Diepe hersenstimulatie bij obsessieve-compulsieve stoornis: 10 jaar ervaring in het AMC
Melisse N. Bais · Martijn Figee · Rick Schuurman · Damiaan Denys
Samenvatting Diepe hersenstimulatie (DHS) is een behandeling die wordt toegepast bij patiënten met therapieresistente obsessieve-compulsieve stoornis (OCS). De afgelopen tien jaar is er in het Academisch Medisch Centrum (AMC) veel wetenschappelijk onderzoek gedaan naar de effectiviteit en het werkingsmechanisme van DHS bij OCS. Hieruit blijkt dat DHS een effectieve behandeling is, met gemiddeld 52 % afname van dwangklachten na 21 maanden en daarnaast een snelle afname van angst (42 %) en depressieve klachten (31 %). Aanvullende cognitieve gedragstherapie (CGT) gedurende 24 weken leidt tot verdere verbetering van de dwangklachten. DHS doet bij OCS-patiënten ook de kwaliteit van leven toenemen tot een niveau dat na drie tot vijf jaar behandeling bijna gelijk is aan het gemiddelde niveau van de Nederlandse bevolking. DHS kent opvallend weinig bijwerkingen. Bovendien zijn de bijwerkingen meestal mild en van voorbijgaande aard. Wel zijn er aanwijzingen voor een rebound effect bij acuut staken van DHS. Over het werkingsmechanisme van DHS is nog weinig bekend. Met beeldvormend onderzoek is echter aangetoond dat DHS pathologische activiteit beïnvloedt in het frontostriatale hersennetwerk, dat betrokken is bij OCS. Trefwoorden diepe hersenstimulatie · DHS · obsessieve compulsieve stoornis · OCS
M. N. Bais () · M. Figee · D. Denys Afdeling psychiatrie, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam, Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam, Nederland e-mail:
[email protected] R. Schuurman Afdeling neurochirurgie, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, Nederland D. Denys Nederlands Herseninstituut, Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen, Amsterdam, Nederland DOI: 10.1007/s12474-015-0087-y
Inleiding Diepe hersenstimulatie (DHS) is een behandeling die wordt toegepast bij patiënten met een ernstige therapieresistente obsessieve compulsieve stoornis (OCS). Het Academisch Medisch Centrum (AMC) was in 2005 een van de eerste centra die DHS bij OCS toepaste. Neuropraxis publiceerde in 2008 een case report over een van deze patiënten. De auteurs stelden hierin dat DHS een veelbelovende therapie is voor refractaire OCS, maar dat voor een optimaal effect intensieve psychologische begelei-
2
Diepe hersenstimulatie bij obsessieve-compulsieve stoornis
ding onontbeerlijk is [1]. Destijds was DHS nog in een experimentele fase, maar inmiddels is het een erkende therapie bij therapieresistente OCS. Het AMC heeft met bijna vijftig behandelde OCSpatiënten op een totaal van circa 200 geopereerde psychiatrische patiënten wereldwijd een van de grootste patiëntengroepen en levert hiermee een belangrijke bijdrage aan de ontwikkeling van DHS voor OCS [2]. De afgelopen tien jaar is in het AMC veel wetenschappelijk onderzoek verricht naar de effectiviteit en het werkingsmechanisme van DHS bij OCS. Graag delen we met u, als vervolg op het eerdere case report, onze opgedane kennis en nieuwe inzichten van de afgelopen jaren.
Wat is diepe hersenstimulatie (DHS)? DHS is een behandeling waarbij twee elektroden worden geïmplanteerd in een specifiek hersengebied. De elektroden zijn verbonden met een neurostimulator, die onderhuids wordt geplaatst op de borstwand. Door elektrische stimulatie wordt de activiteit van een specifiek hersengebied beïnvloed. Het hersengebied dat als target wordt gebruikt voor OCS is niet in alle behandelcentra hetzelfde. Wel liggen ze alle ongeveer in dezelfde regio. In het AMC is de nucleus accumbens (NAc) als target gekozen, een hersenkern die deel uitmaakt van het striatum en ook wel het beloningscentrum wordt genoemd. Hoewel het diepste contactpunt van de elektrode geplaatst wordt in de NAc, blijkt uit beeldvormend onderzoek dat DHS het effectiefst is bij stimulatie van het contactpunt dat ligt in het ventrale deel van de capsula interna anterior (vALIC) [3]. Dit gebied wordt ook in verschillende andere centra gebruikt als target.
afname gezien van angst en depressieve symptomen [7]. In een eerdere Franse studie, waarbij de nucleus subthalamicus (STN) als target werd gebruikt, bleven angst en depressieve klachten onveranderd aanwezig en verbeterden alleen obsessies en compulsies [4].
Aanvullende cognitieve gedragstherapie Het AMC was het eerste centrum waar, na het optimaal instellen van DHS, gedurende 24 weken gestandaardiseerde cognitieve gedragstherapie (CGT) aan de behandeling werd toegevoegd. In 2014 werden de resultaten gepubliceerd van deze gecombineerde behandeling [8]. Zoals gesuggereerd in het eerdere case report werd met intensieve CGT een verdere afname van symptomen gezien, bovenop het effect van DHS [1]. Na optimalisatie van uitsluitend DHS was er een verbetering van gemiddeld 25 % op de Y-BOCS waarneembaar, waarna een verdere afname van nog eens 22 % werd gezien na CGT. CGT had hoofdzakelijk effect op compulsies. Opvallend was dat angst en depressie voornamelijk verbeterden met DHS alleen; hierbij werd een daling van 31 % op de HAMD (Hamilton Depression Rating Scale, score: 0–50) gezien en van 42 % op de HAMA (Hamilton Anxiety Rating Scale, score: 0–56) en dat CGT niet leidde tot verdere verbetering. Stimulatie verbetert dus aanvankelijk vooral angst en depressie en een deel van de obsessies en compulsies, waarna door toevoeging van CGT verdere afname van obsessies en compulsies mogelijk wordt. DHS lijkt hiermee therapieresistente patiënten weer ontvankelijk te maken voor CGT. Wanneer de DHS wordt uitgezet, keren de obsessieve-compulsieve klachten in hun volle omvang terug; ook de door CGT behaalde effecten houden dan geen stand en verdwijnen volledig [8].
Klinische effecten In 2010 werden de eerste dubbelblind gecontroleerde resultaten van 16 in het AMC behandelde patiënten gepubliceerd. De resultaten toonden, in overeenstemming met eerdere studies dat DHS een effectieve behandeling is voor therapieresistente OCS [4–6]. Actieve DHS was significant effectiever dan placebostimulatie en na 21 maanden namen de dwangklachten met gemiddeld 52 % af, wat overeenkomt met een afname van 17,5 punten op de Y-BOCS (Yale-Brown ObsessiveCompulsive Scale, score: 0–40). Patiënten met minder ziekte-inzicht en egosyntone klachten, zoals verzameldwang en perfectionisme, leken minder goed te reageren op DHS. Naast het effect op obsessies en compulsies werd een significante
Bijwerkingen en complicaties Voor de klinische toepasbaarheid is het ook van belang bijwerkingen en complicaties mee te wegen. De afgelopen jaren werden deze factoren nauwkeurig geobserveerd in de groeiende groep DHS-patiënten. De bijwerkingen waren over het algemeen mild en van voorbijgaande aard. Het meest frequent werden hypomane verschijnselen gezien en een toename in impulsiviteit. Deze bijwerkingen ontstonden vooral in de eerste dagen van de behandeling of na verandering van de stimulatie-instellingen [9]. Daarnaast moet rekening gehouden worden met operatieve complicaties, zoals intracerebrale bloedingen of
Neuroprax 2015
wondinfecties. Deze complicaties zijn, gezien het minimale aantal OCS-patiënten dat behandeld is, nog moeilijk te kwantificeren. Bij bewegingsstoornissen, waarvoor ongeveer 120.000 patiënten zijn geopereerd, wordt het gemiddelde risico op intracerebrale bloedingen of wondinfecties geschat op 1–2 % [10]. In de behandelstudie van Denys et al. trad wondinfectie op bij één van de in totaal 16 geïncludeerde patiënten [7].
Cognitieve effecten Op de lange termijn worden klachten van milde woordvindstoornissen en vergeetachtigheid gerapporteerd [7]. In een onderzoek waarin specifiek naar neurocognitieve effecten gekeken werd, presteerden patiënten direct na de operatie, voordat de stimulator aangezet werd, slechter op visuele planning- en geheugentaken. Deze scores waren na acht maanden actieve stimulatie niet verder achteruitgegaan. In de andere cognitieve functies was na de operatie en na acht maanden DHS geen verandering opgetreden. De lagere testscores hadden overigens geen beperkend effect op het dagelijks functioneren. In een review van Bergfeld et al. werd bij 56 OCS-patiënten geen cognitieve achteruitgang gevonden bij DHS [11]. Sterker nog, in enkele studies werd zelfs een verbetering gezien van het cognitief functioneren. Dit zou ook het gevolg kunnen zijn van symptoomverbetering of van leereffecten. Omdat een controlegroep ontbreekt, is het echter niet mogelijk hier een uitspraak over te doen.
3
neurostimulator bij één patiënt [13] en verandering van dialect bij twee patiënten na stimulatie. Het is nog onduidelijk hoe deze effecten geduid kunnen worden op neuronaal niveau.
Effect van DHS-onderbreking Na het acuut staken van DHS worden aanwijzingen gevonden voor een rebound effect, waarbij angst en depressieve klachten ernstiger zijn na het staken van DHS dan voor de start van behandeling [7, 14]. In de klinische praktijk vormt het leeg raken van de batterij het grootste risico op onderbreking van stimulatie. Voorheen moest een batterij elke één à twee jaar vervangen worden, als gevolg van het relatief hoge voltage dat gebruikt wordt voor de behandeling van OCS. De batterijen die tegenwoordig gebruikt worden zijn oplaadbaar en gaan circa negen jaar mee. Bij problemen met het opladen van de batterij kan alsnog een situatie ontstaan waarin stimulatie acuut uitblijft. Bij 16 patiënten werd onderzocht welk effect het acuut uitzetten van DHS op hun kwaliteit van leven heeft en op het symptoomniveau. Bij onderbreking van stimulatie gedurende een week namen de angst en depressieve symptomen met 40 % toe vergeleken met de situatie van voor de operatie. Dwangklachten kwamen terug tot op preoperatief niveau en ook de door patiënten ervaren kwaliteit van leven was weer gelijk aan die in de periode voor de start met DHS [14]. Dat patiënten terugvallen na het acuut staken van de stimulatie impliceert dat, voor een blijvend effect, permanente behandeling vereist is.
Onverwachte effecten Langetermijneffecten en kwaliteit van leven In het AMC werden ook verschillende onverwachte ‘positieve bijwerkingen’ geobserveerd. Zo was er bij zeven patiënten sprake van een toename in libido na het instellen van DHS. Het is echter niet goed uit te maken of dit een direct effect van stimulatie is of een secundair effect dat toe te schrijven is aan de afname van klachten. Ook heeft DHS mogelijk een effect op verslavingsgevoeligheid. Uitzonderlijk was een patiënte bij wie niet alleen haar smetvrees in remissie ging; zij bleek ook in staat haar jarenlange nicotineverslaving zonder veel moeite te staken. Tevens besloot patiënte in verband met overgewicht te gaan lijnen, waarbij het haar lukte in acht maanden tijd de BMI te reduceren van 39 naar 25 en dit tot op heden vast te houden [12]. Andere opvallende effecten betroffen acute verandering van muziekvoorkeur van de Rolling Stones naar Johnny Cash bij het aanzetten van de
In 2014 werden de resultaten gepubliceerd van drie tot vijf jaar behandeling met DHS bij 13 OCS-patiënten. Angst, depressie en obsessievecompulsieve symptomen verbeterden significant na de eerste acht maanden behandeling met CGT in combinatie met DHS. In de periode daarna (gemiddeld 4,25 jaar follow-up), waarin DHS werd gecontinueerd, bleven de symptomen drie tot vijf jaar stabiel. Ook de kwaliteit van leven nam significant toe in de eerste acht maanden van de stimulatie en deze bleef significant verbeteren in de drie tot vijf jaar daarna. Op de WHO Quality of Life Scale-Brief Version (WHOQOL-BREF) steeg de totaalscore gemiddeld met 90 % in vergelijking met de baselinemeting. Hiermee was na drie tot vijf jaar de score op de QOL bijna gelijk aan de gemiddelde score van de algehele Nederlandse bevolking [15].
4
Diepe hersenstimulatie bij obsessieve-compulsieve stoornis
Hoe werkt DHS? Hoewel inmiddels evident is dat DHS een effectieve behandeling is voor therapieresistente OCS, is er weinig bekend over het werkingsmechanisme. Dit is een beperkende factor voor verdere optimalisatie van de behandeling. De afgelopen jaren is in het AMC het werkingsmechanisme van DHS onderzocht met beeldvormende technieken, zoals functionele MRI, EEG en SPECT. Uit deze studies komt naar voren dat DHS pathologische activiteit beïnvloedt in het frontostriatale hersennetwerk dat betrokken is bij OCS. Allereerst werd met fMRI gevonden dat DHS de NAc-activiteit tijdens een beloningstaak herstelde tot het niveau van gezonde controles [16]. Naast deze lokale veranderingen normaliseerde DHS ook de pathologische hyperconnectiviteit in het frontostriatale netwerk (tussen de NAc en de prefrontale cortex). Deze verlaging van netwerkconnectiviteit correleerde met verbetering van dwangsymptomen. Daarnaast werd een verlaging van de frontale EEG-activiteit gezien als DHS wordt gegeven tijdens symptoomprovocatie. Lokale stimulatie lijkt dus pathologische activiteit binnen het gehele frontostriatale netwerk te veranderen. DHS had geen direct effect op de sterkte van de lokale neuronale activiteit (amplitude van EEG-oscillaties), maar leidde wel tot vermindering van fronto striatale communicatie (afname van fasestabiliteit tussen thètaoscillaties) [17]. Tot slot wordt met SPECT gevonden dat actieve versus inactieve DHS geassocieerd is met een verlaging van dopamine D2/3-receptorbinding in het striatum, wat impliceert dat DHS dopamine vrijmaakt. Ook deze veranderingen correleerden met een afname van dwangsymptomen, waarmee DHS bij OCS
lijkt te compenseren voor een defect dopaminesysteem [16].
Waar staan we nu? Met de huidige ervaring in het AMC kunnen we stellen dat DHS een effectieve en veilige behandelmethode is voor patiënten met therapieresistente OCS. DHS verbetert niet alleen dwangklachten met ten minste 50 %, maar ook depressie, angst en de kwaliteit van leven. Daarnaast wordt het effect op dwang nog verder verbeterd door aanvullende CGT. Complicaties en bijwerkingen zijn mild en meestal van voorbijgaande aard, behoudens een lichte achteruitgang op enkele geheugentesten, een achteruitgang die het dagelijks functioneren niet lijkt te belemmeren. Om DHS voor OCS nog effectiever te maken, is meer kennis nodig over responspredictoren en het precieze werkingsmechanisme. Uit de hier beschreven onderzoeken weten we dat DHS overmatige activiteit en connectiviteit binnen het frontostriatale netwerk normaliseert en dopaminerge veranderingen geeft. Dit sluit aan bij de pathofysiologie van dwangklachten, maar is ook relevant voor bijvoorbeeld de regulatie van beloningen, stemming en angst. Zodra we beter begrijpen welke neuronale veranderingen essentieel zijn voor de verschillende klinische effecten van DHS, kunnen we bij individuele patiënten de stimulatieparameters mogelijk sneller en efficiënter instellen. Daarnaast dienen de toepassing en het werkingsmechanisme van DHS verder onderzocht te worden bij indicaties als verslaving, depressie en angststoornissen.
Literatuur 1. Mantione M, Denys D. Diepe hersenstimulatie en cognitieve gedragstherapie: een winning team? Neuropraxis. 2008;12(4):133–6. 2. Haan S De, Rietveld E, Stokhof M, Denys D. The phenomenology of deep brain stimulation-induced changes in OCD: an enactive affordancebased model. Front Hum Neurosci. 2013;7:653. 3. Munckhof P van den, Bosch DA, Mantione MHM, Figee M, Denys DAJP, Schuurman PR. Active stimulation site of nucleus accumbens deep brain stimulation in obsessive-compulsive disorder is localized in the ventral internal capsule. Acta Neurochir Suppl. 2013;117:53–9.
4. Mallet L, Polosan M, Jaafari N, Baup N, Welter M-L, Fontaine D, et al. Subthalamic nucleus stimulation in severe obsessive-compulsive disorder. N Engl J Med. 2008;359(20):2121–34. 5. Greenberg BD, Malone DA, Friehs GM, Rezai AR, Kubu CS, Malloy PF, et al. Three-year outcomes in deep brain stimulation for highly resistant obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology. 2006;31(11):2384–93. 6. Goodman WK, Foote KD, Greenberg BD, Ricciuti N, Bauer R, Ward H, et al. Deep brain stimulation for intractable obsessive compulsive disorder: pilot study using a blinded, staggeredonset design. Biol Psychiatry. 2010;67(6):535–42.
Neuroprax 2015 7. Denys D, Mantione M, Figee M, Munckhof P van den, Koerselman F, Westenberg H, et al. Deep brain stimulation of the nucleus accumbens for treatment-refractory obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(10):1061–8. 8. Mantione M, Nieman D, Figee M, Denys D. Cognitive-behavioural therapy augments the effects of deep brain stimulation in obsessive–compulsive disorder. Psychol Med. 2014;44(16):3515–22. 9. Luigjes J, Mantione M, Brink W van den, Schuurman PR, Munckhof P van den, Denys D. Deep brain stimulation increases impulsivity in two patients with obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2011;26(6):338–40. 10. Fenoy AJ, Simpson RK. Risks of common complications in deep brain stimulation surgery: management and avoidance. J Neurosurg. 2014;120(1):132–9. 11. Bergfeld IO, Mantione M, Hoogendoorn MLC, Denys D. Cognitive functioning in psychiatric disorders following deep brain stimulation. Brain Stimul. 2013;6(4):532–7. 12. Mantione M, Brink W van de, Schuurman PR, Denys D. Smoking cessation and weight loss after chronic deep brain stimulation of the nucleus accumbens: therapeutic and research implications: case report. Neurosurgery. 2010;66(1):1–4.
5 13. Mantione M, Figee M, Denys D. A case of musical preference for Johnny Cash following deep brain stimulation of the nucleus accumbens. Front Behav Neurosci. 2014;8:152. 14. Ooms P, Blankers M, Figee M, Mantione M, Munckhof P van den, Schuurman PR, et al. Rebound of affective symptoms following acute cessation of deep brain stimulation in obsessive-compulsive disorder. Brain Stimul. 2014;7(5):727–31. 15. Ooms P, Mantione M, Figee M, Schuurman PR, Munckhof P van den, Denys D. Deep brain stimulation for obsessive-compulsive disorders: long-term analysis of quality of life. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(2):153–8. 16. Figee M, Luigjes J, Smolders R, Valencia-Alfonso C-E, Wingen G van, Kwaasteniet B de, et al. Deep brain stimulation restores frontostriatal network activity in obsessive-compulsive disorder. Nat Neurosci. 2013;16(4):386–7. 17. Smolders R, Mazaheri A, Wingen G van, Figee M, Koning PP de, Denys D. Deep brain stimulation targeted at the nucleus accumbens decreases the potential for pathologic network communication. Biol Psychiatry. 2013;74(10):e27–8.
