Hoofdstuk
5 Discussie
5.1
Selectiviteit van MDMA MDMA heeft effecten op verschillende monoaminerge systemen en de schade bij proefdieren is mede afhankelijk van de diersoort. Bij ratten en apen heeft MDMA primair effecten op serotonerge zenuwcellen en in mindere mate ook op dopaminerge en (nor)adrenerge cellen. Bij muizen wordt overwegend het dopaminerge systeem beïnvloedt. Men vermoedt dat bij de mens primair het serotonerge systeem wordt aangedaan vanwege de fylogenetische overeenkomst tussen mens en aap. Alle monoaminerge systemen spelen een rol bij lichamelijke (pijn, eetlust, temperatuurregulatie, hormoonafgifte, dag-nachtritme) en psychische functies (cognitie, geheugen, emotie, seksueel gedrag). Deze systemen zijn intrinsiek met elkaar verbonden en passen zich continu aan door op- en neerregulering van neurotransmitteractiviteit, aantal synapsen en/of aantal receptoren. Ze kunnen derhalve niet los van elkaar worden gezien, ook al omdat compensatie van bijvoorbeeld serotonerge schade mogelijk is door aanpassing van aangrenzende systemen. Dit betekent dat de schade aan het serotonerge systeem moeilijk is te diagnosticeren en de omvang moeilijk te schatten. Op zijn best kan men zeggen dat een vermindering van een hersenfunctie past bij schade aan het serotonerge systeem.
5.2
Retrospectieve karakter van het onderzoek In de wetenschappelijke literatuur over de effecten van XTC-gebruik is veel discussie over de validiteit van de metingen, over de bijdrage van storende factoren (confounders) en over de oorzaak van de veranderingen die zijn gevonden bij XTCgebruikers. Deze discussie is een direct gevolg van het feit dat, op twee na [6,126], alle studies retrospectief zijn. Prospectieve studies met MDMA bij de mens zijn feitelijk onmogelijk vanwege de neurotoxische eigenschappen van MDMA bij proefdieren. Hierdoor is het geven van MDMA aan de mens, anders dan om strikt 39
medische redenen, ethisch niet aanvaardbaar. Wel mogelijk zijn longitudinale studies met een relatief grote groep jonge mensen, bij voorkeur vóór aanvang van welk druggebruik dan ook. Ook hieraan kleven ethische bezwaren, maar longitudinale studies zijn noodzakelijk om een duidelijk antwoord te krijgen op de vraag welke langetermijneffecten XTC heeft bij de mens. In de studie van Zakzanis en Young (2001) werd een verdere afname van het geheugen (immediate and delayed recall) gevonden 1 jaar na de eerste meting [126]. De studie van Lieb et al. (2002) liet meer psychopathologie bij XTC-gebruikers dan bij niet-gebruikers zien, maar de eerste verschijnselen hiervan bleken al aanwezig te zijn vóór de eerste keer dat XTC werd gebruikt [6].
5.3
Effecten van chronisch gebruik van XTC Uit de resultaten van het beeldvormende onderzoek komt naar voren dat XTCgebruik leidt tot veranderingen in sommige hersengebieden die passen bij het verlies van serotonerge axonuiteinden, zoals bij apen wordt gezien. Deze veranderingen omvatten verlaagde SERT-dichtheden, verminderde cerebrale doorbloeding en groter hersenbloedvolume, verhoogde myoinositolconcentraties, verlaagde N-acetylaspartaat/creatine-verhoudingen, een verlaagde FDG-opname, verlaagde 5-HT2A-concentraties bij recente gebruikers en verhoogde 5-HT2A-concentraties bij ex-gebruikers. Deze veranderingen zijn echter niet consistent door alle onderzoekers gevonden en slechts in enkele studies is een verband gevonden tussen de omvang van de verandering en de cumulatieve XTC-consumptie [50,58,84,89]. Dit kan samenhangen met de onvoldoende specificiteit van het meetinstrument, met het retrospectieve karakter van het onderzoek en met de omkeerbaarheid (na stoppen van het gebruik) van de verandering die wordt gemeten. Bij chronische gebruikers zijn ook biochemische veranderingen gevonden zoals een verzwakte prolactine- en/ of cortisolrespons op serotonerg werkende stoffen en een lagere concentratie van 5-HIAA in de liquor cerebrospinalis. Ook deze veranderingen zijn niet consistent door alle onderzoekers gevonden. Bij chronische gebruikers ziet men ook veranderingen in neuropsychologische parameters van serotonerge functies, zoals afname van het concentratievermogen (aandacht), afname van het langetermijngeheugen en verslechtering van de stemming. In verschillende studies stond de verminderde geheugenfunctie in verband met het aantal gebruikte XTC-tabletten en/of de duur van het gebruik [50,54,63,102,128-131]. Met name de vermindering van het vermogen zich te concentreren wordt ook door chronische gebruikers zelf gemeld [111]. De vermindering van de cognitieve functie is vooralsnog mild, zelfs bij chronische gebruikers, en komt vooral naar voren bij complexe taken en in mindere mate bij eenvoudige taken die betrekking hebben op de reactiesnelheid, oog-handcoördinatie en concentratie [62]. Slechts in enkele studies is geen [127] of nauwelijks cognitieve achteruitgang gevonden na 6 maanden van niet-gebruik [61,120]. Het is niet bekend of de veranderingen in de leerprestatie worden veroorzaakt door serotonerge veranderingen of (ook) door veranderingen in andere neurotransmittersystemen [62].
40
Discussie
Er zijn enkele aanwijzingen dat veelvuldig gebruik van XTC kan leiden tot aanhoudende depressiviteit [111], verhoogde impulsiviteit, toegenomen pioniersgedrag (novelty seeking) en toegenomen sensatiezucht. Frequent gebruik blijkt ook in verband te staan met een verhoogde score op vragenlijsten voor paniekstoornissen, vijandigheid en agressiviteit. Deze stoornissen lijken na een lange periode (drie jaar) van niet-gebruik weer te herstellen [100].
5.4
Rol van hyperthermie bij het ontstaan van serotonerge beschadigingen Bij proefdieren blijkt de serotonerge schade in de hersenen groter te zijn naarmate de hypertherme respons op MDMA toeneemt. Er is echter geen oorzakelijk verband zodat de stijging van de lichaamstemperatuur moet worden beschouwd als een epifenomeen van de serotonerge schade ten gevolge van MDMA. De hypertherme respons op MDMA is niet alleen afhankelijk van de dosis maar ook van de omgevingstemperatuur. Vanaf ca 20˚C neemt bij ratten (afhankelijk van de soort) de hypertherme respons toe met de omgevingstemperatuur, evenals de serotonerge schade. Bij temperaturen onder ca 18–20˚C treedt daarentegen hypothermie op met minder of geen serotonerge schade, afhankelijk van hoeveel en hoe vaak MDMA wordt gegeven. Bij de mens zijn geen gegevens bekend over het effect van de omgevingstemperatuur op het ontstaan en de ernst van de hyperthermie ten gevolge van XTC, maar zo’n effect wordt wel vermoed. Evenmin is bekend of hyperthermie in verband staat het ontstaan van serotonerge beschadigingen in de hersenen, maar ook dit wordt vermoed. Wel is bekend dat de kans op en de mate van hyperthermie toenemen met het aantal geslikte XTC-tabletten, maar het is niet bekend bij welke MDMAdosis serotonerge beschadigingen beginnen te ontstaan. Omdat een verband tussen hyperthermie en serotonerge beschadigingen bij de mens waarschijnlijk is, moet iedere stijging van de lichaamstemperatuur bij XTC-gebruik worden vermeden. Dit betekent dat het gebruik van meer dan 1 XTC-tablet tegelijk, het gebruik van een hooggedoseerde tablet, en het gebruik bij een temperatuur boven ca 18–20˚C al moet worden ontraden, omdat ze de kans op hyperthermie vergroten. Hoe groter de hoeveelheid MDMA die wordt ingenomen en hoe hoger de temperatuur is waarbij wordt gebruikt, des te groter is de kans op (langdurige) serotonerge beschadigingen in de hersenen van de gebruiker.
5.5
Omkeerbaarheid van veranderingen De schade die MDMA in proefdieren veroorzaakt, beperkt zich tot verdwijning van axonuiteinden van serotonerge cellen in het raphegebied. Deze cellen hebben uitlopers naar bijna alle hersengebieden. Omdat de cellichamen zelf niet worden aangetast, kunnen nieuwe uitlopers worden gevormd die nieuwe contacten maken met andere zenuwcellen. Deze uitgroei van axonen begint bij het cellichaam. Het is niet bekend of nieuwe axonen kunnen uitgroeien tot in verre hersengebieden en of
Discussie
41
dit dan ook leidt tot herstel van de oorspronkelijke functie. Een vergelijking met de gevolgen van methamfetaminegebruik op het dopaminerge systeem is hier op zijn plaats. Methamfetamine leidt bij proefdieren tot beschadiging van dopaminerge axonuiteinden en bij de mens tot een verlies van het dopaminetransporteiwit. Dit verlies gaat gepaard met vertraagde bewegingssnelheid (motor speed) en afgenomen verbaal leervermogen. De dichtheid van het dopaminetransporteiwit neemt weer toe na stoppen van het methamfetaminegebruik, zelfs tot het niveau van niet-gebruikers na een abstinentieperiode van ten minste 9 maanden, maar bewegingsfuncties en geheugen vertoonden slechts op enkele maten een trendmatig herstel in deze periode [71]. De toename van de dichtheid van het dopaminetransporteiwit is derhalve niet voldoende voor volledig functieherstel gedurende 9 maanden niet-gebruik, hetgeen wijst op onvolledig herstel van het dopaminerge netwerk. De serotonerge veranderingen bij XTC-gebruikers die met beeldvormende technieken zijn gemeten, lijken eveneens – althans gedeeltelijk – omkeerbaar. Het herstel gaat langzaam en is na een jaar te meten onder andere als toename van de binding van signaalstoffen aan het SERT. Het herstel van cognitieve functies blijft echter achter bij het herstel van SERT-dichtheden in verschillende hersengebieden. Dit past bij het beeld dat de structuur van het oorspronkelijke netwerk zich langzaam herstelt vanwege trage en/of onvolledige uitgroei van serotonerge axonen naar de verre hersengebieden. In hoeverre serotonerge veranderingen bij de mens klinische gevolgen hebben lang na het stoppen van het gebruik van XTC, is met de huidige kennis niet vast te stellen.
5.6
Betekenis van serotonerge veranderingen Een belangrijk discussiepunt bij de metingen is dat de afwijkingen die bij XTCgebruikers zijn gevonden, gedeeltelijk zouden kunnen worden verklaard door een van tevoren bestaande eigenschap of gevoeligheid voor het ontwikkelen van de betreffende afwijking/stoornis. Er zijn concrete aanwijzingen dat pre-existente kenmerken in belangrijke mate het gebruik van XTC en de geheugenverslechtering bij gebruikers bepalen [6]. Net zo’n belangrijke confounder is het gecombineerde gebruik van middelen [5,6,9,146]. Alcohol, cannabis, amfetamine en andere stoffen kunnen bijdragen aan de gevonden afwijkingen en gecombineerd gebruik van middelen zou kunnen leiden tot extra neuropsychologische achteruitgang. Bovenmatige gebruikers zouden als het ware hun reserves sneller uitputten dan matige gebruikers en deze weer sneller dan niet-gebruikers, die ook in geheugen achteruitgaan ten gevolge van veroudering. Eén van de argumenten tegen het ontstaan van langdurige of blijvende stoornissen ten gevolge van XTC-gebruik is dat het aantal personen met klachten niet meetbaar lijkt toe te nemen. Dit argument is niet sterk omdat functionele stoornissen, zoals van het leervermogen, in het onderzoek tot nu toe altijd klein zijn gebleken en geleidelijk lijken toe te nemen. Gebruikers zijn zich daarom vermoedelijk niet bewust van de funcionele achteruitgang. Te oordelen naar casuïstiek bij de mens is de serotonerge huishouding overigens in zeldzame gevallen ernstig aangetast. Psychiatrische stoornissen (depressie, fobische angst, paniekstoornis, psychotische
42
Discussie
stoornis), neuropsychologische stoornissen (op het gebied van aandacht, geheugen en impulsiviteit), slaapstoornissen en seksueel onvermogen zijn gemeld in de literatuur en deze blijven soms meer dan 7 jaar bestaan [62]. Dat bovenmatig en/of langdurig gebruik van XTC leidt tot langdurige of blijvende schade aan hersenfuncties is weliswaar nog niet onomstotelijk bewezen, maar de aanwijzingen zijn er wel. De omvang van de serotonerge beschadigingen die moet optreden voordat de mens serotonerge functies begint te verliezen, is niet bekend. Lang niet alle beschadigingen leiden tot meetbaar functieverlies. Bij de ziekte van Parkinson begint functieverlies pas zichtbaar te worden nadat het aantal dopaminerge cellen in het corpus striatum met zo’n 80% is afgenomen [147]. Naar analogie hiervan veronderstellen vele onderzoekers dat serotonerge schade zich pas uit in functionele achteruitgang wanneer het merendeel van de serotonerge cellen is aangedaan [148,149]. Beschadigingen in specifieke groepen van zenuwcellen zijn vermoedelijk ernstiger dan diffuse schade, omdat een specifieke functie geheel verloren kan gaan. Ofschoon verdwijning van serotonerge axonen door MDMA bij proefdieren al bijna 20 jaar geleden voor het eerst is beschreven, is nooit gevonden dat de serotonerge zenuwcellichamen zelf verdwijnen. Hierbij past dat de cognitieve veranderingen na langdurig XTC-gebruik relatief mild zijn. Als serotonerge cellen wel zouden afsterven, zou het klinisch beeld vermoedelijk veel ernstiger zijn.
Discussie
43
