Doporučená studijní literatura Vybrané kapitoly ze skript: (1) Vokurka M. a spolupracovníci: „Patologická fyziologie pro nelékařské směry.“ Univerzita Karlova v Praze, Nakladatelství Karolinum, Praha 2007. (2) Kaňková K. a spolupracovníci: „Patologická fyziologie pro bakalářské studijní programy.“ Masarykova univerzita v Brně, Vydavatelství MU, Brno 2007. (3) Hřebíček J.: „Kapitoly z patologické fyziologie.“ Vydavateltví UP, Olomouc 2001. (4) Šimíček J., Rydlo M., Urban O., Bužga M.: „Vybrané kapitoly z patofyziologie pro bakaláře.“ Ostrava, 2006. (5) Obsah přednášek.
Geneticky podmíněné nemoci
Manifestace patologického fenotypu dědičného onemocnění, které vykazuje autozomálně recesivní typ dědičnosti
Manifestace patologického fenotypu dědičného onemocnění, které vykazuje autozomálně dominantní typ dědičnosti
Různé možnosti (A, B, C) manifestace patologického fenotypu dědičného onemocnění, které vykazuje recesivní typ dědičnosti vázané na X-chromozom
Dominantní alela se projeví u postižených mužů i žen. V přítomnosti recesivní alely se onemocnění projeví u mužů, u žen jen v případě, že žena je homozygot.
Zevní příčiny nemoci
Příčiny, příznaky a následky šoku
Ztráty tepla u neoblečeného dospělého člověka (vlevo) Organizace kožní cirkulace (vpravo)
Faktory určující produkci (horní část) a ztráty (dolní část) tepla v organismu
Obecné projevy nemoci
Horečka • •
Nejčastější příčinou horečky je vstup patogenů do organismu Existují však také neinfekční příčiny horečky - nejčastěji nádory, systémová onemocnění pojiva, poškození tkání traumatem nebo podání cizorodé bílkoviny.
Typy horečky • Febris continua – výkyvy teplot v průběhu 24 hodin v rozmezí 1°C, • Febris septika - výkyvy teplot se pohybují mezi 3-5 °C (u sepse), • Febris reccurens – opakuje se po několika dnech, • Febris inversa – vyšší teploty ráno, nižší večer (tbc). • • • •
Tělo se pomocí zvýšené teploty brání proti mikrobům i rozmnožování virů. Horečka do určité míry zvyšuje imunitní reakce, stimuluje fagocytózu, baktericidní aktivitu leukocytů a tvorbu protilátek. Snižuje v plazmě množství některých stopových látek (Fe, Cu, Zn), které jsou nezbytné pro růst a množení mikrobů. Dochází ve větším rozsahu ke zničení buněk poškozených viry, takže je omezena jejich replikace.
Mechanismus vzniku horečky při bakteriální infekci
Bolest Definice bolesti podle IASP •
Bolest je nepříjemný senzorický a emoční zážitek (zkušenost) spojený se skutečným či hrozícím poškozením tkáně nebo který je výrazy takového poškození popisován.
Kategorie bolesti •
(1) Nociceptivní. Je způsobená aktivací fyziologicky normálních nervových vláken. Může být buď somatická nebo viscerální.
•
(2) Neurogenní. Vzniká jako následek poruch nebo poškození nervového systému na různých úrovních bez přítomnosti nocicepční stimulace. Může být způsobena neuropatiemi (např. posttraumatická, postherpetická), polyneuropatiemi (např. diabetická), deaferentací (fantomová bolest, kausalgie) nebo reflexní sympatickou dystrofií.
•
(3) Bolest, která je převážně psychologického původu. Příkladem může být bolestivé chování jako výraz maladaptace na nezvládnutelnou životní situaci (ztráta blízké osoby, neřešitelná stresová situace apod.).
Druhy bolesti - vlevo nahoře Přenesená bolest - vpravo dole (Pro každý orgán se nachází typický areál na povrchu těla, např. vnitřní strana levé paže pro srdce). Přenesená bolest vzniká zejména konvergencí viscerálních a somatických nociceptivních vláken v neuronech zadních kořenů nociceptivního systému (na obr. vlevo); navíc, tytéž nociceptivní aferentní neurony příležitostně zásobují jak povrchové, tak hluboké tkáně (na obr. vpravo).
ZÁNĚT • •
•
Zánět je komplex obranných reakcí, kterými odpovídají vaskularizované tkáně, popř. celý organismus na poškození různého charakteru. Zánět představuje nejvyšší stupeň imunitní odpovědi, zahrnuje však i obranné procesy, které k imunitnímu systému neřadíme (hemostáza a regenerace nebo reparace tkání). Cílem zánětu je odstranění příčiny a nevratně poškozených tkání s následnou regenerací nebo reparací tkání vedoucí k obnovení metabolismu a funkce postiženého orgánu.
Inzult vyvolávající zánětovou odpověď (patogenní faktor) může mít různý charakter • mikroorganismy jako jsou bakterie, viry houby nebo paraziti, • cizorodé látky (pyl, krystaly azbestu nebo silikátu) nebo • zničení tkáně spojené s jejich rozpadem, způsobené jednak mechanickým poškozením (řez, vpich, vniknutí cizího tělesa) nebo chemickými noxami (kyseliny, louhy), fyzikálními vlivy (teplo, chlad, UV záření, rentgen, radioaktivita), a také tělu
vlastními noxami (rozpadávající se nádorové buňky, extravaskulární krev, autoimunitní reakce nebo krystaly, které vzniknou vypadnutím (z roztoku) látek tělu vlastních (kyselina močová, cholesterol, kalciumoxalát, kalciumfosfát apod.). Zánět lze rozdělit podle různých kritérií • Podle doby trvání – akutní zánět (do 2 týdnů), subakutní (do 6 týdnů) a chronický (déle než 6 týdnů). • Podle projevů – exudativní, alternativní a proliferativní. • Podle charakteru exudátu, který vzniká prostupem různých částí krve do tkáně přes poškozenou stěnu kapilár – serózní (prostupují hlavně nízkomolekulární látky), fibrinózní (fibrinogen), purulentní (hnisavý, při prostupu leukocytů), hemoragický (prostupují i erytrocyty). • U alternativního zánětu, kdy je prokrvení postiženo natolik, že přestává dostačovat, mluvíme o nekrotizujícím nebo gangrenózním zánětu (nekróza = intravitální smrt buněk a tkání, gangréna = infikovaná nekróza). • K proliferativnímu zánětu dochází při zvýšené tvorbě kolagenní vláken vazivovými buňkami. Podle rozsahu poškození tkáně rozlišujeme zánět povrchový a hluboký. • Podle lokalizace - při povrchovém zánětu jde o zánět kůže, sliznic nebo serózních blan; hluboké záněty, které probíhají v hloubce tkání, mohou být ohraničené
•
(absces) nebo difuzní (flegmóna). Podle etiologického agens – záněty virové, bakteriální, plísňové apod.
LOKÁLNÍ ZÁNĚTOVÁ ODPOVĚĎ, AKUTNÍ A CHRONICKÝ ZÁNĚT Klinické příznaky zánětu a jeho průběh Tradičně se v souvislosti se zánětem zdůrazňuje výskyt pěti příznaků • Zarudnutí (rubor) – důsledek zvýšeného prokrvení, • zvýšená teplota (calor) – hyperemie se zvýšeným vydáváním tepla a působení pyrogenů, • zduření (tumor) – důsledek zvýšeného úniku plazmy z cév do intersticia, • bolest (dolor), • porucha funkce (functio laesa). Proces zánětové reakce je iniciován • zapojením buněčných elementů vyskytujících se běžně ve všech tkáních. Patří k nim zejména makrofágy, dendritické buňky, histiocyty, Kupferovy buňky a mastocyty.
•
• • • • • •
Pod přímým vlivem patogenu dochází k aktivaci těchto buněk. Ty po aktivaci uvolňují chemické látky (mediátory zánětu), které jsou odpovědné za vznik klinických příznaků akutního zánětu. Vazodilatace a ji doprovázející zvýšený krevní průtok způsobuje zarudnutí a zvýšenou teplotu kůže v místě zánětu. Zvýšená permeabilita krevních kapilár spojená s masivním přesunem plazmy do intersticia (včetně bílkovin) podmiňuje zduření tkání v místě zánětu (tumor). Některé z uvolněných mediátorů snižují práh pro vnímání bolesti; v postižené oblasti se rozvíjí hyperalgezie. Změněné vlastnosti cévní stěny usnadňují přestup leukocytů, zejména neutrofilů, z cévy do extravaskulárního prostoru a poté do místa akutního zánětu. Bolestivá signalizace z oblasti změněné zánětem narušuje reflexně, tj. za účasti nervového systému, funkci dané struktury (functio laesa). Kromě buněčných mediátorů zánětu na zánětové reakci participují také biochemické kaskády plazmatických systémů: komplement, kininy, systém koagulace a fibrinolýzy.
Systémy realizující zánětovou odpověď a jejich kooperace
Systémy realizující zánětovou odpověď • Klíčovou úlohu v zánětové reakci sehrávají: endotel, krevní destičky, leukocyty plazmatický koagulační systém a komplement. • Řada mediátorů produkovaných uvedenými systémy při zánětu má schopnost nespecifického (reaktivní formy kyslíku, hydrolytické enzymy) i specifického (cytokiny) poškození vlastních tkání (autoagrese) s následkem orgánové dysfunkce. • Dysregulace a delokalizace je základem autoagresivního zánětu. Exudativní komponenta akutního zánětu a úloha endotelu při jejím rozvoji • Exudativní komponenta zahrnuje přestup plazmy včetně jejich bílkovin z kapilár do tkáně změněné zánětem. Únik tekutiny z cév do intersticia souvisí s rozšířením cév, se zpomalením krevního toku v nich a zejména se změněnou permeabilitou jejich stěny. • Právě uvedené změny vlastností cév jsou důsledkem působení chemických látek produkovaných elementy participujícími na rozvoji zánětové reakce. • Výrazně jsou narušeny fyziologické funkce endotelu (lokální regulace cévního tonu, antitrombotický účinek, prostupnost kapilární stěny), které zabezpečují správnou funkci orgánů, jejich adekvátní perfuzi a obranu proti patogenům.
•
• •
Endotel stimulovaný a aktivovaný přímo inzultem nebo produkty zánětové odpovědi indukuje změny cévního tonusu arteriol (vazodilatace), zvyšuje permeabilitu kapilární stěny (průnik proteinů a receptorově řízená migrace leukocytů do intersticia), podílí se na zajištění hemostázy (podpora trombogeneze), přispívá k lokalizaci zánětu. Mění se perfuze poškozené tkáně a při protrahovaném průběhu může dojít k vážnému narušení funkce postiženého orgánu. Osud poškozené tkáně je do určité míry přímo závislý na míře nevratnosti poškození cévního endotelu. V tomto kontextu sehrává cévní endotel důležitou regulační úlohu při zánětu.
Mediátory uvolňované endotelovými buňkami mají různou povahu Nejvýznamnějším vazodilatačním a antitrombotickým mediátorem endotelu je oxid dusnatý (NO). • Za fyziologických podmínek vzniká oxid dusnatý ve formě reaktivního radikálu NO° působením konstitutivní, tj. se stálou expresí, NO-syntázy při přeměně L-argininu na L-citrulin. • Při zánětu dochází v endotelu, leukocytech i dalších buňkách k expresi indukovatelné NO-syntázy (důsledek stimulace prozánětovými cytosiny IL-1, • IL-6, TNFα, INFγ a PAF – faktor aktivující destičky).
•
NO° radikál má silný cytotoxický účinek pokud reaguje se superoxidem za vzniku peroxinitritu, který v kyselém prostředí dává vznik hydroxylovému radikálu a kyselině dusičné. • Nadprodukce reaktivního radikálu NO° při dysregulovaném systémovém zánětu vede k systémové vazoparalýze. Vazokonstrikční potenciál endotelu reprezentuje uvolňování endotelinu, tromboxanu A2 a také destičky aktivujícího faktoru (PAF). Endotel aktivovaný prozánětovými cytokiny exprimuje tkáňový faktor (TF), a tak se stává permanentně protrombotický. Vazokonstrikční, proadhezivní a proagregační působení právě uvedených faktorů narušuje fyziologickou úlohu endotelu - zabezpečit perfuzi orgánů. • Nicméně v případech, kdy dochází k poškození orgánu, musí endotelové buňky upřednostnit prozánětovou a hemostatickou aktivitu, aby byla iniciována obranná reakce proti inzultu a při porušení cévní stěny došlo k zástavě krvácení. Plazmatické systémy a mediátory zánětu • Komplement po aktivaci pomáhá při odstraňování patogenů (opsonizace a fagocytóza). Reprezentuje jej systém funkčně provázaných plazmatických proteinů.
•
•
•
• •
Aktivace komplementu probíhá buď klasickou cestou (závislost na přítomnosti imunokomplexů) nebo alternativní cestou (není závislá na imunoglobulinech). První začíná aktivací C1, druhá aktivací C3 proteinu. Alternativní cesta aktivace začíná aktivací složky C3 a není závislá na imunoglobulinech. K nevýznamnějším aktivátorům C3 patří polysacharidy a liposacharidy buněčné stěny bakterií a hub včetně endotoxinů. K dalším aktivátorům patří také trombin a plazmin. Prozánětové aktivity zabezpečují převážně složky C4a, C3a, C5a označované pojmem anafylatoxiny. Způsobují degranulaci žirných buněk a uvolnění histaminu (zvýšení permeability stěny kapilár). Působí stimulačně na fagocytující bílé krvinky a na jejich uvolňování z kostní dřeně. Opsonizační aktivita přísluší vazbě komponent C3b a C4b na molekuly protilátek nebo na buněčný povrch. Přímou cytolytickou aktivitu má terminální membránový komplex komplementu (C5-C9).
Systém kininů – skupina peptidů vznikajících v organismu z větších bílkovin kininogenů působením specifických enzymů např. kalikreinu.
•
Skupina peptidů, které působí na hladké svaly cév (vazodilatace), zvyšují permeabilitu stěny kapilár a vyvolávají bolest; stimulují produkci NO v buňkách endotelu.
Plazmatický koagulační systém reprezentovaný systémem plazmatických proteinů a nebílkovinných faktorů sehrává klíčovou úlohu při zástavě krvácení. Řadíme k němu i systém fibrinolytický zabezpečující trombolýzu. Oba systémy se zapojují do komplexní zánětové odpovědi. Aktivace plazmatického koagulačního systému probíhá dvěma způsoby: prostřednictvím tkáňového faktoru (TF) nebo kontaktem koagulačních faktorů (f. XII, prekalikrein a f. XI) s aktivním povrchem (kolagen, buněčné membrány bakterií, umělé povrchy) za účasti vysokomolekulárního kininogenu. • TF - transmembránový protein exprimovaný na řadě druhů somatických buněk. Za fyziologických podmínek se však v plazmatické membráně endotelií a krevních elementů intravaskulárně nevyskytuje. • Při zánětu exprimují TF po aktivaci prozánětovými cytokiny (IL-1β a TNFα) aktivované monocyty a endotelie. TF se do plazmy dostává také ze subendoteliálního prostoru porušenou cévní stěnou a mezibuněčnými mezerami vznikajícími po kontrakci stimulovaných endotelových buněk.
•
•
•
•
•
Konečným enzymovým mediátorem plazmatického koagulačního systému je trombin, který katalyzuje konverzi rozpustného fibrinogenu na nerozpustný fibrin, který tvoří strukturální základ krevního koagula. Trombin patří k nejvýznamnějším primárním mediátorům zánětu. Aktivuje krevní destičky, komplement, působí chemotakticky na polymorfonuklerní a mononukleární leukocyty, stimuluje a poškozuje endotelové buňky a má myoproliferativní aktivitu. Dalším klíčovým mediátorem zánětu je plazmin, enzym, který fyziologicky zajišťuje fibrinolýzu. Aktivuje jej tkáňový aktivátor plazminu (tPA), který secernují aktivované buňky endotelu. Aktivita plazminu, stejně jako trombinu, je přísně regulována, neboť plazmin při deregulaci degraduje také fibrinogen a další faktory plazmatického koagulačního systému. Kromě toho stimuluje a poškozuje endotel a aktivuje komplement. Hlavním plazmatickým inhibitorem plazminu je α2-antiplazmin. Při zánětu inhibuje fibrinolýzu inhibitor aktivity plazminu (PAI) produkovaný leukocyty, endotelem a jinými buňkami.
Interakce plazmatických a tkáňových faktorů v průběhu koagulace
Řízení fibrinolytických pochodů
Buněčné komponenty zánětu
Bílé krvinky Polymorfonukleární leukocyty (PMN, neutrofilní granulocyty) • Představují první obrannou linii buněk proti infekci. • Diapedézou se dostávají do tkání a přežívají zde jeden až dva dny. • Zestárlé a vyčerpané buňky odumírají apoptózou a jsou fagocytovány makrofágy. • Vlivem chemotaktických signálů a specifických receptorových interakcí se spolu s PMN koncentrují v místě poškození, adherují na stimulovaný endotel a pronikají do intersticia. • PMN jsou schopny fagocytózy a disponují velmi účinnými prostředky umožňující jim odstranit původce, popř. nenávratně poškozené tkáně. Fagocytóza – základní obranný mechanismus leukocytů. • Vlastní fagocytóze předchází chemotaxe vyvolaná chemotaktickými faktory, k níž patří řada mediátorů zánětu (fragmenty komplementu, leukotrieny, proteázy) a produkty mikroorganismů. Opsonizace (ochucování) • Opsoniny (protilátky IgG, fragmenty komplementu C3b, lektin) usnadňují fagocytózu svou adhezí na povrch fagocytované částice, která pak adheruje na
povrch cytoplazmatické membrány fagocytu prostřednictvím opsoninových receptorů. Cytotoxický potenciál PMN • K usmrcení cílové buňky využívají PMN různé systémy. K těm nejdůležitějším patří reaktivní formy kyslíku, hydrolytické enzymy a antibakteriální proteiny a peptidy. (2) Mononukleární fagocyty • Zahrnují monoblasty a promonocyty kostní dřeně, monocyty periferní krve a tkáňové makrofágy. • Monocyty vznikají v kostní dřeni a jsou vyplavovány do periferní krve. Po té, co opustí cirkulaci, diferencují se na makrofágy, které v rámci akutního zánětu plní „odstraňovací“ funkce. • Jsou hlavními buňkami, které odstraňují odpadové produkty vznikající vycestováním a činností PMN. Odstraňují také látky, které neutrofily nedokážou fagocytovat (jsou pro ně např. příliš velké). • Představují druhou obrannou linii proti různým agens, včetně patogenních mikroorganismů.
• •
Disponují velmi podobným spektrem potenciálně autoagresivních mediátorů jako neutrofily. Sehrávají zásadní úlohu z hlediska reverzibility sekundární orgánové dysfunkce. Hlavní úlohu v tom hrají TNFα a IL-1β („fatální cytokiny“), jejichž produkce je velmi významná pro obranu organismu proti infekčnímu agens. Nicméně na straně druhé jejich dlouhodobá (desítky hodin) systémová nadprodukce vede k nevratnému poškození orgánových buněk.
(3) Eosinofily • Mají omezenou fagocytární aktivitu, uvolňují však řadu hydrolytických enzymů, kationových proteinů a cytokinů (TGF – transformující růstový faktor, který se uplatňuje při chronickém zánětu a rozvoji fibrózy). • Setkáváme se s nimi v tkáních při alergiích a při imunitní odpovědi na parazitární infekce. (4) Žírné buňky a bazofily • Sehrávají klíčovou úlohu v zánětových reakcích časného typu. • Žírné buňky (heparinocyty, mastocyty) jsou tkáňové leukocyty vyskytující se především v pojivových tkáních sliznic a kůže.
• • •
Žírné buňky a bazofily obsahují cytoplazmatická granula se zánětovými mediátory. Žírné buňky jsou tak hlavními buňkami, které perivaskulárně spouštějí zánětovou odpověď. Při degranulaci uvolňují histamin, heparin a proteolytické enzymy.
(5) Lymfocyty • Tvoří několik funkčně odlišných populací – podrobněji viz charakteristiku imunitního systému. • B-lymfocyty – zodpovídají za protilátkovou imunitu, • T-lymfocyty – zodpovídají za specifickou buněčnou imunitu; při zánětu aktivují makrofágy nebo přímo usmrcují intracelulární patogeny – cytotoxické T-lymfocyty, • NK-buňky – jsou důležité při přirozené obraně proti virům a nádorově změněným buňkám.
Krevní destičky Jsou velmi reaktivní elementy, jejichž hlavním úkolem v organismu je: • vytvořit primární hemostatickou zátku v místě porušení cévní integrity, • poskytnout negativně nabitý fosfolipidový povrch a • řadu mediátorů k zabezpečení reakcí plazmatického koagulačního systému. • Svými mediátory destičky však neovlivňují jen krevní koagulaci, ale zasahují široce do zánětového procesu. Ukončení akutního zánětu • Nejpříznivějším vyústěním akutního zánětu je návrat k původní struktuře a funkci (resorpce, vstřebání). • Pokud ukončení zánětu doprovází vznik jizvy, hovoříme o reparaci.
CHRONICKÝ ZÁNĚT • vzniká jako následek akutního zánětu (např. „cizí těleso“ v ráně, přetrvávající hnisání) nebo • de novo s krátkou počáteční akutní fází; obvykle jej vyvolávají látky, které dlouhodobě přetrvávají v organismu a trvale dráždí tkáně – křemík, azbest. Akutní vs. chronický zánět - srovnání Příčiny
Akutní zánět Patogeny, poškození tkání
Participující Neutrofily, monocyty a buněčné elementy makrofágy Primární mediátory
Eikosanoidy, vazoaktivní aminy,
Začátek Trvání Následky
Bezprostřední Několik dnů Zhojení, absces, chronický zánět
Chronický zánět Přetrvávající akutní zánět, autoimunitní reakce Monocyty, makrofágy, lymfocyty, plazmatické buňky, fibroblasty INFγ a jiné cytokiny, růstové faktory, reaktivní formy kyslíku, hydrolázy Opožděný Týdny, měsíce nebo roky Destrukce tkání, fibróza
CELOTĚLOVÁ (SYSTÉMOVÁ) ZÁNĚTOVÁ ODPOVĚĎ Na systémový inzult (generalizovaná infekce) organismus fyziologicky odpovídá celotělovou (systémovou) zánětovou odpovědí – SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome). • SIRS charakterizuje delokalizovaný a dysregulovaný zánět doprovázený poruchami mikrocirkulace a perfuze životně důležitých orgánů. Následkem je dysfunkce až irreverszibilní (nevratné) selhání. • V řadě případů nemá SIRS autoagresivní charakter (běžné virózy, bakteriální infekce). Zánětové procesy jsou však již delokalizovány a k autoagresi stačí již jen dysregulace. •
SIRS je inicializovan systémovým vyplavením časných prozánětových cytokinů (TNFα, IL_1β, IL_6, INFγ) a jejich endokrinním působením.
•
Prozánětová aktivita těchto cytokinů je v dalších fázích zánětu vyvažována protizánětovým působením cytokinů (IL_4 a IL_10) a glukokortikoidů.
•
•
Hranice kde začíný autoagrese je těžko definovatelná a je pochopitelné, že při silnějším inzultu musí organismus pro odstranění příčiny vyvinout silnější zánětovou odpověď i za cenu určité míry vlastního poškození – charakter zánětu se mění z obranného na autoagresivní a dochází k rozvoji syndromu multiorgánové dysfunkce (MODS) - Multiple Organ Dysfunction Syndrome. MODS = stav, kdy homeostáza nemůže být udržena bez intervence.
Vlevo nahoře – celotělová zánětová odpověď. Autoagresivní se stává zánětová odpověď i na malé inzulty u jedinců se zvýšenou reaktivitou, a stejně tak odpověď normálních jedinců na inzult velké intenzity. Vpravo dole – organismus v kritickém stavu. Vlevo dole – vznik sekundární multiorgánové dysfunkce. SIRS = syndrom systémové zánětové odpovědi
Primární MODS • stav, kdy orgánová dysfunkce je následkem přímého působení inzultu na tkáně. • Organismus není schopen mobilizovat obranné mechanismy a dochází k rychlé smrti následkem primárního orgánového selhání (těžké trauma, neresuscitované cirkulační selhání) nebo • na straně druhé, včasná léčebná intervence a odstranění příčiny může vést k rychlé úpravě zdravotního stavu. Sekundární MODS • Pokud však má organismus dostatek času (při intenzivní péči) a dostatečnou schopnost reagovat, reaguje na přetrvávající nadhraniční inzult autoagresivní systémovou zánětovou odpovědí (SIRS). • Rozvíjí se sekundární multiorgánová dysfunkce (sek. MODS), která bez léčby vede také k multiorgánovému selhání a k smrti. Nejčastější základní druhy primárních inzultů • Fyzikální trauma, oběhové selhání, primární hypoxie, infekce, intoxikace, imunitní reakce (autoimunitní onemocnění, inkompatibilní transfuze), nádory, metabolický rozvrat (dekompenzovaný diabetes), hemokoagulační rozvrat.
