Diagnostika,klasifikace a léčba monoklonálních gamapatií

Diagnostika ,klasifikace a léčba monoklonálních gamapatií Doc. MUDr. Jaroslav Bačovský, CSc. HOK 19. 9. 2014

Zdroj: přednášky pro studenty LF UP: Prof. MUDr. V. Ščudla, CSc. Doporučení vypracované Českou myelomovou skupinou, Myelomovou sekcí ČHS a Slovenskou Myelómovou Společnosti pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu. Transf a hematol dnes 18,2012,1:6-89. Hájek, R., Adam, Z., Ščudla, V., Maisnar, V., Bačovský, J., Špička, I., Krejčí, M., Kessler, P., Minařík, J., Sandecká, ‚V., Radocha, J.: Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu

Monoklonální gamapatie - definice a klasifikace (Kyle, R.A., 2003)  MG – maligní /potenc. maligní monoklonální proliferace elementů B-buněčné linie s produkcí MIG nebo jeho strukturálních komponent tj. LŘ  nebo .  MGNV • „Benigní“ MG • Asociované MG • Variantní MGNV

- IgG, IgA, IgM, IgD - neopl. stavy z bb. obvykle bez tvorby MIG - imunopatologické stavy - bi/triklonální gamapatie - idiopatická BJ-urie (B-J typ MGNV)

 MALIGNÍ MG ► MM (IgG, A, D, E a / řetězce) ● Rozvinutý / symptomatický MM ● Doutnající/asympt. MM (st. I-A) ● NS myelom ● PCL ● POEMS sy.

AL-AMYLOIDÓZA • •

primární systémová amyloidóza (AL) AL-amyloidóza u MM

► Solitární plasmocytom ● Kostní ● Extramedulární ► Zhoubné lymfoprol.stavy ● MW ● NHL ● CLL ► HCDD (, , ) ► LCDD ev. LHCDD  KRYOGLOBULINÉMIE

MG/MGNV – epidemiologická data  VÝSKYT MG V POPULACI • < 50let ~ 0.2%, > 50let ~ 1 – 1.7%, > 70let ~ 3%, > 80let ~ 5 (10%) • závislost na metodě: „high resolution“ 5% vs. acetátcelulóza 0.33% - sk.22-65let • MGNV ~ 60% všech MG, věk. medián – 72 let MGNV – zastoupení jednotlivých isotypů MIG (n-962, Mayo Clinic, 1956-70) (Kyle, R. A., 2002) Biklon áln í Lehký řetězec

8% (76)

MG – zastoupení jednotlivých typů (Mayo Clinic, n-1056) (Kyle, R. A., 2002)

Lymfoprol . stavy 3% (35)

IgD

D-MM 5% (51)

Solit árn í / EM plazm . 1% (13)

MW 2% (25)

< 0.5% (5)

6% (57)

Ostatn í 3% (27) AL -amyloidóza 12% (121)

IgA 10% (100)

IgG 55.5% (535) IgM 20% (189)

MM 15% (158)

MGNV 59% (626) M - 72let

MGUS MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE NEJISTÉHO VÝZNAMU

Doc. MUDr. Jaroslav Bačovský, CSc. HOK 19. 9. 2014

MGUS – definice a vymezení pojmu

 MGUS – klinicky němý, bezpříznakový a potenciálně maligní stav vyznačující se: • pozvolnou, klonální proliferací Pb • produkcí M-proteinu • nepřítomností MM, MW, AL-amyloidózy či jiného lymfoproliferativního stavu (Kyle R.A. 1976)  Diskrétní, nezhoubná/stabilní expanze monokl. Pb se stabilní výší MIG • J. Waldenström, 1961 – BMG: stabilita M-proteinu • R.A.Kyle, 1976 - MGUS - nelze vyloučit transformaci v M-MG - 1 – 1.5 (3%)/rok vývin M-MG - dispenzarizace/podchycení progrese - „nedůvěryhodný/nesympatický“ termín

MGUS – diagnostická kritéria  KONVENČNÍ (Kyle R.A., 1978) • • •

S-MIG < 30 g/l (IgG < 30, IgA < 20g/l, BJ-urie < 1 g/24 hod.) Pb v KD < 10 % Nepřítomnost: - osteolyt. lézí, anémie, hyperkalcémie, CHRI - PC/Ly – prolif. stavu (MM, MW, AL aj.)

 KRITÉRIA IMWG (2003) SPLNĚNÍ VŠECH KRITÉRIÍ • S-MIG < 30 g/l (IgG < 30, IgA < 20, BJ-urie < 1 g/24 hod.) • Klon. Pb v KD < 10% • Nepřítomnost jiného B-lymfoprolif. stavu • Nepřítomnost spec. org. dysfunkce „ROTI“ C S-Ca < 2.8 mmol/L R S-kreatinin < 177 mmol/L A Hb > 100 g/L B neg. osteolyt. lézí/OSP + kompr. zlomenin (KR, MR, CT,FDG-PET/CT)  Neg.: HVS, > 2 rekur. bakt. infekce/rok

MGNV – riziko a typ transformace v MMG / MM MGNV – rozdílné formy vývinu MM

MGNV – výskyt progrese v souboru 1384 jedinců (Southearsten Minnesota, 1960-1994)

(Southearsten Minnesota, n-48) Stabilita s náhlým vzestupem (n – 19) 25%

MMG Pb>10% MIG>30g/l

Postupný nárůst (n – 9) 12%

První progrese

Celková progrese

(MMG)

(roky)

S-MIG (g/l)

Kumulativní incidence MMG

(%)

Stabilita s postupným vzestupem (n – 9) 12%

Náhlý / rychlý vzestup (n – 11) 15%

Počet nemocných Roky od diagnózy MGNV

Roky od diagnózy MGNV

Model lineární „Multistep“molekulární patogeneze / progrese MM ? norm. B-bb. postgermin. center

MGNV

D-MM

Intramedul. myelom

Extramedul. MM

Linie My.bb.

Kyle, R. A., 2002

MGNV – asociace s různými chorobnými stavy  MG (a) – asociace s různými chorobami ( 100), především u seniorů  CH. „NEPLAZMOCELULÁRNÍHO CHARAKTERU“ • HEMATOLOGIE: NHL, CLL, MDS, OMF … • ENDOKRINOLOGIE: Hashimotova thyreoitida … • REVMATOLOGIE: RA (3%), SLE (3%), Sjögrenův sy., VSK • NEUROLOGIE: IgM-MG – progres. senzomotor. neuropatie DKK, myastenia gravis, M. Alzheimer • DERMATOLOGIE: pyoderma gangrenosum, Sézaryho sy., Schnitzlerův sy. (IgM - urtikárie)  IMUNODEFICIENTNÍ STAVY  po imunosupresivní léčbě

• Stp. transplantací orgánů – MIg často tranzitorní - ledvina (13-30%), KD (43%), játra (28%), srdce (8%)  RŮZNÉ • AIDS (~ 50%) • Cirhóza jater • Tranzitorní MIg – při infekci (bakt. endokarditida …)

MGNV - závěr  Nález MIg – důsledné vyšetření a zařazení stavu

MGNV – se nikdy neléčí chemoterapií  Dg. MGNV – odlišení: • MG(a) – terapie ZN a monitorace MIg • MGNV s rizikovými faktory progrese ve vývoji („evolving“ forma) - sledování v krátkých intervalech (à – 3 měs.) - „wait and see“ – nepromeškat okamžik maligní transformace a zahájení léčby • MGNV stabilní (BMG?) – trvalá dispenzarizace (à – 6-12 měs.) - přes dobrou prognózu možnost vývinu MM / MMG, po > 20 letech ~ 40%  NEDOPUSTIT přerušení dispenzární péče • monitorace MIg, klin. stavu a projevů typu CRAB  předpoklad časného záchytu maligního vývoje a nastolení léčby  PERSPEKTIVA • Hlubší poznání biologie MGNV • Nová biologická / terčová léčba s oddálením / zábranou transformace MGNV  MM / MMG ? – zatím neúspěšně – Thalidomid, Claritromycin, inhibitory IL-1β, Dehydroepiandrosteron, Lenalidomid u „high risk“ MGNV

MNOHOČETNÝ MYELOM

Doc. MUDr. Jaroslav Bačovský, CSc. HOK 19. 9. 2014

 Diagnostika a patogeneze MM      

Morfologie a imunofenotypizace Analýza MIg Zobrazovací techniky Molekulární biologie Stratifikace MM Terapie

MNOHOČETNÝ MYELOM

C R A B

MM – klonální nádorové lymfoproliferativní onemocnění vycházející z terminálně diferencovanýchBlymfocytů (plazmatických buněk, CD138) doprovázené tvorbou M-proteinu („paraprotein“) v séru a/nebo v moči, a sérií doprovodných příznaků orgánového poškození „CRAB“

MNOHOČETNÝ MYELOM Klonální, nekontrolovaná proliferace a akumulace neoplasticky transformovaných elementů plazmocel. línie (CD138+) v KD provázená produkcí MIg (S/U) a projevy orgánové dysfunkce „CRAB“ včetně „charakteristického“ postižení skeletu (MKN) Heterogenita: •molekulární, biologická a klinická •více variant dle spec. DNA změn •spec. genetické podtypy MM → dle fáze klonální evoluce •„MMM“ - „mnoho“ MM

Výskyt: •1-2% všech nádorů, 10% všech hematologických malignit - incidence ~ 6 / 100 000 / rok - mortalita v Evropě 4,1 / 100 000 / rok - ~ 20% všech MG - 1-1,5% rok transformace z MGNV

MM - se stal „chronickou“, stále lépe léčitelnou, avšak i v současnosti nevyléčitelnou chorobou! Fonseca, R (2011)

Malignant

Inmortalization non malignant accumulation

Primary IgH translocations

transformation

Malignant transformation

Karyotypic instability Trisomies

Aggressive growth stromal independent

In vitro proliferation

Secondary IgH translocations: C-MYC

del 13/p16

Mutations of N, K-RAS, FGFR3 p53 mutations

Myeloma is not a single entity Adapted from Hallek et al. Blood 1998;91:3-21

Multi-step process resulting in an abnormal cell behavior

B cell from the germinal center

MGUS

Smoldering myeloma

Multiple myeloma

Plasma cell leukemia

?

IgH translocations

11q13 6p21 4p16 16q23 20q11

Del13 p16 abnormality?

N-RAS, K-RAS over-expression FGFR3 mutation

c-myc over-expression p53 and p18 abnormalities

3,5,7,9,11,15,19,21 trisomies

• • • •

Cell Growth Survival Drug resistance Immune escape

Bone marrow stromal cell-dependant

Bone marrow stromal cell-independant

MM – DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA ROZVINUTÉ/ SYMPTOMATICKÉ FORMY (IMWG,2003)

•

JISTÁ DIAGNÓZA: SPLNĚNÍ VŠECH 3 KRITÉRIÍ

1. MONOKLONÁLNÍ PLAZMOCYTY KD  10% / histol. plazmocytom

• Monoklonální - MFC > 90% neopl. fenotyp, ev. Imunohistochemie KD (κ/λ) 2. S-MIG/U-BJ 3. DYSFUNKCE  1 orgánu při MM C • S-Ca  2.75 mmol/l R • S-kreatinin  177 µmol/l A • Hb < 100 g/l, nebo  o  20 g/l pod dolní hranicí normy B • Osteolyt. léze nebo OSP s kompr. frakturami (KRS ev. MR, PET/CT, DEX  HVS, AL, > 2 rekur.infekce/rok • Kritéria S-MM: I-B, II a III-A/B (dle D-S) • A-MM (St. I-A): viz. kritéria asymptomatický (doutnající/indolentní) MM

IMWG 2003; Guidelines CMG 2012

MG - DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA (IMWG,2003)  Přesná Dg.: • východisko léčby • taktika sledování • dispenzarizace MGNV 1. Monoklonální Pb KD - plazmocytom/histol. - MFC > 90% Pb neopl.fenotyp - imunohistochemie (κ/λ)

2. MIG – S a/nebo U

3. Dysfunkce orgánu při MM (ROTI)

C R A B

 S-Ca  2,75 (mmol/l)  S-kreatinin  177 µmol/l  Hb < 100 g/l

 osteolyt. léze a/nebo OSP (+ kompresivní fraktury)  HVS, AL, >2 rekur.infekce/rok

•PROGRESE

Solit. kostní plazmocytom

S-MM

A-MM (I-A, D-S)

 3 kritéria  IB-IIIA/B

• 3 kritéria • Ne-MM,MGNV,SP

≥ 10% ev. pos.

≥ 10 %

Pos.

≥ 30 g/l (Pos.?)

Neg., nebo nízký MIg ( po aktinoterapii)

Pos. ( 1)   

Neg. Neg. Neg. Neg. Neg.

Neg.

Neg.

N N N 1 léze

N N N Neg.

(KR, MR/CT, PET)

(KR,MR,PET)

(KR,MR,PET)

Stabilitaprogrese

Stabilitaprogrese?

Stabilita

 Posit.

< 10 % Plazmocytom kosti (histol.)

MGNV • 3 kritéria • ne – AL

< 10 % neg. Pos. IgG < 30 g/l IgA < 20 U-B-J < 1 g/den

Guidelines CMG, 2012; Kyle, RA 2003

MM - nejčastější projevy nemoci, které jsou indikací k dalšímu vyšetření

„Nespecifické“/“celkové“ projevy: • únavový sy., pokles hmotnosti

„Specifické projevy“: • torpidní bolesti kostí, projevy anemického syndromu a postižení renální funkce, opakované infekce, snížení tělesné výšky, patologická fraktura, projevy poruchy funkce různých orgánů

5 příznakových okruhů: • • • • •

Příznaky destrukce kostí Projevy oslabené imunity „Dysproteinémie“ (vysoká SE, vysoká CP, zvýšená viskozita plazmy) Porucha renální funkce Hyperkalcémie

U MM může být někdy přítomen pouze jeden, většinou ale více uvedených projevů současně, nezřídka ale i náhodný nález. Guidelines CMG, 2012

MM – vztah patogenezy a klinické manifestace IMUNOSUPRESE

INFEKČNÍ KOMPLIKACE

PANCYTOPENIE

INFILTRACE KOSTNÍ DŘENĚ

MYELOMOVÁ KOST. CHOROBA

PROLIFERACE / AKUMULACE MYELOMOVÝCH PLAZMOCYTŮ

PORUCHY HEMOSTÁZY

MIG - PRODUKCE

NEUROPATIE

HYPERVISK. SYNDROM

AL - AMYLOIDÓZA

OSP, OSTEOLÝZA, PATOLOG. FRAKT.

HYPERKALCÉMIE

RENÁLNÍ POSTÍŽENÍ

ANÉMIE

MM – „dostupný“ algoritmus vyšetření lékaře 1. kontaktu při podezření na MM  BAZÁLNÍ Dg. ALGORITMUS MM z pohledu PL včetně interpretač. úskalí A

- Vysoká SE („trojciferná“ hodnota) - Kompletní KO („penízkovatění“, „nezralé elementy krvetvorby“, Pb) - Vyloučit ale jiné „bezbřehé“ příčiny anémie

MIg

- CP a albumin, ELFO - U-bílkovina, resp. proteinurie/24 hod., ev. B-J urie (ev.“normální“ Ig séra)

C

- S-Ca - vyloučit jiné příčiny hyperkalcémie

R

- S-urea, S-kreatinin, S-elektrolyty - vyloučit jiná onemocnění ledvin + medikam. a extraren. vlivy

B

- Konvenční radiografie zejména osového skeletu, (ev.+) bolestivé oblasti - odlišit jiné příčiny osteolyt.lézí a zejména OSP

(Pb)

- Jediné nedostupné IMWG kritérium

 PRAKTICKÝ POSTUP V případě klinických příznaků (anamnéza + fyzikální vyšetření) a pozitivity některého z klíčových laboratorních parametrů ODESLAT BEZPROSTŘEDNĚ nemocného na hematologické (3.IK-NRE) nebo interní/onkologické pracoviště. Guidelines CMG, 2012

MM – vyšetření KD: histobiopsie vs. roztěrový preparát MONOKLONÁLNÍ PLAZMOCYTY ≥ 10% / ev. histol. plazmocytom  ASPIRAČNÍ BIOPSIE KD  Neoptimální/nespolehlivá  Roztěrový preparát (diff.> 500bb.) • • •

absence klonality proměnlivost „BMPC“ % - dle typu infiltrace u 1/4 nediagnostická u 1/3 „falešná“ KR (<5%) ale „plazmoblastický typ“

 HISTOBIOPSIE/IMUNOHISTOLOGIE  PŘEDNOST před AB-KD! • Klonalita CD138+ Pbb. (index /) - odlišení „benigní“ vs. „myelomové“ populace • Mikroanatomická distribuce („mikroclustery MoPb“) • Přesnější výskyt Pb-CD138+ (%): AB vs HB-KD 13 vs 32% - počítačově asistovaná automatická analýza obrazu • Nejcitlivější u minim.postižení • Navíc: MDS, fibróza, angiogeneze, Ki-67 index, p53, cyklin D1-D3

Intersticiální

Interstic.

Interstic.

plošný

nodulární

Nodulární

Kompaktní

J. Dušek, M. Tichý, Joshi R, 2007, Ng AP, 2006

MM - mSMART 2.0: klasifikace aktivní formy MM „HIGH RISK“ (20%) • FISH - Del 17p - t(14;16) - t(14;20)

„ INTERMEDIATE RISK“ (20%) • FISH - t(4;14)

• GEP - „High-risk“ • Cytogeneticky rozpoznaná: - Del 13 nebo - hypodiploidie - PCLI ≥ 3%

OS: 3 roky

4-5 let

„STANDARD RISK“ (60%) • Vše ostatní zahrnující: - Hyperdiploidii - t(11;14) - t(6;14)

8-10 let

Mayo Stratification for Myeloma and Risk-Adapted Therapy Website: (www.msmart.org) J.R. Mikhael,(Lymphoma-Myeloma, New-York, 2012)

MM – prognostický význam stratifikace dle ISS + t(4;14) (IMWG, n - 1573)

 FISH – zlepšení prognostického významu ISS: ↑ prediktivní kapacity ISS v praxi a výběr specifické léčby • •

DOPORUČENÍ:

t(4;14), 17p-, hypodiploidie, del13, t(14;16), t(14;20) Hyperdiploidie, t(11;14), t(6;14) Avet – Loiseau H (IMWG 2010)

IMWG kritéria MM – multi-parametrická průtoková cytometrie

MONOKLONÁLNÍ PLAZMOCYTY ≥ 10% PRŮTOKOVÁ CYTOMETRIE  MFC stanovení BMPC % při Dg. MM • Identifikace Pb: exprese CD38+, CD138+ a CD45+ • Obvykle nižší procento nežli při AB/HB-KD (fenomén „ředění“ aspirátu KD?)  Normální expresní profil Pb. - MGNV > 20% Pb - CD19+, CD56-, CD117-, CD20-, CD28-, CD27+, CD81+, CD200±  Abnormální / maligní expresní profil (fenotyp) - MM > 90 (97) % Pb - CD19-, CD56+, CD117+, CD20+, CD28+, CD27-, CD81-, CD200+ (event. osl. CD38 a CD45) • Cytoplasmatická exprese κ / λ v plasmocytech (patol.index κ/λ)

 Prosadit více do klinické praxe

 Význam: - HR-MGUS a A-MM - MRD → vysoce prediktivní - ↑ PFS po IT a ASCT - MFC „odezva“ → významnější pro PFS a OS nežli konvenční KR Orfao A (2010), Rawström A.C. (2008), Paiva B (2010), Kovářová L (2009)

MM – multiparametrická průtoková cytometrie

CD138

CD117

CD38 Diagnostický imunofenotyp:

Aberantní exprese:

CD38+/CD138+ CD19-/CD56+ Klonální CyIg CD19, CD56, CD27,CD28, CD117, CD81, atd.

CD56

CD19

M. Novák, T. Pika, 2011

MM – molek. stratifikace „high“ a „low risk“ nemocných s pomocí GEP („high risk“ 15%, analýza 70 → „cluster“ 17 genů)

M-?

M-24 (měs.)

(n-156)

 MODEL EXPRESE NÁDOR. GENŮ ● Identifikace

„high risk“ MM ● Agresivní klinický fenotyp ● Resistence na dosavadní léčbu * Časné zahájení „experimentální“ léčby Shaughnessy JD (2008)

MM – vyšetření VLŘ séra  ZÁKLADNÍ DIAGNOSTIKA MM JE ELFO SÉRA/MOČE A IFE  Vyšetření sVLŘ séra u MM – v současnosti integrální součást standardního dg. algoritmu MM  Metodika:  unikátní polyklonální protilátka proti vnitřnímu epitopu LŘ / • vysoká senzitivita (98%) a specificita (95%) • Nejen sérové hladiny, ale i index monoklonality (0.26-1.65)  Klinický význam: • B-J typ MM - 100% i při negativitě IFE • rozpoznání „pravé“ NS (nesekreční) formy MM (10-20%) • Sekretorická forma MM (96%) * U BJ typu event. i sekretorické formy MM • Monitorování průběhu a hodnocení léčebné odezvy • ↓ PR-KR, stabilita léčebné rezistence,  relaps či progrese v MM

 MGNV

•  časný záchyt maligní transformace v MM • rozdělení MGNV na nízce – středně – vysoce rizikovou formu • standardní součást algoritmu MGNV

MM – analýza bílkovinného spektra Introducing Hevylite: HLC-κ a HLC-λ (IgG, IgA, IgM)

VLŘ u BJ typu MM 100000

LCH

Automated immunoassay (BNII and SPAPLUS)

10000 Normal sera SPE se nsitiv ity

 FLC (mg/L) (mg/L)  FLC

1000

HCH κ LCMM

100

Polyclonal sheep antisera reagent

λ LCMM

Hevylite epitopes

Renal impairment

10

1

Hevylite specificities IFE se nsitiv ity

0.1 0.1

1

10

100

1000

10000

10000 0

 FLC (mg/L)

 FLC (mg/L)

S-VLŘ – srovnání BJ-MM, normálních jedinců a RI (A.R. Bradwell, 2006)

IgG (n= 31) IgG

IgG

IgA IgA IgG (n-31)

IgM

IgM

… Future: IgD

IgD

A.R. Bradwell, 2003-2011; J. Katzmann 2009-2011; J. Hobbs, 2009; T. Pika, P. Lochman, 2011

Místa postižení skeletu

• lebka • páteř – hrudní – bederní – jednotlivé obratle

• pánev • dlouhé kosti • útlak míchy při kompresi obratlů http://www.emedicine.com/radio/topic460.htm

MKN – ZOBRAZOVACÍ TECHNIKY  KONVENČNÍ RADIOGRAFIE – stále „zlatý standard“ (?) • počet, rozsah, závažnost a umístění osteolyt. lézí • SWOG Dg. kritéria, D-S stádia MM

• vyšetření axiálního skeletu a bolestivých oblastí • nízká senzitivita (> 30-50% ztráta kost. minerálu)

 CT • vyš. cílené/lokální, cílená biopsie, vertebroplastika

• destrukt. změny kompakty a EM šíření, omezeně změny v KD • multidektorové přístroje – vyš. celého skeletu

MM – polyostotické postižení skeletu (konvenční radiografie)

Mnohočetný myelom Snímky lebky. V obou projekcích jsou patrná mnohočetná, ostře ohraničená osteolytická ložiska, která jsou nejlépe patrná na kalvě. Další ložiska jsou přítomna v mandibule. Jde o typický obraz postižení při mnohočetném myelomu. Osteolytická ložiska na kalvě nejsou bolestivá, nehojí se , přetrvávají i v období remise myelomu.V relapsu myelomu přibývají. Pro posouzení progrese myelomu je tedy nutné srovnání s předchozí dokumentací.

Mnohočetný myelom, patologická fraktura humeru Snímek levého humeruv předozadní projekci. Vícečetná osteolytická ložiska v celém zobrazeném skeletu. V místě největšího z nich v distální třetině diafýzy humeru je přítomna patologická fraktura s dislokací mediálně. Na zachycených částech levostranných žeber je sledovatelných několik kostěných svalků po zhojených frakturách. Léčba patologické fraktury vyžaduje provedení osteosyntézy a fixaci kovovým materiálem. Bez chirurgického výkonu patologická fraktura humeru nikdy nesroste. Součástí léčby je samozřejmě kombinovaná chemoterapie a podávání bisfosfonátů.

III. Interní klinika FN Olomouc Radiologická klinika FN Olomouc

Mnohočetný myelom, mnohočetná osteolytická ložiska humeru Snímek pravého humeru, předozadní projekce. V humeru, ale i v laterální části klíční kosti a zachycené části lopatky jsou patrná vícečetná osteolytická ložiska s hlakým ostrým ohraničením. Největší, které je uloženo na hranici střední a distální třetiny humeru prostupuje celou šířkou kosti a zřetelně ztenčuje kortikalis. Jde o typický obraz postižení kostí mnohočetným myelomem.V distální části humeru hrozí patologická fraktura .Léčebně přichází v úvahu preventivní fixace. Farmakologicky je indikována léčba bisfosfonáty.Nemocného je třeba informovat aby končetinu nezatěžoval.


Mnohočetný myelom, difuzní osteoporoza skeletu Snímek hrudní páteře v bočné projekci. Difúzní osteoporóza skeletu, ložiskové změny nejsou patrné. Komprese všech obratlových těl hrudní páteře se snížením jejich výšky zejména ventrálně a ve středních částech. Nalézáme tzv. rybí obratle.Tyto změny jsou důsledkem kostního postižení mnohočetným myelomem. Vhodné je používání korsetu.


Mnohočetný myelom, osteolýza pánve Snímek pánve. Rozsáhlá osteolýza pánve vycházející z oblasti pravého acetabula. Okraje osteolytického defektu jsou nepravidelné, ale ostře hladce ohraničené. V důsledku osteolýzy došlo ke kraniálnímu posunu femuru o několik centimetrů. Další jednoznačné osteolytické změny nejsou na snímku patrné. Osteolýza byla způsobena mnohočetným myelomem.Kovová spirálka – stav po embolizaci přívodných cév do nádorového ložiska s cílem omezení cévního zásobení.


Mnohočetný myelom Rtg snímky lebky. Vícečetná ostře ohraničená osteolytická ložiska v kalvě zřejmá v předozadní i boční projekci.


Mnohočetný myelom Snímek hrudníku. V kraniální části levé poloviny hrudníku je přítomna okrouhlá, hladce ohraničená expanze, která odtlačuje tracheu i plicní cévy. Jde o extramedulární šíření myelomu. Levá část bránice je vysoko postavená, nad ní jsou patrné plošné konsolidace plíce (ploténkové atelektázy). Pro vyšší postavení bránice svědčí dobře patrná žaludeční bublina. Vysoké postavení bránice vlevo je zřejmě způsobeno parézou nervus phrenicus na levé straně, který je stlačen ve svém průběhu mediastinem. V diferenciální diagnoze byl zprvu zvažován bronchogení karcinom .Nemocný byl silný kuřák. Bronchoskopické vyšetření bylo negativní. Definitivní diagnozu myelomu přinesla až transtorakální punkce.


Mnohočetný myelom Snímek hrudníku. Osteolýza laterální části 6. žebra vlevo v délce několika cm. Z této oblasti vychází měkkotkáňová, hladce ohraničená expanze, která se vyklenuje intrathorakálně i extrathorakálně. Odpovídá extramedulárnímu šíření myelomových mas. Srdeční stín je rozšířen v oblasti levé komory, rozšířené cévy v kraniálních částech plic jsou obrazem městnání v malém oběhu. Přes levou v. jugularis je zaveden centrální žilní katétr, jehož hrot je uložen v předpokládané lokalizaci horní duté žíly. Pouze okrajově je zachycen kovový fixační materiál v proximálních částech obou humerů.Extramedulární šíření myelomu je znakem nepříznivé prognozy a častěji se s ním setkáváme v relapsu onemocnění.


MM - MRI vs. RTG – postižení páteře

MR vs. RTG - postižení pátere: 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

91% 83% 55% 56% 49%

MR 30%

RTG

20% 0%

4% 0%

pozitivní komprese stenóza extramed. ložiska nález obr.tel páter.kan. šírení M. Vytrasová, V. Vavrdová et al., 2000

• MRI – „zlatý standard“: páteř a pánev – časná diagnostika – dif. dg. MGNV vs. MM vs. SP – vysoká citlivost: KR + 36% • WB-MRI + 30% vs. PET/CT: páteř/pánev J. Nekula, V. Ščudla et al., 1997

Mnohočetný myelom, postižení obratle s extraoseálním šířením MR hrudní páteře, T2-vážená sekvence v sagitální rovině. Výrazná komprese obratlového těla Th 4 se změnou intenzity jeho signálu. Z dorzální části těla se do páteřního kanálu vyklenuje hladce ostře ohraničená masa, která stlačuje míchu. Mícha nemá změněnou intenzitu signálu. Šlo o postižení obratle myelomem a jeho extraoseální šíření. Útlak míchy je snad nejzávažnější komplikací, která ohrožuje pacienta ochrnutím končetin. Při podezření na útlak míchy je indikováno okamžité provedení magnetické rezonance, která je metodou volby. Nutná je okamžitá konzultace neurochirurga a rychlá dekomprese buď operační cestou nebo vysokodávkovaným kortikoidem a radioterapií. Myelom je radiosenzitivní a dobře reaguje na kortikoidy.


Mnohočetný myelom MR vyšetření orbit, T2-vážená sekvence s potlačením signálu tuku v koronální rovině (obr.3), T1-vážená sekvence s potlačením signálu tuku v koronální rovině (obr.2), T1-vážená sekvence s potlačením signálu tuku v koronální rovině po intravenózní aplikaci kontrastní látky (obr. 1). Na všech sekvencích je v pravé orbitě patrný expanzivně se chovající útvar, ostře hladce ohraničený, který je uložený mediálně. Odtlačuje okohybné svaly laterálně a způsobuje exoftalmus. Ohraničené zesílení sliznice v levém maxilárním sinu. Peroperačně bylo prokázáno, že útvar v orbitě odpovídá myelomové mase. Podstatnou část nádorového ložiska se podařilo operačně odstranit , navázala kombinovaná chemoterapie CTD s dosažením velmi dobré parciální remise myelomu.


Mnohočetný myelom, extraoseální šíření MR vyšetření mozku, T2-vážená sekvence s potlačením signálu tuku v koronální rovině (1), T1vážená sekvence v axiální rovině (2). Parietálně vpravo je přítomna expanze vycházející z diploe parietální kosti a šířící se z ní intrakraniálně i extrakraniálně. Od okolí je hladce ostře ohraničená. Lamina interna postižené části kosti je zcela destruována, lamina externa je porušena částečně. Šlo o extraoseální šíření. Onemocnění si vyžádalo intenzivní chemoterapii a ložiskovou radioterapii a zařazení k autologní transplantaci periferních kmenových buněk.


Mnohočetný myelom, infiltrace mening MR vyšetření mozku, T1-vážené sekvence po intravenózní aplikaci kontrastní látky v koronální (2) a sagitální rovině (1). Oboustranně frontálně a temporálně jsou patrné podél kalvy se šířící masy, které se homogenně nasytily podanou kontrastní látkou. Tyto masy stlačují přilehlé části mozku, vzhledem k oboustrannému, relativně symetrickému postižení není přítomen posun struktur střední čáry. Šlo infiltraci mening myelomovými hmotami.Infiltrace mening u myelomu není častá a setkáváme se s ní až v terminálních fázích onemocnění.


MM – vyšetření s pomocí 18F-FDG-PET/CT CT – negat.

PET/CT

PET

Mysliveček M., 2006; Vnitř Lék 2006;52:46-54

 Hybridní metoda – přesná anatomická lokalizace a aktivita • časný / citlivý průkaz postižení skeletu • PET/CT vs. MRI - ↑ citlivost fokálních lézí a EMD (+10% +26%) • monitorování léčby: KR – NR – relaps / progrese • vs. KR citlivost +25% – 65%  Ideální celotělové vyšetření

Mnohočetný myelom 18F- FDG PET/CT vyšetření, koronální řezy – fúze obrazů PET a CT. Zvýšená akumulace 18FFDG v objemné měkkotkáňové mase nepravidelného tvaru v apexu levé plíce zasahující supraklavikulárně. Na CT centrálně v mase ložisko, které je na PET fotopenické - centrální nekróza? Osteolýza vetrálního konce 1. žebra vlevo. Nelze rozhodnout, zda ložisko vychází z 1. žebra vlevo nebo z plíce. Při vyšetření dále zjištěn hypermetabolizmus glukózy ve dvou lymfatických uzlinách infraklavikulárně laterálně vlevo. Fluidothorax vlevo. PET-CT vyšetření prokázalo viabilní nádorovou tkáň s útlakem trachey.Intenzivní terapie s bortezomibem a dexametazoem vedla k rychlé regresi tumoru a dlouhodobé remisi onemocnění.


Mnohočetný myelom IgG-kappa IIIA , relaps 18F-FDG PET/CT. Koronální a sagitální řezy CT, PET/CT a PET. Osteolytický defekt v kalvě frontálně se sporně zvýšenou konzumpcí glukózy (dolní řada). Zvýšená akumulace FDG v lymfatických uzlinách na pravé straně krku a v pravé axile (horní řada). Histologické vyšetření uzlin nalezlo sarkoidozu. PET-CT nemůže samo osobě v některých situacích rozlišit mezi ložiskem nádorovým a zánětlivým. Je tedy nutná biotická verifikace.


Mnohočetný myelom, extraoseální šíření 18F-FDG PET/CT. Vlevo a uprostřed fúze PET a CT – transverzální a koronální řez, vpravo CT koronální řez. Zvýšená akumulace FDG v osteolytickém ložisku parietálně vpravo s propagací extrakraniálně i intrakraniálně s kompresí mozkové tkáně. Heparmetabolismus glukozy v mozkové tkáni činí odlišení fyziologického nálezu od nádorové tkáně obtížnější. V tomto případě je ale nádorové ložiisko velké a na CT je zřetelné porušení skeletu kalvy. Onemocnění si vyžádalo intenzivní chemoterapii , ložiskovou radioterapii a zařazeni k autologní transplantaci periferních kmenových buněk.


Mnohočetný myelom IgG-kappa IIIA, relaps 18F-FDG PET/CT - transverzální řezy CT, PET/CT a PET (horní řada). Osteolytický defekt v kalvě frontálně vpravo se sporně zvýšenou konzumpcí glukózy. Srovnání nálezu na lebce při 99mTc-MIBI scintigrafii a při 18F-FDG PET/CT (dolní řada). Komentář: vzhledem k fyziologicky vysoké akumulaci FDG v mozkové tkáni je detekce kalvárních myelomových ložisek přesnější při 99mTc-MIBI scintigrafii (dolní řada vlevo). 18F-FDG PET/CT vyšetření bylo přesnější v detekci lymfadenopatie (histologicky prokázána sarkoidoza). Obě zobrazovací metody PET – CT a MIBI scintigrafie mají komplementární charakter.


Mnohočetný myelom, difuzní a fokální postižení kostní dřeně 18F-FDG PET – série koronálních řezů. Difuzně zvýšená akumulace FDG v kostní dřeni, vícečetná ložisková akumulace FDG – zejména kalva, proximální humery oboustranně, lopatka vlevo. Vyšetření PET-CT zobrazuje vitální nádorovou tkáň a svědčí pro aktivitu onemocnění, které vyžaduje chemoterapeutickou léčbu.


Mnohočetný myelom, fokální postižení skeletu 99mTc-MIBI scintigrafie. Na celotělových planárních scintigramech v přední a zadní projekci jsou patrná dvě ložiska patologické akumulace 99mTc-MIBI lokalizovaná v kalvě a sakrálně. Kostní dřeň jinak bez známek aktivního nádorového procesu. MIBI scintigrafie umožňuje detekci viabilní nádorové tkáně u mnohočetného myelomu a je indikována zvláště v situacích , kdy je PET-CT vyšetření nedostupné . V oblasti kalvy dobře zobrazí nádorová ložiska. 99mTc-MIBI neinterferuje s metabolismem v mozku.


Mnohočetný myelom IgG-kappa IIIA, relaps 99mTc-MIBI scintigrafie. Na celotělové planární scintigrafii v přední a zadní projekci je patrná patologická akumulace radiofarmaka fokálního typu frontálně a méně výrazně okcipitálně v kalvě. Další ložisko se zvýšenou akumulací 99mTc-MIBI je patrné v pravé axile. Bez známek patologie v ostatním skeletu a kostní dřeni. Akumulace 99mTc-MIBI se nachází v oblasti osteolýzy ve frontální krajině a prokazuje tak relaps myelomu.


Meningeom u nemocného s mnohočetným myelomem CT sken po intravenózní aplikaci kontrastní látky. Frontálně vpravo je patrná extraaxiálně uložená okrouhlá expanze, která se homogenně nasytila podanou kontrastní látkou. Má výrazné expanzivní projevy – edém ve stlačené části frontálního laloku, útlak mozkových komor a přesun struktur střední čáry doleva. Nemocný byl sledován pro mnohočetný myelom v dlouhodobé remisi. Důvodem k provedení CT mozku byly opakované pády nemocného . Meningeom byl operativně odstraněn. Potíže nemocného vymizely. Jde o koincidenci meningeomu a mnohočetného myelomu.


Pagetova choroba Snímky lebky. Relativně pravidelné zesílení diploe kalvy, která má chomáčovitou strukturu s nepravidelnými mapovitě rozloženými projasněními. Jde o typický obraz. Vysoký stupeň osteoklastické aktivity, převyšuje aktivitu osteoblastů.Klasickým příznakem onemocnění je syndrom malého klobouku. Lékem volby jsou bisfosfonáty , které inhibují kostní resorpci.


Karcinom prostaty, osteosklerotické metastázy ve skeletu Snímek pánve. Rozsáhlé splývající osteosklerotické léze jsou patrné v celém zobrazeném skeletu. Pouze v hlavici, krčku a zachycené proximální části diafýzy pravého femuru a lopatě pravé pánevní kosti je postižené méně výrazné a jsou zde sledovatelná jednotlivá ostře ohraničená sklerotická ložiska. Jde o výrazné postižení skeletu osteosklerotickými metastázami karcinomu prostaty. (Porovnejte toto postižení s postižením skeletu u mnohočetného myelomu na předchozích snímcích ,u kterého nacházíme výrazně zvýšenou oskeoklastickou aktivitu a sníženou osteoblastickou aktivitu. Na snímcích u myelomu jsou přítomy čistě osteolyticvké léze.)


MKN – srovnání významu zobrazovacích metod KRS

MDCT

WB-MR

PET/CT

MIBI

○/● ● ○ ●/○

●● ●● ○ ● ● (<5mm)

●●● ●●● ○ ●

●●● ●● ●● ●

●● ● ● ●

LÉČEBNÁ ODEZVA

● ● ○ ○ ●/○ ○ ○

● ● ○ ●/○ ●● ○ ○

●● ●●● ●●● ●● ● ●●● ●/○

●●● ●● ●● ● ●● ●● ●●

●/●● ●●● ●● ● ○ ● ●

DOSTUPNOST

●●●

●

○/●

●

●●

ČASOVÁ NÁROČNOST

○

○

●●●

●●

●●

RADIAČNÍ ZÁTĚŽ

●

●●●

---

●

○

CENA

○

●/○

●●

●●●

●●

SENZITIVITA ANATOMICKÁ LOKALIZACE AKTIVITA MM Léze < 1cm Fokální léze Difuzní léze ČASNÁ Dg. Kostní dřeň Osteolytické léze ODLIŠENÍ MGNV vs MM

 Každá ZM má u MM své specifické aplikace a limitace Zamagni E, 2012; Lütje S, 2009

MM – stratifikace / stážování MM KRITÉRIA

ST - I

ST - II

ST - III

 100  2.9  1 léze IgG  50 IgA  30 4

NE st. I a III

 85  2.9 3 léze(frakt)  70  50 12

Počet My.bb. (x 1012/m2)

 0.6

0.6-1.2

PODSTADIA S-kreatinin

A

B

 177

 177

Hb (g/l) S-Ca (mmol/l) Skelet S-MIG (g/l) U-BJ (g/24 h.)

IPI/ISI B2M Albumin

< 3.5 (mg/dl) > 35.0 (g/l)

II

B2M Albumin B2M

< 3.5 < 35.0 nebo 3.5-5.5

III-A

III

B2M Albumin

> 5.5

Sub. (I-III)B

1.0

1.0

1.0

0.2

Stage A (M-44, n-203) Stage B (M-11, n-67)

0.4

0.2

of survivors

0.6

0.8

Stage 1 (M-77, n -57) Stage 2 (M-31, n -84) Stage 3 (M-20, n -129) 0.6

proportion

0.4

0.8

0.4

Cumulative

Stage 1 (M-77, n-42) Stage 2 (M-41, n-111) Stage 3 (M-15, n-117)

Cumulative proportion of survivors

0.8

0.6

IPI / ISI (IMWG) (n - 270) Olomouc 1991 - 2004 (n - 270)

DURIE - SALMON (n-270 – Olomouc) (n-270)

DURIE - SALMON (n-270 – Olomouc) (n-270)

D-S

I

 1.2

(µmol/l)

Cumulative proportion of survivors

ST.

0.2

0.0

0.0 0

40

80 120 p < 0.001 (log-rank test)

160

200 (months)

0

40

80 120 p < 0.001 (log-rank test)

160

200 (months)

0.0 0

B.G.M. Durie, 1975; Guidelines CMG, 2012

40

80 120 p < 0.001 (log -rank test)

P. Greipp, 2003

160

200 (months )

MM – prognostický význam stratifikace dle ISS + t(4;14) (IMWG, n - 1573)

 FISH – zlepšení prognostického významu ISS: ↑ prediktivní kapacity ISS v praxi a výběr specifické DOPORUČENÍ: léčby • t(4;14), 17p-, hypodiploidie a del13q • hyperdiploidie a t(11;14)

Avet – Loiseau H (IMWG 2010)

MM – MOLEKULÁRNĚ-BIOLOGICKÁ KLASIFIKACE ZALOŽENÁ NA HODNOCENÍ PRIMÁRNÍ IgH TRANSLOKACI A EXPRESI CYKLINU D1-D3 TŘÍDA

t (IgH)

TC1

Výskyt (%)

OS 80 měs. (HD-Th+ASCT)

0

3% 16 %

100 % 94 %

81

13

37 %

86 %

2% 67 %

45

11

2% 17 %

49 %

D2

57 %

50 17

15 %

23 %

D2

55 %

17

5%

 OS

D2

-

2%

 OS

Exprese cyklinu D

MRI positivita (%) (>1 léze)

DKK-1>1000 MRI MRI pos. neg.

t (6;14) (p21;q32) t (11;14) (q13;q32)

D3 D1

100 % 94 %

66

TC2

Neg. 11q13 hyperdiploidie

D1

86 %

TC3

Neg Neg (ev. jiné translokace)

Neg D2 (ev D1,D3)

TC4

t(4;14) (p16;q32) Geny: FGFR3/MMSET

TC5

t(14;16) (q32;q23) Gen: c-maf t(14;20) (q32;q11)

0

 Molekul. podtypy MM: fundamentálně odlišný klinický obraz, MRI, MKN, PC-PI, OS  odlišná / specifická léčba („molekulárně zaměřené“ působky) Bergsagel PL (2005)

MM –mSMART klasifikace aktivní formy MM

„HIGH RISK“ (25%)

„STANDARD RISK“ (75%)

FISH • del 17p • t(4;14) • t(14;16) CYTOGENETIKA

OSTATNÍ SITUACE ZAHRNUJÍCÍ • Hyperdiploidii • t(11;14) • t(6;14)

• del 13 • hypodiploidie (< 44) PCLI  3%

* LDH 2.0 a 2M5,5 indikátorem

„INTERMEDIATE RISK“  Pac. s t(4;14): 2M<4 mg/l a Hb100 g/l je

* „High risk“ – časná léčba BZB! • •

BZB + ASCT BZP + MP

nepříznivé prognózy

Ideální prognostický model by měl zahrnovat cytogenetiku (cIg-FISH) a další parametry, např. β2M aj.. Stewart AK, Mayo Clinic (2007)

MM – molek. stratifikace „high“ a „low risk“ nemocných s pomocí GEP („high risk“ 15%, analýza 70 → „cluster“ 17 genů)

M-?

M-24 (měs.)

(n-156)

 MODEL EXPRESE NÁDOR. GENŮ ● Identifikace

„high risk“ MM ● Agresivní klinický fenotyp ● Resistence na dosavadní léčbu * Časné zahájení „experimentální“ léčby Shaughnessy JD (2008)

MM – LÉČEBNÉ MOŽNOSTI History 1844 First documented case 1845 Abnormal urine protein, later termed Bence Jones protein

1895 Description of plasma cells 1928 First large case series of myeloma

1939 2005 Serum protein International spike identified staging 1956 system 2005 Light chain Cytogenetic types (later classification termed kappa and lambda) recognized 1975 Durie-Salmon staging system

1840 1850 1860 1870 1880 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Urethane 1947

Steel and quinine 1845 Rhubarb and orange peel 1844

Treatment

Melphalan 1958 Corticosteroides 1962 Autologous transplantation (T.J. McElwain and R.L. Powles) 1983 Thalidomide (S. Singhal and B. Barlogie) 1999 Bortezomib (R. Orlowski) 2002

Lenalidomide (P.G. Richardson, K.C. Anderson)

2002

Kyle and Rajkumar. Blood 2008;111:2962-2972

MM – LÉČEBNÉ MOŽNOSTI

MM KONVENČNÍ CHEMOTERAPIE (historická léčba) CHEMO-IMUNOTERAPIE (IT)

VÝBĚR LÉČBY • • • • • • • • •

ISS (D-S) Věk Cytogenetika − „High - Inter. Standard risk“ MKN RI Non-IgG EMD Náhled pacienta „Personalizovaná medicína“

±

VDT/ATKB (výb. allo)

PODPŮRNÁ LÉČBA

UDRŽOVACÍ TERAPIE

AKTINOTERAPIE

(?)

(Ložisková, HBI/TBI)

LÉČBA RELAPSU / REFRAKTERNÍCH FOREM („nové přístupy“, klinické studie)

Léčba „end stage“ MM („exper. nebo paliat. léčba“)

• rHuEPO • bisfosfonáty • ATB • imunoglobuliny • G-CSF/GM-CSF • hemodialýza • analgetika • plasmaferéza • ortoped./neuroch.zákrok • kyfoplastika • rehabilitace

MM – VÝBĚR LÉČBY 1. linie  PONECHÁNÍ BEZ LÉČBY („wait and see“)

 MGNV – nikdy se neléčí chemoterapií • „High-risk“ MGNV • Perspektivně biologická léčba nebo imunoterapie (?)

 ASYMPTOMATICKÁ/INICIÁLNÍ FÁZE MM (st. I dle D-S) • často i několikaletá bezpříznaková stabilita • předčasné zahájení chemoterapie nezlepšuje kvalitu i délku života

 Trvalé sledování hematologem (à-3 měsíce) • nepromeškat vhodný okamžik zahájení léčby • pacient musí ohlásit jakoukoliv změnu svého subjektivního stavu – nehledat prozaické vysvětlení • předejít vývinu těžko ovlivnitelných komplikací

„High-risk“ A-MM → RDex + R - ↑ TTP, OR – 81% Mateos MV (2011) ,CMG (2008)

MM – INICIÁLNÍ CHEMO/IMUNOTERAPIE  NOVÉ LÉČEBNÉ PARADIGMA (biologická / imunomodulační)  Terčem – nádorové bb. a „mikroprostředí“ KD • Přerušení spec. signálních drah regulujících proliferaci/apoptózu My.bb. - léky nové generace – cílený, terčový, necytostatický a méně toxický efekt

 NOVÉ HYBRIDNÍ REŽIMY – VE VŠECH FÁZÍCH MM (1. - x. linie → IT, KT, UT) • BIOLOGICKÝ LÉK + DEXAMETAZON + CHEMOTERAPEUTIKUM (M, C, A)

 THALIDOMID, BORTEZOMIB, LENALIDOMID MECHANISMUS LÉČEBNÉHO ÚČINKU „BIOLOGICKÉ LÉČBY“

MM – „HISTORICKÁ“ INICIÁLNÍ KONVENČNÍ CHEMOTERAPIE

 NESPLNĚNA KRITÉRIA / KONTRAINDIKACE VDT / ATKB

1965 – 1991

 MP event. CP – intermitentní cykly

(á – 1 měsíc x ~ 12) • Nyní jen nemocní „low risk“, věk > 75-80 let, a polymorbidita - jednoduchá, levná, dobrá tolerance - OR - ~ 50%, OS - ~ 19-30 měs. (?) - sek. MDS! - „ léčba historická“ (1960-2007)

Alexanian, R., NEJM 1994; 330: 484-489

100

MM – KONVENČNÍ TERAPIE 1991-95 (n-92, M-44)

-  OR (60-70%), rychlejší efekt - ~ stejné OS jako MP -  náklady,  komplikací,  tolerance,  oportunní infekce

Cum Survival[%]

 POLYCHEMOTERAPIE • VMP, VMCP, VBAP, MOCCA, VAD/VID, CED ….

80

1986-90 (n-65, M-32) 1981-85 (n-60, M-38)

60

1976-80 (n-110, M-40) 40

20

0 0

50

100

150

200

mesíce

Olomouc, 1976 – 1995; (n = 327)

MM – léčba „seniorů“/ne-transplantabilní nemocní LÉČEBNÉ MOŽNOSTI THALIDOMID (MYRIN) • MPT • TD • CTD (ev. LD-Dex.)

ORR 60-80%

BORTEZOMIB (VELCADE)

• • • • •

LENALIDOMID (REVLIMID)

• • • • •

VD VMP, VCD VTD VRD (?) BAD, CVAD

RD (LD-Dex, senioři) RMP RVD RCD RAD (?)

ORR 70-95(100)%

ORR 70-100%

Aktivita bez ohledu na stádium (ISS 1-3) a věk (< 65 > let)

Aktivita nezávisle na ISS 1-3 ne v ČR v 1.linii

Richardson P (2007), Dimopoulos (2009), Hájek R (CMG 2008)

Percentage of subjects w/o event (%)

MM – PFS při léčbě VMP vs MP (VISTA)

VMP MP

VMP: M – 24 měs. MP: M – 16.6 měs.

p < 0.000001

(měsíce)

San Miguel J (2008)

MM – léčebné možnosti léčby „juniorů“ NOVÉ MYELOABL.REŽIMY (před ATKB)

NOVÉ INDUKČNÍ REŽIMY

Založené na: • BORTEZOMIBU (Velcade) • THALIDOMIDU (Myrin) • LENALIDOMIDU (Revlimidu) • KOMBINACE: – KS – CHTP – Biol. působků

• nové léky • mini-allo + auto TKB • jiné léky než Melfalan

NOVÉ LÉKY vs. VDT/ATKB

CMG 2008 (R-Dex)

+/- VDT/ATKB (časná vs. „odložená“, resp.“salvage“ ASCT v relapsu)

NOVÁ UDRŽOVACÍ, NEBO KONZOLIDAČNÍ LÉČBA Hájek R (CMG 2008)

Přehled léčebných přístupů

• konvenční chemoterapie – režim MP „zlatý standart od 1960 – 2000 • polychemoterapie (kombinované režimy) – VBMCP, VCAP, VBAP, VAD • vysokodávková chemoterapie s podporou autologní transplantace kostní dřeně – 1980´dosud – nový zlatý standart pro „mladé nemocné do 65 let“ • 2000 – dosud – éra nových působků s „biologickým mechanismem účinku“

Thalidomide

•

Mechanisms of action – Anti-angiogenic • Weak correlation between bone marrow angiogenesis and clinical/biological response

– Other mechanisms of action reported

Thalidomide

Thalidomide

Indirect toxicity

?

ICAM-1 VCAM-1

TNF- IL-6

Growth arrest Apoptosis

Thalidomide

CD8 T cell costimulation Thalidomide

Thalidomide

bFGF VEGF

Thalidomide

• objev 1954 – léčba ranních nevolností • 1961 – průkaz teratogenního efektu, stažení z trhu • 1999 – Arkansas – thalidomid efektivní u pozdní relabující fáze MM • od 2002 – studie s thalidomidem - průkaz vyšší efektivity než dosavadní konvenční režimy

Thalidomid – mechanismus účinku

„biological-based“ efekt • Přímý cytotoxický efekt na maligní buňky - stimulace CD8+ T-ly • Blokace angiogeneze (blokáda růstu fibroblastů, blokace VEGF) • Down-regulace IL-6 a TNF-, snížení vazby NF-B • Stimulace anti-CD3 T-lymfocytů • Indukce sekrece IFN a IL-2 (Th1 odpověď) • Inhibice adheze nádorových buněk a mikroprostředí kostní dřeně • Zvyšení počtu NK buněk • Indukce apoptózy myelomových plazmocytů • Zástava růstu v G1 fázi buněčného cyklu • „přímý antimyelomový efekt“ – in vitro • Synergista „konvenčních chemoterapeutik“

Thalidomid – nový zlatý standart

EFS – „event free survival“

OS – „overall survival“

2-leté EFS 54% vs 27%

3-leté OS 80% vs 64%

Palumbo. Lancet. 2006;367:825.

Thalidomid – pozitiva, negativa

• Pozitiva

• Negativa

• zlepšení účinku oproti konvenční chemoterapii (prodloužení EFS i OS)

• periferní neuropatie – nevhodný pro dlouhodobé podávání

• perorální podávání

• dosud není registrace v ČR

• absence myelotoxicity

• riziko trombóz

• „levný lék“

• zácpa

Bortezomib

Bortezomib

NF-kB inhibition

 prolifération  apoptose  Résistance

Direct and indirect toxicity


Bortezomib

Bortezomib

VCAM-1 CD138

TNF- VEGF IL-6 IGF-1

Bortezomib

Bortezomib

VEGF

Bortezomib – inhibice proteasomu

• 2004 – Nobelova cena za chemii – Aaron Ciechanover, Avram Hershko, Irwin Rose – důležitost nitrobuněčné proteolytické degradace a role ubikvitinu v proteolytických pochodech • 2003 – bortezomib (Velcade) schválen FDA pro léčbu MM na podkladě studie SUMMIT

Bortezomib – mechanismus účinku

• vysoká afinita bortezomibu ke katalytickému vazebnému místu v molekule proteazomu – inhibice proteazomu - molekula odpovědná za regulaci proteinové exprese – degraduje „defektní proteiny“; současně štěpí proproliferační molekulu NF-B z neaktivní formy

Proteasome Inhibition

Bortezomib v kombinační léčbě

Účinnost bortezomibu v rámci kombinací dále stoupá ! • Bortezomib je možné kombinovat s řadou léků pro jejich synergickou nebo aditivní léčebnou aktivitu

– Steroidy: Dex1 – Anthracykliny: DOXIL, adriamycin2,3

– Alkylační látky: cyklofosfamid, melphalan4,5 – IMiDs: thalidomid, lenalidomid6,7 1. Mikhael et al. ASH 2006 (Abstract 3530) 2. Harousseau et al. JCO 2007;25(18S): Abstract 8002 3. Palumbo et al. Ann Oncol 2008;19:1160–1165 4. Kropff et al. Br J Haematol 2007;138:330–337

5. Popat et al. Haematologica 2008;93: Abstract 918 6. Terpos et al. Leukemia 2008 [Epub] 7. Anderson et al. ASCO 2008: Abstract 8545

Bortezomib – pozitiva, negativa Pozitiva

Negativa

• vysoká účinnost • rychlý nástup efektu • účinek i na ledvinné selhání • absence myelotoxicity (trombocytopenie – přechodná) • účinný i při nepříznivých cytogenetických změnách t(4,14) • protektivní účinek proti trombózám

• poléková neuropatie – nelze dlouhodobé podávání • injekční aplikace, vazba na „centrum“ • cena • omezení vyplývající z lékové politiky pojišťoven

Lenalidomide

Lenalidomide


NFkB inhibition

Direct and indirect toxicity Cell growth Survival Migration Drug resistance

T cell NFAT

Dendritic cell Lenalidomide

ICAM-1

TNF- VEGF IL-6

NK cell IL-2

PKC

PI3K

Lenalidomide

CD28

Lenalidomide VEGF

Lenalidomide

bFGF VEGF

Lenalidomid

• analog thalidomidu • poprvé představen 2004 • FDA schválen pro léčbu MM v roce 2006 • Mechanismus účinku – přímý protinádorový účinek – imunomodulační účinek – inhibice buněk stromatu ( podpory nádorového růstu) – indukce apoptózy – účinek anti-angiogenní a bránící tvorbě osteoklastů

Lenalidomid v indukci

100

MPR-R MPR MP

Patients (%)

75

Median PFS 31 months 14 months 13 months

50 p < 10-7 25 p = 0.153 0 0

5

10

15

20

25

30

Time (months) Median follow-up 25 months

35

40

*Analysis based on data up to May 2010.

Palumbo A, et al. Blood. 2010;116:[abstract 622]. Updated data presented at ASH 2010.

Lenalidomid – pozitiva, negativa Pozitiva • Není neurotoxický – výhoda pro dlouhodobé použití (udržovací terapie) • výrazný efekt oproti konvenčním režimům • perorální podání – ambulantní režim, velmi dobrá tolerance léčby • otázka „léčby MGUS“

Negativa • cenově nákladný (1 měsíc léčby = 150tis. Kč) • nepřesvědčivý efekt v indukci • myelotoxický (neutro a trombopenie) • nadále trvá teratogenita • riziko sekundárních nádorů při dlouhodobé léčbě • indikační politika zdravotních pojišťoven – v ČR pouze na max. 8 cyklů terapie,

Přínos nových léků v léčbě MM  Rychlý nástup účinku  vhodné léky pro indukční léčbu (nepoškozují KB)  nenahraditelné v léčbě rezistentních onemocnění  Zlepšení OR, prodloužení TTP i OS !  často překonávají negativní PF (např. CH13)

 Starší nemocní je tolerují  Frekventní výskyt NÚ x většina je reverzibilní  znalost a minimalizace = max. efekt !

Aktuálně zkoušené a perspektivní léky

• Carfilzomib – nový proteasomový inhibitor – selektivnější, ireverzibilní, nižší toxicita, delší účinnost

• ONX 0912 – perorální proteasomový inhibitor • Pomalidomid – IMiD 2. generace - analog thalidomidu s imunomodulačními účinky; – obdobný jako lenalidomid, ale účinný i u nemocných refrakterních na lenalidomid, navíc zvýšená inhibice TNF

• Elotuzumab - monoklonální protilátka proti CS1 glykoproteinu (na buňkách MM, NK, CD8 Tly, aktivovaných monocytech) – protilátková cytotoxicita, – v monoterapii u relebujícího myelomu – nízký/žádný efekt, zvyšuje významně účinek lenalidomidu

Aktuálně zkoušené a perspektivní léky • HDAC inhibitory: ovlivnění histonových proteinů

– Vorinostat – zvyšuje senzitivitu k thal, Dex, proteosomových inhibitorů – Panobinostat – zvyšuje citlivost MM linií rezistentních na Dex, Mel, ADM, brání stimulu růstových působků z kostní dřeně na MM • Bendamustin – „znovuzrozená“ molekula

– alkylační cytostatikum s účinkem antimetabolitů – nemá skříženou rezistenci s ostatními alkylátory – nový efekt – aktivace p53 indukované DNAstresové odpovědi a indukce apoptózy, inhibice mitotických kontrolních bodů1

Nové podpůrné léky

• Denosumab – monoklonální protilátka proti RANKL - srovnatelné snížení rizika kostních fraktur a nových osteolýz jako bisfosfonáty (zoledronová kyselina) x zvýšené riziko úmrtí • Erytropoetin • Rosiglitazon

MM – VYSOKODÁVKOVANÁ CHEMOTERAPIE/AUTOLOGNÍ TRANSPLANTACE KMENOVÝCH BUNĚK

 VDT/ATKB – cílem „MRD“ a  OS  STANDARDNÍ TERAPIE 1. LINIE U < 65 (70) let (?) • Indukční fáze - namísto VAD: - Thalidomid – T-Dex, CTD - Bortezomib – V-Dex, BAD, VTD, VCD - Lenalidomid – R-Dex, RAD … • Bez podstatné změny. fáze stimulační, myeloablativní a převod APKB  Není kurativní  OS ale > 80 měs. • OOR - ~ 90%, KR/nKR – 40-60% ● TRM ~ 1%  DVOJITÁ SEKVENČNÍ VDT • Dvojitá auto-TKB – lehce lepší výsledky ( KR a OS) - nedosažení OR nebo progrese • Dvojitá auto-TKB + „minialogenní“ TKB - „High-risk“ MM - HLA ident. sourozenci, TRM - ~ 11-20%, GVHD - ~ 50%

 UDRŽOVACÍ TERAPIE  NEVYŘEŠENA • již ne INF- (OS + 6 měs.) • Thalidomid – u  VGPR po VDT/ATKB (?) • KS se neuplatnily

● REVLIMID! ● Vakcinace – dendr. bb. (?)

MM – INDIKACE T-AuPKB

 INDIKACE • Věk < 65 (70) let • PS  2 • Časná indikace (< 6-12 měs. od dg.) • „Nepředléčený pacient“ (Alkeran, BCNU/CCNU, aktinoterapie) • Nepřítomnost závažné interní nemoci: - plicní - renální (?) - srdeční - infekce (HIV …) - jaterní  SPLŇUJE ASI 50% NEMOCNÝCH S MM

MM – somatektomie a balónková kyfoplastika obratlových těl

Stav po somatektomii L2 - L3 a náhradě Harmsovým košíkem, současná zadní dekomprese a stabilizace transpedikulárními šrouby. M. Repko, 2006

Dudeney, S., 2002

Vertebroplastika a kyphoplastika • Patologické kompresivní fraktury obratlů lze řešit provedením vertebro resp. kyfoplastiky • Vertebroplastika - podstatou metody je vyplnění obratlového těla speciálním kostním cementem • Kyphoplastika - metoda je obdobná jako vertebroplastika, ale před aplikací kostního cementu je pomocí speciálního nástroje vytvořená dutina v obratlovém těle nebo v osteolytickém ložisku.

– Tím může dojít k reparaci výšky obratlového těla. – Aplikovaný kostní cement není tekutý, má konzistenci "žvýkací gumy" a proto jen minimálně může dojít k jeho úniku do okolí.

Kostní nemoc,

• Kostní postižení je jedním z nejvýznamnějších postižení u mnohočetného myelomu • Hlavní příznaky kostního postižení u mnohočetného myelomu při diagnóze: – Difusní osteopenie a /nebo fokální osteolytické léze (70-80%) – Patologické fraktury – Kostní bolestivost (60%) – Hyperkalcemie

• Kostní léze mají malou schopnost k hojení a mohou progredovat i při léčbě

Projevy kostního postižení u mnohočetného myelomu

• Vleklé bolesti zad (více měsíců), lokální či krátkodobá celková léčba bez efektu • Náhle vzniklá prudká bolest zad s/bez neurologického deficitu • Náhle vzniklá bolest kostní v jiné lokalizaci (žebra, oblast pánve, dlouhé kosti)

Léčba kostního postižení: léčba bisfosfonáty • V terapii kostního postižení u mnohočetného myelomu se uplatňují bisfosfonáty, analgetika, radioterapie a ortopedické a neurochirurgické přístupy • V terapii kostního postižení byl prokázán významný přínos látek ze skupiny bisfosfonátů, z nichž máme v současné době v České republice dostupné lékové formy clodronatu, pamidronatu, zoledronatu a ibandronatu. Všechny preparáty bisfosfonátů jsou při použití odpovídajícího dávkování považovány za obdobně účinné. Dlouhodobé podávání bisfosfonátů snižuje kostní morbiditu a zlepšuje kvalitu života, snižuje spotřebu analgetik i frekvenci analgetické radioterapie • Z nežádoucích účinků je třeba se zmínit o možné nefrotoxicitě a riziku vzniku osteonekrózy čelisti.

Bisfosfonáty: riziko osteonekrózy čelisti Tento jev byl poprvé popsán v roce 2003 • Nejnovější bisfosfonáty, zejména zoledronat a pamidronat, a zcela výjimečně i jiné bisfosfonáty způsobují problémy s hojením rány po extrakci zubu • V ráně se pak usídlí infekce a postupně se rozšiřuje oblast neživé (nekrotické) kosti a způsobuje tak někdy značnou bolestivost Co z toho plyne pro nemocného? • Před zahájením léčby bisfosfonáty, hlavně zoledronatem a pamidronatem, by nemocní měli navštívit svého zubaře a obecně měli by věnovat zvýšenou péči o dutinu ústní

Operační léčba patologické fraktury

• Cílem operačního řešení je odstranění bolestí, návrat funkce končetiny • Indikace: – ABSOLUTNÍ • nestabilní patologická zlomenina

– RELATIVNÍ • hrozící zlomenina v osteolytickém ložisku • bolesti neustupující po konzervativní léčbě • i přes radio a chemoterapii progredující osteolytické ložisko • výrazná deformita (cílem zmenšení ložiska )

Chirurgická léčba patologických fraktur

• Ošetřování patologických fraktur dlouhých kostí u nemocných s mnohočetným myelomem se zásadním způsobem liší od ošetřování zlomenin u zdravých osob. • Patologická fraktura kosti se sama nehojí. • Základním principem ortopedického ošetření je vhodná vnitřní fixace při patologické zlomenině. • Uvažovat o ní ale musíme již v případě velkého osteolytického ložiska, které významně omezuje pevnost kosti a ohrožuje patologickou frakturou v budoucnu.

Radioterapie

• Ozářením osteolytického ložiska kurativní dávkou (kolem 40 Gy), je možno dosáhnout zmenšení počtu nádorových buněk a jejich osteolytické aktivity.

• Radioterapie má výrazný analgetický efekt.

Léčba bolesti

• V léčbě bolestí jsou často nutná analgetika včetně opioidů ve všech jejich aplikačních formách včetně transdermálních • Nesteroidní antiflogistika nejsou doporučována u pacientů s renální insuficiencí • Nedílnou součástí léčby mnohočetného myelomu je také radioterapie • Její nejčastější indikací je bolestivé kostní ložisko, vhodná je však i u nebolestivých, velkých ložisek, která snižují pevnost kostí, s cílem zastavit proces vedoucí k patologické fraktuře

Léčba bolesti

 Terapie v akutní fázi • zprvu klid na lůžku • analgetika – titrace k potlačení bolesti - dlouhodobě působící (náplasťová analgetika) - rychle působící na „průlomovou“ bolest - infuzní protibolestivá léčba • ložiskově RTG – ozáření • korset • operativní řešení – fixace, TEP • vertebroplastika  Léčba v chronické fázi • analgetika • rehabilitace, lázeňská léčba …..

Patologická fraktura • Patologickou frakturou nazýváme zlomeninu kosti , která vznikne bez odpovídajícího násilí (např. po dosednutí, při přetáčení na lůžku atd.). Příčinami patologických fraktur mohou být jak místní oslabení kosti osteolýzou nebo difuzní osteoporóza • Velké osteolytické ložisko s hrozící patologickou frakturou se projevuje stupňováním bolesti, která je závislá na namáhání kosti. Při narušení pevnosti kosti dochází k mechanické deformaci a k dráždění receptorů jak v trabekulární, tak v kortikální vrstvě. Nově vzniklá patologická fraktura způsobuje prudkou bolest v místě jejího vzniku. Při dislokaci konců kosti hrozí krvácení. • Klinickými známkami zlomeniny jsou bolest spontánní , otok, hematom, deformace, a porušení funkce končetiny. • U hrozící patologické zlomeniny je důležitým symptomem bolest zhoršovaná zátěží končetiny.

Fyzioterapie a ortopedické pomůcky

• Je důležité udržovat mobilitu nemocného, neboť nehybnost zvyšuje ztráty vápníku z kostí a riziko infekcí a rovněž také snižuje kvalitu života • Fyzioterapie a ortopedické pomůcky jsou přínosem • Důležitá je rovněž prevence pádů

Očišťovací metody

• Hemodialýza • Plasmafereza • Hi cut off membrány

Léčba anemie

• Transfuze ery • Erytropoetin

MM – VÝVOJ PROGNÓZY (Olomouc 1959 – 2011) (n-567) 1996-2011 HDT / ASCT + Biol. terapie (TVR) (n-28, M-95)

OS (měsíce)

1,0

1997-2011 KT (VAD,MP,M2 + Biol. terapie (TVR) (n-26, M-74)

1996-2007 ASCT / IT (bez Biol. terapie) (n-77, M-67)

0,8

1987-1995

Délka života

KT / VAD, M-2, MP, NOP (n-78, M-41)

1981-1985

0,6

VMCP, M-2, VAD (n-57, M-34)

1976-1980 VMP / VMCP, VBAP, VCAP (n-108, M-40)

0,4

1963-1975 MP, CP (n-67, M-19)

1959-1963 Sympt. terapie (n-22, M-8)

0,2

0,0 0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220 měsíce

B. Wiedermann, V. Koďousková, K. Indrák, J. Bačovský, M. Zemanová, J. Minařík, T. Pika, V. Ščudla et al., 2011

Výsledky terapie (OS/od Dg.), Olomouc (1959 - 2011) (n-567)

Sy.T.

OS – medián celkového přežití 1959-1963 1963-1975 (MP,CP)

KT

1976-1985 (VM(C,B,A)P,M2) 1987-1995 (M2,VAD,MP,VMCP,NOP,Cy-VAD)

1996-2007 KT s CTD / V-Dex

HDT/ASCT

1996-2011 KT + Biol.terapie TVR 1996-2007 HDT/ASCT bez BT

(s IT) 1996-2007 HDT/ASCT + CTD/V-Dex

(s IT) 1996-2011 HDT/ASCT + Biol.terap. TVR

měsíce B. Wiedermann, V. Koďousková, K. Indrák, J. Bačovský, M. Zemanová, J. Minařík, T. Pika, V. Ščudla et al., 2011

MM – „hierarchie“ účelné diagnostiky MM SPECIALIZOVANÉ PRACOVIŠTĚ • Dg. a prognostická stratifikace • „Individuální“ výběr léčby (chemo-imunoterapie,VDT/ATKB)

• Řešení závažných komplikací a forem MM

HEMATOLOG / ODBORNÝ INTERNISTA • Rozšířený/kompletní dg. algoritmus MM • Dif. dg. MM vs. MGNV vs. SP vs. AL • Dispenzární péče MM a MGNV

LÉKAŘ 1. KONTAKTU / PL • Základní Dg. algoritmus MM • Cave: časová prodleva dg. MM

NESPECIFICKÉ PROJEVY • únavový sy. (M-63 let) • „neprospívající jedinec“ • ↓ hmotnosti • ↓ výšky

SUBJEKTIVNÍ STESKY • úporné bolesti skeletu (páteř!) • anemický sy. • recidivující infekce • patol. zlomenina

LABOR. ZMĚNY • Nejasná: - Anémie - ↑ SE - MIg - ↑ S-kreatinin - ↑ S-Ca - OSP Guidelines CMG, 2012

Závěr

• v současnosti široké spektrum nových léků s „biologickým mechanismem účinku“ • některé – revoluční efekt v léčbě mnohočetného myelomu • MM dosud není vyléčitelný • dosud neexistuje „všelék“, který by byl efektivní u všech nemocných a překonal heterogenitu MM

Děkuji za pozornost

Diagnostika,klasifikace a léčba monoklonálních gamapatií

Recommend Documents