15

PŘÍLOHA I STÁT, OBCHODNÍ NÁZEV PŘÍPRAVKU, LÉČIVÁ LÁTKA REGISTRAČNÍ ČÍSLO, DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI, KTERÉHO SE PROCEDURA TÝKÁ

1/15

Stát

Obchodní název přípravku

Léčivá látka

Registrační číslo

AT

Rompun

Xylazin

14840

AT

Chanazine 2%

Xylazin

8-00448

AT

Domosedan

Detomidin

8-00128

AT

Domitor

Medetomidin

8-00144

BE BE

Rompun 2% Rompun Droge Stof

Xylazin hydrochlorid Xylazin hydrochlorid

0187IS0155F012 0187IS0120F012

BE

Domosedan 10mg/ml

Detomidin hydrochlorid

0419IS0001F012

BE

Domitor 1mg/ml

Medetomidin hydrochlorid

0419IS0003F012

BE

Sedivet 10mg/ml

Romifidin hydrochlorid

0205IS0127F012

CY

Sedivet 1% Solution for injection 10mg/ml

Romifidin

CY004V-E

CZ

Domitor


96/731/96-C

CZ

Xylazine 2% Alfasan

Xylazin hydrochlorid

96/025/00-C

CZ

Sedivet 1%


96/039/01-C

CZ

Domosedan inj.


96/730/96-C

DE

Sedivet


23715.00.00

DE DE DE DE

Rompun TS Rompun 2% Domosedan Domitor

Xylazin hydrochlorid Xylazin hydrochlorid Detomidin hydrochlorid Medetomidin hydrochlorid

6293723.00.00 6293841.00.00 15912.00.00 32457.00.00

DE

Xylazin 2%


6324464.00.00

DK

Sedivet Vet.

Romifidin

14896

Držitel rozhodnutí o registraci Bayer Austria GmbH Chanelle Pharmaceuticals Manufacturing Ltd., Dublin Road, Loughrea Co. Galway IRSKO Pfizer Animal Health BV, Postbus 37 2900 AA Capell a/d Ijssel NIZOZEMÍ Pfizer Animal Health BV, Postbus 37 2900 AA Capell a/d Ijssel NIZOZEMÍ BAYER N.V., Louizalaan 143, 1050 Brussel, BELGIE BAYER N.V., Louizalaan 143, 1050 Brussel, BELGIE PFIZER ANIMAL HEALTH S.A., Rue Laid Burniat 1, 1348 Louvain La Neuve, BELGIE PFIZER ANIMAL HEALTH S.A., Rue Laid Burniat 1, 1348 Louvain La Neuve, BELGIE SCS BOEHRINGER INGELHEIM COMM.V, Vesalius Science Park, Avenue, Ariane, 16, 1200 Bruxelles, BELGIE Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pfizer Animal Health S.A. Rue Laid Burniat 1 1348 Louvain-la-Neuve BELGIE ALFASAN INTERNATIONAL B.V., P.O. BOX 78 3440 AB Woerden, NIZOZEMÍ BOEHRINGER INGELHEIM VETMEDICA GMBH, Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Thein, NĚMECKO Pfizer Animal Health S.A., Rue Laid Burniat 1, 1348 Louvain-la-Neuve, BELGIE Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Binger Str. 173, 55218 Ingelheim, NĚMECKO Bayer, Vital GmbH, 51368 Leverkusen, NĚMECKO Bayer, Vital GmbH, 51368 Leverkusen, NĚMECKO Pfizer GmbH, Pfizerstr. 1, 76139 Karlsruhe, NĚMECKO Pfizer GmbH, Pfizerstr. 1, 76139 Karlsruhe, NĚMECKO CEVA TIERGESUNDHEIT GmbH, Kanzlerstr. 4, 40472 Düsseldorf, NĚMECKO Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Binger Str. 173, 55218 Ingelheim, NĚMECKO 2/15

Stát


Léčivá látka


DK

Rompun Vet.

Xylazin

05669

Bayer A/S , Bayer HealthCare

ES

Rompun

Xylazin

7532 A

ES

Sedivet

Romifidin

ES

Domosedan


ES

Domitor


FI

Rompun vet


6047

FI

Domosedan


8546

FI

Domitor vet


9501

FR FR FR FR FR GR GR GR

Rompun 2% Rompun Lyophilise Domosedan Sedivet Domitor Domitor Rompun 2% Chanazine

Xylazin chlorhydrát Xylazin chlorhydrát Detomidin chlorhydrát Romifidin chlorhydrát Medetomidin chlorhydrát Medetomidin Xylazin Xylazin

255 8061 10076 11004 10718 46335/ 06-12-00 19605/23-06-93 11188/30-03-99

GR

Sedivet

Romifidin

44613/22-11-00

HU

Rompun

Xylazin

411/1991.

HU

Domosedan


2079/2006.

HU

Domitor


891/1999.

HU

Primazin 2 % injection

Xylazin

743/1997.

IE

Sedivet

Romifidin

Química Farmacéutica Bayer Boehringer Ingelheim España S.A., Prat de la Riva s/n., 08190 Sant Cugat del Valles, Barcelona, ŠPANĚLSKO Pfizer S.A., Avda. Europa, 20 B. Parque Empresarial La Moraleja, 28108 Alcobendas (Madrid), ŠPANĚLSKO Pfizer S.A., Avda. Europa, 20 B. Parque Empresarial La Moraleja, 28108 Alcobendas (Madrid), ŠPANĚLSKO Bayer HealthCare AG, Animal Health Division, D-51368, Leverkusen, NĚMECKO Orion oyj, P.O. Box 65, 02201 Espoo, FINSKO Orion oyj, P.O. Box 65, 02201 Espoo, FINSKO BAYER SANTE BAYER SANTE PFIZER BOEHRINGER INGELHEIM FRANCIE PFIZER PFIZER HELLAS ALAPIS FARMAZAC SYNVET BOEHRINGER INGELHEIM VETMEDICA GMBH., NĚMECKO Bayer Hungária Ltd., 1123 Budapest Alkotás u. 50, Maďarsko Pfizer Co. Ltd., 1123 Budapest Alkotás u. 53, MAĎARSKO Pfizer Co. Ltd., 1123 Budapest Alkotás u. 53, MAĎARSKO Alfasan International B.V., 3449 JA Woerden, NIZOZEMÍ Boehringer Ingelheim Ltd, Ellesfield Avenue Bracknell Berkshire RG12 8YS, VELKÁ BRITÁNIE

1107 ESP 9059 I 933 ESP

10007/023/001

Držitel rozhodnutí o registraci

3/15

Stát

IE IE

Obchodní název přípravku Chanazine 2% Solution for Injection Chanazine 10% Solution for Injection

Léčivá látka


Xylazin

10987/030/001

Xylazin

10987/031/001

IE

Domosedan Injection


10019/025/001

IE

Domitor Injection

Medetomodin hydrochlorid

10019/026/001

IS

Domosedan, vet.

Detomidin

IT

Chanazine 2%, vet.

Xylazin

IS/2/01/003/02

IS

Chanazine 10%, vet.

Xylazin

IS/2/01/003/01

IS

Rompun, vet.

Xylazin

691254

IT

Sedivet

Romifidin

102196

IT

Rompum

Xylazin

100390032

IT

Rompum 2%

Xylazin

100390018

IT IT

Domosedan Domitor

Detomidin Medetomidin

LV

Xylazine 2%

Xylazin

NRP/VFP-00544-05

LV

Domitor

Medetomidin

NRP/VFP-01453-07

NL

Sedivet

Romifidin

7232

NL

Xylalin

Xylazin

3886

NL

Rompun droog

Xylazin

5407

NL

Rompun

Xylazin

5409

890003

100102 100103

Držitel rozhodnutí o registraci Chanelle Pharmaceuticals Manufacturing Ltd. Loughrea, Co. Galway, IRSKO Chanelle Pharmaceuticals Manufacturing Ltd. Loughrea, Co. Galway, IRSKO Pfizer Animal Health, Ringaskiddy, Co. Cork, IRsko Pfizer Animal Health, Ringaskiddy, Co. Cork, IRSKO Orion Corporation, Orionintie 1, FUB-0220 Espoo, FINSKO Icepharma hf., Lynhálsi 13, 110 Reykjavík, ISLAND Icepharma hf., Lynhálsi 13, 110 Reykjavík, ISLAND Bayer HealthCare AG, Animal Health Division, 51368, Leverkusen, NĚMECKO Boehringer Ingelheim, Località Prulli 103/c, 50066 Regello, ITÁLIE Bayer, Viale Certosa 130,20156 Milán, ITÁLIE Bayer, Viale Certosa 130,20156 Milán, ITÁLIE Orion Orion Corporation animal health Alfasan International B.V., Kuipersweg 9, P.O. Box 78, 3440 AB Woerden, NIZOZEMÍ Alfasan International B.V., Kuipersweg 9, P.O. Box 78, 3440 AB Woerden, NIZOZEMÍ Boehringer Ingelheim, Postbus 8037, 1802 KA Alkmaar, NIZOZEMÍ CEVA Santé BV, Tiendweg 8c, 2671 SB Naaldwijk, NIZOZEMÍ Bayer BV, Animal Health, Postbus 80, 3640 AB Mijdrecht, NIZOZEMÍ Bayer BV, Animal Health, Postbus 80, 3640 AB Mijdrecht, NIZOZEMÍ

4/15

Stát


Léčivá látka


NL

Xylazine 5'+mg

Xylazin

7695

NL

Aescoket Plus

Xylazin, Ketamin, Atropin

7986

NL

Sedazine 20 Inj.

Xylazin

8066

NL

Rompun 2% Injectievloeistof

Xylazin

8210

NL

A.A. Xylazine P.I.

Xylazin

9759

NL

Xylazine 20 Inj.

Xylazin

10080

NL

Xylasan 2% Pro Inj.

Xylazin

10253

NL

Chanazine 2%

Xylazin

7756

NL

Domosedan

Detomidin

2973

NL

Domosedan

Detomidin

9713

NL

Domosedan

Detomidin

10032

NL

Domosedan

Detomidin

10131

NL

Domosedan

Detomidin

10295

NL

Domosedan

Detomidin

10403

NL

Domitor

Medetomidin

7823

NL

Domitor

Medetomidin

10354

NE

Sedivet vet

Romifidin

0000/7913

NE

Rompun vet

Xylazin

0000/05588

Držitel rozhodnutí o registraci Dopharma Research BV, Postbus 205 4940 AE Raamsdonksveer NIZOZEMÍ Aesculaap BV, Mijlstraat 35, 5281 LJ Botel, NIZOZEMÍ A.S.T. Farma BV, Willeskop 206a, 4321 GW Oudewater, NIZOZEMÍ Bayer BV, Animal Health, Postbus 80, 3640 AB Mijdrecht, NIZOZEMÍ CEVA Santé BV, Tiendweg 8c, 2671 SB Naaldwijk, NIZOZEMÍ Kepro BV, Maadgenburgstraat 38, 7421 ZE Deventer, NIZOZEMÍ Alfasan Nederland BV, Postbus 78, 3440 AB Woerden, NIZOZEMÍ Chanelle Pharmaceuticals Manufacturing Ltd., Dublin Road, Loughrea Co. Galway, IRSKO Pfizer Animal Health BV, Postbus 37, 2900 AA Capell a/d Ijssel, NIZOZEMÍ Equi Products Holland BV, Hermelijnkoog 44, 1822 CB Alkmaar, NIZOZEMÍ Equi Products Holland BV, Hermelijnkoog 44, 1822 CB Alkmaar, NIZOZEMÍ Equi Products Holland BV, Hermelijnkoog 44, 1822 CB Alkmaar ,NIZOZEMÍ Novivet BV, Albert Cuyplaan 2B, 7482 JA Haaksbergen, NIZOZEMÍ Wirtz Farma BV, Albert Cuyplaan 2B, 7482 JA Haaksbergen, NIZOZEMÍ Pfizer Animal Health BV, Postbus 37, 2900 AA Capell a/d Ijssel, NIZOZEMÍ Wirtz Farma BV, Albert Cuyplaan 2B, 7482 JA Haaksbergen, NIZOZEMÍ Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, NĚMECKO Bayer Healthcare AG, Animal Health Division, 51368 Leverkusen, NĚMECKO

5/15

Stát


Léčivá látka

PL

Sedivet 1%

Romifidin

P-1257/02

PL

Domosedan


P3-0505/98

PL

Domitor


P2-0118/95

PT

Romidys 1 mg/ml Solução Injectável para cães e gatos

Romifidin

51498

PT

Domitor

Medetomidin

50855P

PT

Domosedan

Detomidin

50820P

PT

Chanazine 2%

Xylazin

51188

PT

Rompun

Xylazin

4770

Xylazin

161895/3 z 06.12.2002 (platnost vypršela)

Detomidin

221972/2 z 23.01.2004 (platné do 23.01.2009)

Medetomidin

221972/3 z 23.01.2004 (platné do 23.01.2009)

RO

RO

RO

Xylazine 2% xylazine

Domosedan

Domitor


SE

Sedivet vet.


11753

SE

Rompun vet.


8534

SE

Domosedan vet.


10243

SE

Domitor vet.


10574

Držitel rozhodnutí o registraci Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Binger Str. 173, 55218 Ingelheim, NĚMECKO Orion Corporation Orion Pharma, Tengstromink 8, Box 65, Turku, 0101, FINSKO Orion Corporation Orion Pharma, Tengstromink 8, Box 65, Turku, 0101, FINSKO Virbac S.A., 1ère avenue – 2065 m – L.I.D., 06516 Carros Ceres, FRANCIE Laboratórios Pzifer AS, Laboratórios Pfizer, Lda Lagoas Park, Edifício 10 2740-271 Porto Salvo, PORTUGALSKO Laboratórios Pzifer AS, Laboratórios Pfizer, Lda Lagoas Park, Edifício 10 2740-271 Porto Salvo, PORTUGALSKO Agrozete, Organização Técnica Agro Pecuária, S.A R. Alto B Vista Pavilhão 40 Agualva-Cacém 2735-340 Agualva, Cacém, Lisabon, PORTUGALSKO Bayer Portugal, S.A Rua da Quinta do Pinheiro 5 2794-003 Carnaxide PORTUGALSKO ALFASAN INTERNATIONAL B.V., Kuipersweg 9, 3449, Ja Woerden, NIZOZEMÍ PFIZER GLOBAL MANUFACTURING, Rue Laid Burniat 1, 1348 Louvain La Nueve , BELGIE (změna IA,1 – nevyřízené Pfizer Animal Health, MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ) PFIZER GLOBAL MANUFACTURING, Rue Laid Burniat 1, 1348 Louvain La Nučce, BELGIE (změna IA,1 – nevyřízené Pfizer Animal Health, MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ) Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Binger Str. 173, 55218 Ingelheim, NĚMECKO Bayer HealthCare AG Orion Corporation, Box 65 02101 Esbo, FINSKO Orion Corporation, Box 65 02101 Esbo, FINSKO

6/15

Stát


Léčivá látka

SK

Chanazine 2%

Xylazin

96/174/00-S

SL

Chanazine 2%

Xylazin

323-03-8/01-42

SL

Domitor

Medetomidin

5363-783/2005

SL

Domosedan

Detomodin

5363-959/2004

UK

Sedivet 10 mg/ml Solution for Injection

Romifidin

00015/4033

UK

Domosedan 10 mg/ml Injection


03649/4000

UK



24939/4001

UK



20860/4005

UK

Domitor 1 mg/ml Solution for Injection


03649/4001

UK

Domitor Injection (Strength 1 mg/ml)


20860/4002

Xylazin

11990/4006

Xylazin

11990/4005

Xylazin

00010/4093

UK UK UK

Chanazine 10% Solution for Injection Chanazine 2 % Solution for Injection Rompun 2% w/v Solution for Injection


Držitel rozhodnutí o registraci Chanelle Pharmaceuticals Manufacturing Ltd., Dublin Road, Loughrea Co. Galway, IRSKO VET4VET, Gerbičeva 50 1000 Lublaň, SLOVINSKO Pfizer Luxembourg SARL PFIZER, podružnica Ljubljana, Letališka 3 c, 1000 Lublaň, SLOVINSKO Pfizer Luxembourg SARL PFIZER, podružnica Ljubljana, Letališka 3 c, 1000 Lublaň, SLOVINSKO Boehringer Ingelheim Ltd, Ellesfield, Avenue Bracknell, Berkshire RG12 8YS, SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ Orion Corporation Orion Pharma, Tengstromink 8, Box 65, Turku ,20101 FINSKO Globalmed Ltd, Ground Floor, 134 Church Hill, Loughton, Essex IG10 1LH, SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ Quvera Ltd, Unit 8, Brember Road, Harrow, Middlesex HA2 8AX, SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ Orion Corporation, Orion Pharma, Tengstromink 8, Box 65, Turku 20101, FINSKO Quvera Ltd, Unit 8, Brember Road, Harrow, Middlesex HA2 8AX, SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ Chanelle Animal Health Ltd, 7 Rodney Street, Liverpool L1 9HZ, SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ Chanelle Animal Health Ltd, 7 Rodney Street, Liverpool L1 9HZ, SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ Bayer plc Animal Health Division, Bayer House, Strawberry Hill, Newbury, Berkshire RG14 1JA, SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ

7/15

PŘÍLOHA II VĚDECKÉ ZÁVĚRY

8/15

VĚDECKÉ ZÁVĚRY 1.

Úvod a základní informace

Přípravky uvedené v příloze I jsou v různých členských státech schválené pro parenterální podání a obsahují agonisty alfa2-adrenoreceptoru romifidin, xylazin, detomidin a medetomidin. Tyto přípravky se používají pro sedaci nebo analgézii u různých živočišných druhů. Většina těchto přípravků je dostupná ve formě injekčního roztoku a některé jsou ve formě prášku pro přípravu injekčního roztoku. Příslušný regulační úřad pro veterinární léčivé přípravky v Nizozemí, College Ter Beoordeling van Geneesmiddelen (Výbor pro hodnocení léčivých přípravků) Bureau Diergeneesmiddelen, oznámil EMEA dne 21. srpna 2006 v souladu s čl. 78 odst. 1 směrnice 2001/82/ES, ve znění směrnice 2004/28/ES, svůj záměr provést změny u 21 rozhodnutí o registraci. Tato rozhodnutí o registraci se týkají veterinárních léčivých přípravků, které obsahují agonistu alfa2-adrenoreceptorů (romifidin, xylazin, detomidin nebo medetomidin) jako léčivou látku a které jsou schválené pro parenterální (injekční) podání. Cílem těchto změn bylo přidání skupiny nových preventivních opatření týkajících se bezpečnosti uživatele a informací o nežádoucích účincích u člověka do dokumentace o přípravku. Farmakovigilančními údaji hodnocenými nizozemskými regulačními úřady, na jejichž základě byly vzneseny změny v registraci, jsou publikovaná podezření na nežádoucí účinky u člověka - příznaky na kardiovaskulárním a centrálním nervovém systému během 3 dnů po náhodném injekčním podání přípravku Sedivet (viz Hoyer, Mark J. Alpha2-agonisten, alledaagse verdovingsmiddelen in de diergeneeskunde praktijk, maar verre van ongevaarlijk – de gevolgen van een accidentele zelfinjectie. Tijdsch.for Diergeneeskunde deel 131 Maart atlevring 6 2006. EudraVigilance Veterinary Case Ref No NLBBD 1368). Na základě oznámení zaslaného nizozemským regulačním úřadem navrhl Výbor pro veterinární léčivé přípravky (CVMP) následující preventivní opatření: Preventivní opatření: 1. V případě náhodného požití nebo náhodné injekční aplikace přípravku vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc a ukažte lékaři příbalovou informaci. NEŘIĎTE VOZIDLO, neboť může dojít k útlumu (sedaci) a změnám krevní tlaku. 2. Při manipulaci s přípravkem se vyhýbejte styku s kůží a používejte nepropustné rukavice. 3. Zasaženou kůži omyjte okamžitě po expozici velkým množstvím vody. 4. V případě náhodného vniknutí přípravku do oka opláchněte oko velkým množstvím čisté vody. Pokud přetrvává podráždění, vyhledejte pomoc lékaře. 5. Odstraňte kontaminované oblečení. 6. Těhotné ženy by neměly s tímto přípravkem manipulovat. 7. RADA PRO LÉKAŘE: je agonista alfa2-adrenoreceptorů, jehož toxicita může způsobovat klinické účinky zahrnující sedaci, útlum dýchání a koma, bradykardii, hypotenzi a hyperglykémii. Byly hlášeny rovněž komorové arytmie. Léčba by měla být podpůrná s odpovídající intenzivní terapií.

9/15

Dále byly CVMP hodnoceny následující informace, které se týkaly nežádoucích účinků u člověka: • Podráždění, senzibilizace, kontaktní dermatitis a systémové účinky není možné po styku s kůží vyloučit. Na svém zasedání dne 12. − 14. září 2006 zahájil CVMP řízení stran hodnocení této záležitosti dle čl. 78 odst. 3 směrnice 2001/82/ES pro tyto přípravky. CVMP souhlasil dne 14. září 2006 s tím, že oznámí navrhovaná preventivní opatření a informace o nežádoucích účincích u člověka odpovídajícím držitelům rozhodnutí o registraci. Držitelé rozhodnutí o registraci byli požádáni o komentář a obhajobu jakýchkoliv protinávrhů do 16. října 2006. Hodnocené údaje z farmakovigilance zahrnovaly publikovaná podezření na nežádoucí účinky u člověka, udávající kardiovaskulární účinky a účinky na centrální nervový systém (Hoyer, M. J., 2006). Kromě toho byly hodnoceny jakékoliv vlastní podpůrné údaje předložené držiteli rozhodnutí o registraci. Dále byly zváženy výsledky evropské analýzy agonistů alfa2-adrenoreceptorů. CVMP využil pro vědecké hodnocení rovněž další veřejně dostupné údaje. Dne 3. června 2008 žádala Evropská komise CVMP o to, aby řízení ukončil a vzal v úvahu všechna rozhodnutí o registraci 21 oznámených přípravků v EU. CVMP po této žádosti na svém zasedání ve dnech 15. – 17. července 2008 opět zahájil řízení ohledně hodnocení přípravků uvedených členskými státy. Držitelé rozhodnutí o registraci byli vyzváni ke komentáři a předložení protinávrhů do 16. září 2008. Žádné nové podstatné údaje nebyly předloženy. Proto CVMP na plenárním zasedání v červenci 2008 souhlasil dne 16. července 2008 s tím, aby řízení bylo uzavřeno podle článku 78 směrnice 2001/82/ES, ve znění pozdějších předpisů, pro všechna rozhodnutí o registraci vydaná v EU pro původně oznámených 21 přípravků obsahujících agonisty alfa2-adrenoreceptorů a aby byla provedena revize původních doporučení odpovídajícím způsobem. Revidovaný seznam otázek pro dané držitele rozhodnutí o registraci byl přijat dne 16. července 2008.

2.

Diskuze

Navrhovaná preventivní opatření se týkají různých otázek bezpečnosti uživatele. Uživatelé jsou upozorňováni na systémové sedativní a hypotenzní účinky, nutnost zamezení styku s pokožkou a očima a rizika pro těhotné ženy. Informace pro lékaře uvádí potenciální klinické účinky a doporučenou léčbu. Během procedury vzájemného uznávání týkajícího se jiného přípravku – Sedaxylan – obsahujícího agonistu alfa2-adrenoreceptorů bylo provedeno hodnocení bezpečnosti uživatele. To vedlo k sestavení souboru preventivních opatření, která byla v té době odsouhlasena všemi dotčenými členskými státy a žadatelem. Soubor preventivních opatření pak sloužil jako základ pro návrhy nizozemských regulačních úřadů pro toto řízení dle článku 78 směrnice 2001/82/ES, ve znění pozdějších předpisů. Jednotlivá preventivní opatření a informace o nežádoucích účincích u člověka. jsou popsány níže

10/15

2.1 Systémové účinky - sedace a hypotenze Ačkoliv není známa přesná dávka při náhodné injekční expozici u hlášených nežádoucích účinků u člověka (Hoyer, M. J., 2006), bylo rozhodnuto, že pozorované klinické účinky – 1. den ztráta vědomí (osoba v probuditelném stavu), halucinace, snížení srdeční frekvence a nízký krevní tlak, vazokonstrikce a vazodilatace a 2. den pak ospalost, mírné bolesti hlavy, ztráta paměti a únava – je možné vztáhnout k danému přípravku (Sedivet). Maximální dávka byla odhadnuta na 0,3 ml přípravku Sedivet (3 mg romifidinu). Perorální expozice nebyla hlášena. CVMP dále hodnotil publikované souhrnné zprávy o maximálních reziduálních limitech pro xylazin, detomidin a romifidin. Vzhledem k tomu, že se systémové účinky mohou u člověka objevovat spíše při nízkých dávkách romifidinu (0,2 mg/osobu), CVMP rozhodl, že by účinky vyskytující se u osob po náhodné injekci maximální dávky 0,3 ml přípravku Sedivet (3 mg romifidinu) mohly souviset s léčivou látkou v tomto přípravku. Xylazin způsoboval sedaci, svalovou relaxaci a analgézii po jedné intravenózní dávce 0,27 nebo 0,68 mg/kg dvakrát týdně nebo po jedné perorální dávce 0,54 mg/kg dvakrát týdně. Medetomidin, strukturně příbuzný detomidinu, způsoboval při intravenózní dávce 0,67 µg/kg dvakrát týdně hypotenzi a sedaci, která trvala minimálně 8 hodin, jak udává souhrnná zpráva o maximálních reziduálních limitech pro detomidin. CVMP považuje za opodstatněné extrapolovat navrhovaná varování na další agonisty alfa2-adrenoreceptorů, neboť všechny tyto látky mají stejný farmakologický mechanismus účinku a také proto, že mnohé z těchto látek mají podobné účinky u člověka. Navrhovaná preventivní opatření jsou považována za relevantní a odpovídající, protože se vztahují na klinické účinky, které mohou být očekávány v závislosti na injikované nebo požité dávce, a protože zdůrazňují jedno z hlavních nebezpečí pro veterinární lékaře po injekční sebeaplikaci přípravku nebo požití takového přípravku, tzn. sedativní účinek v kombinaci s řízením vozidla. Na základě výše uvedeného CVMP rozhodl o následujících doporučeních: V případě náhodného požití nebo sebepoškození injekčně aplikovaným přípravkem vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc a ukažte lékaři příbalovou informaci. NEŘIĎTE VOZIDLO, neboť by mohlo dojít k útlumu a změnám v krevním tlaku. 2.2 Styk s pokožkou U hlášených nežádoucích účinků u člověka nebyly k dispozici žádné informace o expozici kůže (Hoyer, M. J., 2006). Během procedury vzájemného uznávání týkajícího se přípravku Sedaxylan bylo provedeno hodnocení bezpečnosti uživatele. Všeobecně bylo rozhodnuto, že xylazin hydrochlorid je středně dráždivý pro lidskou kůži po dlouhodobé expozici, i když zprávy o podráždění pokožky nebyly dostupné, ani nebyly u xylazinu k dispozici zprávy o senzibilizaci. Byl přijat závěr, že systémové účinky po dermální expozici nelze vyloučit. Navrhovaný text byl odsouhlasen všemi dotčenými členskými státy a žadatelem. V souhrnné zprávě o maximálních reziduálních limitech pro xylazin a romifidin se uvádí, že tyto látkz nebyly testovány s ohledem na možný senzibilizační potenciál u kůže. Souhrnná zpráva o maximálních reziduálních limitech pro detomidin tuto záležitost nezmiňuje. V souhrnu údajů o přípravku pro humánní léčivý přípravek Catapresan, který obsahuje agonistu alfa2-adrenoreceptorů clonidin (injekční forma a tablety), jsou uvedeny kožní nežádoucí účinky po neznámé formě expozice zahrnující kožní vyrážku, kopřivku, svědění a ztrátu vlasů s incidencí u pacientů 1/100 – 1/10 000. CVMP hodnotil informace poskytnuté jedním z držitelů rozhodnutí o registraci týkající se vlastností přípravku ve vztahu k senzibilizaci a kontaktní dermatitidě. Takovéto účinky nebyly nikdy po použití přípravku (detomidin) hlášeny. S ohledem na informace o kontaktní hypersenzitivitě na detomidin a na výsledky 10 studií po subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní expozici, dospěl držitel rozhodnutí o registraci k závěru, že riziko senzibilizace a kontaktní dermatitidy je minimální.

11/15

CVMP dále zvažoval údaje poskytnuté jiným držitelem rozhodnutí o registraci týkající se tří přípravků. Po zvážení všech dostupných údajů CVMP rozhodl, že navrhovaná preventivní opatření týkající se kontaktu s pokožkou lze považovat za přiměřená. Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se studií nežádoucích účinků u člověka nepodpořil CVMP doporučení ohledně doplnění informací o podráždění, senzibilizaci, kontaktní dermatitidě a systémových účincích po styku s pokožkou. Článek 78 směrnice 2001/82/ES se dále vztahuje na doplnění preventivních opatření v rámci tohoto řízení . Doporučení nosit rukavice při zacházení s takovým přípravkem u veterinárních lékařů bylo shledáno nepraktickým. Jako racionální a vhodné opatření bylo doporučeno okamžitě omýt zasaženou kůži. S ohledem na neexistenci studií dlouhodobé expozice u člověka je doporučeno odstranit kontaminovaný oděv v případě jeho zasažení přípravkem. Lze shrnout, že CVMP souhlasil s následujícími doporučeními: Vyhněte se styku s pokožkou, očima nebo sliznicí. Okamžitě po expozici omyjte zasaženou kůži velkým množstvím vody. Odstraňte kontaminované oblečení, které je v přímém kontaktu s pokožkou. 2.3 Styk s očima V hlášených nežádoucích účincích u člověka nebyly k dispozici žádné informace o expozici očí (Hoyer, M. J., 2006). CVMP hodnotil veřejně dostupné údaje o systémové toxicitě po expozici očí xylazin hydrochloridu u člověka, o korneální toxicitě xylazinu a klonidinu v kombinaci s ketaminem u krys a o akutní reverzibilní kataraktě indukované xylazinem a ketamin − xylazinovou anestézií u krys a myší. U člověka bylo hlášeno systémové vstřebávání xylazinu po expozici očí při jejich zasažení xylazinem. Nálezy byly považovány za relevantní pro běžnější případy expozice, k nímž dochází v situaci, kdy může lék náhodně vniknout do očí, např. pokud se stříkačka odpojí od jehly. Je obtížné zhodnotit, zda jsou výsledky korneálních účinků xylazinu ve studiích na myších a krysách pro relevantní pro člověka Nálezy byly nicméně považovány za dostačující k tomu, aby podpořily nutnost varování proti expozici očí a doporučení, jak reagovat v případě náhodné expozice očí. Po zvážení údajů a komentářů od držitelů rozhodnutí o registraci souhlasil CVMP s následujícími doporučeními: V případě náhodného vniknutí přípravku do oka opláchněte oko velkým množstvím čisté vody. Pokud příznaky přetrvávají, vyhledejte pomoc lékaře.

12/15

2.4 Rizika pro těhotné ženy V hlášených nežádoucích účincích u člověka nebyly k dispozici žádné informace o rizicích pro těhotné ženy (Hoyer, M. J., 2006). CVMP vyhodnotil publikované údaje o účincích xylazin hydrochloridu na nitroděložní tlak u krav, oxytocinový účinek xylazinu na psí dělohu, účinky detomidinu, romifidinu a xylazinu na nitroděložní tlak a sedaci u koní a účinky xylazinu na nitroděložní tlak, krevní průtok dělohou, kardiovaskulární a plicní funkce u samice a plodu u březích koz. Účinek xylazinu na dělohu podobný účinku oxytocinu je dobře znám. Tento účinek je zohledněn v Souhrnu údajů o přípravku pro Sedaxylan jako varování proti použití u zvířat v pozdní březosti, zejména u krav a koček. Souhrn údajů o přípravku pro Sedaxylan dále udává, že nebyly prokázány žádné teratogenní nebo fetotoxické účinky. S ohledem na souhrnnou zprávu o maximálních reziduálních limitech pro detomidin se zdály účinky detomidinu na těhotné krávy menší než ty, které byly popsány pro xylazin, avšak u koní léčených 20 µg/kg dvakrát týdně se u 4 z 10 březostí objevily různé abnormality s nejasným významem. V souhrnné zprávě o maximálních reziduálních limitech pro detomidin byly popsány dvě perorální teratologické studie (na krysách a na králících). Ve studii u králíků nebyl detomidin teratogenní ani fetotoxický do dávky 2 mg/kg dvakrát týdně. Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL) byla 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den na základě toxicity u samice. Ve studii u krys byla hladina bez pozorovaného účinku 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti/den určena na základě toxicity u plodu a samice a teratogenitě. Obě tyto dávkové hladiny jsou nad hladinou bez pozorovaného účinku pro akutní farmakologické účinky. V souhrnu údajů o přípravku pro léčivý přípravek Catapresin se uvádí, že léčivá látka prochází placentární bariérou. Precedex je produkt obsahující dexmedetomidin, účinný enantiomer medetomidinu, který je schválený pro humánní použití ve Spojených státech amerických. Byly zváženy informace na obalu pro Precedex, schváleném United States New Drug Application (NDA), které udávají, že dexmedetomidin by se měl používat v průběhu těhotenství pouze pokud potenciální přínos převáží potenciální riziko pro plod. Nebyly provedeny žádné adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Bezpečnost přípravku Precedex při porodu nebyla studována. Teratogenní účinky však nebyly pozorovány po podání dexmedetomidinu při subkutánních dávkách do 200 µg/kg u krys od 5. dne do 16. dne gestace a při intravenózních dávkách do 96 µg/kg u králíků od 6. dne do 18. dne gestace. Fetální toxicita doložená zvýšenými postimplantačními ztrátami a sníženým přežitím vrhu však byla pozorována u krys při subkutánní dávce 200 µg/kg. V další reprodukční studii, při podání dexmedetomidinu gravidním krysám od 16. dne gestace do kojení subkutánně, způsobil přípravek sníženou hmotnost vrhu při 8 a 32 µg/kg a také fetální a embryonální toxicitu u druhé generace potomků při dávce 32 µg/kg. Dále se uvádí, že není známo, zda je Precedex vylučován do lidského mléka. Po zvážení dostupných údajů CVMP doporučil následující preventivní opatření: Pokud s přípravkem zacházejí těhotné ženy, je třeba dodržovat zvláštní opatření, aby nedošlo k sebepoškození injekčně aplikovaným přípravkem, neboť by mohlo po náhodné systémové expozici dojít ke kontrakci dělohy a poklesu krevního tlaku u plodu.

13/15

2.5 Doporučení pro lékaře CVMP rozhodl, že navrhované doporučení pro lékaře uvádí seznam nejčastějších farmakologických účinků agonistů alfa2-adrenoreceptorů, jak je možné zjistit také ze souhrnné zprávy o maximálních reziduálních limitech uvedené v části 2.1. Byly hlášeny komorové arytmie, pravděpodobně po náhodném sebepoškození injekčně aplikovaným přípravkem, avšak tyto nebyly uvedeny v publikované zprávě o nežádoucích účincích u člověka (Hoyer, M. J., 2006). Uvedená zpráva byla jednoznačně považována za dostatečné preventivní opatření platné pro všechny agonisty alfa2-adrenoreceptorů; nesouvisela tedy s jedním specifickým přípravkem nebo látkou. Tato forma upozornění lékařům je považována ya přiměřenou. Byla zohledněna skutečnost, že se termín “toxicita“ vztahuje na předávkování; vzhledem k tomu, že k takovýmto případům nebude docházet pokaždé, byla proto schválena úprava znění textu. CVMP dále zvažoval doporučení zahrnout vhodné antidotum (atipamezol), které ale není schváleno pro použití u člověka. Tato léčba by tedy byla pouze experimentální, proto CVMP rozhodl, že by se příznaky měly léčit symptomaticky. Po zvážení celé záležitosti rozhodl CVMP o následujících doporučeních: je agonista alfa2-adrenoreceptorů. Příznaky po vstřebání mohou zahrnovat klinické účinky zahrnující na dávce závislou sedaci, depresi dýchání, bradykardii, hypotenzi, suchost úst a hyperglykémii. Také byly hlášeny komorové arytmie. Respirační a hemodynamické příznaky by měly být léčeny symptomaticky.

3.

Závěry

CVMP po zvážení dostupných údajů o těchto přípravcích, zvážení rizik pro lidské zdraví a posouzení informací o nežádoucích účincích u člověka dospěl k závěru, že v dokumentaci k daným přípravkům je třeba v přiměřeném časovém rámci zohlednit následující informace : 1. V případě náhodného požití nebo sebepoškození injekčně aplikovaným přípravkem vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc a ukažte příbalovou informaci lékaři. NEŘIĎTE VOZIDLO, neboť by mohlo dojít k útlumu a změnám v krevním tlaku. 2. Vyhněte se styku s pokožkou, očima nebo sliznicí. 3. Okamžitě po expozici omyjte zasaženou kůži velkým množstvím vody. 4. Odstraňte kontaminované oděvy, které je v přímém styku s pokožkou. 5. V případě náhodného vniknutí přípravku do oka opláchněte oko velkým množstvím čisté vody. Pokud příznaky přetrvávají, vyhledejte pomoc lékaře. 6. Pokud s přípravkem zacházejí těhotné ženy, je třeba dodržovat zvláštní opatření, aby nedošlo k sebepoškození injekčně aplikovaným přípravkem, protože by mohlo po náhodné systémové expozici dojít ke kontrakci dělohy a poklesu krevního tlaku u plodu. 7. Rada pro lékaře: je agonista alfa2-adrenoreceptorů. Příznaky po vstřebání mohou zahrnovat klinické účinky zahrnující na dávce závislou sedaci, depresi dýchání, bradykardii, hypotenzi, suchost úst a hyperglykémii. Také byly hlášeny komorové arytmie. Respirační a hemodynamické příznaky by měly být léčeny symptomaticky

14/15

CVMP rozhodl, že doporučená obecná preventivní opatření jsou konečným doporučením v reakci na notifikace obdržené z Nizozemí. Na závěr by pak tato preventivní opatření měla být zohledněna v dokumentaci daného veterinárního léčivého přípravku, který obsahuje agonisty alfa2-adrenoreceptorů. CVMP dále doporučuje zahrnout dohodnutá prohlášení o preventivních opatřeních pro agonisty alfa2adrenoreceptorů v relevantních doporučeních v souhrnu údajů o přípravku, která mají být implementována v souladu s národním regulačním rámcem. CVMP rovněž rozhodl, že se tato vědecká doporučení týkající se preventivních opatření vztahují také na další injekční přípravky obsahující agonisty alfa2-adrenoreceptorů. Po konečném zvážení naléhavosti záležitosti CVMP rozhodl, že vhledem k tomu, že přípravky obsahující agonisty alfa2-adrenoreceptorů jsou na trhu dlouhou dobu, urgentní opatření nejsou považována za přiměřená, ačkoliv jsou jednoznačně potřebná.

15/15

15

Recommend Documents