DISEMINOVANÝ NÁDOR NEZNÁMÉ PRIMÁRNÍ LOKALIZACE (PRIMUM IGNOTUM) EPIDEMIOLOGIE Současná incidence tohoto onemocnění u mužů je 6,1/100 000 k světovému standardu 3,8/100 000 a u žen 6,4/100 000 k světovému standardu 2,7/100 000. VŠEOBECNÉ INFORMACE Nádory neznámého prima představují heterogenní skupinu onemocnění, manifestující se prvotně metastatickým postižením. Jde o histologicky verifikované diseminované nádorové onemocnění, jehož primární lokalizaci se nedaří v době diagnózy určit navzdory provedeným vyšetřením. Při pitvě se nezjistí origo u 20-50% pacientů. Představují 3-5% (dle některých pramenů 510%) všech malignit. Mnohočetné metastatické postižení má více než 50% nemocných. Nejčastějšími místy postižení jsou játra, plíce, kosti a lymfatické uzliny. Diseminované nádory neznámého prima postihují stejně muže i ženy, typicky v šesté dekádě života. Patří mezi deset nejčastějších typů nádorového onemocnění a mezi čtyři nejčastější příčiny úmrtí na nádor u obou pohlaví. Diferenciálně diagnosticky je třeba vždy vyloučit potenciálně kurabilní onemocnění, jako jsou germinativní tumory, ovariální tumory, lymfomy, karcinom prsu a tumory štítné žlázy. TNM klasifikace ani staging se u diseminovaných nádorů neznámé primární lokalizace neužívá. HISTOLOGIE Histologické ověření: • Punkční biopsie • Excize • Exstirpace • Aspirace tenkou jehlou (cytologie) Ke kvalitnímu histologickému vyšetření je třeba zajistit adekvátní vzorek tkáně, o jeho dostatečnosti je třeba se vždy poradit s vyšetřujícím patologem, eventuálně zajistit nový odběr. Histologické subtypy: Histologický typ určený rutinním vyšetřením světelným mikroskopem 1. Dobře diferencovaný a středně diferencovaný adenokarcinom (60%) 2. Špatně diferencovaný karcinom a adenokarcinom (30%) 3. Spinocelulární (squamózní) karcinom (5%) 4. Špatně diferencovaný maligní nádor (5%) 5. Karcinom s neuroendokrinní diferenciací Imunohistochemie: Má být rutinním vyšetřením, zejména u nízce diferencovaných tumorů. Vyšetřuje se pomocí mono- a polyklonálních protilátek, např. NSE, PSA, CLA, keratin, desmin, vimentin, neurofilamenta, ER/PR, HER-2/Neu, AFP, CEA, protein S-100, chromogranin, c-kit-CD 117, hCG, AFP, cytokeratiny CK 7, CK 20 apod. v tumoru. Elektronová mikroskopie: málo dostupná, výjimečně při nejasných nálezech. Molekulární diagnostika (cytogenetika): užití limitované, např. u některých hematoonkologických onemocnění, Ewingova sarkomu, germ-cell tumorů.
1
PROGNÓZA Obecně je prognóza pacientů s nádorem neznámého prima špatná. Medián přežití je v literatuře udáván 6-9 měsíců pro skupinu jako celek. Některé formy postižení jsou však příznivější a nemocní přežívají déle. Prognosticky příznivé faktory jsou: špatně diferencovaný karcinom se středočárovou distribucí, ženy s papilárním adenokarcinomem peritoneální dutiny, ženy s adenokarcinomem postihujícím pouze axilární lymfatické uzliny, squamózní karcinom postihující krční lymfatické uzliny a squamózní karcinom postihující tříselné uzliny. Jako nepříznivé prognostické faktory jsou udávány: mužské pohlaví, histologie adenoca, mnohočetné postižení a postižení jater. VYŠETŘOVACÍ METODY Základní: • Anamnéza – včetně prodělaných biopsií, malignit, odstranění lézí, spontánní regrese. • Kompletní fyzikální vyšetření. • Laboratorní vyšetření – KO+diff, biochemie, moč + sediment. • Nádorové markery v séru (TM) – beta-hCG, AFP, CA-125, CA 15-3, PSA. Častá bývá nespecifická elevace CEA, CA 19-9, CA – 125 a CA 15-3 u většiny nádorů neznámého origa, lze je však využít k monitoraci průběhu onemocnění a odpovědi na léčbu. • Hemokult. • Rtg plic, CT břicha a pánve (detekuje primum ve 30-35%). • Gynekologické vyšetření u žen. • PET – odborníky je spíše doporučován, zejména u spinoca krčních uzlin odhalí origo až v 1/3 případů, dále velmi vhodné při zvažování lokoregionální terapie k vyloučení rozsáhlé generalizace onemocnění. • Endoskopická vyšetření dle kliniky, přítomných symptomů: ¬ Panendoskopie ORL oblasti u solitárního postižení krčních uzlin. ¬ Bronchoskopie – postižení hrudníku nebo supraklavikulárních uzlin. ¬ GFS, kolonoskopie – břišní symptomatologie a/nebo pozitivní hemokult. ¬ Cystoskopie – postižení retroperitonea, tříselných uzlin. Doplňující: dle histologie a formy postižení, viz dále v textu. OBECNÝ PRINCIP TERAPIE SOLITÁRNÍ POSTIŽENÍ • Chirurgie (resekce, exstirpace, disekce apod) a/nebo radioterapie • Zvážit chemoterapii (sekvenčně nebo konkomitantně s RT) MNOHOČETNÉ POSTIŽENÍ Léčba má být vždy zvážena individuálně dle celkového stavu pacienta a přítomných symptomů. Rozhodujeme se na základě histologie, charakteru a rozsahu postižení. • • • • •
Systémová chemoterapie – individuálně u symptomatických pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0-2), nebo u asymptomatických nemocných s agresivním tumorem. Hormonoterapie – ca prsu, ca prostaty, paliativně v léčbě kachexie a anorexie, pokud nejsou kontraindikace, lze užít např. megestrolacetát. Paliativní analgetická radioterapie. Symptomatická terapie. Psychosociální podpora – samotný fakt neznámého origa působí pacientům velký stres zhoršující akceptování diagnózy a léčebných možností.
2
JEDNOTLIVÉ FORMY POSTIŽENÍ DLE HISTOLOGIE, JEJICH DIAGNOSTIKA A LÉČBA ŠPATNĚ DIFERENCOVANÝ MALIGNÍ NÁDOR NEZNÁMÉHO PRIMA • Asi 5% všech pacientů s nádory neznámého prima. • Nejčastěji jde o non-Hodgkinský lymfom (35-65%), má pozitivní CLA, dále jsou to karcinomy, zbytek (méně než 15%) dohromady sarkom + melanom. Důraz na histologické vyšetření. ŠPATNĚ DIFERENCOVANÝ KARCINOM A ŠPATNĚ DIFERENCOVANÝ ADENOKARCINOM NEZNÁMÉHO PRIMA • Tvoří asi 30% všech nádorů neznámého prima. • Asi 1/3 má rysy adenoca (špatně diferencovaný adenoca). • Někteří pacienti mají extrémně chemosenzitivní onemocnění. • Vyloučit je třeba NHL, může se jednat o sarkom, thymom, thymický karcinom, melanom, neuroektodermální tumor. Pacienti bývají mladší ve srovnání se skupinou dobře diferencovaného adenoca, v anamnéze bývá extrémně rychlá progrese symptomů (často méně než 30 dní), predominantně bývají postiženy periferní lymfatické uzliny, mediastinum a retroperitoneum. Vyšetření: • Základní + CT hrudníku (u všech), břicha + pánve, NSE, hCG, AFP, dále vhodné CEA, CA 19-9, CA 15-3 pro monitoraci léčby, ne pro diagnózu. • PET. • Ženy: ER/PR, HER-2/Neu u postižení axilárních a supraklavikulárních lymfatických uzlin, mammografie, při negativitě sono prsou, event MRI prsou, gynekologické vyšetření. • Muži: věk nad 40 let PSA, sono varlat zvážit u postižení mediastina a retroperitonea (do 65 let). • Symptomy řízená endoskopie, cystoskopie u postižení RP a peritonea, kolonoskopie u jaterních metastáz. • Scinti skeletu + cílené rtg snímky. Terapie dle lokalizace postižení Hlava a krk – dle příslušného protokolu. Supraklavikulární lymfatické uzliny – jednostranné i oboustranné postižení – RT +- CHT. Axilární lymfatické uzliny ♣ Ženy: léčba dle protokolu ca prsu st. II. ♣ Muži: disekce axily +- RT axily při extrakapsulárním šíření +- CHT. Mediastinum – dle NCCN léčba dle věku pacienta ♣ Věk méně než 40 let – léčit jako neseminom špatné prognózy. ♣ Věk 40-50 let – léčit jako neseminom špatné prognózy nebo jako nemalobuněčný karcinom plic. ♣ Věk 50 let a více – léčit jako nemalobuněčný karcinom plic. Plíce – symptomatická terapie, zvážit CHT (PS 0-2) Pleurální výpotek – vyloučit mezoteliom, zvážit lokální léčbu, ER/PR pozitivní léčit jako ca prsu, ostatní symptomatická terapie +- CHT (PS 0-2), může vést k výrazné úlevě od symptomů. Peritoneum – s rysy ovariálního ca a negativní pro hepatocelulární ca – léčit dle protokolu pro ovariální karcinom st. III dle FIGO. Retroperitoneum ♣ Histologie germ-cell – léčit jako neseminom špatné prognózy. ♣ Non-germ-cell histologie – chirurgie a/nebo RT, selektovaně CHT. Tříselné lymfatické uzliny
3
♣ Jednostranné – disekce, pokud 2 a více pozitivní, nebo extrakapsulární šíření, zvážit RT, +CHT. ♣ Oboustranné – bilat. disekce, ostatní idem jednostranné postižení. Játra ♣ Neresekabilní – léčit jako diseminované onemocnění, zvážit lokoregionální léčbu. ♣ Resekabilní – nejsou-li kontraindikace, chirurgická resekce +- CHT. Skelet – izolované léze, hrozící fraktura – zvážit chirurgii (dobrý PS) a/nebo RT. Mozek – dle protokolu pro mozkové tumory. Diseminované onemocnění, mnohočetné léze – symptomatická terapie, CHT individuálně. Je-li v rámci tohoto postižení infiltrace mediastina u mladých mužů, léčit dle protokolu pro testikulární tumory. Chemoterapie Na bázi DDP, kombinace s etoposidem. Nová cytostatika (paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, irinotecan) v této skupině pacientů po vyloučení specificky léčitelných onemocnění výrazně zlepšují klinický benefit a přežití. Pozn. Extragonadální germ-cell syndrom Plně vyjádřený syndrom má tyto charakteristiky: Mladí muži pod 50 let, mediastinální nebo retroperitoneální masa tumoru nebo mnohočetná plicní ložiska, s nebo bez elevace hCG, AFP v séru, krátký interval symptomů (méně než 3 měsíce), dobrá odpověď na chemoterapii nebo radioterapii. • Všechny charakteristiky splněny vzácně, postačí 2. • Vzácně mohou být postiženy i ženy. • Léčba CHT s DDP jako pokročilý neseminom. ADENOKARCINOM DOBŘE A STŘEDNĚ DIFERENCOVANÝ NEZNÁMÉHO ORIGA • Nejčastější typ (60%), typicky starší pacienti, mnohočetné postižení (predominantně lymfatické uzliny, játra, plíce, skelet), primum se najde pouze u 15-20% vyšetřených pacientů, při pitvě v 70-80% (nejčastěji plíce a pankreas, dále žaludek, tlusté střevo, játra), vzácně v této skupině jde o ca prsu, prostaty a ovarií. • Tato skupina má velmi špatnou prognózu, medián přežití 3-4 měsíce, špatný PS v době diagnózy. Léčebné výsledky v této skupině zlepšuje podání nových cytostatik. Vyšetření: jako u pacientů se špatně diferencovaným karcinomem neznámého origa. Léčba: Skupina pacientů s adenoca neznámého origa zahrnuje několik klinicky definovaných jednotek (podskupin), kde může být podána specifická léčba. Peritoneální karcinomatóza u žen, tzv. Multifokální extraovariální karcinom, nebo Peritoneální papilární seriózní karcinom. Klinicky karcinomatóza peritonea + ascites, není nalezen primární tu ovaria, laboratorně elevace CA125. Histologicky papilární seriózní adenoca nebo psammomatózní tělíska. Léčba dle protokolu pro ovariální ca st. III dle FIGO, tj. chirurgická cytoredukce + CHT (paklitaxel + CBDCA), prognóza jako ovariální ca identického stádia. Ženy s metastázami do axilárních lymfatických uzlin. U těchto pacientek je doporučena léčba pro II. st. ca prsu, doporučuje se radikální modifikovaná mastektomie i při negativní mamografii, okultní ložisko ca se najde ve 44-80%, alternativou může být RT prsu po axilární disekci, je možná neoadjuvantní i adjuvantní chemoterapie jako u ca prsu, prognóza identická s prognózou pacientek II. stádia ca prsu. Muži s pravděpodobným karcinomem prostaty
4
• •
Je-li pozitivní PSA v séru nebo tumoru, léčit hormonoterapií i při nejednoznačné histologii. Osteoplastické kostní metastázy léčit empirickou hormonoterapií bez ohledu na PSA.
SQUAMÓZNÍ KARCINOM NEZNÁMÉHO ORIGA • Přibližně 5% všech nádorů neznámého prima. • Efektivní terapie je známa pro určité klinické syndromy (asi 90% pacientů) – je důležité adekvátní vyšetření. Squamózní karcinom postihující krční a supraklavikulární uzliny Krční uzliny jsou nejčastějším místem postižení, pacienti středního nebo staršího věku, v anamnéze abúzus alkoholu a cigaret. Horní nebo střední krční lymfatické uzliny – origo lze předpokládat hlava + krk, vyšetření – orofarynx, hypofarynx, nasopharynx, larynx, horní ezofagoskopie, direktní endoskopie + biopsie suspektních ložisek, CT krku, PET často odhalí primum. Léčba: lokální léčba, 30-40% dlouholeté přežití bez známek nemoci, radikální krční disekce nebo high-dose RT, nebo kombinace obou, +- CHT konkomitantně s RT. Ozařovací pole – krk + oblast nasopharyngu, oropharyngu a hypopharyngu. Role konkomitantní CHT/RT – je považována za standardní v léčbě pokročilého tu hlavy a krku a je vhodná také u pacientů s neznámým primárním ložiskem. Režim s platinou nebo paklitaxelem. Dolní krční nebo supraklavikulární lymfatické uzliny – nejčastěji jde o primární plicní tumor, bronchoskopie, RTG hrudníku, ORL vyšetření. Léčba: agresivní lokální terapie RT (10-15% dlouhodobé přežití bez známek onemocnění) +- CHT (PS 0-2), sekvenčně nebo konkomitantně. Squamózní karcinom postihující inquinální lymfatické uzliny • Origo může být nalezeno v genitální nebo anorektální oblasti, pečlivé vyšetření vulvy, vaginy, cervixu u žen, penisu a skrota u mužů + biopsie suspektních nálezů, DRE + anoskopie, cytologie moči event cystoskopie, CT břicha + pánve. • 50% pacientů má histologii špatně diferencovaný karcinom. • Primum nenalezeno – unilaterální postižení – jednostranná disekce uzlin + RT (pokud 2 a více uzlin pozitivních, nebo extrakapsulární šíření), +- CHT adjuvantní nebo neoadjuvantní. Oboustranné postižení – bilaterální disekce uzlin, ostatní jako jednostranné postižení. Squamózní karcinom metastazující do jiných oblastí • Většinou jde o okultní karcinom plic, vyšetření CT hrudníku + bronchoskopie. • Léčba: CHT nemalobuněčný plicní ca u pacientů v dobrém celkovém stavu. • Vzácně jde o primární tu hlavy a krku, ezofagu, anu nebo kůže. • CAVE! Špatně diferencovaný squamózní ca má být pečlivě vyšetřen, zejména u mladých pacientů, nekuřáků, s netypickým meta postižením. Důraz na histologické vyšetření, při nejasné diagnóze léčit jako špatně diferencovaný karcinom. Ostatní formy lokalizovaného postižení • Axilární lymfatické uzliny – CT hrudníku, pokud izolované postižení, léčba axilární disekce +- RT (2 nebo více uzlin pozitivních nebo extrakapsulární šíření),+- CHT. • Skelet – scinti + cílené rtg snímky, izolované léze, hrozící fraktura – zvážit chirurgii a/nebo RT, mnohočetné léze – symptomatická terapie, individuálně CHT. • Mediastinum – léčit jako nemalobuněčný ca plic. • Mnohočetná plicní ložiska, pleurální výpotek – symptomatická terapie, CHT (PS 0-2). • Mozek – dle protokolu pro mozkové tumory. • Mnohočetná diseminace – symptomatická terapie, individuálně CHT.
5
NEUROENDOKRINNÍ KARCINOM NEZNÁMÉHO ORIGA Incidence není známa, většina má známé origo. a) Neuroendokrinní tumor – určený specifický typ (karcinoid, feochromocytom apod) – léčba dle protokolu. b) Neuroendokrinní tumor, blíže neurčený – vyšetření CT hrudníku + břicha + pánve, scinti skeletu, octreotidový scan, PET. Low grade neuroendokrinní karcinom • Vzácně bez primárního ložiska, meta v játrech a/nebo kostech, někdy syndrom z nadprodukce bioaktivních substancí. Primum může být v.tenkém střevě, rektu, pankreatu nebo bronchu. • Klinicky pomalu progreduje (roky). Léčba: • Supraklavikulární, axilární lymfatické uzliny- jednostranné chirurgie a/nebo RT, oboustranné – symptomatická terapie, CHT (PS 0-2), zvážit oktreotid (hormonálně aktivní tu nebo pozitivní oktreotidový scan). • Mediastinum – RT + CHT sekvenčně nebo konkomitantně. • Plíce – dle protokolu pro plicní neuroendokrinní tumory. • Játra-resekabilní – chirurgická resekce, neresekabilní – léčba endokrinopatie, regionální terapie (resekce mts, embolizace jaterní tepny, kryoterapie, RFA). • Skelet – oktreotid, RT +- CHT u symptomatických. • Diseminované onemocnění – symptomatická terapie, oktreotid, individuálně CHT (streptozotocin, 5-FU, doxorubicin), viz protokol pro karcinoid. Malobuněčný karcinom • U kuřáků a této histologie bývají origem plíce, vyšetření – CT hrudníku, bronchoskopie, PET, NSE. Primární tumor nalezen – léčit dle protokolu pro malobuněčný plicní karcinom. Primární tumor nenalezen – chemosenzitivní onemocnění, CHT paklitaxel/CBDCA/orální etoposid, někteří dlouhodobé přežití, vzácně solitární postižení – resekce a/nebo RT, zvážit CHT. Léčba jednotlivých forem: • LU supraklavikulární, axilární – jednostranné RT + CHT, oboustranné CHT. • Mediastinum – RT + CHT. • Játra – CHT nebo regionální terapie. • Skelet – RT + CHT. • Diseminované onemocnění – CHT paklitaxel/CBDCA/orální etoposid, chemosenzitivní onemocnění, někteří dlouhodobé přežití. Špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom • Asi 10% špatně diferencovaných karcinomů, pozitivní NSE, chromogranin a/nebo synaptophysin. • Klinicky high-grade tumor, mnohočetné MTS. Léčba jednotlivých forem: • LU supraklavikulární, axilární – jednostranné RT + CHT, jednostranný axilární anaplastický tumor lze léčit chirurgicky, bilaterální postižení – CHT. • Mediastinum – RT + CHT. • Játra – CHT nebo regionální léčba. • Skelet – RT + CHT. • Diseminované onemocnění – CHT paclitaxel/CBDCA/orální etoposid, vysoce chemosenzitivní, RR 50-70%, CR více než 25%, dlouhodobé přežití 10-15%.
6
Obecné poznámky: Izolované postižení 1 ložiskem nádoru neznámého origa (1 skupina uzlin, 1 ložisko tumoru) - Může dojít ke klinické i patologické záměně se vzácným typem nádoru, který napodobuje metastatické onemocnění, např. nádor z Merkelových buněk, kožní adnexální tumory, také sarkomy, melanomy nebo lymfomy. - Při izolovaném postižení jater, mozku, podkoží, kostí, střeva apod jde většinou o diseminovaný nádor, s mnoha přítomnými, ale nedetekovanými ložisky. Melanom a amelanotický melanom neznámého prima - Izolované postižení – lokální terapie (resekce +- radioterapie) - Mnohočetné postižení – chemoterapie na bázi DDP (v případě amelanotického melanomu bývá překvapivě dobrá odpověď, někteří dlouhodobé přežití). CHEMOTERAPIE Asi 90% pacientů s adenokarcinomem dobře nebo středně diferencovaným neznámého origa a asi 80% pacientů se špatně diferencovaným karcinomem nespadá do známé prognosticky příznivé skupiny nebo skupiny specificky léčitelné. V minulosti podávaná chemoterapie měla u těchto pacientů malé procento objektivních odpovědí, velmi vzácné kompletní remise a velmi vzácně pacienti dlouhodobě přežívali. Léčebné odpovědi na single-agent cytostatika podávaná ve studiích byly následující: 5-FU 0-16%, DDP RR 19%, ostatní (MTX, ADM, mitomycin C, VCR) – RR 0-16%. Dále byly užívány kombinace FAM s metotrexátem a 5-FU/leukovorin u jaterních meta, odpovědi mezi 8 do 39% (CR méně než 1%, medián přežití 4-15 měsíců, vzácně přežití 2 roky, přežití nad 3 roky vůbec nebylo zaznamenáno). V 90. letech se objevuje kombinovaná chemoterapie na bázi DDP, přidání DDP k ADM výsledky nezlepšilo. Od r. 1995 provedla the Minnie Pearl Cancer Research Network 5 sekvenčních prospektivních studií fáze II se zařazením nových cytostatik – paklitaxelu, docetaxelu, gemcitabinu, irinotecanu do I. linie léčby diseminovaného nádoru neznámého prima. Celkem bylo zařazeno 396 pacientů, nespadajících do žádné specificky léčitelné skupiny. RR 30% (107/353 hodnotitelných pacientů), z toho 85 (94%) PR + 22 (6%) CR, medián přežití 9,1 měs, s dosahovaným dlouhodobým přežitím – viz dále. Toxicita střední, zejména myelosuprese, 8 (2%) úmrtí v souvislosti s léčbou. Bylo provedeno review retrospektivních studií, celkem vyhodnoceno 31 419 pacientů, po vyřazení pacientů s dobrou prognózou nebo indolentním onemocněním zůstal soubor 25 890 pacientů, kde byl medián přežití 6 měsíců, 1-leté přežití 20%, 5-leté přežití 5%. Srovnáním historických kontrol a prospektivních studií provedených s novými cytostatiky skupinou Minnie Pearl Research Network u pacientů s relativně nepříznivými prognostickými známkami lze říci, že nové chemoterapeutické režimy prodlužují přežití těchto pacientů. Dlouhodobé přežití 396 pacientů léčených novými cytostatiky v 1, 2, 3, 5 a 8 letech je 38%, 19%, 12%, 8% a 6%. 2-leté přežití je srovnatelné s 1- letým přežitím historických kontrol. Není signifikantní rozdíl v délce přežití u jednotlivých použitých cytostatik. V pracích několika dalších skupin byl dosažen podobný medián přežití, dlouhodobé výsledky zatím nebyly zveřejněny. NCCN guidelines 2009 na základě těchto dat doporučuje jako standardní léčbu pro tuto skupinu pacientů s nádorem neznámého origa, v dobrém celkovém stavu, chemoterapii jednou z novějších kombinací cytostatik (viz přehled režimů).
7
Tabulka: Nádory neznámého prima: Přehled podle histologie, rozsahu vyšetření a terapie jednotlivých podskupin. přepracováno dle de Vita, 2008 Histologie
Doplňující vyšetření
ADENOCA (dobře nebo středně. diferencovaný)
CT břicha, hrudníku PET Muži – PSA v séru
Podskupiny
Léčba
Muži: PSA
1. Ženy: postižení axilárních uzlin b
1. jako primární ca prsu
Ženy: ER, PR
2. Ženy: peritoneální karcinomatóza b
2. chirurg. cytoredukce + chemoterapie
Prognóza Zlepšení přežití při specifické léčbě
3. Muži: plastické 3. hormonoterapie kostní mts, vysoké pro ca prostaty PSA v séru, nebo + průkaz PSA v buňkách tumoru
Ženy – MG CA 125 CA 15-3 další vyšetření dle příznaků
postižení krčních uzlin, panendoskopie PET SQUAMÓZNÍ CA
Histologie
genetické vyš.
4. solitární metastatické postižení b
4. disekce lymfatických uzlin, RT
5. ostatní skupiny (viz text)
5. chemoterapie s Zlepšení přežití novými cytostatiky
1. krční adenopatie RT, disekce LU, nasopharyngeální chemoterapie ca (pozit. EBVgeny PCR)
5-leté přežití 25 - 50%
supraklavikulár ní uzliny, bronchoskopie PET
2. supraklavikulární
RT, CHT
5-leté přežití 5 – 15%
postižení inguin. uzlin, vyš. pánve, rekta, anoskopie, PET .
3. inguinální adenopatie
Disekce inguinál. 5-leté uzlin, RT, CHT přežití 15 – 20%
8
NEUROENDOKRINNÍ CA
ŠPATNĚ DIFER. CA, ŠPATNĚ DIFER. ADENOCA
Histologie
Doplňující vyšetření
Histologie
Podskupiny
CT hrudníku, břicha, hCG v séru, AFP PET
Imunohisto- 1. Atypický germ-cell tu chemie
další vyšetření podle příznaků
Elektronová mikroskopie , genetické vyš.
CT hrudníku, břicha
(identifikov. pouze abnormalitami 12. chromozomu)
Léčba
1. léčba pro germinativní tumory
2. Extragonadální 2. DDP/VP germ-cell syndrom (2 kritéria) 3. Predominantní 3. nová lokalizace cytostatika tu v RP, periferních uzlinách
Prognóza
40 – 50% kurabilních
zlepšení přežití, 10 – 20% vyléčeno Zlepšení přežití
4. Gastrointestinál- 4. imatinib ní stromální tumory (CD 117 pozitivní)
Zlepšení přežití
5. ostatní skupiny (viz text)
5. nová. cytostatika
Zlepšení přežití
1. jako pokročilý karcinoid
Indolentní, dlouhé přežití
Imunoperox 1. Low-grade idázová reakce
Elektronová 2. Malobuněčný ca 2, 3. Paclitaxelmikroskopie CBDCA etoposid nebo DDP/VP 3. Špatně diferencovaný
b
Vysoké procento léčebných odpovědí, zlepšení přežití, vzácně kurabilní
Může být také histologie špatně diferencovaný karcinom, léčba a léčebné výsledky jsou podobné.
9
REŽIMY CHEMOTERAPIE Podle histologického typu: • ADENO CA: - Paclitaxel +CBDCA, paclitaxel + CBDCA+ orální VP-16 - Docetaxel + CBDCA - Gemcitabin + DDP - Gemcitabin + docetaxel Ostatní spektrum režimů voleno vždy s ohledem na předpokládané primum: - FU/FA - CMF - CAP - MONOTERAPIE FU - BEP - VAC (minimální toxicita, vhodné pro mts postižení měkkých tkání) •
SPINO CA: při postižení uzlin na krku a v nadklíčcích - FU/DDP - Paclitaxel + DDP+ 5-FU kontin - Docetaxel + DDP+ 5- FU kontin při postižení inguinálních uzlin - FU/MITOC jiné postižení (susp. tu plic) - DDP/VP-16
•
NEUROENDOKRINNÍ TUMORY: - Paclitaxel + CBDCA + orální VP-16 - DDP/VP-16 - CBDCA/VP-16
Paclitaxel/CBDCA/VP-16: Paclitaxel CBDCA VP-16 Interval 21 dní
200 mg/m2 1 hod infuze den 1 AUC 6 i.v. den 1 alternace 50 a 100 mg/den p.o. den 1-10
Paclitaxel/CBDCA: Paclitaxel CBDCA Interval: 21 dní
200 mg/m2 AUC 6
3 hod infuze i.v.
den 1 den 1
Docetaxel/CBDCA: Docetaxel CBDCA Interval: 21 dní
65 mg/m2 AUC 6
i.v. i.v.
den 1 den 1
Gemcitabin/DDP: 10
Gemcitabin DDP Interval: 21 dní Gemcitabin/docetaxel: Gemcitabin Docetaxel Interval: 21 dní
1250 mg/m2 100 mg/m2
i.v. i.v.
den 1+8 den 1
1000 mg/m2 75 mg/m2
i.v. i.v.
den 1+8 den 8
FAM:
Fluorouracil 600 mg /m2 Adriamycin 30 mg /m2 Mitomycin C 10 mg/m2 Interval: 28 dní
i.v. i.v. i.v.
den 1, 8 den 1 d 1, liché cykly
FU/FA:
Fluorouracil 400 mg/m2 Leukovorin 200 mg/m2 Interval: 28 dní
i.v. i.v.
den 1-5 den 1-5
CMF:
Cyklofosfamid Methotrexat Fluorouracil Interval 21 dní
600 mg/m2 40 mg/m2 600 mg/m2
i.v. i.v. i.v.
den 1 den 1 den 1
BEP:
VP-16 75-100 mg/m2 Bleomycin 30 mg DDP 20 mg/m2 Interval: 21 dní
i.v. i.v. i.v.
den 1-5 den 2, 8 den 1-5
VAC:
Vinkristin 1,4 mg/m2 Doxorubicin 50 mg/m2 Cyklofosfamid 500 mg/m2 Interval: 21 dní
i.v. i.v. i.v.
den 1 den 1 den 1
FU/DDP:
Fluorouracil DDP Interval 28 dní
600-800 mg/m2 80- l00 mg/m2
i.v. i.v.
den 1-5 kontin. den 1
DDP/VP-16:
DDP VP-16 Interval 21 dní
100 mg/m2 75-100 mg/m2
i.v. i.v.
den 1 den 1-3
FU/MitoC:
Fluorouracil 600-800 mg/m2 Mitomycin C 10 mg/m2 Interval 21 dní
i.v. i.v.
den 1-5 kontin. den 1
CAP:
DDP ADM CFA Interval 28 dní
i.v. i.v. i.v.
den 1 den 1 den 1
50 mg/m2 50 mg/m2 500 mg/m2
11
Paclitaxel/DDP/5-FU: Paclitaxel DDP 5-FU Interval: 21 dní
175 mg/m2 100 mg/m2 500 mg/m2/den
3 hod infuze den 1 i.v. den 2 kontin. infuze den 1-5
Docetaxel/DDP/5-FU: Docetaxel DDP 5-FU Interval: 21 dní
75 mg/m2 75 mg/m2 750 mg/m2/den
i.v. den 1 i.v. den 1 kontin. infuze den 1-5
DDP/VP-16: (pro neuroendokrinní tumory) DDP 60-80 mg/m2 VP-16 100-120 mg/m2 Interval: 21-28 dní
i.v. i.v.
den 1 den 1+3
CBDCA/VP-16: (pro neuroendokrinní tumory) CBDCA AUC 5 VP-16 100 mg/m2 Interval: 28 dní
i.v. i.v.
den 1 den 1-3
Sledování: - v krátkých časových intervalech dle klinického stavu pacienta po 2-3 měsících prvních 18 měsíců, potom každé 3-4 měsíce dalších 18 měsíců. - Vyšetření dle klinické symptomatologie. - Psychosociální podpora.
12
Literatura: l. Vincent De Vita Jr, Samuel Hellman,Steven A. Rosenberg, Cancer: Principles and Practice of Oncology 7 th Edition 2005, Cancer of Unknown Primary Site. 2. Greco FA, Hainsworth JD: One-hour paclitaxel, carboplatin and extended schedule etoposide in the treatment of carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol l997 Dec : 24 (6 Suppl l9) : S l9-lOl, S l9-lO5 3. Hainsworth JD,Johnson DH,Greco FA:Cis- platina based combination chemotherapy in treatment of poorly differentiated carcinoma and poorly differentiated adenocarcinoma of unknown primary site, results of a l2 –year experience.Journal of Clinical Oncology lO (6),912 –922, l992. 4. ÚZIS ČR\2005 Novotvary 2005 ČR. 5. NCCN Practice Guidelines for Occult Primary Tumors, version V.I.2009 6. Pavlidis N. Cancer of unknown primary: biological and clinical characteristics. Ann Oncol 2003; 14(Suplement 3): 11-18 7. Rades D et al. Localised disease in cancer of unknown primary (CUP): The value of positron emission tomography (PET) for individual therapeutic management. Ann Oncol 2001; 12: 1605-1609 8. Briasoulis E, Kalofonos H, Bafaloukos D et al. Carboplatin Plus Paclitaxel in Unknown Primary Carcinoma: A Phase II Hellenic Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 2000;18:31013107. 9. Greco F, Burris H, Erland J et al. Carcinoma of unknown primary site: Long term follow-up after treatment with paclitaxel, carboplatin, and etoposide. Cancer 2000;89:2655-2660. 10. Greco F, Erland J, Morrissey H et al. Carcinoma of unknown primary site: Phase II trials with docetaxel plus cisplatin or carboplatin. Ann Oncol 2000;11:211-215. 11. Culine S, Lortholary A, Voight J et al. Cisplatin in Combination with Either Gemcitabine or Irinotecan in Carcinomas of Unknown Primary Site: Results of a Randomized Phase II Study Trial for the French Study Group on Carcinomas of Unknown Primary (GEFCAPI 01). J Clin Oncol 2003;21:3479-3482. 12. Poussel D, Culine S, Becht C, et al. Gemcitabine and docetaxel as front-line chemotherapy in patiens with carcinoma of an unknown primary site. Cancer 2004;100(6):1257-1261. 13. Hitt R, Polez-Pousa A, Martínez-Trufero J et al. Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Fluorouracil to Paclitaxel, Cisplatin, and Fluorouracil Induction Chemotherapy Followed by Chemoradiotherapy in Locally Advanced Head and Neck Cancer. J Clin Oncol 2005;23:8636-8645. 14. Calais G, Pointreau Y, Alfonsi M et al. Randomized phase III trial comparing induction chemotherapy usány cisplatin (P) fluorouracil (F) with or without docetaxel (T) for organ reservation in hypopharynx and larynx cancer. Preliminary results of GORTEC 2000-01. J Clin Oncol 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S 2006: 5506 15. Schiller J, Adak S, Cella D et al. Topotecan Versus Observation After Cisplatin Plus Etoposide in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer:E7593A Phase III Trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001;19:2114-2122. 16. Niell H, Herndon J, Miller A et al. Randomized Phase III Intergroup Trial of Etoposide and Cisplatin With or Without Paclitaxel and Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Cancer and Leukemia Group B Trial 9732. J Clin Oncol 2005;23:3752-3759. V Brně 15.5.2009 MUDr. Marta Krásenská , MUDr. Radka Obermannová
13
