1921 (1908-33) Worobey et al. 1902 (1873-1922) (2008) 1908 (1884-1924) Lemey et al. 1920 (1890-1940) (2004) Wertheim & 1905 (1866-1938) Worobey (2009) Wertheim & 1963 (1948-77) Worobey (2009) Lemey et al. 1940 (1924-56) (2003) Wertheim & 1932 (1906-55) Worobey (2009) Lemey et al. 1945 (1931-59) (2003) Wertheim & 1935 (1907-61) Worobey (2009)
Az időzítés problémája
Előbb miért nem? „Bushmeat” vadászat: vírusforrás a történelem előtti idők óta
Urbanizáció, megnövekedett mobilitás stb.
Később miért nem?
Source: Nature 455, 605.
Szimuláció: a HIV korai terjedése
Milyen tényezők segíthették a HIVjárvány elindulását?
Egyed alapú modell
Szexuális háló
Kinshasa: történeti szcenáriók
Szimulációs modell: paraméterek A heteroszexuális terjedést befolyásoló tényezők:
Kapcsolati háló (partnercsere, párhuzamos kapcsolatok)
Genitális fekélyek (GUD)
Akut fertőzés
Körülmetélés
Kezdetben alacsony hatékonyság
Szimulációs modell: szexuális háló
Stabil linkek
Rövid távú linkek
CSW linkek
részletes paraméterek
Szimulációs modell: a HIV terjedése 1. HÉT
Szimulációs modell: a HIV terjedése 2. HÉT
Szimulációs modell: a HIV terjedése 3. HÉT
Eredmények: történeti szcenáriók 1000 futtatás minden szcenárióra
1919-ben és 1929-ben különösen kedveztek a feltételek a HIV terjedésének.
Eredmények: mely tényezők voltak fontosak?
A GUD-prevalencia volt messze a legerősebb tényező.
Következtetések
A HIV-járvány elindulásában kulcsszerepe lehetett a gyarmati központokban kialakult GUD-járványoknak.
Az „időablakot” valószínűleg a GUD-járványok visszaszorítására indított kezelési kampányok zárták be a 30-as évek közepén.
A körülmetélés és a populációméret/szerkezet valószínűleg a GUD-gyakoriságon keresztül közvetett hatást fejtett ki.
A nemi fekélyt okozó betegségek kontrollja kulcsfontosságú újabb HIV-törzsek kialakulásának megakadályozásában.
A teljes „spektrum” Matematikai modell
Számítógépes szimuláció
Adatelemzés
Molekulák
+
-
+
Egyedek (páciens)
+
+
+
Populáció (járvány)
-
+
+
Fókusztémák: A HIV evolúciója HIV-felülfertőződés HIV-gyógyszerrezisztencia
Együttműködések
Elmélet Utrechti Egyetem ETH Zürich University College London KU Leuven ELTE Kémiai Intézet Washingtoni Egyetem
Klinikai adatok Svájci HIV Kohorsz MASTER kohorsz (Olaszország) Virolab/EUResist konzorciumok
Virológia Heidelbergi Egyetem Utrechti Egyetemi Kórház
Csapatunk Bartha István Könnyű Balázs Szilágyiné Móréh Ágnes
Funding
