Relaties met een farmaceutisch bedrijf of sponsor
Behandelmogelijkheden bij metabole stoornissen door antipsychotica J.W. van Oven Somatisch arts GGZ Drenthe
Lezingen betreffende bijwerkingen antipsychotica gesponserd (2006-heden) door fa. Lilly, Astra Zeneca, Jansen, Sanofi
In samenwerking met R. Bruggeman Psychiater Universitair Centrum Psychiatrie Groningen
Speciaal voor workshop
Apothekers
Vóórkomen óórkomen & voorkó voorkómen van Apeldoorn Metabool Syndroom obesitas diabetes vetspectrumstoornissen insulineresistentie hypertensie
bij chronisch antipsychotica gebruik
CV/DM CV/DM--risico: risico: zéé zéérr hoog! GGZ-Drenthe J.W. van Oven somatisch arts © oktober 2012
RAID CVD Somatische Dienst
Reduce Antipsychotic Somatisch arts GGZ Induced Neuroloog Internist Diabetes Fysiotherapie & Diëtetiek Nurse practitioners Cardio Tandarts Vascular Pedicure Laboratorium Disease Secretariaat (huisarts)
(op afroep)
Essentie van het lichamelijk welzijn bij patiënten met schizofrenie • Schizofrenie komt bij +/- 0,7% van de populatie voor • Gemiddeld 20 jaar kortere levensverwachting dan algemene bevolking, m.n. door verdubbeling CV sterfte1,2,3 • Verhoogd risico op: − gewichtstoename, diabetes, sedatie, seksueel disfunctioneren, fysieke inactiviteit en lichamelijke verwaarlozing
1. Goldman SC e.a. J Clin Psychiatry 1991;60(Suppl 21): 10−15; 2. Newman SC, Bland RC. Can J Psychiatry 1991;36:239−245; 3. Osby U, e.a. Schizophr Res 2000;45:21–28
6
Cardiovasculaire & metabole risico’s bij schizofrenie patiënten
Freud 1930
Pathogenese • Medicatie: antipsychotica stemmingsstabilisatoren antidepressiva
• Aandoening: - genetische link tussen schizofrenie en diabetes • Ongezonde gewoonten:
roken, druggebruik, eetgewoonten, onvoldoende beweging
• Andere factoren:
slechte zelfverzorging, slechte klachtpresentatie, leeftijd 7
Freud 2011
EtioEtio-pathogenese • • • • • • • •
Eetlust dysregulatie Gewichtstoename Viscerale adipositas Metabole ontregeling Insuline resistentie Vetspectrum stoornissen Hypertensie Toename CVZ en diabetes
Behandeling met antipsychotica Bijwerkingen
Effectiviteit
PathoPatho-fysiologie Werkzaamheid behandeling
effect AP’ AP’s energiehuishouding, eetlustregulatie, gewichtsregulatie, suiker/vet metabolisme
Antipsychotica receptoraffiniteit
Nucleus acuatus hypothalamus
Nucleus tractus solitarus
Affiniteit t.o.v. hoeveelheid receptoren bij atypisch veel groter dan bij klassiek Kans op “collatoral damage” bij atypisch zéér veel groter Stephen M. Staal, Essential Pharmacology 2002
Bron: J.S.Flier, E.Maratos-Flier, Sientific American sept. ‘07
Humorale peptiden uit maag-darmkanaal en vetweefsel
Ghreline (maag)
Chole Cysto Kinine CCK (Darmen)
Leptine (Visceraal vet)
Via nervus vagus en nervus spinalis
Neuronale informatie uit rek-receptoren maag-darm en nutriënt receptoren lever
PYY (darmen) Bron: J.S.Flier, E.Maratos-Flier, Sientific American sept. ‘07
Humorale peptiden uit maag-darmkanaal en vetweefsel Neuronale informatie uit maag-darmkanaal
Bron: J.S.Flier, E.Maratos-Flier, Sientific American sept. ‘07
Prevalentie MS bij schizofrenie Dubbel tov algemene populatie 60 50 Schizofrenie (gem)
40
Bron: J.S.Flier, E.Maratos-Flier, Sientific American sept. ‘07
Gemiddeld (alg pop)
20
JAMA 2002
Hagg
Manu
Meyer
Van Eck
Basu
Pandina
Iltrell
Illtrell
0
Kato
10
Straker
Reguleren samen Verzadigingsgevoel & Eetlust
30
Helskanen
Prevalentie (%)
Insuline (pancreas)
Humorale peptiden uit maag-darmkanaal en vetweefsel
Bron Meyer e.a. ADA, 2005 Meta-analyse 10 prevalentie studies onder schizofrenie
Incidentie diabetes bij Antipsychotisch behandelde schizofrenen
Prevalentie van diabetes bij patië patiënten met schizofrenie vs algemene bevolking 30
25
Prevalentie (%)
• Jaarlijkse diabetes incidentie 4,4%
• Jaarlijkse incidentie van hyperosmolaire of keto-acidotische diabetische ontsporing 0,12%
20
Algemene bevolking Patiënten met schizofrenie
15
10
5
0 15–25
25–35
35–45
45–55
55–65
Leeftijdsgroepen (jaar) n=415 patients with schizophrenia Leslie & Rosenbeck 2004 n= 56849
De Hert et al. Clin Pract Epidemiol Mental Health 2006;2:14
Voorkomen Metabool syndroom bij schizofrene patienten in NL • Ca. 100.000 schizofrene patienten* k!! tiijjk rraakkt p ennp behandelde • Ca. 30 - 50.000 antipsychotisch rrttsse a a patienten** s i u is r hhu ppeer n en • Ca. 1/3 lijdt aan onne Metabool Syndroom eerrsso p 55 p
Casuistiek 1
10 – 17.000 patienten!! * Lifetime Prevalence of Psychotic and Bipolar I Disorders in a General Population Arch of Gen Psychiatry/vol 64 jan 2007 ** Kenniscentrum Schizofrenie 2007
What would you do? • First step • Second step • Third step
Case 1 answers
• • • •
Step 1. 1. treat overweight and prediabetes More exercise, exercise, diet, diet, 2x 1000 mg metformin Results after 3 months: months: weight 124 > 118 kg Fasting glucose: 5,9 mmol/l, HbA1c 6,0%
• • •
Step 2. 2. blood pressure lowering (RR 145/90mmHg) Antihypertensive: Antihypertensive: ACE inhibitor Result: Result: blood pressure 130/85 mmHg
Case 1 answers Total body scan viserale adipositas
• Step 3. treat dyslipidemia with lipidlowering • Start 1 x 40 mg simvastatine daily • Results after 3 months: months: LDL 2,6 mmol/l • Ratio 3,9
Kleinste kwadraten gem. gewichtsverandering (kg)
Vroege gewichtstoename is voorspellend voor gewichtstoename op lange termijn RWG: ≥7% verandering op week 6
NRWG: 0% < verandering <7% op week 6
NRWG: <7% verandering op week 6
Aantal behandeldagen in Nederland in nov 2008 (%)
NRWG: ≤0% verandering op week 6
6 weeks 14 12
n=183 (15% v/d patiënten)
10
Klassiek oraal 16,6%
Risperidon 23,5%
8 6
Klassiek depot 9,7%
n=615
4
Risperidon- depot 1,7%
n=889 (85% v/d patiënten)
2
Paliperidon 0,2%
0
Clozapine 5,7% Aripiprazol 3,8%
n=274
-2 -4 0
20
10
30 Week
40
50
Quetiapine18,1% Olanzapine 20,7%
60
70% risicovol t.a.v. Metabole Bijwerkingen!
Leeftijd: RWG (35.6 jaar) < NRWG (39.3 jaar), p<0.0001 BMI: RWG (23.9 jaar) < NRWG (26.4 jaar), p<0.0001
NRWG = non-rapid weight gain; RWG = rapid weight gain
Klassiek antipsychotica 26,3% oraal/depot 9,7% Atypische antipsychotica 73,7% oraal/depot 1,7%
Kinon BJ, et al. J Clin Psychopharmacol 2005;25:255–258
Bron: IMS Health november 2008
Detectie atypische antipsychotica bijwerkingen t.a.v. METABOOL SYNDROOM PARAMETERS HYPEROSMOLAIRE DIABETISCHE ONTSPORING
Gebruik antipsychotica groeit gestaag
Nul meting
2 mnd
3 mnd
6 mnd
1 jr
Nadien jaarlijks + +
Anamnese HVZ / DM Familie anamnese HVZ / DM
+ +
+ +
Life style - roken (aantal sigaretten/dag) - bewegingsarmoede (- / ± /+)
+ +
+ +
+ +
Bloeddruk (RR mmHg) Pols (frequentie, regulair equaal)
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
Biometrische gegevens
+ + + +
+ + + +
+ + + +
+ + + +
+ + + +
+** +
+ +
+ +
+ +
+ + + + +
+ + + + +
+ +
+ +
Gewicht (kg) Lengte (cm) bmi Buikomvang (cm)
Glucose metabolisme -nu. Gluc (mmol/l) -HbA1c ( %)*
+ +
*** Vetspectrum Tot Chol **** Triglyceriden HDL LDL Ratio Tot Chol / HDL
+ + + + +
Co-medicatie
9% groei jaarlijks!
1 mnd
mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l Somatische
+ +
+
(naam+dosering)
Psychiatrisch (naam+dosering) * **
+ +
+ + + + +
+
Ivm Ned 1e lijns praktijk, geen OGTT, maar combinatie nuchter glucose, HbA1c Zonodig bij afwijkingen glucosedagcurve (vooral Olanzepine en Clozapine)
*** MS veranderingen betreffen slechts Triglyceriden en HDL, overige parameters vetspectrum relevant voor cardiovasculaire risico inschatting Bron: D. Cohen, Haarlem **** Triglyceriden bepaling sterk afhankelijk nuchtere bepaling (min 12 uur) Bron: PHARMACEUTISCH WEEKBLAD 01-2008
2003 W. van Oven, Assen 2006
Ontwikkeling Diabetes + Vasculaire Complicaties Ernst van Diabetes Type 2 Diabetes
Glucose intolerantie
Risico’s
Insulineresistentie Hepatische Glucose Productie
Endogene Insuline Postprandiale Bloedglucose
drug induced cardiovasculaire ziekte
Nuchtere Bloedglucose
bij schizofrenie en bipolaire stoornis
Microvasculaire Complicaties Macrovasculaire Complicaties
Tijd
Jaren tot Decades
Diagnose van Diabetes Adapted from Bergenstal RM, International Diabetes Centre
Meervoudige, additieve effecten van risicofactoren voor HVZ 5
14
Year
Meervoudige risico factoren
12
4
10
Odds ratios
Multi-State Study Mortality Data: Years of Potential Life Lost
8
Enkelvoudige risico factoren
6
3
4
AZ
MO
OK
1997
26.3
25.1
28.5
1998
27.3
25.1
28.8
29.3
26.3
29.3
26.9
1999
32.2
26.8
2000
31.8
27.9
RI
TX
UT
OH
2
2 0 BMI >27
Roken TC >220
DM
HTN
Roken + BMI
BMI = body mass index; DM = diabetes mellitus; HTN = hypertensie; TC = totaal cholesterol
Roken Roken Roken + BMI + BMI + BMI + TC >220 + TC >220 + TC >220 + DM + HTN + DM
Undertreatment of Common Disorders in the CATIE Schizophrenia Trial at Enrollment Untreated 88.0
Stijgend HbA1c geeft exponentië exponentiële stijging van de kans op diabetes
1,0
2,9A1c Hb ica d t en 12,1 be 5,5 - 5,9 % p a i o l d p ti n o an 29,3 6,0 – 6,4ij% ee b gin 6,5 28,2 be– 6,9 % 5,0 - 5,4 %
69.8 62.4
50
37.6 30.2
25
12.0
0
Diabetes Mellitus Nasrallah HA, Meyer JM et al. Schiz Res 2006.
Compared with the general population, persons with major mental illness typically lose more than 25 years of normal life span
< 5,0 %
100
75
32.0
Colton CW, Manderscheid RW. Preventing Chronic Disease. Apr 2006;3:1-14 Miller BJ, et al. Psych Services Oct 2006; 57: 1482-87
Based on data from the Framingham Heart Survey (Wilson PWF, et al. Circulation 1998;97:1837–1847) and other studies
Treated
24.9
1998 2002
Hypertension
Dyslipidemia
> 7,0 %
ig tijd
t me
le ora
81,2 Huisarts en Wetenschap, maart 2009
Hulst / van Oven 2009, GGZ Drenthe
Richtsnoer primaire preventie CVZ dmv farmacalogische behandeling
Voorkomen gevolgen van Metabool Syndroom
bij chronische AP gebruikers
Interventies
• • • •
Somatische medicamenteuze interventies Switch antipsychoticum interventies
Lipiden verlaging Bloeddruk verlaging Suikerverlaging Gewichtsverlaging
Life style
(dieet / meer bewegen / stoppen met roken)
NVASP 2011
Casuistiek 2
© Audiovisuele Dienst GGZ Drenthe 2011
What would you do? • First step • Second step • Third step
Case 2 answers • • • • • • • • • •
Step 1. 1. treat diabetes 2x 1000 mg metformin Result after 2 months: months: Fasting glucose: 11,4 mmol/l, HbA1c 10,9% Add on: on: TZD 1x 30 mg Result after 1 month: month: fasting glucose: 9,6 mmol/l HbA1c 9% Add on: on: Sulphonylurea derivative 2 x 80 mg Result after 1 month: month: fasting glucose: 7,2 mmol/l HbA1c 7,9%
Case 2 answers continued • • • •
Increase dose: dose: Sulphonylurea derivative 1 x 80 mg Result after 1 month: month: Fasting glucose: 6,5 mmol/l, HbA1c 6,9% Because of diabetes bloodpressure and lipid lowering therapy is indicated • Step 2: blood pressure: pressure: ACE inhibitor • Result after 1 month: month: blood pressure 130/80 mmHg
Case 2 answers continued 2 • Step 3: lipid lowering with simvastatin 40 mg • Result after 1 month: month: LDL 1,6 mmol/l and muscle pain • Lower dose: dose: 20 mg simvastatin • Result after 1 month: month: LDL 2,0 mmol/l without adverse side effects
Facts & Figures van somatische comorbiditeit bij schizofrenie (en aanverwante stoornissen)
• Mortaliteit t.g.v. natuurlijke dood een factor 2.4. hoger Oorzaken vooral cardiovasculair en metabool diabetes! (1)
• Ambulante populatie schizofrenie patië patiënten Psychosencircuit Assen (n=118) – Totaal 407 somatische diagnoses Vooral endocriene metaboolmetabool-en gewichtsproblemen (42%) Tr. Tr. digestivus en respiratoir
NB: 38% bezocht nooit een huisarts! (2)
Facts & Figures
Facts & Figures
van somatische comorbiditeit bij schizofrenie (en aanverwante stoornissen)
van somatische comorbiditeit bij schizofrenie (en aanverwante stoornissen)
• Bij Psychosencircuit patië patiënten GGZGGZ-Drenthe participerend in jaarlijkse screening i.h.k. i.h.k. van “disease management” management” systeem, (n=433) blijkt 33% een metabool syndroom te hebben (volgens NCEP/ NCEP/ ATP3 2001) (3) • Metabool syndroom verhoogd het risico op (4)
• Cardiovasculair risico verhoging bij schizofrenie patië patiënten leidt tot verdubbeling van cardiovasculaire ziekten en sterfte (6)
• diabetes 4x • hartvaatziekten 3x
• Naast een sedentaire leefstijl veroorzaken Antipsychotica (S.G.A.) S.G.A.) • aanzienlijke gewichtstoename • hogere incidentie en prevalentie van – Dyslipidaemie – insuline resistentie – diabetes (5)
1 Saha G. 2007, van Hausswolft – Juhlin Y. 2008, Fleischakker 2008 2 Griswold U.S. 2008, Levinson Miller 2003, Druss B.G. 1998 3 Schorr S.G. 2009 4v Schorr S.G. 2009 5 de Hert M.A. 2006, Mc Evoy J.P. 2005, Bobes J. 2007, A.D.A. 2004 6 Hennekens C.H. 2005
Afkappunten metabole parameters Afkappunten metabole parameters Buikomvang
♂ > 102cm, ♀ > 88cm
Glucose N veneus
≥ 5,6mmol/l of medicatie
Bloeddruk
≥ 130/85mmHg of medicatie
Triglyceriden N
≥ 1,7mmol/l of medicatie
♂ < 1,03mmol/l ♀ < 1,3mmol/l of medicatie
HDL
Behandelschema prediabetes mellitus
Streefwaarden tbv CVR-reductie Buikomvang
♂ < 94cm ♀ < 80cm
HbA1c Glucose N veneus (Glucose 2u veneus
20-48mmol/mol (4-6,5 %) 4,5-6,1mmol/l < 9mmol/l)
Bloeddruk
SBD <140mmHg
TG
≤ 1,7mmol/l bij MBS of geïsoleerd
HDL
Obsoleet als streefwaarde
LDL
1,8-2,5mmol/l
(HsCRP
<2mm)
Behandelschema MBS en hypertensie
Controles: Glucose N ≥ 6,1 en ≤ 6,9mmol/l en/of HbA1c 43-46mmol/mol (6,1-6,4%). Na 2 maanden behandeling
Stap 1 Metformine 500mg 2dd 1
Stap 2 Verhoog metformine 1000mg 2dd 1 (evt bij beginnende darmklachten stap 1: Metformine 850mg 2dd 1) Stap 3 Voeg toe . Stap 4
Stap 1 start met ACE-remmer: perindopril 4mg a.n. of ramipril 2,5mg a.n
Streefwaarde glucose N: 4,5-6,1mmol/l HbA1c < 20-48mmol/mol (4-6,5%)
Stap 2 verdubbelen dosering ACE-remmer
Niet onder streefwaarden volgende stap en herhalen controle
Bij kriebelhoest ATII antagonist telmisartan 20-40mg of olmesartan 5-20 mg Werking na 4-8 weken
Wel onder de streefwaarden 3maandelijks: glucose N, HbA1c Jaarlijks Kreatinine Vetspectrum microalbuminurie vitamine B12 (indien behandeld met metformine)
Stap 3 toevoegen Ca-antagonist: amlodipine 5mg of nifedipine ret. 30 mg Stap 4 verdubbelen Ca-antagonist: amlodipine 10mg of nifedipine ret. 60 mg
D.P.P.-4-remmer (bij pre-diabetes nog off label)
Stap 5
pioglitazon 15-30mg dd (rosiglitazon obsoleet)
hydrofiele βblokker metoprolol 50-100mg of atenelol 50-100 mg uitsluitend igv sinustachycardie!
Stap 5 Overstappen op NHGstandaard DM2 M01
Nb: βblokker en diuretica is bij NICE 2011 recentelijk obsoleet verklaard ivm neg lange termijn effecten bij CVD reductie bij diabetes
Behandelschema MBS en lipidenstoornis Controles Na 6 weken behandeling controle LDL Streefwaarden LDL: 1,7- 2,5mmol/l Niet binnen streefwaarde: volgende stap en herhalen controle Na stap 4: rosuvastatine 40mg a.n. (LDL > 4mmol/l: onder strikte controle (myopathie, Stap 2: simvastatine 40mg a.n. hepatitis, proteïnurie) of verwijs of rosuvastatine 10mg a.n. naar specialist. Stap 3: rosuvastatine 10mg a.n. Wel binnen streefwaarden: Jaarlijks TG, HDL, LDL, ratio, ALAT, (CK) Stap 4: rosuvastatine 20mg a.n. LDL > 2,5mmol/l: Stap 1: simvastatine 20mg a.n.
Stap 5: rosuvastatine 40mg a.n. Nb evt bij bijwerkingen dosis verlagen en toevoegen ezetimide 10mg
LDL < 2,5mmol/l en TG > 5mmol/l Stap 1: Voeg toe gemfibrozil 900mg 1dd ½ uur voor het avondeten Stap 2: Gemfibrozil ophogen tot 1200 mg: 2dd 600mg
Controles Na 6wk behandeling: TG, ALAT, CK Streefwaarde TG: 1,7mmol/l anders stap 2 Na 3 mnd behandeling TG controle: Niet op streefwaarde: accepteren, dieet aanpassen en controles Wel onder streefwaarde: Jaarlijks TG, HDL, LDL, ratio, ALAT, (CK)
Relatief risico op fatale cardiovasculaire ziekte Non-smoker
Systolic blood Pressure (mmHg)
Resultaat Risico reductie
Smoker
SCORE Cholesterol (mmol/L)
De Hert M et al. Tijdschr. voor Geneeskunde, 2010; 6: 269-281
Relatief risico op fatale cardiovasculaire ziekte Non-smoker
Systolic blood Pressure (mmHg)
Smoker
Cholesterol (mmol/L)
De Hert M et al. Tijdschr. voor Geneeskunde, 2010; 6: 269-281
J.Hulst 2008 GGZ Drenthe
Hart-en vaatziekte UKPDS 40%
g em .10 jaars risic o
35%
34,7%
30% 25% 20%
19,0% 15,5%
15% 10%
7,0%
5% 0%
1
2
Psychiatrische behandeling schizofrenen goed op koers Vooral dankzij hoog rendement A-typische antipsychotica
voor en na tenminste 3 maanden behandeling morbiditeit
mortaliteit
Hulst / van Oven 2009, GGZ Drenthe
Met weinig of geen E.P.S.
• Onveranderd 20% oversterfte (ex. suicides) • Gemiddelde levensduur 20 jr bekort* bekort* • Bijwerking aa-typische antipsychotica: • Inductie/acceleratie HVZHVZ-risicofactoren • Statistische risico analyse: toename sterfte HVZ overtreft sterfte door suicide •C.W. Colton, R.W.Manderscheid Congruencies in Increased Mortality Rates, Years of Potential Life Lost, and Causes of Death among Public Mental Health Clients in Eight States Preventing Chronical Disease vol3, no2, 04-2006
© Audiovisuele Dienst GGZ Drenthe 2012
