Poškození ledvin při mnohočetném myelomu a dalších monoklonálních gamapati ích

Přehledný referát

Poškození ledvin při mnohočetném myelomu a dalších monoklonálních gamapati ích Z. Adam1, L. Po ur1, M. Krejčí1, S. Štěpánková2, I. Svobodová3, K. Veselý3, R. Hájek1 Interní hemato onkologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. Interní gastroenterologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jan Lata, CSc. 3 I. patologicko‑anatomický ústav Lékařské fakulty MU a FN u sv. Anny Brno, přednostka doc. MUDr. Markéta Hermanová, CSc. 1 2

So uhrn: Mnohočetný myelom typicky poškozuje skelet ve formě osteolytických ložisek či difuzní osteoporózy a způsobuje útlum krvetvorby. Renální insufici ence je di agnostikována ihned v počátku nemoci, při stanovení di agnózy, až u 20 % nemocných. U paci entů s pokročilo u chorobo u se vyskytuje až u 40 %. Příčino u poškození ledvin jso u dominantně monoklonální lehké řetězce. Nejčastěji je nefropati e způ‑ sobena precipitací lehkých řetězců s Tammovým- Horsfalovým proteinem v distální části Henleovy kličky s následno u rupturo u tubulů a vzniku fibrózních změn v interstici u. Méně časté je klinicky závažné poškození tubulárních funkcí bez známek renální insufici ence. U ně kterých nemocných indukuje monoklonální imunoglobulin změny v glomerulech. Vzácným typem poškození jso u depozita lehkých řetězců ve formě AL- amylo idu s následným nefrotickým syndromem. Výjimečno u formo u je ukládání monoklonálního imunoglobulinu ve formě amorfních hmot (light- chain depositi on dise ase), případně ve formě krystalů střádaných ve tkáňových histi ocytech (crystal storing his‑ ti ocytosis). Obě tyto poruchy způsobují renální insufici enci a již ne tak často nefrotický syndrom jako AL- amylo idóza. Při časné a intenzivní léčbě mnohočetného myelomu, která rychle utlumí tvorbu lehkých řetězců, dochází u značné části nemocných k reparativním změnám a ke zlepšení funkce ledvin. Přínos plazmaferézy pro nemocné se závažným poškozením ledvin nebyl potvrzen randomizovano u studi í. V so učasnosti jso u k dispozici první pozitivní výsledky testování preemptivní hemodi alýzy na speci álních kolonách, které propo uštějí lehké řetězce. Cílem textu je upozornit na jednotlivé formy nefropati í, při jejichž bližší analýze lze odhalit mnohočetný myelom, a přispět tak k časné di agnóze příčiny nefropati e. Klíčová slova: mnohočetný myelom – myelomová ledvina – odlitková nefropati e – AL‑ amylo idosis – nemoc z depozit lehkých řetězců – histi ocytóza se střádáním krystalů – bortezomib – thalidomid – plazmaferéza Kidney damage in multiple myeloma and other monoclonal gammopathi es Summary: Multiple myeloma typically damages the skeleton in the form of osteolytic lesi ons or diffuse osteoporosis and ca uses a de‑ cre ase in blo od producti on. Renal insuffici ency is di agnosed immedi ately at the onset of illness when establishing di agnosis in up to 20% of pati ents. Where pati ents suffer from an advanced form of the illness, it occurs in up to 40%. The predominant ca use of damage to the kidneys is the monoclonal light chains. Most frequently, nephropathy is ca used by the precipitati on of light chains with the Tamm- Horsfall protein in the distal part of the lo op of Henle and subsequent tubular ruptures and the cre ati on of fibro us changes in the interstiti um. Less frequently, there is clinically seri o us damage to tubular functi ons witho ut indicati on of renal insuffici ency. In some pati ents mono‑ clonal immunoglobulin induces changes in the glomeruli. A rare type of damage is deposits of light chains in the form of AL- amylo id and subsequent nephritic syndrome. A very rare form is the depositi on of monoclonal immunoglobulin in the form of amorpho us matter (light- chain depositi on dise ase) or in the form of crystals within tissue histi ocytes (crystal storing histi ocytosis). Both of these disorders ca use renal insuffici ency and less frequently nephritic syndrome such as AL amylo idosis. With timely and intensive tre atment of multiple myeloma, which quickly suppresses the cre ati on of light chains, a significant proporti on of pati ents experi ence reparative changes and improved kidney functi on. The benefit of plasmapheresis for pati ents with severe kidney damage has not been confirmed by randomised studi es. At the present time the first positive results are becoming available from tests of the use of pre- emptive haemodi alysis with speci al columns that are perme able for light chains. The aim of the text is to provide informati on on the vari o us forms of nephropathy whose closer analysis can reve al multiple myeloma and contribute to the timely di agnosis of the ca use of the nephropathy. Key words: multiple myeloma – myeloma kidney – cast nephropathy – AL- amylo idosis – light-chain depositi on dise ase – crystal storing histi ocytosis – bortezomib – thalidomid – plazmaferesis

Úvod Poškození ledvin s renální insufici encí anebo s nefrotickým syndromem je důsledkem chorob, které poško‑ zují specificky ledviny (glomerulonef‑ ritis, interstici ální nefritis, jiné formy a u to i munitních chorob s poškoze‑

Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861

ním ledvin) anebo důsledkem jiných interních nemocí (cukrovka, hyper‑ tenze). Po těchto nemocech se stan‑ dardně pátrá, zjistí‑li lékař u paci enta sto upající hodnoty urey a kre atininu nebo proteinuri e. Nicméně poškození ledvin může být i prvním symptomem

hematologického onemocnění produ‑ kujícího monoklonální imunoglobulin, nejčastěji mnohočetného myelomu. Mnohočetný myelom je choroba, při níž v kostní dřeni dochází k nekontro‑ lované proliferaci a akumulaci malig‑ ních plazmocytů, které způsobují osteo 847

Poškození ledvin při mnohočetném myelomu a dalších monoklonálních gamapati ích

lýzu, útlum fyzi ologické krvetvorby a které nejčastěji produkují kompletní molekulu monoklonálního imunoglo‑ bulinu, méně často produkují po uze lehké řetězce (v moči prokazatelné jako Bence- Jonesova bílkovina). Zcela výji‑ mečně jso u plazmocyty tak nediferen‑ cované, že netvoří žádné monoklonální imunoglobuliny. Incidence mnohočet‑ ného myelomu v ČR je 4/ 100 000 oby‑ vatel. Nemoc se vyskytuje hlavně u osob starších 60 let. Poškození ledvin s retencí dusíkatých látek v počátku nemoci není časté, řádově do 10 % všech nově di agnostikovaných nemocných [1]. S pokročilostí nemoci narůstá výskyt renální insuf ici e nce, u pokročilých forem, opakovaně relabujících po léčbě, postihuje až 40 % nemocných. Při hodnocení velkého so uboru pa ci entů v M. D. Anderson Cancer Cen‑ ter nalezli tříprocentní incidenci renální insufici ence (kre atinin nad 2 mg/ ml čili 176 μmol/ l) mezi paci enty v počáteční fázi nemoci, a tedy s nevelko u maso u myelomových buněk, zatímco ve sku‑ pině s pokročilým onemocněním mělo koncentraci kre atininu nad 176 μmol/ l již 40 % paci entů [2]. Dle statistických dat z Oxfordu 2 % ze všech paci entů v chronickém di aly‑ začním programu představují nemocní s poškozením ledvin monoklonální gamapati í [3– 5]. V rámci diferenci ální di agnostiky renální insufici ence či v rámci dife‑ renci ální di agnostiky proteinuri e se obvykle pátrá po častějších příčinách. So uvislost s monoklonální gamapati í zůstává často zpočátku neodhalena. Di agnóza mnohočetného myelomu je proto mnohdy stanovována relativně pozdě, až v době těžkého orgánového poškození, patologické fraktury skeletu anebo těžkého poškození ledvin s nut‑ ností pravidelné di alýzy. Proto Česká myelomová skupina zorganizovala edukační akci nazvano u CRAB s cílem edukačními akcemi při‑ spět k časnějšímu stanovení di agnózy mnohočetného myelomu a dalších monoklonálních gamapati í. Toto pře‑ hledové sdělení je so učástí edukač‑ 848

ního projektu CRAB České myelomové skupiny.

Definice monoklonální gamapati e Termín monoklonální gamapati e lze po užít jak ve smyslu čistě bi ochemic‑ kém, kdy se tímto termínem označuje přítomnost monoklonálního imuno globulinu v séru, tak ve smyslu klinic‑ kém, kdy se tímto termínem označuje skupina benigních a maligních nemocí spojených s plazmocelulární proliferací. Benigní proliferace plazmatických buněk je podstato u asyptomatického stavu, označovaného jako monoklo‑ nální gamapati e nejistého významu – monoclonal gammopathy of unknown (undetermined) significance. Slovem unknown nebo undetermined je vyjád‑ řeno, že prognózu a vývoj benigní plaz‑ mocelulární proliferace nelze odhad‑ no ut, u části paci entů dojde k přechodu do maligní plazmocelulární proliferace. Pokud je monoklonální imunoglobulin tvořen benigní plazmocelulární pro‑ liferací a přitom vyvolává specifické symptomy, označují se tyto stavy dle přítomných symptomů (kryoglobuline‑ mi e, nemoc chladových aglutininů). Z maligních jednotek je nejčastější příčino u tvorby monoklonálního imu‑ noglobulinu mnohočetný myelom. Při‑ bližně 10krát nižší incidenci mají další nemoci, které jso u pravidelně spo‑ jené s tvorbo u monoklonálního imu‑ noglobulinu – Waldenströmova mak‑ roglobulinemi e a primární systémová AL‑ amylo idóza. Vzácně a v nízkých koncentracích provází monoklonální imunoglobulin i jiné maligní lymfopro‑ liferativní nemoci [6]. Monoklonální imunoglobulin může poškozovat organizmus následujícími způsoby: • v závislosti na jeho koncentraci a na fyzikálních a chemických vlastnos‑ tech vznikají příznaky hyperviskozity • vlivem strukturálních aberací mole‑ kul jso u narušeny cesty jeho meta‑ bolizmu, molekula přestává být jed‑ noduše rozložitelno u hydrolytickými enzymy a dochází ke vzniku depozit

různé morfologi e v orgánech, a tím k jejich poškození • mnohé nežádo ucí účinky monoklo‑ nálního imunoglobulinu jso u však způsobeny jeho vazbo u na některé struktury (antigeny) vlastního těla. Vedle nefropati e jso u nejčastějšími nežádo ucími účinky monoklonálního imunoglobulinu: • hypo- , ale i hyperko agulopati e vlivem vazby na trombocyty, ale i na základě ovlivnění ko agulačních faktorů mo noklonálním imunoglobulinem • ne uropati e, vznikající na základně vazby monoklonálního imunoglobu‑ linu na struktury nervové tkáně • kryoglobulinemi e, nemoc chladových aglutininů • hyperviskozita (krvácení ze sliznic, ne u rologické poruchy) • AL‑ amylo idóza a jiné formy poškození organizmu depozity monoklonálního imunoglobulinu

Principy vzniku nefropati e u mnohočetného myelomu Monoklonální imunoglobulin nejčastěji poškozuje tubuly nefronu, vzácně může poškodit ledviny na podkladě vaskuli‑ tidy anebo poškodit glomeruly podobně jako některé formy glomerulonefritid. Patofyzi ologi e poškození ledvin mo noklonálním imunoglobulinem závisí zcela na vlastnostech monoklonálního lehkého řetězce. Tato so uvislost byla prokázána na pokusech na myších, jimž byly podány nitrožilně monoklonální lehké řetězce, izolované od paci enta s monoklonální gamapati í a nefropa‑ ti í. Následně byly histologicky vyšetřeny ledviny těchto myší a výsledky srovnány s bi optickými nálezy od nemocných osob. Histologické typy poškození led‑ vin u myší a u lidí se shodovaly [7]. Poškození ledvin u mnohočetného myelomu lze rozdělit zhruba do šesti kategori í: 1. postižení proximálního a distálního tubulu se vznikem odlitkové nefro‑ pati e – cast nephropathy 2. depozita lehkých řetězců ve formě amylo idu

Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861


Tab. 1. Časté a méně časté formy nefropati í při monoklonálních gamapati ích a jejich sekční frekvence [49]. Častější formy • odlitková nefropati e (cast nephropathy) – myelomová ledvina • v a utopsi ích 29– 32 % • na vzniku ATN u mnohočetného myelomu může mít podíl: a) léky, např. nestero idní antiflogistika b) dusík obsahující bisfosfonáty c) intravenózní jodové kontrastní látky d) hyperkalcemi e

Méně časté formy získaný Fanconiho syndrom

• AL- amylo idóza s depozity v ledvině ukládáním monoklonálního imunoglobulinu v krystalové • v a utopsi ích 5– 11 % podobě v histi ocytech (crystal storing histi ocytosis) obvykle asoci ovaná s IgG, méně IgA monoklonálním imunoglobulinem •n emoc s depozity lehkých řetězců v ne amylo idové podobě (light chain depositi on dise ase) • v a utopsi ích 3– 5 % •n emoc s depozity lehkých a těžkých řetězců (light and he avy chain depositi on dise ase) – incidence ne udána • kryoglobulinemická glomerulonefritida – incidence ne udána

nemoc s depozity těžkých řetězců (he avy chain depositi on dise ase)

Tab. 2. Poruchy spojené s depozity monoklonálního imunoglobulinu [50]. Choroba

M-protein

Ultrastruktura

Cílový orgán

Asoci ace s MM nebo WM

k/ l (1 : 3) AL- amylo idóza

fibrily 8– 12 nm průměru

ledviny, srdce, játra, nervový systém

10– 20 %

hlavně ledviny, dále srdce

40– 65 %

ledviny (získaný Fanconiho syndrom), ale i další lokalizace

často

cévy a ledviny

různé B‑lymfoproliferace

light chain depositi on dise ase k/ l (3 : 1) amorfní crystal storing histi ocytosis k/ l (9 : 1) intracelulární krystaly kryoglobulinemi e I. typu včetně MM

IgG

granulární

mikrotubuly ledviny glomerulonefritis with organised IgG většino u microtubular monoclonal 20– 60 nm imunoglobulin deposites

3. depozita lehkých řetězců v ne amy‑ lo idové podobě (light chain deposi‑ ti on di ese ase) 4. p roliferativní glomerulonefritida, způsobená depozicí kompletní mo lekuly monoklonálního imunoglo‑ bulinu v glomerulech 5. kryoglobulinemická glomerulonefritida 6. pyelonefritis při zvýšené vnímavosti paci entů k infekcím Protože je velká vari abilita ve vlast‑ nostech monoklonálního imunoglo‑ bulinu, existuje také vari abilita v rámci každé z uvedených skupin [8]. Nejčastějším typem renálního poško‑ zení je akutní tubulární nekróza pod‑

Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861

míněná odlitkovo u nefropati í, zatímco depozita monoklonálního imunoglo‑ bulinu v amylo idové či ne amylo idové podobě jso u podstatně vzácnější. Údaje o incidenci jednotlivých typů poškození se liší dle definice studova‑ ných sekčních so uborů a dle indikací k bi opsii ledvin, pokud šlo o bi optické studi e. Autoptické studi e popisují u osob zemřelých v důsledku mnohočetného myelomu odlitkovo u nefropatii u 30 až 50 %, depozita lehkých řetězců v ne amy‑ lo idové podobě u 2– 3 %, depozita leh‑ kých řetězců v amylo idové podobě ve 4– 5 % [9]. Bi optické studi e uvádějí u paci entů s monoklonální gamapati í a nefro‑

často spojené s chronicko u lymfatickou leukemií

pati í odlitkovo u nefropatii u 40– 63 % vyšetřených, depozita lehkých řetězců ve formě amylo idu u 19– 26 %, depo‑ zita lehkých řetězců v ne amylo idové podobě u 7– 30 % a méně než 1 % nález kryoglobulinemické glomerulonefritidy [10,11]. Údaje o četnosti však v jednot‑ livých pracích kolísají (tab. 1), charak‑ teristiku jednotlivých typů nefropati í uvádí tab. 2.

Klinický obraz postižení ledvin při monoklonální gamapatii Akutní selhání ledvin Akutní selhání ledvin (obvykle s nor‑ málním objemem moče anebo oligu‑ ri í a výjimečně anuri í) může být vůbec první manifestací mnohočetného mye‑ 849


lomu. Udávané počty případů se v řadě studi í liší (5– 10 %, někteří a utoři až 30 %). Symptomy provázející akutní renální selhání jso u často důvodem, proč nemocný člověk přijde k lékaři a následná diferenci álně di agnostická vyšetření odhalí mnohočetný myelom. Příčina rozvoje akutního selhání led vin u paci enta, u něhož jso u lehké ře tězce vylučovány po delší dobu, má ob vykle svoje zevní či vnitřní příčiny: • náhlá progrese nemoci se zvětšující se náloží lehkých řetězců • hyperkalcemi e, která sama o sobě poškozuje tubuly a která dále zvyšuje nefrotoxicitu lehkých řetězců • dehydratace v so uvislosti s jinými zdra votními komplikacemi či operací • excesivní podávání kličkových di ure‑ tik s následujícím zmenšením extra‑ celulárního objemu s poklesem glo‑ merulární filtrace • hyperurikemi e • sepse – zvýšená nálož katabolitů ak celeruje tvorbu odlitkových válců • nestero idní antirevmatika, tvořící základ analgetické léčby paci entů s kostními bolestmi • podání nefrotoxických léků – amino‑ glykozidová antibi otika • přímá i nepřímá nefrotoxicita cyto statické léčby • močová infekce, zejména při so učasné dehydrataci [2,4– 6,12– 17]

Chronická renální insufici ence Tato forma může nezřídka předcházet sta‑ novení di agnózy mnohočetného myelomu [18,19]. Paci enti opět mívají různě inten‑ zivní proteinurii a laboratorní známky již výraznější retence dusíkatých látek. Podrobnějším vyšetřením typu pro‑ teinuri e zjistíme přímo Bence- Jonesovu bílkovinu. Pokud jso u monoklonál‑ ním imunoglobulinem poškozeny glo‑ meruly, mívají tito paci enti často nese‑ lektivní proteinurii [15,20– 23]. Proteinuri e bez klinicky významné renální insufici ence a bez nefrotického syndromu Tato forma postižení je charakteri‑ zována především proteinuri í, která 850

je u 70 % paci entů asymptomatická. Nejčastěji prokážeme Bence- Jonesovu bílkovinu. Tíže proteinuri e je různá a může dosáhno ut až hodnot několika gramů lehkých řetězců [24]. Po pro‑ vedení odpovídajících vyšetření byly popsány i u těchto nemocných poru‑ chy tubulárních funkcí – koncentrační, acidifikační až do obrazu renální tubu‑ lární acidózy nebo kompletního Fan‑ coniho syndromu. Ve většině případů však tubulární poruchy nebývají kli‑ nicky významné. Tito nemocní mívají po řadu let jen nepatrné snížení hodnot cle arence kre atininu a žádné či nepa‑ trné zvýšení hodnot kre atininu v séru. Podle některých a utorů je postupný pokles renálních funkcí v přímé so uvis‑ losti s množstvím vylučovaných leh‑ kých řetězců [25].

Nefrotický syndrom Typickým klinickým projevem jso u sy metrické otoky noho u. Typickými labo‑ ratorními nálezy je výrazná proteinuri e, hypo a lbuminemi e a hypoproteine‑ mi e, snížený onkotický tlak. Hodnota kre atininu v séru může, ale nemusí být zvýšená. Příčino u nefrotického syndromu bývá nejčastěji di abetická nefropa‑ ti e nebo některé formy glomerulonef‑ ritidy, nesmí se však zapomínat na to, že nefrotický syndrom může také být důsledkem AL‑ amylo idózy či mnoho‑ četného myelomu. Klinickým obrazem ani bi ochemickými nálezy nelze stano‑ vit eti ologicko u příčinu, tu je možné rozpoznat jedině bi opsi í ledviny.

Patofyzi ologi e a klinické projevy tubulárního poškození monoklonálním imunoglobulinem Ledviny jso u hlavním místem katabo‑ lizmu lehkých řetězců imunoglobulinů. Za fyzi ologických okolností je v krvi prokazatelné malé množství volných polyklonálních lehkých řetězců imuno‑ globulinů ve formě monomerů s mole‑ kulární hmotností kolem 22 kDa nebo ve formě dimerů. Metabolizmus těchto lehkých ře tězců závisí zcela na glomerulární fil‑

traci, snížení glomerulární f iltrace způsobí zvýšení koncentrace volných lehkých řetězců v krvi. Úbytek počtu nefronů vede ke kompenzačnímu zvý‑ šení filtrace, a tím i ke zvýšení nálože volných řetězců v ostatních nefronech, což zvyšuje nefrotoxický potenci ál leh‑ kých řetězců. Lehké řetězce díky malé molekule volně procházejí přes glomerulus do proximálního tubulu. Zde se dostá‑ vají do kontaktu s membráno u tubu‑ lárních buněk, na které jso u umístěny receptory, skládající se z tzv. megalinu a cubilinu [26– 29]. Po navázání na tyto receptory se dostávají volné lehké řetězce do nitra proximálních tubulár‑ ních buněk mechanizmem endocytózy. Snížení pH (okyselení) způsobí oddě‑ lení ligandu a receptoru uvnitř buňky. Receptory recyklují zpět na buněčno u membránu, kde čekají na další náklad, aby jej dopravily znovu do nitra buňky. Lysozymální enzymy pak hydrolyzují lehké řetězce na aminokyseliny, které se pak dostávají do oběhu. V tomto malém, fyzi ologickém množství, fyzi o logické volné lehké řetězce funkci led‑ vin neovlivňují. Fyzi ologický stav zná‑ zorňuje obr. 1. Nicméně transportní mechanizmus má svoje limity a saturace multiligan‑ dového endocytického receptorového komplexu vede k tomu, že se volné lehké řetězce dostávají do distálnějších částí nefronu a do moče. V případě monoklonální gamapa‑ ti e, kdy je produkováno větší množství monoklonálních lehkých řetězců, může docházet k poškození funkce proxi‑ málních tubulů v různém rozsahu. Za patofyzi ologicko u podstatu poškození epiteli í proximálních tubulů se považují fyzikálně‑chemické vlastnosti mono‑ klonálních lehkých řetězců, díky nimž dochází k agregaci lehkých řetězců po endocytóze a tvorbě takových prosto‑ rových forem lehkých řetězců, které jso u obtížně hydrolyzovatelné. Proto dochází k distenzi endolysozomál‑ ního systému, k akumulaci nehydro‑ lyzovatelných monoklonálních leh‑ kých řetězců v buňkách, což způsobuje

Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861


glomerulus stočená část proximálního tubulu

kůra

toxické poškození distální tubulus 5–10 mg/den je vylučováno močí

filtrace lehkých řetězců

zevní dřeň

absorpce 10–30 g/den

válec Válec v luminu tubulu tlustá část vzestupného ramena Henleovy kličky tvorba válců z lehkých řetězců a Tamm-Horsfallova proteinu

vnitřní dřeň

Poločas volných lehkých řetězců v séru je 2– 6 hodin a jso u natolik malé, že volně procházejí bazální membráno u a póry glomerulár‑ ních kapilách do ultrafiltrátu. Profiltrované volné lehké řetězce jso u re absorbovány a katabolizovány v buňkách proximálního tubulu. V proximálním tubulu může být denně re absorbováno a následně katabolizováno 10– 30 g těchto malých, volně prostupných bílko‑ vin. Při překročení resorpční kapacity tubulárních buněk pro volné lehké řetězce nebo v rámci toxického poškození tubulárních buněk volné lehké řetězce procházejí nefronem až do Henleovy kličky. V Henleově kličce volné lehké řetězce gelifikují a konstituují neroz‑ pustné válce. Matrix těchto válců tvoří Tamm- Horsfallův protein, který je produkován v tlustém raménku Henleovy kličky. Selhání led‑ vin je často u komplikací mnohočetného myelomu a jeho nejčastější formo u je „myelomová ledvina“ (cast nephropathy), charakteri‑ zovaná nálezem válců v distálním tubulu a ve sběrných kanálcích.

Obr. 1. Fyziologický stav metabolizmu lehkých řetězců. funkční a morfologické změny těchto buněk. Důvod, proč fyzi ologické lehké řetězce nepoškozují proximální tubuly, zatímco monoklonální ano, je zřejmě dán mutací genu lehkého řetězce, která vede k diskrétním změnám v molekule těchto řetězců [30]. Pokud se u tohoto typu poško‑ zení provede histologické vyšetření, je patrné poškození proximálních tubulů způsobené depozity lehkých řetězců v tubulárních buňkách, charakteristic‑ ko u tubulární změno u je homogenní rozšíření bazálních membrán ne atro‑ fických tubulů. Dále bývají pomocí imunofluorescenčních nebo imunope roxidázových metod prokazována de pozita lehkých řetězců podél bazálních

Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861

membrán a v interstici u. Dále jso u po pisovány různě těžké změny: atrofi e kar‑ táčkového lemu, vakuolizace buněk, nekrózy a deskvamace tubulárních buněk apod. U minority případů lze při bi optic‑ kém vyšetření prokázat v cytoplazmě proximálních tubulárních epiteli í krys‑ talické inkluze při vyšetření konvenční opticko u mikroskopi í. Pomocí imuno fluorescence lze prokázat restrikci leh‑ kých řetězců v proximálních tubulech, elektronově mikroskopickým vyšetře‑ ním lze opět u části postižených proká‑ zat krystalo idní intracytoplazmatické struktury [31]. Endocytóza strukturálně změněných volných lehkých řetězců, které nepod‑

léhají tak snadno enzymatické hydro‑ lýze jako fyzi ologické lehké řetězce, je hlavním mechanizmem vzniku tubulár‑ ních poruch. Ve většině případů však tyto funkční tubulární poruchy, defekty v acidifikaci a koncentraci, nejso u kli‑ nicky manifestní a jen zcela výjimečně se vyvine kompletní forma získaného Fanconiho syndromu.

Fanconiho syndrom Je charakterizován renální tubulární acidózo u typu II, defektními transport‑ ními procesy spřaženými s transportem sodíku, které vedo u k amino acidurii, glykozurii, hyperchloremické metabo‑ lické acidóze, hypokalemii, tubulární proteinurii a hypo urikemii. Hlavní kli‑ 851


se standardně screeningově neprová‑ dějí odpovídající di agnostické kroky pro stanovení této di agnózy.

Patofyzi ologi e a klinické projevy odlitkové nefropati e s následno u tubulární nekrózo u Patofyzi ologi e a morfologi e odlitkové ne fropati e Obr. 2. Odlitkový válec z moče paci enta s mnohočetným myelomem. nicko u manifestací je pak osteomala‑ ci e, polyuri e, chronická acidóza, epi‑ zody dehydrace a přechod do renální insufici ence. Bi opsi e ledvin v těchto případech popisuje typické krystalické či fibrilární inkluze v cytoplazmě buněk proximálních tubulů, tvořené lehkými řetězci, i když u části paci entů moho u jakékoli krystalické formace chybět, dokonce i při užití elektronové mik‑ roskopi e. U části paci entů s plně vyvi‑ nutým Fanconiho syndromem může být při bi optickém vyšetření přítomna typická odlitková nefropati e [32]. Fanconiho syndrom může ohlašovat mnohočetný myelom. Lehké řetězce, které způsobují tento syndrom, jso u obvykle typu k a podrodiny k- 1 a mají další aberace, které vedo u k jejich krys‑ talizaci. Vznik Fanconiho syndromu záleží nejen na kvalitě těchto řetězců, ale také na jejich kvantitě. Předpokládá se, že při větší kvantitě těchto lehkých řetězců by docházelo k závažnějšímu typu poškození ledvin [33]. Uvádí se, že při plně vyjádřeném Fanconiho syn‑ dromu obvykle není přítomna nefro‑ pati e z odlitkových válců, z čehož se dedukuje, že lehké řetězce způsobu‑ jící Fanconiho syndrom mají jiné che‑ micko‑fyzikální vlastnosti a zřejmě se nevážo u na Tammův- Horsfallův pro‑ tein [34]. Z pohledu hematologa musíme říci, že stanovení di agnózy získaného Fan‑ coniho syndromu u mnohočetného myelomu je zcela výjimečné a je obtížné říci, zda proto, že incidence plně vyjá‑ dřeného syndromu je velmi malá, nebo proto, že u mnohočetného myelomu 852

Původní studi e dávaly odlitkovo u nefro patii do so uvislosti s lehkými řetězci l, následující práce však nepotvrdily pre‑ dominanci některého z typu lehkých řetězců u odlitkové nefropati e [10]. Patofyzi ologickým podkladem vzniku odlitkové nefropati e a akutní tubulární nekrózy je tvorba monoklonálních leh‑ kých řetězců v množství, které vysoce přesahuje vstřebávací vlastnosti pro‑ ximálního tubulu, takže volné lehké řetězce se volně dostávající do distál‑ ních tubulů a sběrných kanálků. Zde se setkávají s Tammovým- Horsfallovým proteinem, vážo u se na něj a precipi‑ tují ve formě odlitkových válců. Tammův- H orsfallův protein tvoří nejvýznamnější podíl fyzi ologicky se vyskytujících bílkovin v moči. Tammův- Horsfallův protein je tvořen v ascen‑ dentní části Henleovy kličky a v solu‑ bilní formě je detekován v tekutině distálního tubulu a posléze v moči. V pokusech na krysách bylo proká‑ záno, že zvýšený perorální příjem soli zvyšuje množství Tammova- Horsfallova proteinu v moči [35,36]. Rychlost, s jako u se tvoří odlitkové válce, záleží nejen na koncentraci leh‑ kých řetězců v distálním tubulu, ale také na jejich fyzikálně‑chemických vlastnostech. Lehké řetězce, vytváře‑ jící odlitkovo u nefropatii, mají obvykle vyšší izoelektrický bod a častěji jso u typu l [24]. Nejdůležitější pro vytvo‑ ření odlitkového válce je však afinita lehkých řetězců k Tammovu- Horsfal‑ lovu proteinu. Bylo zjištěno, že důležitá doména pro vazbu lehkých řetězců na Tammův- H orsfallův protein je CDR3 regi on imunoglobulinu [36]. Při studi u pomocí in vivo izolované mikroperfuze bylo zjištěno, že odlitkové válce vznikají po uze v distální části nef‑

ronu, počínaje silno u částí ascendent‑ ního raménka Henleovy kličky. Izolo‑ vaná obstrukce nefronu způsobí zvýšení tlaku v proximálních částech nefronu, jejímž důsledkem je atrofi e nefronu pro‑ ximálně od místa obstrukce. So učasně dojde ke snížení průtoku krve glomeru‑ lem. Zvýšený tlak v nefronu způsobí tubulární rupturu, což pak indukuje vznik interstici ální nefritidy. Četnost odlitkových válců v tubulech popi‑ sovaná při vyšetření však není přímo úměrná míře interstici á lní f ibrózy a tubulární atrofii, ačkoliv vznik odlit‑ kového válce má zásadní roli v patoge‑ nezi tohoto typu poškození. Odlitkové válce lze zachytit také při mikrosko‑ pickém vyšetření moče (obr. 2) a je možné je prokázat pomocí bi opsi e ledviny s imunofluorescenčním nebo imunoperoxidázovým průkazem leh‑ kých řetězců, které myelom produkuje (obr. 3). Odlitková nefropati e je ve svě‑ telné mikroskopii charakterizována dila‑ tovanými atrofickými renálními tubuly s eozinofilními válci v distálních tubu‑ lech. Tyto válce jso u tvořené především monoklonálními lehkými řetězci a Tam‑ movým- Horsfallovým proteinem a dále pak fibrinogenem a albuminem. Mak‑ rofágy vytvářejí kolem těchto vícevrstev‑ ných válců mnohojaderné buňky (gi ant cells). Válce, makrofagická a obrovsko‑ buněčná re akce jso u prakticky di agnos‑ tické. Interstici ální nefritida s fibrózo u obvykle komplikuje tubulární formy poškození ledviny monoklonálním imu‑ noglobulinem. Při imunofluorescenč‑ ním vyšetření moho u válce obsahovat oba lehké řetězce z důvodu zachytávání normálních lehkých řetězců, imuno fluorescenční vyšetření tedy nemusí být přínosné. Tento typ postižení, odliková nefropati e (cast nephropathy), je nej‑ častější forma poškození ledviny u mye‑ lomu neboli „myelomové ledviny“. Míra nevratného poškození funkce ledviny koreluje hlavně s míro u interstici ální fibrózy a tubulární atrofi e [10].

Klinický obraz Paci enti s odlitkovo u nefropati í mají obvykle závažno u renální insufici enci. Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861


Asi v 50 % se rozvine akutní renální selhání v so uvislosti s vlivy, které akce‑ lerují precipitaci (dehydratace, infekce, hyperkalcemi e, kontrastní jodové látky či vyšší dávky nestero idních antiflogis‑ tik). A ačkoliv je proteinuri e přítomna u všech nemocných, méně než 10 % má nefrotický syndrom. Riziko akutního selhání so uvisí s množstvím vylučova‑ ných lehkých řetězců. Renální insufi‑ ci ence byla nalezena u 16 % nemocných s odpadem lehkých řetězců menším než 1 g/ 24 hod, u 47 % s odpadem mezi 1 a 10 g/ 24 hod a 63 % s odpa‑ dem nad 10 g/ 24 hod [37]. Di agnózu odlitkové nefropati e lze stanovit po uze histologicky.

Léčba renální insufici ence u mnohočetného myelomu, která nejčastěji vzniká právě na základě odlitkové ne fropati e Akutní renální selhání u mnohočet‑ ného myelomu má s vysoko u pravdě‑ podobností patofyzi ologický podklad ve výše popsané odlitkové nefropatii. Prvním akutním léčebným opatřením by měla být agresivní hydratace, dosa‑ hující di urézy 2– 3 litrů denně, alkalizace moče, přerušení podání nestero idních antiflogistik, pokud byly podávány.

Protimyelomová léčba s co nejrychlejším nástupem léčebné odpovědi Dále je nutné zahájit co nejdříve anti‑ myelomovo u léčbu a preferovat léčbu s rychlým nástupem léčebného účinku, neboli s rychlým poklesem tvorby mo noklonálního imunoglobulinu. Z hle diska rychlosti nástupu léčebného účinku jso u mezi léčebnými režimy značné rozdíly. Cílem léčby je co nej‑ rychleji utlumit tvorbu lehkých řetězců, aby mohly nasto upit reparativní změny v ledvině, a tím došlo i ke zlepšení funkce. Při volbě protimyelomových léků je třeba znát jejich farmakokinetická data při renální insuf ici enci. Dříve se po užíval léčebný režim obsahující doxorubicin, vinkristin a dexameta‑ zon, tyto léky není nutné redukovat při Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861

Obr. 3. Průkaz pomocí biopsie ledviny s imunofluorescenčním nebo imunope roxidázovým průkazem lehkých řetězců, které myelom produkuje. renálním selhání. V so učasnosti se jako optimální jeví kombinované léčebné režimy, obsahující bortezomib nebo thalidomid, neboť léčebný efekt – po‑ kles tvorby monoklonálního imuno‑ globulinu – nastupuje velmi rychle. Bortezomib se také nemusí při renál‑ ním selhání redukovat. Možné je zvolit i léčebný režim obsahující thalidomid, jehož dávky se rovněž nemusí reduko‑ vat při selhání ledvin [38,39].

Přínos plazmaferézy pro nemocné s myelomovo u ledvino u Otázko u, která byla řešena formo u popisů případů [40] a dále 2 men‑ šími studi emi a 1 větší randomizova‑ no u studi í, je, zda je přínosné prove‑ dení akutní plazmaferézy s cílem snížit nálož monoklonálního imunoglobu‑ linu, a tedy i volných lehkých řetězců. První 2 malé studi e obsahovaly nevelký počet nemocných, první studi e obsa‑ hovala 29 nemocných [41], druhá cel‑ kem po uze 21 nemocných [42]. Obě tyto studi e popsaly přínos plazma‑ ferézy, leč pro malý počet nemocných neměly výsledky Johnsonovy studi e statisticko u významnost. Od těchto 2 malých studi í se však dříve odvozo‑ valo doporučení plazmaferéz u osob

s monoklonální gamapati í a závaž‑ ným renálním selháním. Teoreticko u slabostí této léčebné metody je však skutečnost, že patofyzi ologicky jso u významné volné lehké řetězce, a niko‑ liv kompletní molekula monoklonál‑ ního imunoglobulinu a že přítomnost volných lehkých řetězců není omezena na intravaskulární objem. Doposud největší klinicko u stu‑ dii hledající odpověď na otázku, jak dalece pomáhá plazmaferéza k obno‑ vení funkce ledvin, publikoval Clark v roce 2005. Do této studi e bylo zařa‑ zeno 104 nemocných s nově di agnos‑ tikovaným mnohočetným myelomem a s akutním selháním ledvin ze 14 cen‑ ter. Všichni byli léčeni konvenční che‑ moterapi í a jedna skupina měla k této standardní léčbě ještě navíc 5– 7 plaz‑ maferéz. Celkem 30 % nemocných vyžadovalo v úvodu di alýzu. V prů‑ běhu 6 měsíců byla di a lýza ukon‑ čena u 36,8 % nemocných v kontrolní skupině a u 41,6 % paci e ntů pod‑ sto upivších opakované plazmaferézy. Nově byla di alýza v průběhu 6 měsíců zahájena u 20 % nemocných v každé skupině. Mezi skupino u s plazmaferé‑ zo u a skupino u kontrolní nebyl nako‑ nec signifikantní rozdíl v počtu úmrtí, 853


nutnosti chronické di alýzy ani v počtu případů s přetrvávající těžko u renální insufici encí (58 vs 69 %). Tato studi e tedy neprokázala přínos plazmaferézy při so učasné chemoterapii a případné di alyzační léčbě [43,44].

Odstraňování lehkých řetězců pomocí hemodi alýzy Nová technologi e hemodi alýzy umož‑ nila odstraňovat z plazmy volné lehké řetězce. Podařilo se to pomocí di aly‑ zační kolony Gambro HCO 1100, která se ze všech testovaných kolon jevila v tomto ohledu nejúčinnější. Podstato u metody je membrána, které propo uští přes svoji stěnu i molekuly volných leh‑ kých řetězců. Klinické testy prokázaly, že koncentrace volných lehkých řetězců poklesla o 35– 70 % v průběhu prvních 2 hod di alýzy, po přerušení di alýzy však docházelo k vyrovnávání koncentrací mezi intravaskulárním a extravaskulár‑ ním prostorem, koncentrace lehkých řetězců se opět navýšily, ale již nedosáhly původních hodnot. A tak se při opa‑ kovaných di alýzách zároveň snižovala hladina volných lehkých řetězců. U jed‑ noho nemocného se to uto metodo u podařilo v průběhu 6 týdnů odstranit 1,7 kg volných lehkých řetězců. Hemo‑ di alýza s pomocí di alyzační kolony Gambro HCO 1100 umožnila konti‑ nu ální bezpečné odstraňování velkých kvant lehkých řetězců. Zda bude mít tento postup klinický přínos, ukážo u jedině větší klinické studi e [45]. Transplantace ledviny Transplantace ledvin není standard‑ ním postupem pro obvykle nepříznivo u prognózu nemocných. Nicméně Kor‑ bet [10] uvádí, že v případě kompletní remise trvající déle než 1 rok a nutnosti chronické di alýzy je možné zvažovat transplantaci ledviny. Zásadní však je, že musí být kompletní remise s nega‑ tivní imunofixací a normálním výsled‑ kem vyšetření volných lehkých řetězců, jinak dojde k odlitkové nefropatii v transplantované ledvině [46]. V ČR se u myelomu s renálním selháním transplantace neprovádí, přítomnost ma 854

ligní nemoci je obecno u kontraindikací, a to nejen pro nedostatek vhodných ledvin. Dlo uhodobá imunosupresivní léčba cyklosporinem A a případně kortikostero idy výrazně snižuje T bu něčno u imunitu, a tím i protinádoro vo u aktivitu imunitního systému. To může způsobit akceleraci průběhu již přítomného maligního onemocnění a so uvisí to se zvýšeno u četností malig‑ ních onemocnění u osob dlo uhodobě užívajících imunosupresivní léky. Nic‑ méně v dnešní době, kdy jso u díky novým lékům dosahovány kompletní remise, někdy i na molekulární úrovni s dlo uhodobým trváním, bude možná tato otázka znovu diskutována.

Amylo idóza a amylo idová nefropati e Amylo idóza není jednotno u nemocí. Jde o název skupiny chorobných stavů, které mají jednu společno u vlastnost, extrace‑ lulární ukládání nerozpustných fibrilár‑ ních proteinů. Termínem amylo id nazval Virchow v roce 1854 patologický extra‑ celulární materi ál v játrech. V následují‑ cích letech bylo zjištěno, že amylo id lze barvit konžsko u červení. V normálním světelném mikroskopu jso u takto obar‑ vené amylo idové hmoty červené, v pola‑ rizovaném světle jso u však jasně zelené. Téměř za 100 let po objevení amylo idu byla pomocí elektronového mikroskopu popsána speci ální fibrilární struktura amylo idu, která so uvisí s jeho histoche‑ mickými vlastnostmi. Všechny druhy amylo idu jso u složeny z line árních, nerozvětvených fibrilárních proteinů v b konfiguraci. Amylo idová hmota však obsahuje ještě nefibrilární glykoprotein (amylo idovo u kompo‑ nentu P) a glukózaminoglykany. To, že podstatu některých typů amy‑ lo idu tvoří fragmenty lehkých řetězců imunoglobulinů, bylo objeveno v roce 1971. Později se zjistilo, že i jiné pro‑ teiny neimunoglobulinové povahy mo ho u vytvářet amylo idové hmoty. To je podstato u re aktivní (sekundární) amy‑ lo idózy a famili árních amylo idóz. Moderní klasifikace amylo idóz je za ložena na identifikaci proteinů, které

tvoří amylo idové fibrily (WHO– IUIS Nomenclature subcomitee, 1993). Plazmatické proteiny vytvářející amy‑ lo id jso u velmi různorodé a chemicky nepříbuzné, přesto všechny tvoří amy‑ lo idová depozita s typicko u b fibri‑ lární strukturo u. Chemicko u klasifikaci amylo idóz uvádí tab. 3. Amylo id je v podstatě definován svojí afinito u ke konžské červeni a jakýkoli proteinový materi ál s to uto afinito u a charakteristickým zeleným dvojlomem v polarizovaném světle je definován jako amylo id. Stejné vlastnosti mají i ně které intracelulární bílkovinné agregáty, a proto je pojetí po uze extracelulárního výskytu amylo idu již překonané [47]. Ze všech typů amylo idóz je nejčas‑ tější AL‑ amylo idóza (AL‑ amylo id light chain). AL‑ amylo idóza může prová‑ zet mnohočetný myelom a méně často i Waldenströmovu makroglobuline‑ mii, pak jde o sekundární AL‑ amylo i dózu. V případě, že maligní lymfocy tární či plazmocytární proliferace není prokázána, po u žívá se termín pri‑ mární AL‑ amylo idóza. V těchto pří‑ padech se jedná o benigní klonální proliferaci jako u monoklonální gama‑ pati e nejistého významu, benigní klon plazmocytů však produkuje toxické lehké řetězce, které mají potenci ál tak závažně poškodit orgány a tkáně, že nemocný na toto poškození umírá. Pro nedostupnost údajů z České republiky demonstrujeme incidenci amylo idózy čísly z USA. Incidence pri mární systémové AL‑ a mylo i dózy je 0,8/ 100 000 obyvatel. Incidence trans thyretinové amylo idózy není přesně známa ani v USA, ví se po uze, že se vyskytuje méně často než AL‑ amy‑ lo idóza. Amylo idóza způsobená uklá‑ dáním b- 2 mikroglobulinu provází po u ze di a lyzované paci e nty. Obje‑ vuje se po 5– 10 letech di alyzační léčby a velmi často u se stává po 15 letech.

Patofyzi ologi e amylo idóz AL‑ amylo idóza Záměna aminokyselin v lehkém řetězci nebo chybění některých aminokyselin destabilizuje lehký řetězec a je příčino u Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861


Tab. 3. Chemická klasifikace amylo idóz. WHO- IUIS nomenclature subcomittee: Nomenclature of amylo id and amylo idoses [48]. Typ amylo idu AL

Prekurzorový protein lehké řetězce Ig

Distribuce Klinické příznaky systémová primární systémová amylo idóza, amylo idóza spojená s myelomem AH těžké řetězce Ig systémová amylo idóza spojená s chorobo u těžkých řetězců AA sérový amylopeptid A systémová sekundární amylo idóza provázející chronické infekce a dále také famili ární středozemní horečku ATTR transthyretin systémová dědičná amylo idóza, postihující hlavně ledviny játra a srdce, vyšší výskyt v Dánsku AApoA1 apolipoprotein‑A1 systémová famili ární amylo idóza postihující játra, ledviny, srdce AApoA2 apolipoprotein‑A2 systémová famili ární amylo idóza postihující ledviny a srdce AGel gelsolin systémová famili ární amylo idová polyne uropati e (Finsko) Ab2m b- 2mikroglobulin systémová amylo idóza vznikající při di alýze, postihující kosti, klo uby, vazivo, chrupavky Ab Ab protein prekurzor mozek získaná či famili ární amylo idóza postihují mozek (Alzheime‑ rova nemoc); hereditární cerebrální angi opati e, v Dánsku se vyskytující forma mozkového poškození amylo idem s mozko‑ vým krvácením Apel pri on protein mozek získaná či hereditární forma nemoci ABri ABri protein precursor hereditární britská famili ární demence ACys cystatin‑C mozek generalizované depozice s dominantním postižením moz‑ kových tepen, které má za následek krvácení (amylo idová angi opati e – islandský typ) AScr proteinový prekurzor skrapi e mozek spongi oformní encefalopati e, včetně kuru a Cre utzfeldtovy-Jakobovy nemoci AANF atri ální natri uretický faktor srdce izolovaná amylo idóza srdce AIAPP „islet associ ated peptide“ pankre as amylo idóza ostrůvků pankre atu, di abetes mellitus 2. typu A Lys lysozym systémová hereditární systémová amylo idóza nezpůsobující polyne uro‑ pati e, postihující ledviny, játra a slezinu A Fib fibrinogen A- a ledviny hereditární amylo idóza postihující dominantně ledviny i systémová

ukládání těchto řetězců ve formě amy‑ lo idu. Fibrily AL‑ amylo idu jso u tvo‑ řeny N‑terminálním fragmentem leh‑ kého řetězce, obsahují jeho vari abilní část a zlomek konstantní části. Speci‑ fické vlastnosti aberantního lehkého řetězce jso u příčino u, proč je u jed‑ noho paci enta postižen dominantně ten či onen orgán. AL‑ amylo id je většino u tvořen l ře tězci, méně často k řetězci. Zcela výjimečné jso u popisy amy‑ lo idu tvořené fragmenty vari abilní části těžkého řetězce, které tvoří tzv. amy‑ lo idózu z těžkých řetězců (haevy chain amylo idosis).

AA- amylo idózy AA- amylo id je tvořen sérovým amy‑ lo idovým A- proteinem (SAA), což je protein akutní fáze tvořený jako odpo‑ věď na zánět. Amylo idový A- protein Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861

je tvořen v játrech jako důsledek vyš‑ ších hladin interle ukinů tvořených při zánětu (Il- 1, Il- 6 a TNF). Existuje více typů sérových amylo idových A- pro‑ teinů, lidský AA- amylo id je tvořen nej‑ méně 5 molekulárními formami séro‑ vých amylo idových A- proteinů. S částečným potlačením mnoha chronických infekcí, např. tuberku‑ lózy a osteomyelitidy, se velmi pod‑ statně snížil i výskyt AA- amylo idózy. Stále je však dosti paci entů s revmatic‑ kým klo ubním onemocněním, zejména s revmaticko u artritido u a Bechtěrevo‑ vo u chorobo u, a také s nespecifickými chronickými záněty střeva, např. Cro‑ hnovo u chorobo u, u nichž se s AA-amy‑ lo idózo u můžeme stále ještě setkat.

Stanovení di agnózy Základem stanovení di agnózy je odběr histologi e a požádání patologů o prů‑

kaz amylo idu. Dle definice amylo id může být di agnostikován po uze mor‑ fologicky, žádné klinické, radi ologické nebo sérologické vyšetření nenahrazuje vyšetření tkáňového vzorku pro defi‑ nitivní di agnostický průkaz. Běžně se provádí necílený odběr sliznice rekta. V literatuře se popisuje průkaz amy‑ lo idu v aspirovaném podkožním tuku, tato metoda však není standardně prováděna na všech pracovištích a my s ní vlastní zkušenosti nemáme. Litera‑ tura uvádí, že bi opsi e sliznice rekta je senzitivnější než aspirační bi opsi e tuku a umožňuje širší imunohistochemické vyšetření. Senzitivita rektálních bi opsi í kolísá v rozsahu 70– 97 % a závisí pře‑ devším na množství vyšetřované tkáně [47]. Falešno u negativitu lze očeká‑ vat až v 60 % případů, pokud bi optický vzorek nezahrnuje submukózu. V pří‑ padě negativního výsledku a podezření 855


na orgánové postižení nezbývá nic jiného než získat histologii ze suspekt‑ ního místa depozice amylo idu. Pro průkaz se po užívá dvojlom pola‑ rizovaného světla a dichro izmus indu‑ kovaný vazbo u konžské červeně na fibrily amylo idu. Re akce je velmi spe‑ cifická. Falešně pozitivní nebo falešně negativní výsledky jso u obvykle způ‑ sobeny defektní techniko u barvení, ne adekvátní mikroskopicko u výbavo u nebo vznikají v důsledku velmi malých množství amylo idu. Velmi citlivá, ale méně specifická je vazba fluorogenu – ti oflavinu-T a - S na amylo id. Všechny druhy amylo idu obsahují P-kompo‑ nentu, ktero u lze příslušnými protilát‑ kami prokázat. Fibrilární struktura amylo i du je dobře patrná elektronovým mikro‑ skopem, jímž lze prokázat přítomnost 8– 10 nm silných fibril. U mnoha cho‑ rob se nicméně moho u vyskytno ut bi ochemicky různá depozita mikro‑ fibril, některá ultrastrukturálně velmi podobná fibrilám amylo idu. Průkaz konžsko u červení a imunohistoche‑ mická detekce amylo idové P- kompo‑ nenty je tak metodo u volby při odlišení od jiných fibrilárních depozit. Pokud se prokáže obecně amylo id, je dalším úkolem stanovit jeho eti olo‑ gii. Protože nejpravděpodobnější je AL‑ amylo idóza, je cílem dalších vyšet‑ ření prokázání lymfocytární či plazmo‑ cytární klonální proliferaci. Logické by bylo v případě průkazu amylo idu dalšími vyšetřeními proká‑ zat jeho typ. Neexistují žádné histolo‑ gické znaky, které by umožnily rozlišit jednotlivé formy amylo idu. Historicky byla užívána re akce s manganistanem draselným k odlišení AL‑ a AA- amy‑ lo idu, v so učasnosti jso u po užívány specifičtější metody, např. imunohisto‑ chemické, dvojitá imunodifuze, Wes‑ tern blottingu a další. Typizace amy‑ lo idu však zvláště u AL‑ amylo idózy není tak lehce proveditelná, protože lehké řetězce, z nichž je amylo id tvo‑ řen, se obvykle nedaří prokázat imu‑ nohistochemicko u re a kcí, neboť komerčně dostupné protilátky proti 856

lehkým řetězcům jso u zaměřeny proti jejich konstantní části. Amylo idová depozita jso u tvořena dominantně va‑ ri abilní částí lehkých řetězců a mimo to v průběhu amylo idogeneze dochází ke změnám prostorové struktury. Proto imunohistochemické re akce, proka‑ zující antigeny lehkých řetězců v amy‑ lo idu, moho u být falešně negativní; udává se po uze 40% senzitivita při užití komerčně dostupných protilá‑ tek. Negativní výsledek proto nevylu‑ čuje AL‑ amylo id. Naopak falešná pozi‑ tivita může být způsobena běžno u přítomností imunoglobulinů v amy‑ lo idu neimunoglobulinového původu. Z tohoto důvodu se snažíme podezření, že se jedná o AL‑ amylo id, podepřít prů‑ kazem monoklonální gamapati e a pro‑ vádíme následující vyšetření: • trepanobi opsi e kostní dřeně a vyšet‑ ření klonality plazmocytů + průkaz amylo idu v kostní dřeni • průkaz monoklonální gamapati e s po mocí imunofixačního vyšetření krve a moče • kvantitativní stanovení lehkých řetězců v séru (free light chain assay) U paci entů s AL‑ amylo idózo u bývá v kostní dřeni přítomno jen mírné zmnožení plazmocytů, pod 10 %, někdy však zmnožení plazmocytů nemusí být zachyceno vůbec. Morfologicky a bi olo‑ gicky odpovídá populace plazmocytů při primární AL‑ amylo idóze populaci plazmocytů u MGUS. Transformace této primární AL‑ amylo idózy do mno‑ hočetného myelomu je výjimečná. Na druhé straně bi optický nález v kostní dřeni odhalí plazmocytární prolife‑ raci počtem a dalšími znaky odpo‑ vídající mnohočetnému myelomu. V tomto případě pak mluvíme o sekun‑ dární AL‑ amylo idóze při mnohočetném myelomu.

Renální manifestace AL‑ amylo idózy AL‑ amylo idóza má nejširší spektrum orgánového postižení ze všech amy‑ lo i dóz. Potíže nemocného odrážejí postižení jednoho či více orgánů, kde je deponováno nejvíce amylo idu a kde

dochází k nejvýraznějšímu poškození tkáně či orgánu. Amylo i dová depozita v ledvinách bývají jak u mnohočetného myelomu, tak u primární systémové AL‑ amylo idózy. Amylo id je lokalizován obvykle v bazál‑ ních membránách kapilár a glomerulů, prvotní depozita jso u detekována ob vykle v mezangi u glomerulu. Tubuly a in terstici um jso u depozity méně často postiženy. Průkaz těchto změn je možný ve vzorku získaném renální bi opsi í. Monoklonální lehké řetězce jso u detekovatelné v moči u 70 % případů a ve většině případů jso u typu l [51]. Postižení ledvin je nejčastějším pro‑ jevem AL‑ amylo idózy (až 74 %). Pro‑ kázaná amylo idóza ledvin se v 50 % případů projeví nefrotickým syndro‑ mem (masivní proteinuri í , edémy a hypo albuminemi í, hypercholestero‑ lemi í). Dříve se za příčiny otoků jed‑ noznačně považoval snížený onkotický tlak, dnes je za hlavní příčinu otoků považována retence sodíku poškoze‑ nými ledvinami. Nejzávažnějším pro‑ jevem je anasarka. Koncentrace kre ati‑ ninu a urey v séru může být zpočátku normální či jen nepatrně zvýšená, teprve postupně vzniká renální insufi‑ ci ence s retencí dusíkatých látek, která má většino u chronický charakter a je detekována asi u 50 % paci entů s amy‑ lo idózo u ledvin. Závažná renální insufi‑ ci ence s retencí dusíkatých látek je pří‑ tomna u 18 % případů AL‑ amylo idózy ledvin. Pokud se analyzují příčiny nef‑ rotického syndromu u osob nemajících cukrovku, tak AL‑ amylo idóza ledvin je přítomna u 10 % z nich.

Léčba primární systémové AL‑ amylo idózy Cílem léčby je zcela zastavit tvorbu toxických lehkých řetězců maligním či benigním klonem plazmocytů. Pokud se podaří léčbo u dosáhno ut vymizení lehkých řetězců z moče a krve (hemato logická léčebná odpověď), pak obvykle ještě několik měsíců trvá, než dojde ke zlepšení funkce amylo i dem po škozených orgánů (orgánová léčebná odpověď). Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861


Pro léčbu AL amylo idózy se doporu‑ čuje intenzivní léčba jako u mnohočet‑ ného myelomu. Vysokodávkovaná chemoterapi e s a u tologní transplantací má však pod‑ statně vyšší mortalitu (10– 30 % dle výběru nemocných) než u mnohočet‑ ného myelomu, a proto je tato léčbě proveditelná jen u osob mladších 65 let, které nemají závažné poškození tkání či orgánů. Nověji byly z některých zahraničních pracovišť popsány úspěchy kombino‑ vaných léčebných postupů, které obsa‑ hují jedno čí více klasických cytostatik, vysoké dávky dexametazonu a bortezo mib nebo thalidomid. Bortezomib a tha lidomid však zatím nemají registraci pro léčbu primární AL‑ amylo idózy. Lze je však po užít, pokud se jedná o AL‑ amylo idózu provázející mnoho‑ četný myelom. Léčbu AL‑ amylo idózy monitorujeme dle odpadu lehkých řetězců v moči za 24 hod a dle výsledků analýz volných lehkých řetězců v plazmě. U paci entů do 65 let v dobrém stavu je indikována vysokodávkovaná che‑ moterapi e a a utologní transplantace krvetvorných buněk, pokud není pří‑ tomno závažné poškození orgánů. Nutno však zdůraznit, že orgánové po škození amylo idovými depozity zhor‑ šuje toleranci léčby. Symptomatická léčba někdy vyžaduje kličková di uretika, v případě hyper‑ tenze jso u léčbo u první volby ACE inhi‑ bitory. Častější je však těžká hypotenze způsobená a u tonomní ne u ropati í . Nefrotický syndrom je spojen s hyper‑ ko agulačním stavem [52– 60].

Klinické projevy a léčba AA- amylo idózy AA‑ amylo idóza neboli sekundární (též re aktivní) amylo idóza provází chro‑ nické zánětlivé nemoci, dříve to bývaly infekční nemoci, dnes bývá příčino u AA‑ amylo idózy nejčastěji revmato idní artritida, Bechtěrevova nemoc či Cro‑ hnova choroba. Tato AA-amylo idóza se projevuje nejčastěji poškozením led‑ vin, případně hepatomegali í a spleno‑ Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861

megali í. Na Mayo Clinic tvořil tento typ amylo idózy jen 10 % všech amy‑ lo idóz. Poškození srdce je u AA‑ amy‑ lo idózy vzácné. Ale i pokud je echokar‑ di ograficky patrné, nevede k srdečnímu selhání jako u AL‑ amylo idózy srdce. Makroglosi e se u AA‑ amylo idózy nevy‑ skytuje, podobně jako se nevyskytuje u transtyretinové amylo idózy. Podstato u léčby je velmi aktivní léčba chronické zánětlivé nemoci, která způ‑ sobila tuto AA‑ amylo idózu.

Nemoc způsobená depozity monoklonálních lehkých řetězců v ne amylo idové podobě (light chain depositi on dise ase) V anglické literatuře existuje termín light chain depositi on dise ase, který je standardně po užíván po mnoho let. Do češtiny jej přeložíme jako „nemoc z ukládání lehkých řetězců“, přičemž budeme respektovat, že je tím míněna nemoc z ukládání lehkých řetězců v ne amylo idové podobě. I AL‑ amylo idóza je patofyzi ologické nemocnění z uklá‑ dání lehkých řetězců, nicméně drtivá většina anglických publikací označuje pod pojmem light chain depositi on dise ase právě patologická depozita amorfních ne amylo idových forem leh‑ kých řetězců, většino u typu k. Jedná se o velmi vzácné onemocnění. První popis této nemoci u paci entů s renální insufici encí, způsobeno u gra nulárními ne amylo idovámi depozity v ledvině, v nichž byly prokázány lehké řetězce, zveřejnil Randall [61] v roce 1976. Tato depozita nere agovala s konžsko u červení, což znamenalo, že lehké ře tězce nejso u uloženy ve formě amylo idu. Nemoc z ukládání těžkých řetězců je velmi výjimečná, provází výjimečně lymfoproliferativní choroby. Podsta‑ to u této nemoci je tvorba abnormál‑ ního těžkého řetězce (truncated haevy chain), který tvoří depozita v tkáních [62,63]. Podstato u light chain depositi on di se ase nemoci je maligní (65 %) či nema‑ ligní plazmocelulární proliferace (35 %), produkující monoklonální imunoglo‑ bulin. Ten je s pomocí imunofixace

detekovatelný u 94 % nemocných se zřetelno u dominancí lehkých řetězců k [64,65]. Nicméně jso u popsány i pří‑ pady, kdy jso u depozita lehkých ře tězců k di agnostikována morfologicky a přitom v moči a v krvi nebyl deteko‑ ván monoklonální imunoglobulin. Postižení ledvin je nejčastějším pro‑ jevem light chain depositi on dise ase. Symptomatická extrarenální depozita se vyskytují jen zřídka. U všech paci entů s light chain depositi on dise ase byla extrarenální depozita prokázána v srdci (21 %), v játrech (19 %) a na periferních nervech (8 %), ale i v CNS. Klinicky se light chain depositi on dise ase projevuje selháváním funkce ledvin. Proteinuri e nad 1 g/ 24 hod byla popsána u 84 % paci entů a 40 % nemocných mělo proteinurii odpoví‑ dající nefrotickému syndromu. Podezřelé z této formy nefropati e jso u všechny formy renální insufici ence u mno‑ hočetného myelomu, u nichž dochází k rychlému zhoršování funkce ledvin. Do klinického obrazu mimo proteinurii patří mikrohematuri e a hypertenze. Retence dusíkatých látek bývá ob vykle závažnější než v případě depozice amylo idových hmot v ledvině. Nemocní, u nichž je přítomen mno‑ hočetný myelom, mají vyšší pravděpo‑ dobnost akutního renálního selhání, pokud je jejich nemoc neléčená, než osoby, u nichž je podkladem nemoci nemaligní plazmocelulární proliferace typu MGUS. V případě mnohočet‑ ného myelomu při vyšším kvantu vylu‑ čovaných lehkých řetězců může být led‑ vina poškozována so učasně amorfními depozity lehkých řetězců a odlitkovými válci. Koexistence těchto dvo u patofy‑ zi ologických podkladů nefropati e byla popsána asi v 1/ 3 případů [66– 73]. Di agnostikovat lze tuto jednotku po uze pomocí bi opsi e ledviny. V op tické mikroskopii je charakteristická přítomnost mezangi álních uzlů, zesí‑ lení bazálních membrán glomerulárních kapilár a tubulů. Obraz nodulární skle‑ rózy v základním barvení (H&E, PAS) je histologicky těžko odlišitelný od di abe‑ tické glomerulosklerózy. V zásadě 857


u LCDD se noduly vyskytují difuzněji než u di abetické glomerulosklerózy. Histologický obraz LCDD je však velice vari abilní a nepřítomnost mezangi ál‑ ních uzlů nevylučuje toto onemocnění. Při nepřítomnosti nodulárních formací bývá fokální nebo difuzní mezangi ální expanze někdy se zvýšeno u buněčností. Pomocí imunofluorescence lze imuno‑ histochemickým barvením prokázat depozici monoklonálního imunoglobu‑ linu (řetězce k) v glomerulární bazální membráně, v mezangi u a v tubulární bazální membráně. V elektronomik‑ roskopickém obraze vidíme depozita nefibrilárního materi álu ve zmíněných lokalizacích. Diferenci ální di agnostika je velice široká. Zahrnuje di abeticko u glomeru‑ losklerózu, idi opaticko u nodulární glo‑ merulosklerózu, membranoprolifera‑ tivní glomerulonefritidu, amylo idózu a fibrilární glomerulonefritidu. Faktory, které způsobily to, že se lehké řetězce ukládají v oblasti bazální membrány glomerulů a tubulů, nejso u známy. Celkové přežití paci entů s light chain depositi on dise ase se uvádí kolem 49 měsíců, 31 % nemocných však žije déle než 8 let. Pro prognózu je zásadní bi ologický charakter plazmocelulární proliferace. Nepříznivými prognostickými faktory je vyšší věk, agresivní průběh myelomu a depozita lehkých řetězců i v dalších orgánech [74– 79].

Histi ocytóza s ukládáním krystalů (crystal storing histi ocytosis) Tato forma poškozování organizmu monoklonálním imunoglobulinem je ještě vzácnější než light chain depo‑ siti on dise ase. Poprvé byla popsána v roce 1978 Terashimo u a od té doby se objevují zprávy o asoci aci této jed‑ notky s plazmatickými a lymfo idními klonálními proliferacemi [76]. Crystal storing histi ocytosis je poru‑ cha, při níž dochází k intralysozomální kumulaci monoklonálního imunoglo‑ bulinu, který agreguje do krystalické 858

struktury. Krystaly jso u tvořeny povět‑ šino u lehkými řetězci k. Krystalické inkluze bývají nalézány v tkáňových histi ocytech (někdy i ve fibroblastech) měkkých tkáních či pa renchymatózních orgánech. V kostní dřeni byla popsána tato depozita jak v histi ocytárních, tak v plazmatických buňkách kostní dřeně. Dále byly krys‑ talické inkluze popsány v lymfatických uzlinách, ve slezině, játrech, žaludku, štítné žláze, v nadledvinách, ledvinách, ale také v rohovce, v kůži a ve varlatech [80,81]. Klinické příznaky této nemoci se liší dle toho, ve které tkáni dochází k de pozicím. Popsané případy nefropati e vzniklé na principu crystal‑ storing his‑ ti ocytózy shrnuje Stokes [82]. Klinicky se tento typ postižení nejčastěji manifesto‑ val akutní renální insufici encí, která byla zřejmě výsledkem tkáňové infiltrace his‑ ti ocytárními buňkami s deponovanými krystaly a akutním tubulárním poškoze‑ ním. U 8 z 10 popsaných případů nef‑ ropati e byly nalezeny krystalické inkluze nejen v ledvinách, ale také v buňkách kostní dřeně. Ve všech případech se jednalo o k řetězce, většino u (u 9 pří‑ padů z 10) byly tyto k řetězce deteko‑ vatelné i v moči. Krystalické inkluze byly nalezeny v bi optických preparátech nejen v interstici álních histi ocytech, ale také v tubulárních epiteli ích, v mezan‑ gi álních buňkách a v glomerulárních endoteli álních buňkách [83]. Základem léčby je eliminace pato‑ logického klonu, který produkuje tyto toxické lehké řetězce, čili dosažení kompletní remise nemoci. Je proto pochopitelné, proč je agresivní chemo‑ terapi e zahrnující vysokodávkovano u chemoterapii s a utologní transplan‑ tací a léčebné postupy obsahující nové léky (thalidomid, bortezomib) účin‑ nější než dřívější klasická léčba melfa‑ lanen a prednisonen [8,77,84].

Proliferativní glomerulonefritis způsobená monoklonálním imunoglobulinem Monoklonální imunoglobulin ve vzác‑ ných případech vytváří depozita v glo‑

merulech. Ve světelném mikroskopu se tento typ poškození ledvin proje‑ vuje difuzní endokapilární proliferativní glomerulonefritido u, charakterizova‑ no u endokapilární hypercelularito u a le ukocytární infiltrací. Monoklonální imunoglobulin vytváří elektron- denzní depozita zřetelná primárně v mezan‑ gi u a subendoteli álně. Při po užití imu‑ nofluorescence bylo prokázáno, že tato depozita mají monoklonální původ. V těchto případech nebyla depozita detekována v jiných částech ledvin, v tubulární membráně či interstici u. Komplementová depozita byla pří‑ tomna u 90 % a u 40 % paci entů byly snížené plazmatické koncentrace kom‑ plementu [77,85– 87].

Kryoglobulinemi e Kryoglobulinemi e je termín pro pří‑ tomnost bílkovin, které v cévním řečišti při poklesu teploty pod fyzi ologické rozmezí kryoprecipitují. Kryoglobulinemi e se klasifikuje dle komponenty, která precipituje. Kli‑ nické příznaky závisí na teplotě, při níž kryoprotein gelifikuje. Kryoglobulin I. typu je tvořen mono‑ klonálním imunoglobulinem IgM nebo případně jiným typem monoklonálního imunoglobulinu, který samostatně pre‑ cipituje při ochlazení, aniž by se speci‑ ficky vázal na jiné bílkoviny. Patofyzi olo‑ gickým podkladem klinických příznaků je intravaskulární precipitace kryoglo‑ bulinu a narušení cirkulace vlivem geli‑ fikace. Kryoglobulinemi e I. typu může mít těžké projevy, ale může být také po uhým laboratorním fenoménem bez klinických projevů. Závisí to na teplotě, při níž nastává kryoprecipitace. V pří‑ padě makroglobulinemi e se vyskytuje nejčastěji právě tento typ. Kryoglobulin II. typu je definován jako monoklonální imunoglobulin vázající se v chladu na Fc fragmenty polyklo‑ nálních imunoglobulinů jiných tříd. Typicky je to monoklonální imunoglo‑ bulin typu IgM, vázající se na Fc frag‑ menty polyklonálních imunoglobu‑ linů typu IgG. Monoklonální IgM má v tomto případě charakter revma‑

Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861


to idního faktoru. Tato nemoc je nazý‑ vána smíšená kryoglobulinemi e (mixed cryoglobulinaemi a). Kryoglobulin III. typu (synonymem polyklonální kryoglobulin) je tvořen po uze polyklonálními imunoglobuliny s tepelno u charakteristiko u kryoglobu‑ linů. Je pozorována nejčastěji v so uvis‑ losti s hepatitido u C. Typickými příznaky kryoglobuline‑ mi e I. typu je zbělení akrálních částí končetin nebo lividní zbarvení těchto okrsků pro prochlazení. V některých případech způsobuje chladovo u urtiku a také purpuru. Porucha prokrvení tkání na pokladě kryoglobulinu může vést i k trvalému poškození, nejtěžšími projevy jso u kožní ulcerace a nekrózy a případně poškození ledvin. Kryoglobulinemi e II. typu je imuno‑ komplexová choroba. Způsobuje vas‑ kulitidy dominantně malých cév kůže, ledvin, jater a periferních nervů. Typic‑ kým klinickým projevem je purpura. U Waldenströmovy makroglobuline‑ mi e se frekvence výskytu kryoglobuline‑ mi e pohybuje kolem 10 %. Dimopo ulos popisuje nález monoklonálního kryo‑ globulinu u 20 %, ale klinicky významné příznaky kryoglobulinemi e po uze u 5 % [88]. Klinicky se poškození ledvin při kryoglobulinemii projevuje asi u 20 % nemocných výrazno u proteinuri í až nefrotického charakteru a hematu‑ ri í. U 1/ 4 paci entů dominuje v obraze akutní nefritický obraz s hematuri í, hypertenzí a proteinuri í až s rozvojem akutní renální insufici ence [89]. Při histologickém vyšetření nalézáme nejčastěji obraz membranoprolifera‑ tivní glomerulonefrity typ 1 a typ 3. V některých případech může být obraz difuzní endokapilární proliferativní glo‑ merulonefritidy. Glomerulární depo‑ zita kryoglobulinů jso u v subendote‑ li ální a intraluminální lokalizaci, tvořící intrakapilární „proteinové tromby“, méně nápadně v mezangi u. Imunoflu‑ orescence prokáže glomerulární depo‑ zita komplementu a imunoglobulinů podle typu kryoglobulinu. V elektron‑ mikroskopickém obraze se v typických

Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861

případech nacházejí depozita se sub‑ strukturo u (mikrotubulární) přede‑ vším v subendoteli ální lokalizaci. Do diferenci ální di agnózy patří membra‑ noproliferativní glomerulonefritida a systémový lupus erythematodes.

Závěr Z výše uvedených odstavců vyplývá, že monoklonální imunoglobulin může poškodit ledviny a způsobit různě inten‑ zivní proteinurii, od nepatrného zvýšení nad fyzi ologicko u mez až po hodnoty odpovídající těžkému nefrotického syn‑ dromu. Nezávisle na míře proteinuri e může dojít k poškození funkce ledvin a k retenci dusíkatých látek. Proto u každého nemocného s pro‑ teinuri í či s retencí dusíkatých látek by mělo být zváženo provedení prů‑ kazu monoklonálního imunoglobulinu v moči a v séru metodo u imunofixace. Pokud je výrazné podezření na so uvis‑ lost nefropati e s monoklonální gama‑ pati í, považuje se za užitečné provést kvantifikaci volných lehkých řetězců v séru a stanovení jejich poměru [90– 98] a případně doplnění zobrazo‑ vacích vyšetření [99]. Pokud je potvrzena přítomnost monoklonálního imunoglobulinu, je nutné ihned zahájit diferenci ální di agnostiku monoklonální gamapa‑ ti e. Včasné stanovení di agnózy mno‑ hočetného myelomu a zahájení léčby vede k udržení lepší kvality života než v případě pozdního zahájení léčby, kdy poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem je již nevratné. Práce vznikla v rámci VZ MSM 0021622434 a grantu LC06027 Masarykovy univerzity, Česká republika a je so učástí edukačního programu CRAB České myelomové skupiny.

Literatura

1. Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J. Přehled maligních krevních chorob. Praha: Grada 2008. 2. Alexani an R, Barlogi e B, Dixon D. Renal failure in multiple myeloma. Pathogenesis and prognostic implicati on. Arch Intern Med 1990; 150: 1693– 1695.

3. Iggo N, Palmer ABD, Severn A et al. Chronic di alysis in pati ents with multiple myeloma and renal failure: a worthwhile tre atment. Q J Med 1989; 73: 903– 910. 4. Iggo N, Parsons V. Renal dise ase in multiple myeloma: current perspectives. Nephron 1990; 56: 229– 233. 5. Iggo N, Wine arls CG. The development of cast nephropathy in multiple myeloma. Q J Med 1998; 90: 653– 656. 6. Internati onal Myeloma Working Gro up: Criteri a for the classificati on of monoclo‑ nal gammopathi es multiple myeloma and related disorders. A report of Internati onal Myeloma Working Gro up. Br J Haematol 2003; 121: 749– 757. 7. Solomon A, Weiss DT, Kattine AA. Nephrotoxic potenti al of Bence Jones pro‑ teins. N Engl J Med 1991; 324: 1845– 1851. 8. Markowitz GS. Dysproteinemi a and the kidney. Adv Anat Pathol 2004; 11: 46– 63. 9. Herrera GA, Joseph L, Ho ugh A et al. Renal pathologic spectrum in an a utopsy seri es of pati ents with plasma cell dyscrasi a. Arch Path Lab Med 2004; 128: 875– 879. 10. Korbet SM, Schwartz M. Multiple myeloma. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2533– 2545. 11. Montseny JJ, Kleinknecht D, Meyri er A et al. Long term o utcome according to renal histological lesi ons in 118 pati ents with monoclonal gammopathi es. Nephrol Di al Transplant 1998; 13: 1438– 1445. 12. Sanders PW, Bo oker BB. Pathobi ology of cast nephropathy from human Bence Jones proteins. J Clin Invest 1992; 89: 630– 639. 13. Ehrenfeld M. Acute renal failure preci‑ pitated by non‑stero idal anti‑inflammatory drugs in multiple myeloma. Am J Hematol 1998; 58: 142– 144. 14. Pasqu ali S, Casanova S, Zucchelli A et al. Long term survival pati ents with acute and severe renal failure due to myeloma. Clin Nephrol 1990; 34: 247– 254. 15. Pasqu ali S, Zucchelli P, Casanova S et al. Renal histological lesi ons and clini‑ cal syndromes in multiple myeloma. Clin Nephrol 1987; 27: 222– 228. 16. Shpilberg O, Do uer D, Ehrenfeld M et al. Naproxen associ ated fatal acute renal failure in multiple myeloma. Nephron 1990; 55: 448– 449. 17. Wa ught DA, Ibels LS. Multiple myeloma presenting as recurrent obstructive uro‑ pathy. Aust N Z J Med 1980; 10: 555– 568. 18. Border WA, Cohen AH. Renal bi opsy di agnosis of clinically silent multiple mye‑ loma. Ann Intern Med 1980; 93: 43– 46. 19. Rivera F. Renal insuffici ency and protei‑ nuri a: glomerulonefritis or myeloma? Nef‑ rologi a 1998; 18: 253– 254. 20. Kleinknecht D. Long‑term o utcome according to renal histological lesi ons in

859


118 pati ents with monoclonal gammo‑ pathi es. Nephrol Di al Transplant 1998; 13: 1438– 1445. 21. Meyri er A, Simon P, Mignon F et al. Rapidly progressive glomerulonephritis and monoclonal gammapathi es. Nephron 1984; 38: 156– 162. 22. Esna ult VLM, Jayne DRW, Keogan MT. Anti‑ne utrophil cytoplasm antibodi es in pati ents with monoclonal gammopathi es. J Clin Lab Immunol 1990; 32: 153– 159. 23. Vigil A, Oli et A, Gallar P et al. Rapi‑ dly progressive immunotacto id glomerulo‑ nephritis and multiple myeloma. Nephron 1998; 79: 238– 240. 24. Penfi eld JG. Multiple myeloma and end‑stage renal dise ase. Semin Di al 2006; 19: 329– 334. 25. Kyle RA. Monoclonal gammopathi es and the kidney. Annu Rev Med 1989; 40: 53– 60. 26. Batuman V, Verro ust PHJ, Navar GL. Myeloma light chains are ligand for cubi‑ lin. Am J Physi ol 1998; 275: F246– F254. 27. Batuman V, Gu an S. Receptor medi ated endocytosis of Bence Jones proteins by pro‑ ximal tubular cells. Am J Physi ol 1997; 272: F521– F530. 28. Klassen RB, Allen PL, Batuman V et al. Light chains are a ligand for megalit. J Appl Physi ol 2005; 98: 257– 263. 29. Bradley JR, Thiru S, Evans DB. Light chains and the kidney. J Clin Pathol 1987; 40: 53– 60. 30. Guillermo A, Herrera A, Sanders PW. Paraproteinemic renals dise ase that involve the tubulo- interstiti um. Contrib Nephrol 2007; 153: 105– 115. 31. Kapur U, Barton K, Fresco R et al. Expanding the pathologic spectrum of immunoglobulin light chain proximal tubu‑ lopathy. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 1368– 1372. 32. Messi aen T, Deret S, Mo ugenot B et al. Adult Fanconi syndrome secondary to light chain gammopathy. Clinicopatholo‑ gic heterogeneity and unusu al fe atures in 11 pati ents. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 135– 154. 33. Deco urt C, Brido ux F, To uchard G et al. A monoclonal V kappa l light chain respon‑ sible for incomplete proximal tubulopathy. Am J Kidney Dis 2003: 41: 497– 504. 34. Ronco P, Auco uturi er P, Mo ugenot B. Plasma cell dyscrasi as- rele ated glomerulo‑ pathi es and Fanconi’s syndrome: a molecu‑ lar appro ach. J Nephrol 2000; 13 (Suppl 3): S34– S44. 35. Ying WZ, Sander PW. Mapping the bin‑ ding domain of imunoglobulin light chain for Tammm Horsfall protein. Am J Pathol 2001; 158: 1589– 1866. 36. Ying WZ, Sanders PW. Expressi on of Tamm Horfall glycoprotein is regulated by

860

di etary salt in rats. Kidney Int 1998; 20: 198– 210. 37. Knudsen LM, Hippe E, Hjort M et al. Renal functi on in newly di agnosed mul‑ tiple myeloma: A demographic study of 1353 pati ents. The Nordic Myeloma Study Gro up. Eur J Haematol 1994; 53: 207– 212. 38. Chanan- Khan AA, Ka ufman JL, Mehta J et al. Activity and safety of bortezomib in multiple myeloma with advanced renal fai‑ lure. Blo od 2007; 109: 2604– 2606. 39. Fakho uri F, Guerrao ui H, Presne C et al. Thalidomide in pati ents with multiple myeloma and renal failure. Br J Haematol 2004; 125: 96– 97. 40. Solling K, Solling J. Cle arence of Bence Jones proteins during peritone al di alysis of plasmapheresis in myelomatosis asso‑ ci ated with renal failure. Contrib Nephrol 1988; 68: 259– 262. 41. Zucchelli P, Pasqu alli S, Cognoli L et al. Controlled plasma exchange tri al in acute renal failure due to multiple myeloma. Kid‑ ney Int 1988; 33: 1175– 1180. 42. Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA et al. Tre atment of renal failure associ ated with multiple myeloma. Arch Intern Med 1990; 150: 863– 869. 43. Clark, WF, Steward AK, Rock GA et al. Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure: a randomized controlled tri al. Ann Intern Med 2005; 143: 777– 784. 44. Gerz MA. Managing myeloma kidney. Ann Intern Med 2005; 143: 835– 837. 45. Hutchison CA, Cockwell P, Reid S et al. Effici ent removal of immunoglobulin free light chains by hemodi alysis for mul‑ tiple myeloma. In vitro and in vivo studi es. J Amer Soc Nephrol 2007; 18: 886– 895. 46. Alpers CE, Marchi oro TL, Johnson RJ. Monoclonal immunoglobulin depositi on dise ase in renal allograft recipi ents: proba‑ ble recurrent dise ase in a pati ent with mye‑ loma. Am J Kidney Dis 1989; 13: 418– 423. 47. Röcken C, Sletten K. Amylo id in surgi‑ cal pathology. Virchows Arch 2003; 443: 3– 16. 48. Merlini M. WHO- IUIS nomenclature subcomittee: Nomenclature of amylo id and amylo idoses. N Engl J Med 2003; 349: 583– 596. 49. Le ung N, Rajkumar V. Renal manifesta‑ ti on of plasma cell disorders. Amer J Kidney Dise ase 2007; 50: 155– 165. 50. Merlini M. Monoclonal gammo‑ pathy and nephropathy. Blo od 2006; 108: 2520– 2530. 51. Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amylo idoses. N Engl J Med 1997; 337: 898– 909. 52. Adam Z, Ščudla V, Tomíška M. Léčba AL‑ amylo idózy a některých dalších typů amylo idóz. Vnitř Lék 2001; 47: 46– 52.

53. Adam Z, Ščudla V. Klinické projevy a di agnostika AL‑ amylo idózy a některých dalších typů amylo idóz. Vnitř Lék 2001; 47: 36– 45. 54. Kro upa R, Dastych M, Šenkyřík M et al. Systémová amylo idóza s dominující klinic‑ ko u manifestací v trávicím traktu. Vnitř Lék 2005; 51: 588– 592. 55. Linhartová K, Da um O. Srdeční amy‑ lo idóza. Cor Vasa 2005; 47: 328. 56. Ryšavá R. Amylo idóza ledvin. Postgrad Med 2006; 8: 207– 212. 57. Ryšavá R. Léčba paraproteinemické nefropati e a primární amylo idózy ledvin. Aktu al v nefrol 2005; 11: 62– 65. 58. Bird JM, Fuge R, Sirohy B et al. The cli‑ nical o utcome and toxicity of high‑dose chemotherapy and a utologo us stem cell transplantati o n in pati e nts with mye‑ loma or amylo id and severe renal impair‑ ment: a British Soci ety of Blo od and Mar‑ row Transplantati on study. Br J Haematol 2006; 134: 385– 390. 59. Pirani CL, Silva F, D’Agati V et al. Renal lesi ons in plasma cell dyscrasi as: ultrastructural observati ons. Am J Kidney Dis 1987; 10: 208– 221. 60. Ramos R, Poveda R, Sarra J et al. Renal involvement in non malignant IgM gam‑ mopathy. Nephrol Di al Transplant 2007; 22: 627– 630. 61. Randall RE, Willi amson WC, Mulinax F et al. Manifestati on of systemic light chain depositi on. Am J Med 1976; 60: 293– 299. 62. Wahner- Roedler DL, Kyle R. He avy chain dise ase. Best Pract Res Clin Haema‑ tol 2005; 18: 729– 746. 63. Tichý M, Maisnar V, Stulík J et al. Nemoc z těžkých řetězců µ. Klin Bi ochem Metab 2007; 15: 78– 81. 64. Pozzi C, D’Amico M, Fogazzi GB et al. Light chain depositi on dise ase with renal involvement: clinical characteristics and prognostic factors. Am J Kidney Dis 2003; 42: 1154– 1163. 65. Cogne M, Pre udhomme JL, Ba uwens M. Structure of monoclonal kappa chain of the V and IV subgro up in the kidney and plasma cells in light chain depositi on dise ase. J Clin Invest 1991; 87: 2186– 2192. 66. Gu X, Herrera AG. Light chain medi ated acute tubular interstiti al nephritis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 165– 169. 67. Gallo GR, Lazowski P, Kumar A et al. Renal and cardi ac manifestati ons of B- cell dyscrasi as with nonamylo idotic monoclo‑ nal light chain and light and he avy chain depositi on dise ase. Adv Nephrol Necker Hosp 1998; 28: 355– 382. 68. Gallo G, Picken M, Buxba um J et al. The spectrum of monoclonal immunoglo‑ bulin depositi on dise ase associ ated with immunocytic dyscrasi as. Semin Hematol 1989; 26: 234– 238.

Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861


69. Ganeval D, Noel LH, Pre ud’homme JL et al. Light chain depositi on dise ase: Its relati on with AL type amylo idosis. Kidney Internati onal 1984; 26: 1– 9. 70. Ganeval D, Rabi an C, Guerin V et al. Tre atment of multiple myeloma with renal involvement. Adv Nephrol Necker Hosp 1992; 21: 347– 370. 71. Girelli CM. Kappa light chain deposi‑ ti on of the liver. Eur J Gastroenterol Hepa‑ tol 1998; 10: 429– 430. 72. Ste uhl KP, Knorr C, Rohrbach JM et al. Paraproteinemic corne al deposits in plasma cell myeloma. Am J Ophthalmol 1991; 111: 312– 318. 73. Lin J, Markowitz GS, Valeri AM et al. Renal monoclonal immunoglobulin depo‑ siti on dise ase. The dise ase spectrum. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1482– 1487. 74. Confaloni eri R, Barbi ano di Belgi ojoso G. Light chain nephropathy: histological and clinical aspects in 15 cases. Nephrol Di al Transplant 1988; 3: 150– 156. 75. Bladé J, Rosinol L. Renal, hematolo‑ gic and infecti o us complicati on in multi‑ ple myeloma. Best Pract Res Clin Haema‑ tol 2005; 18: 635– 652. 76. Heilman RL, Velosa JA, Holley JJ et al. Long‑term follow up and response to che‑ motherapy in pati ents with light chain depositi on dise ase. Amer J Kidney Dis 1992; 20: 34– 41. 77. Phillips AO, O’Donnel PJ, Nelson SR et al. Light chain nephropathy and anti‑ne utrofil cytoplasmatic antibody asso‑ ci ated vasculitis. Nephrol Di al Transplant 1993; 8: 1178– 1180. 78. Pozzi C, D’Amico M, Fogazzi GB et al. Light chain depositi on dise ase with renal involvement: clinical characteristics and prognostic factors. Am J Kidney Dis 2003; 42: 1154– 1163. 79. Terashima K, Takahashi K, Kojima M et al. Kappa‑type light chain crystal sto‑

rage histi ocytosis. Acta Pathol Jpn 1978; 28: 111– 138. 80. Pock L, Stuchlík D, Herzogová J et al. Crystal storing histi ocytosis of the skin as‑ soci ated with multiple myeloma. Int J Der‑ matol 2006; 45: 1408– 1411. 81. Preddi e CD, Markowitz GS et al. Mul‑ tiple myeloma, nephrotic syndrome and crystalo id inclusi ons in podocytes. Kidney Int 2006; 69: 616– 620. 82. Stokes MB, Aronoff B, Si egel D et al. Dysproteinemi a rele ated nephropathy as‑ soci ated with crystal storing histi ocytosis. Kidney Internati onal 2006; 70: 597– 602. 83. Lebe a u A, Zeindl- Ebergart E, Müller ECh et al. Generalized crystal storing his‑ ti ocytosis with monoclonal gammopathy: molecular analysis of a disorder with rapid clinical co urse and revi ew of the literature. Blo od 2002; 100: 1817– 1827. 84. Nasr SH, Nasr SH, Markowitz GS et al. Proliferative glomeruloneftitis with mono‑ clonal IgG deposits: a distinct entity mimic‑ king with immune- complex glomerulo‑ nephritis. Kidney Int 2004; 65: 85– 96. 85. Rosenstock JL, Markowitz GS, Valeri AM et al. Fibrillary and immunotacto id glomerulonephritis: Distinct entiti es with different clinical and pathological fe atures. Kidney Int 2003; 63: 1450– 1461. 86. So ares SM, Lager DJ, Le ung N et al. A proliferative flomerulonefritis secondary to a monoclonal IgA. Amer J Kidney Dis 2006; 47: 342– 349. 87. Silva FG, Meyri er A, More L et al. Pro‑ liferative glomerulopathy in mutliple mye‑ loma. J Pathol 1980; 130: 229– 235. 88. Dimopo ulos MA, Kyle RA, Anagnasto‑ po ulos A et al. Di agnosis and management of Wadenström’s macroglobulinemi a. J Clin Oncol 2005; 23: 1564– 1577. 89. Shihabi ZK. Cryoglobulins: An impor‑ tant but neglected clinical test. Ann Clin Lab Sci ence 2006; 36: 395– 408.

90. Ščudla V, Minařík J, Schneiderka P et al. Význam sérových hladin volných leh‑ kých řetězců imunoglobulinu v di agnostice a hodnocení aktivity mnohočetného mye‑ lomu a vybraných monoklonálních gama‑ pati í. Vnitř Lék 2005; 51: 1249– 1259. 91. Tichý M, Hrnčíř Z, Urban P et al. Mono‑ klonální imunoglobuliny. Klin Bi ochem Metabol 2004; 12: 84– 87. 92. Tichý M. Monoklonální gamapati e. Labor Aktuel CS 2000; 5: 7– 10. 93. Tichý M, Urban P, Matěja P et al. Labo‑ ratorní analýza so uboru 3049 monoklonál‑ ních imunoglobulinů. Klin Bi ochem Meta‑ bol 2002; 10: 257– 261. 94. Tichý M. Viscosity of paraproteinemic séra. Acta Med 1996; 39: 41– 43. 95. Tichý M. Laboratorní analýza mono‑ klonálních imunoglobulinů (parapro‑ teinů). Český Těšín: Finidr 1997. 96. Špička I, Mašek Z, Jirsa M et al. Inter‑ le ukin‑6, tumor-nekrotizující faktor a jejich solubilní receptory u Bence- Jonesovy nefro‑ pati e – možná úloha v patogenezi a význam stanovení pro prognózu renální insuf i‑ ci ence. Klin Onkol 1996; 9: 126– 129. 97. Špička I, Merta M, Ci eslar P et al. Postižení ledvin u monoklonálních gama‑ pati í. Čas Lék Čes 1996; 135: 374– 377. 98. Špička I, Merta M, Ci eslar P et al. Postižení ledvin u monoklonálních gamapati í. Klinická studi e. Čas Lék Čes 1995; 134: 478– 481. 99. Ščudla V, Nekula J, Bačovský J et al. Nukle ární magnetická rezonance v hodno‑ cení páteře u mnohočetného myelomu. Čes Revmatol 1997; 5: 51– 52.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc. www.fnbrno.cz e‑mail: [email protected] Doručeno do redakce: 7. 4. 2008 Přijato po recenzi: 26. 5. 2008

www.geriatrickarevue.cz Vnitř Lék 2008; 54(9): 847– 861

861

Poškození ledvin při mnohočetném myelomu a dalších monoklonálních gamapati ích

Recommend Documents